DE1124953B - Process for the preparation of 1- [o- (alkylmercapto) -phenyl] -4- [1'-phenyl-1'-hydroxy-alkyl- (ªÏ ')] piperazines - Google Patents
Process for the preparation of 1- [o- (alkylmercapto) -phenyl] -4- [1'-phenyl-1'-hydroxy-alkyl- (ªÏ ')] piperazinesInfo
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- DE1124953B DE1124953B DE1960P0024364 DEP0024364A DE1124953B DE 1124953 B DE1124953 B DE 1124953B DE 1960P0024364 DE1960P0024364 DE 1960P0024364 DE P0024364 A DEP0024364 A DE P0024364A DE 1124953 B DE1124953 B DE 1124953B
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Description
DEUTSCHESGERMAN
PATENTAMTPATENT OFFICE
BEKANNTMACHUNG DER ANMELDUNG UNDAUSGABE DER AUSLEGESCHRIFT:NOTICE THE REGISTRATION AND ISSUE OF EDITORIAL:
P 24364 IVd/12pP 24364 IVd / 12p
2.FEBRUAR 1960 8. MÄRZ 1962FEBRUARY 2, 1960 MARCH 8, 1962
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von l-[o-(Alkylmercapto)-phenyl]-4-[l'-phenyl-l'-hydroxy-alkyl-(co')]-piperazinen der allgemeinen FormelThe invention relates to a process for the preparation of 1- [o- (alkylmercapto) phenyl] -4- [l'-phenyl-l'-hydroxy-alkyl- (co ')] piperazines the general formula
-N;-N;
IN-(CHa)nCHOH-ArIN- (CHa) n CHOH-Ar
SRSR
in der R einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, ζ. B. einen Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Allylrest, η die Zahl 2 oder 3 und Ar einen Phenylrest oder einen durch ein Chloratom, einen Methylrest oder durch eine oder mehrere Methoxy- oder Äthoxygruppen substituierten Phenylrest bedeutet, sowie von deren Salzen.in which R is a saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon radical with 1 to 3 carbon atoms, ζ. B. a methyl, ethyl, propyl, isopropyl or allyl radical, η is the number 2 or 3 and Ar is a phenyl radical or a phenyl radical substituted by a chlorine atom, a methyl radical or by one or more methoxy or ethoxy groups, as well as by their salts.
Die Verfahrensprodukte werden erhalten, indem man ein Phenylpiperazin der allgemeinen FormelThe products of the process are obtained by adding a phenylpiperazine of the general formula
NHNH
SRSR
in der R die angegebene Bedeutung hat, entweder mit einem co-Halogenalkyl-arylketon der allgemeinen Formelin which R has the meaning given, either with a co-haloalkyl aryl ketone of the general formula
Ar — CO — (CH2)^HaIAr - CO - (CH 2 ) ^ Hal
worin Hai ein Halogenatom darstellt, oder mit einer Ketocarbonsäure der allgemeinen Formelwherein Hal represents a halogen atom, or with a ketocarboxylic acid of the general formula
Ar-CO(CH2V1COOHAr-CO (CH 2 V 1 COOH
nach an sich bekannten Methoden kondensiert und die erhaltenen Ketone oder Ketosäureamidderivate in an sich bekannter Weise mittels komplexer Metallhydride reduziert und gegebenenfalls anschließend die erhaltenen Basen mit Säuren in ihre Salze überführt.condensed according to methods known per se and the resulting ketones or keto acid amide derivatives reduced in a manner known per se by means of complex metal hydrides and optionally then the The bases obtained are converted into their salts with acids.
Zur Salzbildung können anorganische oder organische Säuren, z. B. Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Jodwasserstoff, Schwefelsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Citronensäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Glukonsäure oder Ascorbinsäure, verwendet werden.Inorganic or organic acids, e.g. B. hydrogen chloride, hydrogen bromide, Hydrogen iodide, sulfuric acid, acetic acid, benzoic acid, citric acid, maleic acid, malic acid, Gluconic acid or ascorbic acid can be used.
Die Verfahrensprodukte sind nochwirksame Mittel zur Dämpfung des zentralen Nervensystems und sind von besonderem Wert bei der Behandlung von Angstzuständen und von Übererregbarkeit. Sie sind oral wirksam und verhältnismäßig frei von unerwünschten Nebeneffekten.The products of the process are still effective means of dampening the central nervous system and are of particular value in the treatment of anxiety and hyperexcitability. they are Orally effective and relatively free from undesirable side effects.
Es ist bekannt, daß Mercaptophenyl-1-piperazin-Verbindungen, die am Piperazinring einen Alkanolrest enthalten, bereits eine dämpfende Wirkung auf Verfahren zur HerstellungIt is known that mercaptophenyl-1-piperazine compounds, which contain an alkanol residue on the piperazine ring already have a dampening effect Method of manufacture
von l-[o-(Alkylmercapto)-phenyl]-of l- [o- (alkylmercapto) -phenyl] -
4-[l'-phenyl-l'-hydroxy-alkyl-(ft/)]-4- [l'-phenyl-l'-hydroxy-alkyl- (ft /)] -
piperazinenpiperazines
Anmelder:Applicant:
Parke, Davis & Company,
Detroit, Mich. (V. St. A.)Parke, Davis & Company,
Detroit, me. (V. St. A.)
Vertreter: Dr.-Ing. F. Wuesthoff, Dipl.-Ing. G. Puls und Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Frhr. v. Pechmann, Patentanwälte, München 9, Schweigerstr. 2Representative: Dr.-Ing. F. Wuesthoff, Dipl.-Ing. G. Pulse and Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Frhr. v. Pechmann, patent attorneys, Munich 9, Schweigerstr. 2
Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 2. Februar 1959 (Nr. 790 335)Claimed priority:
V. St. v. America of February 2, 1959 (No. 790 335)
Robert Ford Parcell, Ann Arbor, Mich. (V. St. A.), ist als Erfinder genannt wordenRobert Ford Parcell, Ann Arbor, Mich. (V. St. A.), has been named as the inventor
das Zentralnervensystem ausüben. Es hat sich nun herausgestellt, daß die erfindungsgemäß erhältlichen
Verbindungen, die sich von den bekannten dadurch unterscheiden, daß die genannte Alkanolgruppe am
Kohlenstoffatom, das die Hydroxylgruppe trägt, noch einen aromatischen Substituenten enthält, eine wesentlich
stärkere Dämpfungswirkung auf das zentrale Nervensystem ausüben, und zwar sind l-[o-(Propylmercapto)-phenyl]-4-[r-phenyl-r-hydroxy-butyl-(4')]-piperazin,
1 - [o - (Propylmercapto) - phenyl] - 4- [1' - (3", 4"-dimethoxyphenyl)-1 '-hydroxy-butyl-(4')]-piperazin
und l-[o-(Propylmercapto)-phenyl]-4-[l'-(4"-methoxyphenyl)-l'-hydroxy-butyl-(4')]-piperazin
an Ratten, deren motorische Aktivität durch Verabreichung von Desoxyephedrin erhöht worden war, etwa 4- bis 8mal
so stark zentraldämpfend wirksam wie die bekannten Verbindungen l-[o-(Propylmercapto)-phenyl]-4-[l'-hydroxy-butyl-(4')]-piperazin
und l-[o-(Propylmercapto)-phenyl]-4-[l'-hydroxy-pentyl-(5')]-piperazin.
Die Erfindung wird durch die Beispiele erläutert.exercise the central nervous system. It has now been found that the compounds obtainable according to the invention, which differ from the known ones in that the alkanol group mentioned still contains an aromatic substituent on the carbon atom that bears the hydroxyl group, exert a significantly stronger damping effect on the central nervous system are l- [o- (propylmercapto) phenyl] -4- [r-phenyl-r-hydroxy-butyl- (4 ')] - piperazine, 1 - [o - (propylmercapto) phenyl] - 4- [1 '- (3 ", 4" -dimethoxyphenyl) -1' -hydroxy-butyl- (4 ')] -piperazine and 1- [o- (propylmercapto) -phenyl] -4- [l' - (4 "-methoxyphenyl ) -l'-hydroxy-butyl- (4 ')] - piperazine in rats whose motor activity had been increased by administration of deoxyephedrine, about 4 to 8 times as strong central depressant activity as the known compounds l- [o- (propylmercapto ) -phenyl] -4- [l'-hydroxy-butyl- (4 ')] -piperazine and l- [o- (propylmercapto) -phenyl] -4- [l'-hydroxy-pentyl- (5')] -piperazine.
The invention is illustrated by the examples.
Man erhitzt eine Lösung von 89 g l-[o-(Äthylmercapto)-phenyl]-piperazin und 55 g 3-Brom-3',4'-dimethoxypropiophenon in 400 cm8 Benzol 17 StundenA solution of 89 g of 1- [o- (ethylmercapto) phenyl] piperazine and 55 g of 3-bromo-3 ', 4'-dimethoxypropiophenone in 400 cm 8 of benzene is heated for 17 hours
209 518/431209 518/431
unter Rühren und Rückfluß. Die Hauptmenge des 3-Brom-3',4'-dimethoxypropiophenon in 400 cm3 Ben-Benzols trennt man durch Destillation ab und ver- zol 18 Stunden unter Rückfluß. Nun trennt man die dünnt den Rückstand mit dem mehrfachen Volumen Hauptmenge des Benzols durch Destillation ab und Äther. Ein unlöslicher Niederschlag, bestehend im verdünnt den Rest des Gemisches mit Äther. Das wesentlichen aus l-[o-(Äthylmercapto)-phenyl]-piper- 5 unlösliche Nebenprodukt, das hauptsächlich aus azin-hydrochlorid wird abfiltriert. Das Filtrat, das 1 - [o-(Isopropylmercapto)-phenyl]-piperazin-hydrodas 3-[4'-(o-Äthylmercaptophenyl)-piperazinyl-(l')]- bromid besteht, wird abfiltriert. Das 3-[4'-(o-Isopropyl-3",4"-dimethoxypropionphenon enthält, verdünnt man mercaptophenyl)-piperazinyl-(r)]-3",4"-dimethoxymit etwa 600 cm3 Äther und gibt die anfallende Lösung propiophenon enthaltende Filtrat wird mit 600 cm3 unter Rühren in eine Aufschlämmung von 20 g io wasserfreiem Äther verdünnt und diese Lösung all-Lithiumaluminiumhydrid in 3 1 Äther. Das Reaktions- mählich unter Rühren in eine Aufschlämmung von gemisch wird 22 Stunden unter Rühren und Rückfluß 20 g Lithiumaluminiumhydrid in 3 1 wasserfreiem erhitzt. Es wird dann durch allmähliche Zugabe von Äther gegeben. Nun erhitzt man das Reaktionsgemisch 20cm3Wasser, 16 cm3 20%iger Natronlauge und 72cm3 unter Rühren und Rückfluß 23 Stunden und zersetzt Wasser zersetzt. Das Gemisch wird filtriert und das 15 es dann durch aufeinanderfolgende Zugabe von 20 cm3 Filtrat zur Trockne eingedampft, wobei man als Wasser, 16 cm3 20%iger Natronlauge und 72 cm3 Rückstand l-[o-(Äthylmercapto)-phenyl]-4-[l'-(3", Wasser. Man filtriert und dampft das Filtrat zur 4"-dimethoxyphenyl)-l'-hydroxy-propyl-(3')]-piper- Trockne ein, wobei man rohes l-[o-(Isopropylmerazin erhält. capto)-phenyl]-4-[l'-(3",4"-dimethoxyphenyl)-r-hy-with stirring and reflux. The bulk of the 3-bromo-3 ', 4'-dimethoxypropiophenone in 400 cm 3 of ben-benzene is separated off by distillation and refluxed for 18 hours. Now one separates the thinned off the residue with several times the volume of the main amount of the benzene by distillation and ether. An insoluble precipitate consisting in diluting the rest of the mixture with ether. The by-product which is essentially insoluble from l- [o- (ethylmercapto) -phenyl] -piper- 5, which is mainly composed of azine hydrochloride, is filtered off. The filtrate, which consists of 1 - [o- (isopropylmercapto) phenyl] piperazine hydrodas 3- [4 '- (o-ethylmercaptophenyl) piperazinyl- (1')] bromide, is filtered off. The 3- [4 '- (o-isopropyl-3 ", 4" -dimethoxypropionphenone) is diluted with mercaptophenyl) -piperazinyl- (r)] -3 ", 4" -dimethoxy with about 600 cm 3 of ether and the resulting solution is added The filtrate containing propiophenone is diluted with 600 cm 3 with stirring in a slurry of 20 g of anhydrous ether and this solution is diluted with all lithium aluminum hydride in 3 liters of ether. The reaction gradually with stirring into a slurry of mixture is heated for 22 hours with stirring and reflux 20 g of lithium aluminum hydride in 3 l of anhydrous. It is then given by the gradual addition of ether. Now, heating the reaction mixture 20cm 3 of water, 16 cm 3 of 20% sodium hydroxide solution and decomposed ig e r 72cm 3 with stirring under reflux for 23 hours, decomposed water. The mixture is filtered and the 15 it is then evaporated to dryness by the successive addition of 20 cm 3 of filtrate, the water, 16 cm 3 of 20% sodium hydroxide solution and 72 cm 3 of residue l- [o- (ethylmercapto) -phenyl] - 4- [l '- (3 ", water. The filtrate is filtered and evaporated to 4" -dimethoxyphenyl) -l'-hydroxy-propyl- (3')] piper dryness, crude l- [o - (Isopropylmerazine receives. Capto) -phenyl] -4- [l '- (3 ", 4" -dimethoxyphenyl) -r-hy-
Man erhält ein Monohydrochlorid vom Schmelz- 20 droxy-propyl-(3')]-piperazin erhält, punkt 129 bis 131° C, indem man eine ätherische Eine Lösung der freien Base in Äther behandeltA monohydrochloride is obtained from the melt-droxy-propyl- (3 ')] -piperazine, point 129 to 131 ° C by treating an ethereal solution of the free base in ether
Lösung der freien Base mit 1 Äquivalent Chlorwasser- man mit 1 Äquivalent Chlorwasserstoff in Isopropylstoff in Isopropylalkohol behandelt und den Nieder- alkohol. Das aus einem Isopropylalkohol-Ätherschlag aus einem Gemisch aus Isopropylalkohol und Gemisch umkristallisierte Monohydrochlorid schmilzt Äther umkristallisiert. 25 bei 153 bis 154° C.Solution of the free base with 1 equivalent of hydrogen chloride and 1 equivalent of hydrogen chloride in isopropyl material treated in isopropyl alcohol and the lower alcohol. That from an isopropyl alcohol-ether blow Monohydrochloride recrystallized from a mixture of isopropyl alcohol and mixture melts Ether recrystallized. 25 at 153 to 154 ° C.
Man erhält ein wasserlösliches Citrat, indem man Das als Ausgangsmaterial benötigte l-[o-(Isopropyl-A water-soluble citrate is obtained by using the l- [o- (isopropyl-
die methylalkoholischen Lösungen der freien Base mercapto)-phenyl]-piperazin war wie folgt hergestellt und von Citronensäure miteinander vermischt und worden: Ein Gemisch aus 500 g 2-Aminobenzolthiolthe methyl alcoholic solutions of the free base mercapto) phenyl] piperazine was prepared as follows and of citric acid mixed together and have been: A mixture of 500 g of 2-aminobenzenethiol
das Gemisch auf ein kleines Volumen einengt. und 600 cm3 Methanol versetzt man mit einer konzen-constricts the mixture to a small volume. and 600 cm 3 of methanol are mixed with a concentrated
Statt des in der ersten Verfahrensstufe verwendeten 30 trierten wäßrigen Lösung von 168 g Natriumhydroxyd.Instead of the 30 trated aqueous solution of 168 g of sodium hydroxide used in the first stage of the process.
3-Brom-3',4'-dimethoxypropiophenons können 46 g Dieses Gemisch kühlt man auf etwa 30°C ab und 3-Chlor-3',4'-dimethoxypropiophenon angewendet versetzt dann im Verlaufe von 30 Minuten mit 492 g3-Bromo-3 ', 4'-dimethoxypropiophenones can 46 g. This mixture is cooled to about 30 ° C and 3-chloro-3 ', 4'-dimethoxypropiophenone then added 492 g over the course of 30 minutes
werden. Isopropylbromid, wobei man ständig rührt und vonwill. Isopropyl bromide, stirring constantly and of
Beisciel 2 außen kühlt, um die Temperatur unter 7O0C zuBeisciel 2 cools the outside to the temperature below 7O 0 C to
35 halten. Bei dieser Arbeitsweise wird ein Rückfluß-35 hold. In this mode of operation, a reflux
Man erhitzt eine Lösung von 71 g l-[o-(Propyl- kühler verwendet. Nach der Zugabe des Isopropylmercapto ])-phenyl]-piperazin und 27 g 3-Brom-3',4'-di- bromids wird das Reaktionsgemisch noch weitere methoxypropiophenon in 200 cm3 Benzol 16 Stunden 3 Stunden gerührt. Man verdünnt es dann mit Wasser unter Rühren und Rückfluß. Die Hauptmenge des Ben- und zieht mit Äther aus. Den Ätherextrakt wäscht zols trennt man durch Destillation ab, verdünnt das 40 man mit verdünnter Natronlauge, mit Wasser, mit Filtrat mit Äther und filtriert das ausgeschiedene 40%iger Natronlauge, trocknet ihn, filtriert und dampft unlösliche Nebenprodukt ab. Das Filtrat, das das ein. Der Rückstand wird destilliert, wobei man o-(Iso-3-[4'-(o-Propylmereaptophenyl)-piperazinyl-(1')]-propylmercapto)-anilin erhält; Kp.24 139 bis 1410C. 3",4"-dimethoxypropiophenon enthält, wird zu einer Ein Gemisch aus 87 g dieser Verbindung und 81,5 g gut gerührten Aufschlämmung von 5 g Lithium- 45 Bis-(^-bromäthyl)-amin-hydrobromid in 150 cm3 Chloraluminiumhydrid in 1500 cm3 wasserfreiem Äther benzol erhitzt man auf etwa 1200C. Die Temperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 22 Stunden steigt nach Abschalten der Beheizung noch etwas an. gerührt, unter Rückfluß erhitzt und dann durch auf- Wenn die Temperatur zu fallen beginnt, fügt man einanderfolgende Zugabe von 5cm3 Wasser, 4cm3 26,4g Triethylamin hinzu und erhitzt das Gemisch 20%iger Natronlauge und 18 cms Wasser zersetzt. 50 31Z2 Stunden unter Rückfluß. Man trennt das Lösungs-Die Lösung wird filtriert und das Filtrat eingedampft, mittel durch Wasserdampfdestillation ab, macht die wobei man rohes !-[o-(Propylmercapto)-phenyl]- wäßrige Lösung mit Natronlauge stark alkalisch und 4-[r-(3",4"-dimethoxyphenyl)-r-hydroxy-propyl-(3')]- extrahiert mit Äther. Die getrocknete Ätherschicht piperazin erhält. wird eingedampft und der Rückstand im VakuumA solution of 71 g of 1- [o- (propyl cooler used. After the addition of the isopropyl mercapto]) phenyl] piperazine and 27 g of 3-bromo-3 ', 4'-di-bromide, the reaction mixture is still another methoxypropiophenone stirred in 200 cm 3 of benzene for 16 hours for 3 hours. It is then diluted with water with stirring and reflux. The bulk of the ben- and draws out with ether. The ether extract is washed zols is separated off by distillation, the 40 is diluted with dilute sodium hydroxide solution, with water, with filtrate with ether and the precipitated 40% sodium hydroxide solution is filtered, dried, filtered and insoluble byproducts evaporated. The filtrate that the one. The residue is distilled to give o- (iso-3- [4 '- (o-propylmereaptophenyl) -piperazinyl- (1')] -propylmercapto) -aniline; Bp. 24 139 to 141 0 C. 3 ", 4" -dimethoxypropiophenone contains a mixture of 87 g of this compound and 81.5 g of well-stirred slurry of 5 g of lithium 45 bis - (^ - bromoethyl) - amine-hydrobromide in 150 cm 3 Chloraluminiumhydrid in 1500 cm 3 of anhydrous benzene is heated ether gave the temperature to about 120 0 C.. The reaction mixture increases somewhat 22 hours after the heating has been switched off. stirred, heated under reflux and then by pipetting up, when the temperature begins to fall, one adds successive addition of 5 cm 3 of water, 26.4 g of triethylamine were 4cm 3 and the mixture heated 20% sodium hydroxide and 18 cm water s decomposed. 50 3 1 Z 2 hours under reflux. The solution is separated. The solution is filtered and the filtrate is evaporated, by means of steam distillation, the crude! - [o- (Propylmercapto) -phenyl] - aqueous solution is made strongly alkaline with sodium hydroxide and 4- [r- (3 ", 4" -dimethoxyphenyl) -r-hydroxy-propyl- (3 ')] - extracted with ether. The dried ether layer receives piperazine. is evaporated and the residue in vacuo
Man gewinnt ein wasserlösliches Monohydro- 55 destilliert, wobei man als Vorlauf zurückgewonnenes bromid, indem man die Lösung der freien Base in o-(Isopropylmercapto)-anilin und dann l-[o-(Isopro-Äther mit 1 Äquivalent Bromwasserstoff in Isopropyl- pylmercapto)-phenyl]-piperazin erhält; Kp.o , 132 bis alkohol behandelt. 134° C.A water-soluble monohydro- 55 is obtained by distillation, bromide recovered as first runnings by adding the solution of the free base in o- (isopropylmercapto) aniline and then l- [o- (isopropyl ether with 1 equivalent of hydrogen bromide in isopropyl pylmercapto ) -phenyl] -piperazine obtained; Kp. O , 132 treated to alcohol. 134 ° C.
Ein wasserlösliches Monohydrochlorid vom Schmelz- R eis η fei 4A water-soluble monohydrochloride from the melting point η fei 4
ρ ,nkt 132 bis 135°C erhält man durch Behandlung 60 ßeibpicρ, nkt 132 to 135 ° C, treatment yields 60 ßeibpic
einer Lösung der freien Base in Äther mit 1 Äquivalent Man erhitzt eine Lösung von 26 g ß-(3,4-Dimethoxy-a solution of the free base in ether with 1 equivalent. A solution of 26 g of ß- (3,4-dimethoxy-
Chlorwasserstoff in Isopropylalkohol und Umkristalli- benzoyl)-propionsäure und 21g l-[o-(Methylmersation des Niederschlages aus einem Isopropylalkohol- capto)-phenyl]-piperazin in 200 cm3 Xylol 20 Stunden Äther-Gemisch. unter Rückfluß, wobei das bei der Reaktion gebildeteHydrogen chloride in isopropyl alcohol and recrystallized benzoyl) propionic acid and 21 g of l- [o- (methyl meration of the precipitate from an isopropyl alcohol capto) phenyl] piperazine in 200 cm 3 of xylene for 20 hours of ether mixture. under reflux, with that formed in the reaction
Beispiel 3 5s Wasser kontinuierlich in einer Wasserfalle abgetrenntExample 3 5s water is continuously separated off in a water trap
wird. Es wird angenähert die theoretische Mengewill. The theoretical amount is approximated
Man erhitzt unter Rühren eine Lösung von 94 g (1,8 cm3) Wasser aufgefangen. Die Hauptmenge des l-[o-(Isopropylmercapto)-phenyl]-piperazin mit 55 g Xylols wird durch Destillation abgetrennt. Die rest-A solution of 94 g (1.8 cm 3 ) of water is collected while stirring. Most of the l- [o- (isopropylmercapto) phenyl] piperazine with 55 g of xylene is separated off by distillation. The rest-
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liehe Lösung, die das l-[o-(Methylmercapto)-phenyl]- Äther-Gemisch um, wobei man das wasserlöslicheborrowed solution containing the l- [o- (methylmercapto) phenyl] - ether mixture, whereby the water-soluble
4-[3'-(3",4"-dimethoxybenzoyl)-propionyl]-piperazin Monohydrochlorid vom Schmelzpunkt 171 bis 172°C4- [3 '- (3 ", 4" -dimethoxybenzoyl) propionyl] piperazine monohydrochloride, melting point 171 to 172 ° C
enthält, verdünnt man mit 300 cm3 Benzol und gibt erhält.contains, is diluted with 300 cm 3 of benzene and is obtained.
sie unter Rühren in eine Aufschlämmung von 10g Beispiel 7them with stirring into a slurry of 10g Example 7
Lithiumaluminiumhydrid in 1500 cm3 wasserfreien 5Lithium aluminum hydride in 1500 cm 3 anhydrous 5
Äther. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden unter Man erhitzt unter Rühren eine Lösung von 71 gEther. The reaction mixture is heated for 24 hours while stirring a solution of 71 g
Rühren und Rückfluß erhitzt und dann durch auf- l-[o-(Propylmercapto)-phenyl]-piperazin und 25 gStir and reflux and then through to- l- [o- (Propylmercapto) -phenyl] -piperazine and 25 g
einanderfolgende Zugabe von 10cm3 Wasser, 28 cm3 4-Brombutyrophenon in 200 cm3 Benzol 18 Stundensuccessive addition of 10 cm 3 of water, 28 cm 3 of 4-bromobutyrophenone in 200 cm 3 benzene 18 hours
2Oo/oiger Natronlauge und 36 cm3 Wasser zersetzt. unter Rückfluß. Die Hauptmenge des Benzols destil-2O o / cent sodium hydroxide solution and 36 cm 3 of water decomposed. under reflux. Most of the benzene is distilled
Die Lösung filtriert man und dampft sie zur Trockne io liert man ab und verdünnt den Rückstand mit mehrerenThe solution is filtered and evaporated to dryness, it is filtered off and the residue is diluted with several
ein. Durch Umkristallisation des Rückstandes aus Volumina Äther. Das als Nebenprodukt gebildete un-a. By recrystallizing the residue from volumes of ether. The un-
Cyclohexan erhält man l-[o-(Methylmercapto)-phe- lösliche organische Salz wird abfiltriert. Das Filtrat,Cyclohexane is obtained l- [o- (methylmercapto) -phe- soluble organic salt is filtered off. The filtrate,
nyl]-4- [1'-(3",4"-dimethoxyphenyl)-1'-hydroxy-bu- das das 4-[4'-(o-Propylmercaptophenyl)-piperazinyl-nyl] -4- [1 '- (3 ", 4" -dimethoxyphenyl) -1'-hydroxy-but the 4- [4' - (o-propylmercaptophenyl) -piperazinyl-
tyl-(4')]-piperazin; F. 106 bis 1080C. (l')]-butyrophenon enthält, wird unter Rühren intyl- (4 ')] piperazine; F. 106 to 108 0 C. (l ')] - butyrophenone is added with stirring to
Man erhält ein wasserlösliches Monohydrochlorid, 15 einer Suspension von 10 g LithiumaluminiumhydridA water-soluble monohydrochloride, a suspension of 10 g of lithium aluminum hydride, is obtained
indem man die ätherische Lösung der freien Base in 1500 cm3 Äther gegeben. Das Reaktionsgemischby adding the ethereal solution of the free base in 1500 cm 3 of ether. The reaction mixture
mit 1 Äquivalent Chlorwasserstoff behandelt und den wird unter Rühren und Rückfluß 24 Stunden erhitzttreated with 1 equivalent of hydrogen chloride and heated with stirring and reflux for 24 hours
Niederschlag abfiltriert. und dann durch Zugabe von 10 cm8 Wasser, 8 cm3 Filtered off precipitate. and then by adding 10 cm 8 of water, 8 cm 3
-ic 20%iger Natronlauge und 36 cm3 Wasser nachein--ic 20% sodium hydroxide solution and 36 cm 3 of water in succession
isp5 ao ander zersetzt. Das Gemisch filtriert man und dampftisp5 ao other decomposed. The mixture is filtered and evaporated
Man erhitzt eine Lösung von26g/S-(3,4-Dimethoxy- die Lösung zur Trockene ein, wobei man als Rück-A solution of 26g / S- (3,4-dimethoxy- the solution is heated to dryness, using the back-
benzoyl)-propionsäureund24gl-[o-(Propylmercapto)- standrohesl-[o-(Phenylmercapto)-phenyl]-4-[l'-phenyl-benzoyl) propionic acid and 24gl- [o- (Propylmercapto) - standrohesl- [o- (Phenylmercapto) -phenyl] -4- [l'-phenyl-
phenylj-piperazin in 150 cm3 Xylol 18 Stunden unter l'-hydroxy-butyl-(4')]-piperazin erhält, das mit demphenylj-piperazine in 150 cm 3 of xylene for 18 hours under l'-hydroxy-butyl- (4 ')] - piperazine obtained with the
Rückfluß, wobei das Kondensat durch eine Wasser- Produkt des Beispiels 6 identisch ist und das gleicheReflux, the condensate due to a water product of Example 6 being identical and the same
falle geleitet wird. Man erhält etwa die theoretische 25 Monohydrochlorid vom Schmelzpunkt 171 bis 172° Ctrap is directed. Approximately the theoretical 25 monohydrochloride with a melting point of 171 to 172 ° C. is obtained
Menge Wasser (1 cm3). Die Xylollösung enthält das bei Behandlung mit 1 Äquivalent Chlorwasserstoff inAmount of water (1 cm 3 ). The xylene solution contains that when treated with 1 equivalent of hydrogen chloride in
l-[o-(Propylmercapto)-phenyl]-4-[3'-(3",4"-dimeth- einer ätherischen Lösung ergibt.l- [o- (Propylmercapto) -phenyl] -4- [3 '- (3 ", 4" -dimeth- of an ethereal solution).
oxybenzoyl)-propionyl]-piperazin. Nach Abtrennung Statt 4-Brombutyrophenon kann auch 4-Chlor-oxybenzoyl) propionyl] piperazine. After separation Instead of 4-bromobutyrophenone, 4-chlorine-
von etwa 100 cm3 Xylol durch Destillation verdünnt butyrophenon als Ausgangsmaterial verwendet werden,about 100 cm 3 of xylene diluted by distillation butyrophenone are used as starting material,
man die restliche Lösung mit 300 cm3 wasserfreiem 30the remaining solution with 300 cm 3 of anhydrous 30
Äther und gibt sie unter Rühren in eine Aufschläm- Beispiel 8Ether and add it to a slurry while stirring. Example 8
mung von 10 g Lithiumaluminiumhydrid in 21 Äther. Man erhitzt eine Lösung von 23 g /?-(4-Methoxy-mung of 10 g of lithium aluminum hydride in 21 ether. A solution of 23 g /? - (4-methoxy-
Das Reaktionsgemisch rührt man unter Erhitzen benzoyl)-propionsäure und 22 g l-[o-(Äthylmercapto)-The reaction mixture is stirred while heating benzoyl) propionic acid and 22 g of l- [o- (ethyl mercapto) -
24 Stunden unter Rückfluß. Man gibt dann nach- phenylj-piperazin in 200 cm3 Xylol unter RückflußReflux for 24 hours. Subsequent phenylpiperazine is then added to 200 cm 3 of xylene under reflux
einander 10 cm3 Wasser, 8 cm3 20%iger Natronlauge 35 und unter kontinuierlicher Abtrennung des bei dereach other 10 cm 3 of water, 8 cm 3 of 20% sodium hydroxide solution 35 and with continuous separation of the
und 36 cm3 Wasser hinzu. Man filtriert die Lösung Reaktion gebildeten Wassers. Nach 16 Stunden istand 36 cm 3 of water. The solution of reaction water formed is filtered. After 16 hours it is
und dampft ein. Den Rückstand kristallisiert man aus ungefähr die theoretische Menge Wasser (1,8 cm3)and evaporates. The residue is crystallized from approximately the theoretical amount of water (1.8 cm 3 )
einem Gemisch aus Benzol und Petroläther, wobei aufgefangen. Die Xylollösung, die das l-fo-(Äthyl-a mixture of benzene and petroleum ether, being collected. The xylene solution containing the l-fo- (ethyl
man 1 - [o-(Propylmercapto)-phenyl]-4- [l'-(3",4"-di- mercapto)-phenyl]-4-[3'-(4"-methoxybenzoyl)-propio-one 1 - [o- (Propylmercapto) -phenyl] -4- [l '- (3 ", 4" -dimercapto) -phenyl] -4- [3' - (4 "-methoxybenzoyl) -propio-
methoxyphenyl)-l'-hydroxy-butyl-(4')]-piperazin er- 40 nyl]-piperazin enthält, konzentriert man auf die Hälftemethoxyphenyl) -l'-hydroxy-butyl- (4 ')] -piperazine contains nyl] -piperazine, it is concentrated to half
hält, das bei etwa 108 bis 1100C schmilzt. des ursprünglichen Volumens und verdünnt dann mitholds, which melts at about 108 to 110 0 C. of the original volume and then diluted with
Man erhält ein wasserlösliches Monohydrochlorid 200 cm3 Äther. Diese ätherische Lösung gibt manA water-soluble monohydrochloride 200 cm 3 of ether is obtained. This ethereal solution is given
durch Behandlung der ätherischen Lösung der freien unter Rühren in eine Aufschlämmung von 10 gby treating the essential solution of the free with stirring into a slurry of 10 g
Base mit 1 Äquivalent Chlorwasserstoff. Lithiumaluminiumhydrid in 1500 cm3 wasserfreiemBase with 1 equivalent of hydrogen chloride. Lithium aluminum hydride in 1500 cm 3 anhydrous
. . 45 Äther. Das Reaktionsgemisch rührt man, erhitzt es. . 45 ether. The reaction mixture is stirred and heated
Beispiel 6 unter Rückfluß 24 Stunden und zersetzt es dannExample 6 under reflux for 24 hours and then it decomposes
Man erhitzt eine Lösung von 20g/MBenzoylpropion- durch Zugabe von 10 cm3 Wasser, 8 cm3 20%iger A solution of 20 g / MBenzoylpropion- is heated by adding 10 cm 3 of water, 8 cm 3 of 20% r
säure und 24 g l-[o-(Propylmercapto)-phenyl]-piper- Natronlauge und 36 cm3 Wasser nacheinander. Dieacid and 24 g of l- [o- (propylmercapto) phenyl] piper sodium hydroxide solution and 36 cm 3 of water in succession. the
azin in 125 cm3 Xylol unter Rückfluß unter kontinuier- Lösung filtriert man und dampft sie zur Trockne ein.Azine in 125 cm 3 of xylene under reflux under continuous solution is filtered and evaporated to dryness.
licher Abtrennung des bei der Reaktion gebildeten 50 Nach Kristallisation des Rückstandes aus Benzol—Licher separation of the 50 formed in the reaction. After crystallization of the residue from benzene-
Wassers. Nach 11 Stunden ist etwa die theoretische Petroläther und dann aus Xylol erhält man l-[o-(Äthyl-Water. After 11 hours is about the theoretical petroleum ether and then from xylene you get l- [o- (ethyl
Menge Wasser (1,8 cm3) gesammelt. Die Xylollösung, mercapto)-phenyl]-4-[r-(4"-methoxyphenyl)-l'-hy-Amount of water (1.8 cm 3 ) collected. The xylene solution, mercapto) -phenyl] -4- [r- (4 "-methoxyphenyl) -l'-hy-
die das l-[o-(Propylmercapto)-phenyl]-4-(3'-benzoyl- droxy-butyl-(4')]-piperazin, das bei 97 bis 99° Cthe l- [o- (propylmercapto) -phenyl] -4- (3'-benzoyl-droxy-butyl- (4 ')] -piperazine, which at 97 to 99 ° C
propionyl)-piperazin enthält, verdünnt man mit schmilzt.propionyl) piperazine is diluted with melts.
100 cm3 Benzol und gibt sie langsam unter Rühren 55 Man erhält ein wasserlösliches Monohydrochlorid100 cm 3 of benzene and are slowly added with stirring. A water-soluble monohydrochloride is obtained
in eine Aufschlämmung von 10 g Lithiumaluminium- durch Behandeln einer ätherischen Lösung der freieninto a slurry of 10 g lithium aluminum- by treating an essential solution of the free
hydrid in 1500 cm3 wasserfreiem Äther. Das Reak- Base mit 1 Äquivalent Chlorwasserstoff,hydride in 1500 cm 3 anhydrous ether. The react base with 1 equivalent of hydrogen chloride,
tionsgemisch wird 11 Stunden gerührt und unter .tion mixture is stirred for 11 hours and under.
Rückfluß erhitzt und dann durch aufeinanderfolgende BeispielHeated to reflux and then by sequential example
Zugabe von 10 cm3 Wasser, 8 cm3 20%iger Natron- 60 Man erhitzt eine Lösung von 23 g /?-(4-Methoxy-Add 10 cm 3 of water, 8 cm 3 of 20% sodium hydroxide 60 A solution of 23 g /? - (4-methoxy-
lauge und 36 cm3 Wasser zersetzt. Die Lösung filtriert benzoyl)-propionsäure und 24g l-[o-(Propylmercapto)-lye and 36 cm 3 of water decomposed. The solution filtered benzoyl) propionic acid and 24g l- [o- (propylmercapto) -
man und dampft sie zur Trockne ein, wobei man phenyl]-piperazin in 200 cm8 Xylol 18 Stunden unterthey are evaporated to dryness, phenyl] piperazine in 200 cm 8 of xylene for 18 hours
als Rückstand rohes l-[o-(Propylmercapto)-phenyl]- Rückfluß unter ständiger Abtrennung des Wassersas a residue, crude l- [o- (propylmercapto) phenyl] reflux with constant separation of the water
4-[1 '-phenyl-l'-hydroxy-butyl-(4')]-piperazin erhält. vom Kondensat. Die Xylollösung, die das l-(o-Propyl-4- [1'-phenyl-1'-hydroxy-butyl- (4 ')] - piperazine is obtained. from the condensate. The xylene solution containing the l- (o-propyl-
Eine Lösung der Base in wasserfreiem Äther be- 65 mercaptophenyl)-4-[3'-(4"-methoxybenzoyl)-propio-A solution of the base in anhydrous ether contains 65 mercaptophenyl) -4- [3 '- (4 "-methoxybenzoyl) -propio-
handelt man mit 1 Äquivalent Chlorwasserstoff in nyl]-piperazin enthält, konzentriert man auf wenigerIf you deal with 1 equivalent of hydrogen chloride in nyl] -piperazine, you concentrate to less
Isopropylalkohol. Den Niederschlag filtriert man ab als die Hälfte des ursprünglichen Volumens und ver-Isopropyl alcohol. The precipitate is filtered off as half of the original volume and
und kristallisiert ihn aus einem Isopropylalkohol- dünnt dann mit 200 cm3 Äther. Diese Lösung gibtand crystallizes it from an isopropyl alcohol - then thins with 200 cm 3 of ether. This solution gives
7 87 8
man unter Rühren in eine Suspension von 10 g Benzol und gibt die Lösung unter Rühren in eine Lithiumhydrid in 1500 cm3 wasserfreiem Äther und Suspension von 10 g Lithiumaluminiumhydrid in 11 erhitzt das Reaktionsgemisch unter Rühren 22 Stunden Äther. Das Gemisch wird gerührt, 3 Stunden unter unter Rückfluß. Das Gemisch behandelt man dann Rückfluß erhitzt und dann durch aufeinanderfolgende nacheinander mit 10 cm3 Wasser, 8 cm3 200/0iger 5 Zugabe von 10 cm3 Wasser, 8 cm3 20%iger Natron-Natronlauge und 36 cm3 Wasser. Die Lösung filtriert lauge und 36 cm3 Wasser zersetzt. Die Lösung man und dampft sie zur Trockene ein. Den Rückstand filtriert man und dampft sie zur Trockene ein. Durch kristallisiertmanauseinemBenzol-Petroläther-Gemisch Umkristallisation des Rückstandes aus einem Benzolum, wobei man l-[o-(Propylmercapto)-phenyl)]-4-[l'- Petroläther-Gemischerhältmanl-fo-iPropylmercapto)-(4"-methoxyphenyl)-l'-hydroxy-butyl-(4')]-piperazin io phenyl]-4-[r-(4"-äthoxyphenyl)-l'-hydroxy-butyl-(4')]-vom Schmelzpunkt 84 bis 85° C erhält. piperazin; F. 82 bis 83° C. Die Ausbeute beträgtthe mixture is stirred into a suspension of 10 g of benzene and the solution is added, while stirring, to a lithium hydride in 1500 cm 3 of anhydrous ether and a suspension of 10 g of lithium aluminum hydride in 11, and the reaction mixture is heated with stirring to ether for 22 hours. The mixture is stirred under reflux for 3 hours. The mixture is then treated heated to reflux and then by successive successively with 10 cm 3 of water, 8 cm 3 20 0/0 sodium 5 addition of 10 cm 3 of water, 8 cm 3 of 20% soda-sodium hydroxide solution and 36 cm 3 of water. The solution filtered caustic and decomposed 36 cm 3 of water. Take the solution and evaporate it to dryness. The residue is filtered and evaporated to dryness. By crystallizing from a benzene-petroleum ether mixture, the residue is recrystallized from a benzolum, whereby l- [o- (propylmercapto) phenyl)] - 4- [l'-petroleum ether mixture is obtained l-fo-iPropylmercapto) - (4 "-methoxyphenyl) - l'-hydroxy-butyl- (4 ')] - piperazine io phenyl] -4- [r- (4 "-ethoxyphenyl) -l'-hydroxy-butyl- (4')] - of melting point 84 to 85 ° C receives. piperazine; F. 82 to 83 ° C. The yield is
Man erhält ein wasserlösliches Citrat durch Ver- etwa 70°/„.A water-soluble citrate is obtained by approx. 70%.
mischen einer Lösung der freien Base in Methanol mit Man erhält ein wasserlösliches Monohydrochloridmixing a solution of the free base in methanol with a water-soluble monohydrochloride is obtained
einer Lösung von Citronensäure in Methanol und durch Behandlung einer ätherischen Lösung der Konzentrieren des Gemisches. Das unslösliche Pro- 15 freien Base mit 1 Äquivalent Chlorwasserstoff in dukt wird auf einem Filter gesammelt und einer Isopropylalkohol. kleinen Menge Isopropylalkohol und dann mit Äther Beispiel 12a solution of citric acid in methanol and by treating an ethereal solution of the Concentrate the mixture. The insoluble pro-15 free base with 1 equivalent of hydrogen chloride in Duct is collected on a filter and an isopropyl alcohol. small amount of isopropyl alcohol and then with ether example 12
gewaschen.washed.
Man erhält ein wasserlösliches Monohydrochlorid Man erhitzt eine Lösung von 21,5 g jß-(2-Methoxy-A water-soluble monohydrochloride is obtained. A solution of 21.5 g of β- (2-methoxy-
durch Behandlung der Lösung der freien Base mit 20 benzoyl)-propionsäure und 23,5 g l-[o-(Propylmercap-by treating the solution of the free base with 20 benzoyl) propionic acid and 23.5 g of l- [o- (propyl mercap-
Äther mit 1 Äquivalent Chlorwasserstoff in Isopropyl- to)-phenyl]-piperazin in 150 cm3 Xylol 4 Stunden alkohol. Dieses Monohydrochlorid kann durch Um- unter Rückfluß unter ständiger Abtrennung des bei kristallisation aus einem Gemisch aus Isopropylalkohol der Reaktion gebildeten Wassers. Man fängt etwa dieEther with 1 equivalent of hydrogen chloride in isopropyl-to) -phenyl] -piperazine in 150 cm 3 of xylene for 4 hours of alcohol. This monohydrochloride can be purified by refluxing with constant separation of the water formed during the crystallization from a mixture of isopropyl alcohol in the reaction. One catches about that
und Äther gereinigt werden. berechnete Menge Wasser (1,8 cm3) auf. Die Lösung,and ether are purified. calculated amount of water (1.8 cm 3 ). The solution,
" r> · · 1 in ' 25 diedasl-(o-PropyImercaptophenyl)-4-[3'-(2"-methoxy-"r> · · 1 in '25 dieasl- (o-propylene mercaptophenyl) -4- [3' - (2" -methoxy-
iseispiel IU benzoyl)-propionyl]-piperazin] enthält, konzentriertisexample IU benzoyl) propionyl] piperazine], concentrated
Eine Lösung von 23 gjS-(4-Methoxybenzoyl)-propion- man auf etwa die Hälfte des ursprünglichen Volumens säure und 24 g l-[o-(Isopropylmercapto)-phenyl]-piper- und gibt sie dann unter Rühren in eine Suspension von azin in 200 cm3 Xylol erhitzt man 21 Stunden unter 10 g Lithiumaluminiumhydrid in 1500 cm3 Äther. Rückfluß und unter Verwendung einer Wasserfalle. 30 Die Lösung erhitzt man 1 Stunde unter Rückfluß und Am Ende dieser Zeit ist die theoretische Menge Wasser läßt sie 20 Stunden bei Raumtemperatur stehen. (1,8 cm3) abgetrennt. Die Xylollösung, die das l-(o-Iso- Sie wird dann nacheinander mit 10 cm3 Wasser, propylmercaptophenyl) - 4 - [3'- (4" - methoxybenzoyl)- 8 cm3 20%igar Natronlauge und 36 cm3 Wasser propionyl]-piperazin enthält, konzentriert man auf behandelt, anschließend filtriert und zur Trockene etwa die Hälfte des ursprünglichen Volumens und 35 eingedampft, wobei man als Rückstand l-[o-(Propylverdünnt dann mit 250 cm3 Äther. Diese Lösung gibt mercapto)-phenyl]-4'-[r-(2"-methoxyphenyl)-r-hyman unter Rühren in eine Suspension von 10 g droxy-butyl-(4')]-piperazin erhält, dessen aus einem Lithiumaluminiumhydrid in 1500 cm3 wasserfreiem Isopropylalkohol - Äther - Gemisch umkristallisiertes Äther. Das Gemisch wird unter Rühren 22 Stunden Monohydrochlorid bei 161 bis 162° C schmilzt. Die unter Rückfluß erhitzt, dann nacheinander mit 10 cm3 40 Gesamtausbeute für die Amidbüdung, anschließende Wasser, 8 cm3 20%iger Natronlauge und 36 cm3 Reduktion und Umwandlungin das Monohydrochlorid Wasser behandelt, um die gebildete Organometall- beträgt etwa 55%. verbindung zu hydrolysieren. Die Lösung filtriertA solution of 23 gjS- (4-methoxybenzoyl) -propion- man to about half the original volume of acid and 24 g of l- [o- (isopropylmercapto) -phenyl] -piper- and then gives it to a suspension of while stirring Azine in 200 cm 3 of xylene is heated for 21 hours under 10 g of lithium aluminum hydride in 1500 cm 3 of ether. Reflux and using a water trap. The solution is refluxed for 1 hour and at the end of this time the theoretical amount of water is allowed to stand for 20 hours at room temperature. (1.8 cm 3 ) separated. The xylene solution that contains the l- (o- iso) is then successively mixed with 10 cm 3 of water, propylmercaptophenyl) - 4 - [3'- (4 "- methoxybenzoyl) - 8 cm 3 of 20% sodium hydroxide solution and 36 cm 3 of water contains propionyl] piperazine, concentrated, then filtered and evaporated to dryness about half of the original volume and 35, the residue being l- [o- (propyl then diluted with 250 cm 3 of ether. This solution gives mercapto) - phenyl] -4 '- [r- (2 "-methoxyphenyl) -r-hymane with stirring in a suspension of 10 g of droxy-butyl- (4')] - piperazine, which is obtained from a lithium aluminum hydride in 1500 cm 3 of anhydrous isopropyl alcohol - Ether - mixture of recrystallized ether. The mixture is melted with stirring at 161 to 162 ° C for 22 hours monohydrochloride. The heated under reflux, then treated successively with 10 cm 3 40 total yield for the amide formation, subsequent water, 8 cm 3 20% sodium hydroxide solution and 36 cm 3 reduction and conversion into the monohydrochloride water, the organometallic compound formed is about 55%. hydrolyze compound. The solution is filtered
man und dampft sie zur Trockene ein, wobei man als Beispieland evaporate them to dryness, taking as an example
Rückstand rohes l-[o-(Isopropylmercapto)-phenyl]- 45 Man erhitzt eine Lösung von 23 g /?-(4-Methyl-4-[l'-(4"-methoxyphenyl)-r-hydroxy-butyl-(4')]-piperbenzoyl)-propionsäureund24g l-[o-(Propylmercapto)-azin erhält. phenyl]-piperazin in 200 cm3 Xylol 4 Stunden unterResidue of crude l- [o- (isopropylmercapto) phenyl] - 45 A solution of 23 g /? - (4-methyl-4- [l '- (4 "-methoxyphenyl) -r-hydroxy-butyl- ( 4 ')] - piperbenzoyl) propionic acid and 24 g of l- [o- (propylmercapto) azine receive phenyl] piperazine in 200 cm 3 of xylene for 4 hours under
Die Base bildet ein Monohydrochlorid vom Schmelz- Rückfluß unter ständiger Abtrennung des Wassers,The base forms a monohydrochloride from the melt reflux with constant separation of the water,
punkt 137 bis 138° C, wenn man eine Lösung der das sich bei der Reaktion gebildet hat. Die Xylol-point 137 to 138 ° C, if you have a solution that has formed during the reaction. The xylene
Base in Äther mit 1 Äquivalent Chlorwasserstoff in 50 lösung konzentriert man auf ein kleines Volumen Isopropylalkohol behandelt und das Salz aus einem unter vermindertem Durck und verdünnt sie mit 11Base in ether with 1 equivalent of hydrogen chloride in solution is concentrated to a small volume Treated isopropyl alcohol and the salt from a reduced pressure and diluted it with 11
Isopropylalkohol-Äther-Gemisch umkristallisiert. eines Äther-Benzol-Gemisches. Die Lösung wäschtIsopropyl alcohol-ether mixture recrystallized. an ether-benzene mixture. The solution washes
p . man mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und mit p . one with aqueous sodium bicarbonate solution and with
Beispiel 11 ^ Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat, filtriertExample 11 ^ water, dry over magnesium sulfate, filtered
Man erhitzt eine Lösung aus 27 g /?-(4-Äthoxy- 55 und dampft zur Trockene ein. Der kristalline Rückbenzoyl)-propionsäure und 24 g l-[o-(Propylmercapto)- stand ist l-(o-Propylmercaptophenyl)-4-[3'-(4"-methylphenyl]-piperazin in 200 cm3 Xylol 9 Stunden unter benzoyl)-propionyl]-piperazin vom Schmelzpunkt 82 Rückfluß unter ständiger Abtrennung des bei der bis 87° C. Davon löst man etwa 31 g in 300 cm3 Reaktion gebildeten Wassers. Die Hauptmenge des Benzol und gibt die Lösung unter Rühren in eine Xylols destilliert man unter vermindertem Druck ab. 60 Suspension von 9 g Lithiumaluminiumhydrid in 11 Das restliche Gemisch verdünnt man mit 11 Äther Äther. Das Reaktionsgemisch rührt man und erhitzt und wäscht diese Lösung mit gesättigter Natrium- es unter Rückfluß 5 Stunden und läßt dann 20 Stunden bicarbonatlösung und mit Wasser, trocknet, filtriert bei Raumtemperatur stehen. Das Produkt wird durch und dampft ein. Der Rückstand, den man kristallisiert, Zugabe von 10 cm3 Wasser, 7 cm3 20%iger Natronist l-(o-Propylmercaptophenyl)-4-[3'-(4"-äthoxybenzo- 6g lauge und 34 cm3 Wasser hydrolysiert. Das Gemisch yl)-propionyl]-piperazin vom Schmelzpunkt 72 bis wird filtriert und das Filtrat eingedampft, wobei 78° C, das ohne weitere Reinigung reduziert werden man als Rückstand l-[o-(Propylmercapto)-phenyl]-kann. Zu diesem Zweck löst man etwa 42 g in 300 cm3 4-[l'-(4''-methylphenyl)-r-hydroxy-butyl-(4')]-piper-A solution of 27 g /? - (4-ethoxy- 55 and evaporated to dryness. The crystalline back benzoyl) propionic acid and 24 g of l- [o- (propylmercapto) - stand is l- (o-propylmercaptophenyl) - 4- [3 '- (4 "-methylphenyl] piperazine in 200 cm 3 of xylene for 9 hours under benzoyl) propionyl] piperazine of melting point 82 reflux with constant separation of the up to 87 ° C. Of this, about 31 g are dissolved water formed in 300 cm 3 of reaction. The bulk of the benzene and the solution are distilled off under reduced pressure with stirring in a xylene. 60 suspension of 9 g of lithium aluminum hydride in 11 The remaining mixture is diluted with 11 ether. The reaction mixture is stirred and heated and washed this solution with saturated sodium es under reflux for 5 hours and then left for 20 hours bicarbonate solution and with water, dried, filtered at room temperature cm 3 of water, 7 cm 3 of 20% he soda is hydrolyzed l- (o-propylmercaptophenyl) -4- [3 '- (4 "-ethoxybenzo- 6g lye and 34 cm 3 of water). The mixture of yl) propionyl] piperazine with a melting point of 72 bis is filtered and the filtrate is evaporated, at 78 ° C., which can be reduced without further purification, as residue l- [o- (propylmercapto) -phenyl] -can. For this purpose, about 42 g are dissolved in 300 cm 3 of 4- [l '- (4 "- methylphenyl) -r-hydroxy-butyl- (4')] - piper-
azin erhält, dessen aus einem Isopropylalkohol-Äther-Gemisch umkristallisiertes Monohydrochlorid bei 156 bis 1570C schmilzt. Die Gesamtausbeute für die Reduktion und die Umwandlung in das Monohydrochlorid beträgt etwa 50%.azine is obtained, which recrystallized from an isopropyl alcohol-ether mixture monohydrochloride melting at 156-157 0 C. The overall yield for reduction and conversion to the monohydrochloride is about 50%.
Man erhitzt eine Lösung von 25g/?-(4-Chlorbenzoyl)-propionsäure und 24 g l-[o-(Propylmercapto)-phenyl]-piperazin in 200 cm3 Xylol 4 Stunden unter Rückfluß ίο unter ständiger Abtrennung des bei der Reaktion gebildeten Wassers. Das Reaktionsgemisch konzentriert man unter vermindertem Druck nur auf ein kleines Volumen und verdünnt mit 1 1 Benzol. Die Benzollösung wäscht man mit Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und dampft ein. Der kristalline Rückstand ist l-(o-Propylmercaptophenyl)-4-[3'-(4"-chlorbenzoyl)-propionyl]-piperazin vom Schmelzpunkt 74 bis 81° C. Eine Lösung dieses Produktes (etwa 38 g) in 300 cm3 Benzol gibt man unter Rühren zu einer Aufschlämmung von 10 g Lithiumaluminiumhydrid in 1 1 Äther. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren und Rückfluß 3 Stunden erhitzt und dann durch aufeinanderfolgende Zugabe von 10 cm3 Wasser, 8 cm3 as 20°/0iger Natronlauge und 36 cm3 Wasser hydrolysiert. Die Lösung filtriert man und dampft sie ein, wobei man als Rückstand l-[o-(Propylmercapto)-phenyl]-4-[l'-(4"-chlorphenyl)-l'-hydroxy-butyl-(4')]- piperazin erhält, dessen aus einem Isopropylalkohol-Äther-Gemisch umkristallisiertes Monohydrochlorid bei 166 bis 167° C schmilzt. Die Gesamtausbeute für die Reduktion des Amids und die Umwandlung in das Monohydrochlorid beträgt etwa 45°/0.A solution of 25 g /? - (4-chlorobenzoyl) propionic acid and 24 g of l- [o- (propylmercapto) phenyl] piperazine in 200 cm 3 of xylene is heated under reflux for 4 hours, with the constant separation of the reaction Water. The reaction mixture is concentrated only to a small volume under reduced pressure and diluted with 1 liter of benzene. The benzene solution is washed with sodium bicarbonate solution and with water, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated. The crystalline residue is 1- (o-propylmercaptophenyl) -4- [3 '- (4 "-chlorobenzoyl) propionyl] piperazine with a melting point of 74 to 81 ° C. A solution of this product (about 38 g) in 300 cm 3 benzene is added with stirring to a slurry of 10 g lithium aluminum hydride in 1 1 of ether. The reaction mixture is heated for 3 hours under stirring and reflux and then by successive addition of 10 cm 3 of water, 8 cm 3 as 20 ° / 0 sodium hydroxide solution and 36 cm 3 of water is hydrolyzed. The solution is filtered and evaporated, l- [o- (Propylmercapto) -phenyl] -4- [l '- (4 "-chlorophenyl) -l'-hydroxy-butyl- (4 ')] - piperazine, whose monohydrochloride, recrystallized from an isopropyl alcohol-ether mixture, melts at 166 to 167 ° C. The overall yield for the reduction of the amide and the conversion to the monohydrochloride is about 45 ° / 0th
Man erhält ein wasserlösliches Dihydrochlorid, indem man eine Lösung der freien Base in Isopropylalkohol mit 2,5 Äquivalenten wasserfreien Chlorwasserstoff behandelt und ein großes Volumen Äther hinzugibt.A water-soluble dihydrochloride is obtained by adding a solution of the free base in isopropyl alcohol treated with 2.5 equivalents of anhydrous hydrogen chloride and a large volume of ether adds.
Claims (1)
USA.-Patentschrift Nr. 2 836 549;
Angewandte Chemie, 68 (1956), S. 601 bis 604.Considered publications:
U.S. Patent No. 2,836,549;
Angewandte Chemie, 68 (1956), pp. 601 to 604.
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Patent Citations (1)
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| US2836549A (en) * | 1955-01-21 | 1958-05-27 | Elechem Corp | Nickel plating bath containing acetylenic polyamines |
Also Published As
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