DE112015004990T5

DE112015004990T5 - Neuromodulationsvorrichtung

Info

Publication number: DE112015004990T5
Application number: DE112015004990.8T
Authority: DE
Inventors: Daniel John Chew; Hans Jakob Kristoffer Famm; Sucena Maria Pedro Guarino; Brad Holinski; Silvia Margarida Vilares Santos Conde; Sonal Patel
Original assignee: Galvani Bioelectronics Ltd; Faculdade De Ciencias Medicas Da Univ Nova De Lisboa; Faculdade De Ciencias Medicas Da Universidada Nova De Lisboa
Current assignee: Galvani Bioelectronics Ltd; Faculdade De Ciencias Medicas Da Univ Nova De Lisboa; Faculdade De Ciencias Medicas Da Universidada Nova De Lisboa
Priority date: 2014-11-03
Filing date: 2015-11-03
Publication date: 2017-07-13
Also published as: ES2919373T3; PT3215218T; GB201708754D0; EP3215218B1; EP3326689A1; CN107427678A; EP3215218A1; EP3326689B1; CA2965780A1; ES2734194T3; WO2016072875A1; US20170333708A1; JP2018500143A; US11577080B2; JP6824889B2; BR112017009053A2; EP4085970A1; AU2015343816A1; GB2546713A; US20240066299A1

Abstract

Die Erfindung bezieht sich auf eine Vorrichtung zur Hemmung bzw. Unterdrückung der neuronalen Aktivität eines Carotis-Sinus-Nervs (CSN) oder eines Carotis-Körpers eines Subjekts, wobei die Vorrichtung umfasst: einen oder mehrere Wandler, die konfiguriert sind, ein Signal an dem CSN oder dem assoziierten Carotis-Körper des Subjekts anzulegen, optional mindestens zwei solcher Wandler; und eine Steuerung, die mit dem einen oder den mehreren Wandlern gekoppelt ist, wobei die Steuerung das von dem einen oder den mehreren Wandlern anzulegende Signal steuert, so dass das Signal die neuronale Aktivität des CSN- oder Carotis-Körpers hemmt, um eine physiologische Antwort in dem Subjekt zu erzeugen, wobei die physiologische Antwort eine oder mehrere der Gruppe ist, die besteht aus: einer Erhöhung der Insulin-Sensitivität im Subjekt, einer Erhöhung der Glukosetoleranz im Subjekt, einer Abnahme der (Nüchtern-)Plasma-Glukose-Konzentration im Subjekt, einer Verringerung des subkutanen Fettgehalts in dem Subjekt und eine Verringerung der Fettleibigkeit in dem Subjekt.

Description

TECHNISCHES GEBIET
Diese Erfindung betrifft medizinische Vorrichtungen, und insbesondere medizinische Vorrichtungen, die eine Neuromodulationstherapie bereitstellen.
HINTERGRUND
Die rasche Zunahme der Prävalenz metabolischer Störungen, wie zum Beispiel Typ-2 Diabetes Mellitus (T2D, oder T2DM), Fettleibigkeit, beeinträchtigte Glukosetoleranz (wobei die Patienten T2DM entwickeln, wenn sie unbehandelt bleiben) stellt einen ernsten, nicht gedeckten medizinischen Bedarf dar. Derzeit zur Verfügung stehende Behandlungen für diese Erkrankungen sind unzureichend, um die Krankheit in einer signifikanten Anzahl von Patienten zu kontrollieren, und führen oft zu unerwünschten Nebenwirkungen.
Die Carotis-Körper (engl. Carotid Bodies bzw. CB) sind periphere Chemorezeptoren, die Veränderungen im arteriellen Blut O₂, CO₂ und pH-Wert wahrnehmen bzw. zu erfassen. Hypoxie, Hyperkapnie und Azidose sind dafür bekannt, die CB zu aktivieren. Bei Erfassungsänderungen moduliert der CB die neuronale Aktivität (d.h. das Aktionspotenzialmuster und die Frequenz) in ihrem Sinnesnerv, dem Carotis-Sinus-Nerv (CSN). Die CSN-Aktivität wird von den Elementen des Hirnstamms interpretiert, die efferenten Reflexe einschließlich der Normalisierung von Blutgasen durch Hyperventilation und die Regulierung des Blutdrucks und der Herzleistung über die Aktivierung des sympathischen Nervensystems (SNS) kontrollieren. In Übereinstimmung mit dieser Vorstellung verringert die CB-Deafferenzierung durch Carotis-Sinus-Nerven-Denervierung die überaktive sympathische Aktivität bei spontan hypertensiven Ratten (McBryde et al., Nat Commun. 2013, 4: 2395).
In letzter Zeit wurde der Carotis-Körper in der Kontrolle der Energie-Homeostase und der Regulation der Ganzkörper-Insulinsensitivität impliziert (Riberio et al. (2013) Diabetes 62: 2905-16, Limberg Med Hypothesen 2014 Jun; 82 (6): 730-5). Riberio et al. (Supra) hat zeigt, dass gesunde Tiere, die einer fettreichen oder zuckerreichen Diät unterzogen wurden, eine Insulinresistenz und Bluthochdruck bzw. Hypertonie entwickeln, wenn aber gesunde Ratten einer Carotis-Sinus-Nerven(CSN)-Resektion vor Beginn der Diät unterzogen werden, die Entwicklung einer Insulinresistenz und Hypertonie verhindert. Allerdings wurden diese Verfahren an einem ansonsten gesunden Tier durchgeführt, die keine der damit verbundenen Symptome oder Pathologien von Stoffwechselstörungen aufweisen, von denen bekannt ist, dass sie das metabolische System beeinflussen und die Krankheit weiterführt. Es liegen keine Daten von Tieren vor, die repräsentativ für einen aktiven Krankheitszustand sind.
ZUSAMMENFASSUNG
Unter Verwendung von Tiermodellen, die sowohl für den etablierten Typ-2-Diabetes als auch für die sich entwickelnde Typ-2-Diabetes ("Prädiabetes") repräsentativ sind, die jeweils durch Insulinresistenz und eine beeinträchtigte Reaktion auf Glukose gekennzeichnet sind, wird hier gezeigt, dass die Modulation der neuronalen Aktivität in dem CSN die damit verbundenen Zustände behandeln kann, die mit einer beeinträchtigten Glukosesteuerung bzw. Glukosekontrolle assoziiert sind. Insbesondere bei Ratten, die einen Krankheitszustand aufweisen, der mit Typ-2 Diabetes vergleichbar ist, sowie in denen, die einen Krankheitszustand aufweisen, der mit Prädiabetes vergleichbar ist, stellt die modulierende CSN-Neuralaktivität die Insulinsensitivität wieder her, und verringert auch die Geschwindigkeit der Gewichtszunahme und der Fettansammlung (5–7 für T2D und Tabelle 1 für Prädiabetes). Im Modell von T2D verbessert die Hemmung der CSN-Neuralaktivität die Glukosetoleranz und die Insulinsensitivität wieder auf normale Werte (8–10 und 20 und 21). Diese Effekte haben wiederum positive Auswirkungen auf andere Zustände, die mit einer beeinträchtigten Kontrolle von Glukose und Reaktionen auf Insulin verbunden sind, sowie jene Bedingungen, die mit einem erhöhten Gewicht und Fettgehalt verbunden sind, beispielsweise Fettleibigkeit und Hypertonie.
Es wird hier weiter gezeigt, dass sich bei Tieren im prädiabetischen Zustand die neuronale Aktivität in dem CSN merklich von der neuronalen Aktivität bei gesunden Tieren unterscheidet, sowohl bei beim Ausgangswert bzw. Basislinie (engl. baseline) als auch bei sensorischen Veränderungen, insbesondere die Frequenz und Amplitude aggregierter Aktionspotentiale (11). Dies deutet darauf hin, dass ein Typ-2-Diabetes-artiger Krankheitszustand eng mit einer Veränderung der neuronalen Aktivität in dem CSN assoziiert ist. Diese anomale neuronale Aktivität, die mit dem Krankheitszustand assoziiert ist, kann daher moduliert werden, um eine wirksame bzw. effektive Behandlung für die Zustände bereitzustellen, die mit einer beeinträchtigten Glukosesteuerung und/oder einer Insulinresistenz verbunden sind. Weiterhin kann eine anormale neuronale Aktivität ein Maß (engl. a measure) für den Krankheitszustand sein und kann in Regelschleife verwendet werden, um die Modulation zu steuern – zum Beispiel kann die Detektion einer anormalen neuronalen Aktivität in dem CSN einen Krankheitszustand anzeigen und dadurch den Typ und das Niveau einer Modulation der neuronalen Aktivität des CSN bestimmen, um diesen Krankheitszustand zu behandeln. Die Modulation der neuronalen Aktivität liefert eine geschickte und vielseitige Behandlungsmethode, ohne notwendigerweise eine Entfernung des CSN zu erfordern. Zum Beispiel wird es die Titration der Behandlung in Reaktion auf Krankheitsprogression und Behandlungsreaktion ermöglichen. Die Modulation kann auch eine therapeutische Wirkung erzielen, während die Funktion für andere physiologische Aspekte des CSN und des Carotis-Körpers beibehalten wird, wie die Fähigkeit, Veränderungen in den Blutgasen zu detektieren und dadurch eine adäquate physiologische Antwort auf Leibesübungen zu gewährleisten. Es ist klar, dass eine nachteilige Beeinflussung solcher Aspekte bei einem wirksamen Behandlungsparadigma von Stoffwechselstörungen nicht erwünscht ist.
Daher wird in einem ersten Aspekt eine Vorrichtung bereitgestellt zur Hemmung bzw. Unterdrückung der neuronalen Aktivität eines Carotis-Sinus-Nervs (CSN) oder eines Carotis-Körpers eines Subjekts (engl. subject) bereitgestellt, wobei die Vorrichtung einen oder mehrere Wandler (engl. Transducer) umfasst, die konfiguriert sind, ein Signal an den CSN oder assoziierten Carotis-Körper anzulegen, optional zumindest zwei derartige Wandler; und eine Steuerung, die mit dem einen oder den mehreren Wandlern gekoppelt ist, wobei die Steuerung das durch den einen oder den mehreren Wandlern anzulegende Signal steuert, so dass das Signal die neuronale Aktivität des CSN oder Carotis-Körpers hemmt bzw. unterdrückt, um eine physiologische Antwort in dem Subjekt zu erzeugen, wobei die physiologische Antwort eine oder mehrere der Gruppe ist, die besteht aus: einer Erhöhung der Insulinsensitivität im Subjekt, einer Erhöhung einer Glukosetoleranz im Subjekt, einer Abnahme (Fasten) der Plasmaglukosekonzentration im Subjekt, einer Verringerung des subkutanen Fettgehalts in dem Subjekt und eine Verringerung der Fettleibigkeit im Subjekt.
In einem anderen Aspekt wird ein Verfahren zur Behandlung eines Zustands bereitgestellt, der mit einer beeinträchtigten Glukosesteuerung in einem Subjekt assoziiert ist, umfassend ein Implantieren einer Vorrichtung gemäß dem ersten Aspekt in dem Subjekt, ein Positionieren mindestens eines Wandlers (engl. Transducers) der Vorrichtung in einem Signalisierungskontakt mit einem CSN oder Carotis-Körpers des Subjekts und ein Aktivieren der Vorrichtung.
In einem anderen Aspekt wird ein Verfahren zur Hemmung bzw. Unterdrückung der neuronalen Signalisierung in dem CSN eines Subjekts bereitgestellt, umfassend ein Implantieren einer Vorrichtung gemäß dem ersten Aspekt in das Subjekt, ein Positionieren mindestens eines Wandlers (engl. Transducers) der Vorrichtung in einem Signalisierungskontakt mit einem CSN oder Carotis-Körpers des Subjekts, und ein Aktivieren der Vorrichtung.
In einem weiteren Aspekt wird ein Verfahren zur Behandlung eines Zustands bereitgestellt, der mit einer beeinträchtigten Glukosesteuerung in einem Subjekt assoziiert ist, wobei das Verfahren ein Anlegen bzw. Anwenden eines Signals auf einen Teil oder einen ganzen Carotis-Sinus-Nerv (CSN) und/oder einen Carotis-Körper des Subjekts umfasst, um die neuronale Aktivität eines CSN in dem Subjekt zu hemmen bzw. zu unterdrücken.
In einem weiteren Aspekt wird eine neuromodulatorische elektrische Wellenform zur Verwendung bei der Behandlung der Insulinresistenz in einem Subjekt bereitgestellt, wobei die Wellenform eine KiloHertz-Wechselstrom(AC)-Wellenform mit einer Frequenz von 1 bis 50 KHz ist, so dass dann, wenn sie auf einen Carotis-Sinus-Nerv (CSN) des Subjekts angewendet wird, die Wellenform eine neuronale Signalisierung in dem CSN hemmt bzw. unterdrückt.
In einem weiteren Aspekt wird die Verwendung einer Neuromodulationsvorrichtung zur Behandlung eines Zustands bereitgestellt, der mit einer beeinträchtigten Glukosesteuerung in einem Subjekt, wie einer Insulinresistenz, assoziiert ist, durch Modulation einer afferenten neuronalen Aktivität in einem Carotis-Sinus-Nerv des Subjekts.
ZUSAMMENFASSUNG DER ZEICHNUNGEN
1: Beispielhafte Implementierungen einer Vorrichtung mit einer oder mehreren Neuromodulationsvorrichtungen zur Durchführung der Erfindung.
2: Wirkung der hyperkalorischen Diätaufnahme (Hochfett (HF) + Hohe Saccharose (HSu)) während 25 Wochen Diät auf Insulin-Sensitivität, wie sie im Typ-II-Diabetes-Rattenmodell verwendet wird, bestimmt durch den Insulin-Toleranz-Test, ausgedrückt als konstante Rate für Glukose-Verschwinden (K_ITT). Oneway-ANOVA mit dem mehrfachen Vergleichstest von Dunnett. *p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001 im Vergleich mit Werten bei Tieren bei 0 Wochen Diät. Daten repräsentieren Mittelwert ±SEM.
3: Wirkung der chronischen bilateralen Denervierung des Karotis-Sinus-Nervs (CSN) auf Insulin-Sensitivität durch den Insulin-Toleranz-Test, ausgedrückt als konstante Rate für Glukose Verschwinden (K_ITT). CSN-Resektion wurde nach 14 Wochen HF + HSu-Diät (Typ-II Diabetes-Rattenmodell) durchgeführt. Oneway-ANOVA mit dem mehrfachen Vergleichstest von Dunnett. ***p < 0,001 im Vergleich mit Werten bei Tieren bei 0 Wochen Diät. ###p < 0,001 im Vergleich mit Werten bei Tieren bei 14 Wochen Diät (vor CSN-Resektion). Daten repräsentieren Mittelwert ±SEM.
4: Wirkung des Denervierung des Carotis-Sinus-Nervs (CSN) auf Nüchtern-Plasmaglukose (linkes Feld) und Insulin-Sensitivität (rechtes Feld), bestimmt durch den Insulin-Toleranztest, ausgedrückt als konstante Rate für Glukose-Verschwinden (K_ITT) bei Kontrollratten (A) und Hochfett-(HF)Diät- (prädiabetische) Ratten (B). Weiße Balken repräsentieren Werte der Nüchtern-Plasmaglukose und Insulin-Sensitivität bei Kontrolltieren ohne (CSN) Denervierung. Farbbalken stellen Werte von Plasmaglukose und Insulin-Sensitivität bei Ratten vor und nach der CSN-Denervierung dar. Ratten wurden einer 3 Wochen HF-Diät unterzogen, in der 3. Woche denerviert und während weiterer 3 Wochen unter den jeweiligen Diäten gehalten.
5: Wirkung der hyperkalorischen Ernährung (Hochfett (HF) + Hohe Saccharose (HSu)) während 25 Wochen Diät auf Gewichtszunahme, wie in dem Typ-II diabetischen Ratten-Modell verwendet. Daten repräsentieren Mittelwert ±SEM.
6: Wirkung der chronischen bilateralen Denervierung des Karotis-Sinus-Nervs (CSN) auf Körpergewichtszunahme zwischen 0–14 Wochen und zwischen 14–25 Wochen bei Kontrolltieren und bei Tieren, die hyperkalorischen Diäten (Hochfett (HF) + Hochsaccharose (HSu)) unterzogen werden. CSN-Resektion wurde nach 14 Wochen HF + HSu Diät durchgeführt. Daten repräsentieren Mittelwert ±SEM.
7: Wirkung der bilateralen Carotis-Sinus-Nerven-Denervierung auf (A) gesamtes, (B) subkutanes und (C) viskerales Fett im Tiermodell der Typ-II Diabetes (Wistar-Ratten, einer 14 und 25 Wochen HF + Hsu Diät unterliegend, mit bilateraler CSN-Denervierung bei 14 Wochen). Daten repräsentieren Mittelwert ±SEM.
8: Wirkung der hyperkalorischen Ernährung (Hochfett (HF) + Hohe Saccharose (HSu)) während 25 Wochen bei Nüchtern-Plasmaglukose. Oneway-ANOVA mit Dunnett-Mehrfachvergleichstest. **p < 0,01, ***p < 0,001 Vergleich der Werte mit Tieren bei 0 Wochen der Diät. Daten werden als Mittelwerte ±SEM dargestellt.
9: Wirkung der chronischen bilateralen Denervierung des Karotis-Sinus-Nervs (CSN) auf Nüchtern-Plasmaglukose in hyperkalorischen (Hochfett (HF) + Hohe Saccharose (HSu)) Tieren. CSN-Resektion wurde nach 14 Wochen der HF + HSu Diät durchgeführt. Oneway-ANOVA mit dem mehrfachen Vergleichstest von Dunnett. **p < 0,01 im Vergleich mit Werten bei Tieren vor der Einleitung der HF + HSu Diät. Daten repräsentieren Mittelwert ±SEM.
10: A: Orale Glukosetoleranz bei einem Tiermodell der Typ-II Diabetes (Wistar-Ratten, die einer 14 und 25 Wochen HF + Hsu Diät unterliegen). B: Wirkung der bilateralen Carotis-Sinus-Nerv-Denervierung bei 14 Wochen auf die Glukosetoleranz im Tiermodell der Typ-II Diabetes (Wistar-Ratten, die einer 14 und 25 Wochen HF + Hsu-Diät unterliegen, mit bilateraler CSN-Denervierung nach 14 Wochen (14-Wochen-Messungen vor Denervierung)).
11: Repräsentative (von 6 Tieren) Aufnahmen einer Carotis-Sinus-Nerv-Aktivität in basalen Bedingungen und hervorgerufen durch Hypoxie in einem Prädiabetes-Tiermodell (Ratte, HF-Diät für 3 Wochen) und in einer Kontroll-Ratte. A) und B): Aufzeichnungen einer CSN-chemosensorischen Aktivität in basalen Bedingungen und durch 0% O₂ in einer HF-Ratte (A) und Kontroll-Ratte (B) hervorgerufen; C) und D): Aufzeichnungen einer CSN-chemosensorischen Aktivität in basalen Bedingungen und durch 5% O₂ in einer HF-Ratte (A) und einer Kontroll-Ratte (B) hervorgerufen.
12: Wirkung einer bilateralen (A) und einseitigen (B) Carotis-Sinus-Nerv (CSN) Resektion auf Insulin-Sensitivität in einem Prädiabetes-Tiermodell (Wistar Ratten, 6 Wochen HF-Diät, mit bilateraler CSN-Denervierung nach 3 Wochen). Die Insulin-Sensitivität wurde durch einen Insulin-Toleranztest (ITT) beurteilt und durch die Konstante des ITT (K_ITT), vor, ein, zwei und 3 Wochen nach CSN-Resektion ausgedrückt. CSN-Resektion wurde nach 3 Wochen HF-Diät durchgeführt.
13: Prozessablauf für Abschlussstudien einer bilateralen CSN-Blockierung und Prozess zur Bestimmung von wirksamen Blockierungsparametern.
14: Zeitliche Reaktionen der kardiorespiratorischen Funktion auf Hypoxie, mit und ohne HFAC-Nervenleitungsblock.
15: A. Beispielhafte Rohdatenkurven von EMG und ECG. B. Onset-Antworten durch HFAC. C. Quantitative Atemfrequenzänderung auf Hypoxie, mit und ohne HFAC.
16: Quantifizierung von Herz- und Atemfrequenzänderungen, durch HFAC-Blöcke unter Normoxie induziert.
17: Datenkurven von EMG und ECG 20 Minuten und 1 Woche nach Beendigung des kontinuierlichen bilateralen Karotis-Sinus-Nerv-Blocks 50Hz, 2mA Stimulus.
18: Beschreibung des Studienablaufs für die chirurgische Implantation und Wiederherstellung im Krankheitsmodell, um Insulin- und Glukosetoleranz zu bewerten.
19: Funktionale Elektroden-Impedanzmessungen bei 10 Tagen Implantation zeigen, dass die Implantate angemessen und stabil sind; Sowohl akut als auch 10 Tage nach der Implantation. Die Ergebnisse werden auf einer logarithmischen y-Achse dargestellt.
20: KITT von Tieren von Schein-(A) und aktiven Interventionsgruppen (B). *p < 0,05, **p < 0,01, zum Vergleich mit der Diät-Grundlinie davor; #p < 0,05, zum Vergleich zwischen 13 Wochen Diät und 7 Tage nach der Blockierung.
21: OGTT von Tieren in Schein- und aktiven Interventionsgruppen. A zeigt OGTT zwischen der Scheingruppe und der Interventionsgruppe. B (Block) und C (Schein) zeigen OGTT für jede Gruppe in jeder Stufe des Verfahrens. *p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001 zum Vergleich mit der Diät-Grundlinie davor; ##p < 0,01, ###p < 0,001 zum Vergleich zwischen 13 Wochen Diät und 7 Tage nach der Blockierung.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG
Den Begriffen, wie sie hier verwendet werden, werden ihre herkömmliche Definition in der Technik gegeben, wie sie vom Fachmann verstanden wird, sofern im Folgenden nichts anderes definiert ist. Im Falle von Inkonsistenten oder Zweifeln sollte die hier enthaltene Definition Vorrang haben.
Wie hier verwendet, kann eine Anwendung bzw. Anlegung eines Signals gleich der Übertragung von Energie in einer geeigneten Form sein, um die beabsichtigte Wirkung des Signals auszuführen. Das heißt, ein Anwenden/Anlegen eines Signals auf/an einen/einem Carotis-Sinus-Nerv oder Carotis-Körper kann der Übertragung von Energie zu (oder von) dem Carotis-Sinus-Nerv oder Carotis-Körper (entsprechend) gleichsetzen, um die beabsichtigte Wirkung zu erreichen. Beispielsweise kann die übertragene Energie eine elektrische, mechanische (einschließlich akustischer, wie Ultraschall), elektromagnetische (z.B. optische), magnetische oder thermische Energie sein. Es wird angemerkt, dass die Anwendung eines Signals, wie es hier verwendet wird, keinen pharmazeutischen Eingriff beinhaltet.
Wie hierin verwendet, ist ein "nicht-zerstörendes Signal" ein Signal wie oben definiert, das, wenn es angewendet wird, die zugrunde liegende neuronale Signalleitungsfähigkeit des Nervs nicht irreversibel beschädigt. Das heißt, dass die Anwendung eines zerstörungsfreien Signals die Fähigkeit des CSN (oder der Fasern davon, oder eines anderen Nervengewebes, auf das das Signal angewendet wird) beibehält, Aktionspotentiale durchzuführen, wenn die Anwendung des Signals aufhört, auch wenn als Folge der Anwendung des zerstörungsfreien Signals diese Leitung in der Praxis ist gehemmt oder blockiert.
Wie hier verwendet, bedeutet eine "beeinträchtigte Glukosesteuerung" eine Unfähigkeit, Blutzuckerwerte auf einem normalen Niveau zu halten (d.h. innerhalb normalen Grenzen für eine gesunde Person). Wie von dem Fachmann erkannt wird, variiert dies je nach Art bzw. Typ des Subjekts und kann durch eine Anzahl von im Stand der Technik wohlbekannten Verfahren bestimmt werden, zum Beispiel durch einen Glukosetoleranztest (GTT). Zum Beispiel wird bei Menschen, die einen oralen Glukosetoleranztest durchlaufen, ein Glukosespiegel bzw. Glukose-Wert bei 2 Stunden von weniger als oder gleich 7,8 mmol/L als normal angesehen. Ein Glukosespiegel bei 2 Stunden von mehr als 7,8 mmol/L deutet auf eine beeinträchtigte Glukosesteuerung hin.
Wie hier verwendet, wird dem Begriff "Insulinresistenz" die normale Bedeutung in der Technik gegeben – d.h. bei einem Subjekt oder einem Patienten, die eine Insulinresistenz aufweisen, ist die physiologische Reaktion auf Insulin im Subjekt oder Patient refraktär, so dass ein höherer Insulingrad erforderlich ist, um die Blutzuckerwerte zu kontrollieren bzw. zu steuern, verglichen mit dem Insulinspiegel zw. Insulinwert, der bei einer gesunden Person erforderlich ist. Die Insulin-Sensitivität wird hierin als reziprok zur Insulinresistenz verwendet, d.h. eine Erhöhung der Insulin-Sensitivität entspricht einer Abnahme der Insulinresistenz und umgekehrt. Die Insulinresistenz kann unter Verwendung eines in der Technik bekannten Verfahrens bestimmt werden, beispielsweise einer GTT, einer Hyperinsulin-Klemme oder eines Insulinunterdrückungstests.
Zustände, die mit einer beeinträchtigten Glukosesteuerung einhergehen, schließen die Zustände ein, die die Beeinträchtigung verursachen (z.B. Insulinresistenz, Fettleibigkeit, metabolisches Syndrom, Typ-I Diabetes, Hepatitis-Infektion, Akromegalie), und Zustände, die sich aus der Beeinträchtigung ergeben (z.B. Fettleibigkeit, Schlaf-Apnoe-Syndrom, Dyslipidämie, Hypertonie, Typ-II Diabetes). Es versteht sich, dass einige Zustände bzw. Bedingungen sowohl eine Ursache für eine beeinträchtigte Glukosesteuerung sein können als auch durch diese verursacht werden können. Andere Zustände, die mit einer Beeinträchtigung der Glukosesteuerung verbunden sind, würden vom Fachmann erkannt werden. Es wird auch verstanden, dass diese Zustände auch mit einer Insulinresistenz verbunden sein können.
Wie hier verwendet, bedeutet der Carotis-Sinus-Nerv (CSN) den afferenten Zweig des Glossopharyngeus-Nervs, der neuronale Signale vom Karotis-Körper zum Gehirn trägt bzw. leitet. Dabei wird sowohl der Chemorezeptor-Zweig als auch den Barorezeptor-Zweig des CSN umfasst, sowie der Nervenstamm, der die Nervenfasern aus den beiden vorgenannten Zweigen trägt (der Carotis-Sinus-Nerv ist auch als Hering-Nerv bekannt).
Wie hier verwendet, bedeutet "neuronale Aktivität" eines Nervs die Signalisierungsaktivität des Nervs, beispielsweise die Amplitude, die Frequenz und/oder das Muster der Aktionspotentiale im Nerv. Der Begriff "Muster", wie er hier im Zusammenhang mit Aktionspotentialen im Nerv verwendet wird, soll eines oder mehreres umfassen aus: lokales bzw. lokale Feldpotential(e), zusammengesetzte Aktionspotentiale, Aggregations-Aktionspotential(e) als auch Größen, Frequenzen, Bereiche unter der Kurve und andere Muster von Aktionspotentialen in den Nerven oder Untergruppen (z.B. Faszikel) von Neuronen darin.
Eine Modulation der neuronalen Aktivität, wie sie hier verwendet wird, bedeutet, dass die Signalisierungsaktivität des Nervs von der ursprünglichen (Basislinie) neuronalen Aktivität – d.h. der Signalaktivität des Nervs in dem Subjekt vor einem Eingriffverändert wird. Eine solche Modulation kann die neuronale Aktivität im Vergleich zur Basislinien-Aktivität hemmen bzw. unterdrücken, blockieren oder anderweitig verändern.
Wenn die Modulation der neuronalen Aktivität eine Hemmung bzw. Unterdrückung der neuronalen Aktivität ist, kann eine solche Hemmung eine teilweise Hemmung sein. Eine partielle Hemmung kann so sein, dass die gesamte Signalisierungsaktivität des ganzen Nervs teilweise reduziert wird oder dass die gesamte Signalisierungsaktivität einer Teilmenge von Nervenfasern des Nervs vollständig reduziert ist (d.h. es gibt keine neuronale Aktivität in dieser Teilmenge von Fasern der Nerven), oder dass die Gesamtsignalisierung einer Teilmenge von Nervenfasern des Nervs im Vergleich zur neuronalen Basislinien-Aktivität in dieser Teilmenge von Fasern des Nervs teilweise reduziert ist. Wenn die Modulation der neuronalen Aktivität eine Hemmung der neuronalen Aktivität ist, schließt dies auch eine vollständige Hemmung bzw. Unterdrückung der neuronalen Aktivität im Nerv ein – das heißt, es gibt keine neuronale Aktivität im gesamten Nerv.
In einigen Fällen kann die Hemmung der neuronalen Aktivität eine Blockierung der neuronalen Aktivität sein. Wenn die Modulation der neuronalen Aktivität eine Blockierung der neuronalen Aktivität ist, kann eine solche Blockierung ein Teilblockierung sein, beispielsweise eine Verringerung der neuronalen Aktivität von 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% oder 95% oder eine Blockierung der neuronalen Aktivität in einer Untergruppe bzw. Teilmenge von Nervenfasern des Nervs. Alternativ kann eine solche Blockierung eine vollständige Blockierung sein, d.h. eine Blockierung der neuronalen Aktivität im ganzen Nerv. Eine Blockierung der neuronalen Aktivität wird als eine Blockierung der neuronalen Aktivität über den Blockierungspunkt hinaus verstanden. Das heißt, wenn die Blockierung angewendet wird, können sich die Aktionspotentiale entlang des Nervs oder der Untermenge von Nervenfasern bis zum Punkt der Blockierung bewegen, aber nicht über den Punkt der Blockierung hinaus.
Eine Modulation der neuronalen Aktivität kann auch eine Veränderung des Musters der Aktionspotentiale sein. Es versteht sich, daß das Muster von Aktionspotentialen moduliert werden kann, ohne notwendigerweise die Gesamtfrequenz oder Amplitude zu ändern. Zum Beispiel kann die Modulation der neuronalen Aktivität so sein, dass das Muster der Aktionspotentiale verändert wird, um eher einen gesunden Zustand als einem Krankheitszustand ähnlich zu sein.
Eine Modulation der neuronalen Aktivität kann die Veränderung der neuronalen Aktivität auf verschiedene andere Art und Weisen umfassen, beispielsweise eine Erhöhung oder Hemmung eines bestimmten Teils der neuronalen Aktivität und/oder eine Stimulierung neuer Elemente der Aktivität, beispielsweise in bestimmten Zeitintervallen, in bestimmten Frequenzbändern, zu bestimmten Mustern und so weiter. Eine solche Veränderung der neuronalen Aktivität kann zum Beispiel sowohl eine Erhöhungen und/oder eine Abnahme in Bezug auf die Basislinien-Aktivität darstellen.
Eine Modulation der neuronalen Aktivität kann vorübergehend bzw. temporär sein. Wie hier verwendet, wird "temporär" austauschbar mit "reversibel" verwendet, wobei jeweils angenommen wird, dass die modulierte neuronale Aktivität (unabhängig davon, ob das eine Hemmung, eine Blockierung oder eine andere Modulation der neuronalen Aktivität oder eine Veränderung des Musters gegenüber der Basislinien-Aktivität ist) nicht permanent ist. Das heißt, dass nach Beendigung des Signals die neuronale Aktivität im Nerv im Wesentlichen in Richtung der neuronalen Basislinien-Aktivität zurückkehrt, innerhalb von 1–60 Sekunden oder innerhalb von 1–60 Minuten oder innerhalb von 1–24 Stunden, optional 1–12 Stunden, optional 1–6 Stunden, optional 1–4 Stunden, optional 1–2 Stunden oder innerhalb von 1–7 Tagen, optional 1–4 Tage, optional 1–2 Tage. In einigen Fällen der temporären Modulation kehrt die neuronale Aktivität im Wesentlichen vollständig zur neuronalen Basislinien-Aktivität zurück. Das heißt, dass die neuronale Aktivität nach Beendigung des Signals im Wesentlichen die gleiche ist wie die neuronale Aktivität vor dem angelegten Signal – d.h. vor der Modulation.
Eine Modulation der neuronalen Aktivität kann persistent bzw. bleibend sein. Wie hier verwendet, bedeutet "persistent", dass die modulierte neuronale Aktivität (unabhängig davon, ob das eine Hemmung, eine Blockierung oder eine andere Modulation der neuronalen Aktivität oder eine Veränderung des Musters gegenüber der Basislinien-Aktivität ist) eine verlängerte Wirkung hat. Das heißt, dass bei Beendigung des Signals die neuronale Aktivität im Nerv im Wesentlichen dieselbe bleibt wie bei der Anwendung des Signals – d.h. die neuronale Aktivität bleibt während und nach der Modulation ist im Wesentlichen gleich.
Eine Modulation der neuronalen Aktivität kann korrigierend sein. Wie hier verwendet, bedeutet "korrigierend", dass die modulierte neuronale Aktivität (unabhängig davon, ob das eine Hemmung, eine Blockierung oder eine andere Modulation der neuronalen Aktivität oder eine Veränderung des Musters gegenüber der Basislinien-Aktivität ist) die neuronale Aktivität in Richtung des Musters der neuronalen Aktivität in einem gesunden Individuum ändert. Das heißt, dass bei der Beendigung des Signals, die neuronale Aktivität im Nerv dem Muster der Aktionspotentiale in dem CSN ähnlich ist, das in einem gesunden Subjekt beobachtet wird, als vor der Modulation, vorzugsweise im Wesentlichen vollständig dem Muster der Aktionspotentiale in dem CSN ähnlich ist, das in einem gesundes Subjekt beobachtet wird. Eine solche Korrekturmodulation, die durch das Signal verursacht wird, kann jede Modulation sein, wie hier definiert. Zum Beispiel kann die Anwendung des Signals zu einem Block einer neuronalen Aktivität führen, und bei Beendigung des Signals ähnelt das Muster der Aktionspotentiale im Nerv dem Muster der Aktionspotentiale, die bei einem gesunden Subjekt beobachtet werden. Als weiteres Beispiel kann die Anwendung des Signals zu einer Modulation führen, so dass die neuronale Aktivität dem Muster von Aktionspotentialen ähnlich ist, das bei einem gesunden Subjekt beobachtet wird, und bei Beendigung des Signals bleibt das Muster der Aktionspotentiale im Nerv das Muster von Aktionspotentialen, das bei einem gesunden Subjekt beobachtet wird.
Wie hier verwendet, bedeutet eine "Verbesserung eines messbaren physiologischen Parameters", dass für einen gegebenen physiologischen Parameter eine Verbesserung eine Änderung des Wertes dieses Parameters im Subjekt in Richtung eines Normalwerts oder eines Normalbereichs für diesen Wert ist – d.h. auf den erwarteten Wert in einem gesunden Individuum.
In einem Beispiel, bei dem ein Zustand eins Subjekts mit einer beeinträchtigten Glukosesteuerung oder mit einer Insulinresistenz verbunden ist, kann eine Verbesserung eines messbaren Parameters sein: eine Verringerung des Sympathikotonus, eine Erhöhung der Insulin-Sensitivität, eine Erhöhung der Glukosetoleranz, eine Reduktion in der Gesamtfettmasse, eine Verringerung der viskeralen Fettmasse, eine Verringerung der subkutanen Fettmasse, eine Verringerung der Plasmakatecholaminen, eine Verringerung der Harnmetanephrine und eine Verringerung des glykierten Hämoglobins (HbA1c), eine Reduktion der zirkulierenden Triglyceride unter der Annahme, dass das Subjekt anormale Werte für den jeweiligen Parameter aufweist.
Die physiologische Wirkung kann vorübergehend bzw. temporär sein. Das heißt, dass bei Beendigung des Signals der gemessene physiologische Parameter, in dem eine Verbesserung durch das Signal induziert wurde, im Wesentlichen in Richtung der neuronalen Basislinie zurückkehrt, und zwar innerhalb von 1–60 Sekunden oder innerhalb von 1–60 Minuten oder innerhalb von 1–24 Stunden, wahlweise innerhalb 1–12 Stunden, wahlweise 1–6 Stunden, wahlweise 1–4 Stunden, wahlweise 1–2 Stunden oder innerhalb von 1–7 Tagen, gegebenenfalls 1–4 Tagen, optional 1–2 Tagen. In einigen Fällen kehrt der physiologische Parameter im Wesentlichen vollständig zur ursprünglichen neuronalen Aktivität zurück. Das heißt, dass der Wert des physiologischen Parameters nach Beendigung des Signals im Wesentlichen der gleiche ist wie der Wert für den physiologischen Parameter vor dem angelegten Signal – d.h. vor der Modulation.
Die physiologische Wirkung kann persistent bzw. dauerhaft sein. Das heißt, dass bei Beendigung des Signals der Wert des messbaren physiologischen Parameters im Wesentlichen gleich wie bei der Anwendung des Signals bleibt – d.h. der Wert für den physiologischen Parameter während und nach der Modulation im Wesentlichen gleich ist.
Die physiologische Wirkung kann korrigierend sein. Das heißt, dass bei Beendigung des Signals der Wert des messbaren physiologischen Parameters dem Wert für diesen Parameter ähnlicher ist, der bei einem gesunden Subjekt beobachtet wird, als vor der Modulation, vorzugsweise im Wesentlichen vollständig dem Wert für diesen Parameter entspricht, der bei einem gesunden Subjekt beobachtet wird.
Wie hier verwendet, wird ein physiologischer Parameter durch eine Modulation der neuronalen Aktivität nicht beeinflusst, wenn sich der Parameter nicht als Ergebnis der Modulation von dem Durchschnittswert bzw. Mittelwert dieses Parameters ändert, der von dem Subjekt gezeigt wird, wenn kein Eingriff durchgeführt worden ist – d.h. nicht von dem Basislinien-Wert für diesen Parameter abweicht.
Der Fachmann versteht, dass die Grundlinie bzw. Basislinie für jede neuronale Aktivität oder physiologischen Parameter in einem Individuum nicht ein fester oder spezifischer Wert sein muss, sondern vielmehr innerhalb eines normalen Bereichs schwanken kann oder ein Durchschnittswert mit zugeordneten Fehler- und Konfidenzintervallen sein kann. Geeignete Verfahren zur Bestimmung von Basislinien-Werten sind dem Fachmann gut bekannt.
Wie hier verwendet, wird ein messbarer physiologischer Parameter in einem Subjekt detektiert, wenn der Wert für diesen Parameter bestimmt wird, der vom Subjekt zum Zeitpunkt der Detektion gezeigt wird. Ein Detektor ist ein beliebiges Element, das in der Lage ist, eine solche Bestimmung vorzunehmen.
Ein "vordefinierter Schwellwert" für einen physiologischen Parameter ist der minimale (oder maximale) Wert für diesen Parameter, den ein Subjekt aufweisen muss, bevor die vorgegebene Intervention angewendet wird. Für jeden gegebenen Parameter kann der Schwellenwert als ein Wert definiert werden, der einen pathologischen Zustand oder einen Krankheitszustand angibt (z.B. Sympathikotonus (neuronal, hämodynamisch (z.B. Herzfrequenz, Blutdruck, Herzfrequenzvariabilität) oder zirkulierende Plasma/Urin-Biomarker), der größer ist als ein Schwellenwert-Sympathikotonus, oder größer als ein Sympathikotonus in einem gesunden Individuum, Blutinsulinpegel, die größer als gesunde Pegel sind, eine CSN-Signalisierung mit einem bestimmten Aktivitätpegel oder Muster). Alternativ kann der Schwellenwert als ein Wert definiert werden, der einen physiologischen Zustand des Subjekts anzeigt (dass das Subjekt beispielsweise schläft, nach der Nahrungsaufnahme ist, oder Sport macht). Geeignete Werte für einen gegebenen Parameter würden einfach vom Fachmann bestimmt werden (z.B. unter Bezugnahme auf medizinische Standards der Praxis).
Ein solcher Schwellenwert für einen gegebenen physiologischen Parameter wird überschritten, wenn der vom Subjekt vorhandene Wert über dem Schwellenwert liegt, d.h. der vorliegende Wert eine größere Abweichung von dem normalen oder gesunden Wert für diesen Parameter als der vorgegebene Schwellwert ist.
Eine "Neuromodulationsvorrichtung" oder ein "Neuromodulationsgerät", wie hier verwendet, ist eine Vorrichtung, die konfiguriert ist, die neuronale Aktivität eines Nervs zu modulieren. Neuromodulationsvorrichtungen oder -Geräte, wie hier beschrieben, können aus einem oder mehreren Teilen bestehen. Die Neuromodulationsvorrichtungen oder -Geräte umfassen mindestens einen Wandler (engl. Transducer), der in der Lage ist, ein Signal effektiv auf einen Nerv anzuwenden. Bei den Ausführungsformen, bei denen die Neuromodulationsvorrichtung zumindest teilweise in das Subjekt implantiert wird, sind die Elemente der Vorrichtung, die in das Subjekt implantiert werden sollen, so konstruiert, dass sie für eine solche Implantation geeignet sind. Solche geeigneten Konstruktionen sind dem Fachmann bekannt.
Verschiedene beispielhafte, vollständig implantierbare Neuromodulationsvorrichtungen sind derzeit verfügbar, wie zum Beispiel der Vaugusnerv-Stimulator von SetPoint Medical, in einer klinischen Entwicklung zur Behandlung von rheumatoider Arthritis (Arthritis & Rheumatismus, Band 64, Nr. 10 (Supplement), Seite S195 (Abstract No. 451), Oktober 2012. "Pilot Study of Stimulation of the Cholinergic Anti-Inflammatory Pathway with an Implantable Vagus Nerve Stimulation Device in Patients with Rheumatoid Arthritis", Frieda A. Koopman et al.), und das INTERSTIM^TM-Gerät (Medtronic, Inc.), ein vollständig implantierbares Gerät, das für die Sakralnerv-Modulation bei der Behandlung einer überaktiver Blase verwendet wird.
Geeignete Neuromodulationsvorrichtungen können mit den hier beschriebenen Merkmalen bzw. Charakteristiken hergestellt werden, beispielsweise zur Implantation innerhalb des Nervs (z.B. intrafascicular), um den Nerv teilweise oder vollständig zu umgeben (z.B. eine Manschetten- bzw. Cuff-Schnittstelle mit dem Nerv).
Wie hier verwendet, bedeutet "implantiert" im Körper des Subjekts positioniert. Eine partielle Implantation bedeutet, dass nur ein Teil des Gerätes implantiert wird – d.h. nur ein Teil des Geräts befindet sich im Körper des Subjekts, wobei andere Elemente der Vorrichtung außerhalb des Körpers des Subjekts sind. Beispielsweise können der Wandler (engl. Transducer) und die Steuerung der Vorrichtung vollständig innerhalb des Subjekts implantiert werden, und ein Eingabeelement kann außerhalb des Körpers des Subjekts sein. Vollständig implantiert bedeutet, dass das gesamte Gerät im Körper des Patienten positioniert ist.
Wie hier verwendet, bedeutet "Ladungsausgleich" in Bezug auf einen Gleichstrom, dass die positive oder negative Ladung, die in ein System infolge eines Gleichstroms eingeführt wird (z.B. ein Nerv), der angewendet wird, durch die Einführung des Gleichstroms ausgeglichen werden, um eine Gesamt-(Netto-)Neutralität zu erreichen.
Die Carotis-Körper (CB) sind periphere Chemorezeptoren, die klassisch auf Hypoxie reagieren, indem sie die chemosensorische Aktivität im Carotis-Sinus-Nerv (CSN) erhöhen und eine Hyperventilation und Aktivierung des Sympathoadrenalsystems bewirken. Neben seiner Rolle bei der Kontrolle der Atmung wurde der CB als ein metabolischer Sensor vorgeschlagen, der an der Kontrolle bzw. Steuerung der Energie-Homöostase beteiligt ist. In jüngster Zeit haben die Erfinder beschrieben, dass die Carotis-Körper auch an der Ätiologie der Insulinresistenz beteiligt sein können, metabolischen und hämodynamischen Kernstörungen von weit verbreiteten Krankheiten wie Prädiabetes, Typ-2 Diabetes und obstruktiver Schlafapnoe (Ribeiro et al., 2013, welche hierin durch Bezugnahme aufgenommen wird). In dieser Studie verhinderte die CSN-Resektion bei gesunden Ratten die Entwicklung von Insulinresistenz und Hypertonie, die durch nachfolgende hyperkalorische Diäten induziert wurde. CSN-Resektion vor der hyperkalorischen Ernährung verringerte auch die Gewichtszunahme und vermied die viszerale Fettablagerung in diesem Modell. Hierbei wird gezeigt, dass die CB-Überaktivierung und die erhöhte CSN-Signalisierung mit der Pathogenese von metabolischen und hämodynamischen Störungen einhergeht. Wie in der vorliegenden Anmeldung gezeigt, wird die Aktivität des Carotis-Sinus-Nervs (CSN) in Tiermodellen der Insulinresistenz erhöht (11). Daher wird die Modulation der neuronalen Aktivität in der CSN zur Behandlung von Zuständen führen, die mit einer solchen beeinträchtigten Glukosesteuerung in einem Subjekt assoziiert sind. Des Weiteren verbessert die Abschaffung der CB-Aktivität durch Hyperoxie die Glukosetoleranz bei Typ-2 Diabetespatienten (Vera-Cruz, Guerreiro, Ribeiro, Guarino und Conde [im Druck], Advances in Experimental Medicine and Biology: Arterial Chemoreceptors in Physiology and Pathophysiology: Hyperbaric oxygen therapy improves glucose homeostasis in type 2 diabetes subjects: a likely involvement of the carotid bodies, hier durch Bezugnahme aufgenommen).
Daher wird gemäß einem ersten Aspekt der Erfindung eine Vorrichtung zur Hemmung bzw. Unterdrückung der neuronalen Aktivität eines Carotis-Sinus-Nervs (CSN) eines Subjekts bereitgestellt, wobei die Vorrichtung umfasst: einen oder mehrere Wandler (engl. Transducer), konfiguriert, ein Signal an den CSN oder assoziierten Carotis-Körper anzuwenden bzw. anzulegen, optional zumindest zwei derartige Wandler; und eine Steuerung, die mit dem Wandler oder den Wandlern gekoppelt ist, wobei die Steuerung das von dem einen oder den mehreren Wandlern anzulegende Signal steuert, so dass das Signal die neuronale Aktivität des CSN moduliert, um eine physiologische Antwort in dem Subjekt zu erzeugen, wobei die physiologische Antwort, die in dem Subjekt erzeugt wird, eine oder mehrere aus der Gruppe ist, bestehend aus: Verringerung in Sympathikotonus, Erhöhung der Insulin-Sensitivität, Abnahme der Insulinresistenz, Erhöhung der Glukosetoleranz, eine Verringerung der viszeralen Fettmasse, eine Verringerung der subkutanen Fettmasse, Reduktion von Plasma-Katecholaminen, Reduktion von Gewebekatecholaminen, Reduktion von Harnmetanephrinen, Reduktion von glykosyliertem Hämoglobin (HbA1c) oder Reduktion von zirkulierenden Triglyceriden. Vorzugsweise ist die physiologische Antwort eine, die bevorzugter, eine oder mehrere von einer Erhöhung der Insulin-Sensitivität, einer Verringerung der Insulinresistenz und einer Erhöhung der Glukosetoleranz umfasst.
In bestimmten Ausführungsformen ist das Signal, das von dem einen oder den mehreren Wandlern angelegt wird, ein zerstörungsfreies Signal.
Bei bestimmten derartigen Ausführungsformen ist das Signal, das von dem einen oder den mehreren Wandlern angelegt wird, ein elektrisches Signal, ein elektromagnetisches Signal, ein optisches Signal, ein Ultraschallsignal oder ein thermisches Signal. Bei den Ausführungsformen, bei denen die Vorrichtung mindestens zwei Wandler aufweist, wird das Signal, das durch jeden der Wandler zum Anwenden konfiguriert wird, unabhängig von einem elektrischen Signal, einem optischen Signal, einem Ultraschallsignal und einem thermischen Signal ausgewählt. Das heißt, jeder Wandler kann so konfiguriert sein, dass er ein anderes Signal anwendet bzw. anlegt. Alternativ ist bei bestimmten Ausführungsformen jeder Wandler so konfiguriert, dass er das gleiche Signal anwendet bzw. anlegt.
In bestimmten Ausführungsformen kann jeder der einen oder mehreren Wandler aus einer oder mehreren Elektroden, einer oder mehreren Photonenquellen, einem oder mehreren Ultraschallwandlern, einer oder mehreren Wärmequelle oder einem oder mehreren anderen Arten von Wandlern (engl. Transducern) bestehen, die eingerichtet sind, um das Signal zu verwirklichen. In bestimmten Ausführungsformen ist das Signal, das von dem einen oder den mehreren Wandlern angelegt wird, ein elektrisches Signal, beispielsweise eine Spannung oder ein Strom. Bei bestimmten derartigen Ausführungsformen umfasst das angelegte Signal einen Gleichstrom (DC), wie beispielsweise einen Ladungsausgleichsgleichstrom oder eine Wechselstromwellenform oder sowohl eine Gleichstrom- als auch eine Wechselstromwellenform.
In bestimmten Ausführungsformen hat das von dem einen oder den mehreren Wandlern angelegte elektrische Signal eine Frequenz von 0,5 bis 100 kHz, optional 1 bis 50 kHz, optional 5 bis 50 kHz. In bestimmten Ausführungsformen hat das Signal eine Frequenz von 25 bis 55 kHz, optional 30–50 kHz. In bestimmten Ausführungsformen hat das Signal eine Frequenz von 5–10 KHz. In bestimmten Ausführungsformen hat das elektrische Signal eine Frequenz von größer als 1 kHz. Es wird hier gezeigt, dass elektrische Signale mit einer Frequenz von mehr als 20 kHz besonders wirksam sind, die neuronale Aktivität des CSN zu hemmen (insbesondere blockieren). Daher weist in bestimmten bevorzugten Ausführungsformen das elektrische Signal eine Frequenz von mehr als 20 kHz, optional mindestens 25 kHz, optional mindestens 30 kHz auf. In bestimmten Ausführungsformen hat das Signal eine Frequenz von 30 kHz, 40 kHz oder 50 kHz.
In bestimmten Ausführungsformen kann eine Onset-Antwort als Ergebnis des angelegten Signals vermieden werden, wenn das Signal keine Frequenz von 20 kHz oder weniger aufweist, beispielsweise 1–20 kHz oder 1–10 kHz.
In bestimmten Ausführungsformen kann die Gleichstromwellenform oder Wechselstromwellenform eine quadratische, sinusförmige, dreieckige oder komplexe Wellenform sein. Die Gleichstromwellenform kann alternativ eine konstante Amplitudenwellenform sein. In bestimmten Ausführungsformen ist das elektrische Signal eine Wechselstrom-Sinuskurve.
Es wird von dem Fachmann erkannt, daß die Stromamplitude eines angelegten elektrischen Signals, das notwendig ist, um die beabsichtigte Neuromodulation zu erreichen, von der Positionierung der Elektrode und den zugehörigen elektrophysiologischen Eigenschaften (z. B. Impedanz) abhängt. Es liegt in der Fähigkeit des Fachmanns, die geeignete Stromamplitude zu bestimmen, um die beabsichtigte Neuromodulation in einem gegebenen Subjekt zu erreichen. Beispielsweise sind dem Fachmann Methoden bekannt, die geeignet sind, das durch Neuromodulation induzierte neuronale Aktivitätsprofil zu überwachen.
In bestimmten Ausführungsformen hat das elektrische Signal eine Stromstärke von 0,5–5 mA, optional 0,5 mA–2 mA, optional 0,5–1,5 mA, optional 1 mA oder 2 mA.
In bestimmten Ausführungsformen ist das Signal ein elektrisches Signal, das eine Wechselstrom-Sinuswellenform mit einer Frequenz von größer als 25 kHz, optional 30–50 kHz, aufweist. In bestimmten derartigen Ausführungsformen ist das Signal ein elektrisches Signal, das eine Wechselstrom-Sinuswellenform mit einer Frequenz von größer als 25 kHz, optional 30–50 kHz mit einer Stromstärke von 1 mA oder 2 mA aufweist.
Bei den Ausführungsformen, bei denen das von dem einen oder den mehreren Wandlern angelegte Signal ein elektrisches Signal ist, ist mindestens einer der einen oder mehreren Wandler eine Elektrode, die konfiguriert ist, das elektrische Signal anzulegen. Bei bestimmten derartigen Ausführungsformen sind alle Wandler Elektroden, die konfiguriert sind, ein elektrisches Signal, optional das gleiche elektrische Signal, anzulegen.
Bei den Ausführungsformen, bei denen das Signal ein elektrisches Signal ist und jeder Wandler, der konfiguriert ist, das Signal anzuwenden, eine Elektrode ist, kann die Elektrode eine bipolare Elektrode oder eine tripolare Elektrode sein. Die Elektrode kann eine Cuff-Elektrode oder eine Drahtelektrode sein.
In bestimmten Ausführungsformen, bei denen das von dem einen oder den mehreren Wandlern angelegte Signal ein thermisches Signal ist, verringert das Signal die Temperatur des Nervs (d.h. kühlt den Nerv). In bestimmten solchen Ausführungsformen wird der Nerv auf 14°C oder niedriger gekühlt, um die neuronale Aktivität teilweise zu hemmen, oder auf 6°C oder weniger, beispielsweise 2°C, um die neuronale Aktivität vollständig zu hemmen. In solchen Ausführungsformen wird bevorzugt, den Nerv nicht zu schädigen. In bestimmten alternativen Ausführungsformen erhöht das Signal die Temperatur des Nervs (d.h. erwärmt den Nerv). In bestimmten Ausführungsformen wird die neuronale Aktivität durch Erhöhung des Nervs um mindestens 5°C gehemmt, beispielsweise um 5°C, 6°C, 7°C, 8°C. In bestimmten Ausführungsformen erwärmt und kühlt das Signal den Nerv, gleichzeitig an verschiedenen Stellen am Nerv, oder nacheinander an der gleichen oder verschiedenen Stelle an dem Nerv.
Bei den Ausführungsformen, bei denen das von dem einen oder den mehreren Wandlern angelegte Signal ein thermisches Signal ist, ist mindestens einer der einen oder mehreren Wandler ein Wandler, der konfiguriert, ein thermisches Signal anzulegen. Bei bestimmten derartigen Ausführungsformen sind alle Wandler so konfiguriert, dass sie ein thermisches Signal, wahlweise das gleiche thermische Signal, anlegen.
In bestimmten Ausführungsformen umfassen einer oder mehrere der einen oder mehreren Wandler ein Peltierelement, das konfiguriert ist, ein thermisches Signal anzuwenden, wobei optional alle der einen oder mehreren Wandler ein Peltierelement umfassen. In bestimmten Ausführungsformen umfassen einer oder mehrere der einen oder mehreren Wandler eine Laserdiode, die konfiguriert ist, ein thermisches Signal anzulegen, wobei optional alle der einen oder mehreren Wandler eine Laserdiode umfassen, die konfiguriert ist, ein thermisches Signal anzulegen. In bestimmten Ausführungsformen umfassen einer oder mehrere der einen oder mehreren Wandler ein elektrisch widerstandsfähiges Element, das konfiguriert ist, ein thermisches Signal anzulegen, wobei optional alle der einen oder mehreren Wandler ein elektrisch widerstandsfähiges Element umfassen, das konfiguriert ist, ein thermisches Signal anzulegen.
In bestimmten Ausführungsformen ist das Signal, das von dem einen oder den mehreren Wandlern angelegt wird, ein mechanisches Signal. In bestimmten Ausführungsformen ist das mechanische Signal ein Drucksignal. In bestimmten derartigen Ausführungsformen bewirkt der Wandler, daß ein Druck von mindestens 250 mmHg an dem Nerv angewendet wird, wodurch die neuronale Aktivität verhindert wird. In bestimmten alternativen Ausführungsformen ist das Signal ein Ultraschallsignal. In bestimmten derartigen Ausführungsformen hat das Ultraschallsignal eine Frequenz von 0,5–2,0 MHz, optional 0,5–1,5 MHz, optional 1,1 MHz. In bestimmten Ausführungsformen hat das Ultraschallsignal eine Dichte von 10–100 W/cm², beispielsweise 13,6 W/cm² oder 93W/cm².
In bestimmten Ausführungsformen ist das Signal, das von dem einen oder den mehreren Wandlern angelegt wird, ein elektromagnetisches Signal, optional ein optisches Signal. In bestimmten derartigen Ausführungsformen umfassen der eine oder die mehreren Wandler einen Laser und/oder eine lichtemittierende Diode, die konfiguriert sind, das optische Signal anzulegen. In bestimmten derartigen Ausführungsformen hat das optische Signal (beispielsweise das Lasersignal) eine Energiedichte von 500 mW/cm² bis 900 W/cm². In bestimmten alternativen Ausführungsformen ist das Signal ein magnetisches Signal. In bestimmten solchen Ausführungsformen ist das magnetische Signal ein zweiphasiges Signal mit einer Frequenz von 5–15 Hz, optional 10 Hz. In bestimmten derartigen Ausführungsformen hat das Signal eine Pulsdauer von 1–1000 µs, beispielsweise 500 µs.
In bestimmten Ausführungsformen kann die physiologische Antwort vorübergehend bzw. temporär sein. Das heißt, dass bei Beendigung des Signals der gemessene physiologische Parameter, in dem eine Verbesserung durch das Signal induziert wurde, im Wesentlichen in Richtung auf die neuronalen Basislinien-Aktivität zurückkehrt, und zwar innerhalb von 1–60 Sekunden oder innerhalb von 1–60 Minuten oder innerhalb von 1–24 Stunden, optional 1–12 Stunden, optional 1–6 Stunden, optional 1–4 Stunden, optional 1–2 Stunden oder innerhalb von 1–7 Tagen, optional 1–4 Tagen, optional 1–2 Tagen. In einigen Fällen kehrt der physiologische Parameter im Wesentlichen vollständig zur ursprünglichen neuronalen Basislinien-Aktivität zurück. Das heißt, dass der Wert des physiologischen Parameters nach Beendigung des Signals ist im Wesentlichen der gleiche ist wie der Wert für den physiologischen Parameter vor dem angelegten Signal – d.h. vor der Modulation.
In bestimmten Ausführungsformen kann die physiologische Antwort persistent bzw. dauerhaft sein. Das heißt, dass bei Beendigung des Signals der Wert des messbaren physiologischen Parameters im Wesentlichen gleich wie bei der Anwendung des Signals bleibt- d.h. der Wert für den physiologischen Parameter während und nach der Modulation ist im Wesentlichen gleich.
In bestimmten Ausführungsformen kann die physiologische Antwort korrigierend sein. Das heißt, dass bei Beendigung des Signals der Wert des messbaren physiologischen Parameters dem Wert für diesen Parameter ähnlicher ist, der bei einem gesunden Subjekt beobachtet wird, verglichen mit dem Zustand vor der Modulation, vorzugsweise im Wesentlichen vollständig dem Wert für diesen Parameter gleich ist, der bei einem gesunden Subjekt beobachtet wird.
In bestimmten Ausführungsformen umfasst die Vorrichtung ferner Mittel zum Detekteien bzw. Erfassen eines oder mehrerer physiologischer Parameter in dem Subjekt. Bei einem solchen Mittel kann es sich um ein oder mehrere Detektoren handeln, die konfiguriert sind, den einen oder die mehreren physiologischen Parameter zu detektieren. Das heißt, dass bei derartigen Ausführungsformen jeder Detektor mehr als einen physiologischen Parameter detektieren kann, beispielsweise alle detektierten physiologischen Parameter. Alternativ ist bei derartigen Ausführungsformen jeder Detektor konfiguriert, einen separaten Parameter des einen oder mehrerer physiologischer Parameter zu detektieren.
In solchen bestimmten Ausführungsformen ist die Steuerung mit den Mitteln zum Detektieren eines oder mehrerer physiologischer Parameter gekoppelt, und bewirkt, dass der Wandler oder die Wandler das Signal anwenden bzw. anlegen, wenn delektiert wird, dass der physiologische Parameter einen vordefinierten Schwellenwert erfüllt oder überschreitet.
In bestimmten Ausführungsformen umfasst der eine oder die mehreren detektierten physiologischen Parameter einen oder mehreren der Gruppe bestehend aus: Sympathikotonus, Plasma-Insulin-Konzentration, Plasma-Glukose-Konzentration, Plasma-Catecholamin-Konzentration (d.h. eines oder mehreres von Adrenalin, Noadrelanin, Metanephrin, Normetanephrin und Dopamin), Gewebe-Catecholamin-Konzentration, Plasma-HbA1c-Konzentration oder Plasma-Triglycerid-Konzentration.
In bestimmten Ausführungsformen umfassen der eine oder die mehreren detektierten physiologischen Parameter ein Aktionspotential oder ein Muster von Aktionspotentialen in einem Nerv des Subjekts, wobei das Aktionspotential oder das Muster von Aktionspotentialen mit dem Zustand assoziiert ist, der mit einer beeinträchtigten Reaktion auf Glucose assoziiert ist, der behandelt werden soll. In bestimmten solchen Ausführungsformen ist der Nerv ein sympathischer Nerv. In bestimmten solchen Ausführungsformen ist der Nerv ein splanchnischer sympathischer Nerv. In bestimmten Ausführungsformen ist der Nerv der peroneale Nerv, der Ischiasnerv (oder ein oder mehrere Zweige davon) oder sympathische Muskelnervenenden. In gewissen alternativen solchen Ausführungsformen ist der Nerv ein afferenter Nerv, der an der metabolischen Regulierung beteiligt ist, zum Beispiel afferente Nerven aus der Leber oder aus dem Magen-Darm-Trakt. In einer wünschenswerten Ausführungsform ist der Nerv der CSN. In dieser Ausführungsform kann das detektierte Muster von Aktionspotentialen mit einer beeinträchtigten Reaktion auf Glucose oder Insulin assoziiert sein.
Es wird verstanden, dass beliebige zwei oder mehr der angegebenen physiologischen Parameter parallel oder nacheinander detektiert werden können. Beispielsweise ist bei bestimmten Ausführungsformen die Steuerung mit einem Detektor oder Detektoren gekoppelt, die konfiguriert sind, um das Muster von Aktionspotentialen in dem CSN gleichzeitig mit der Glukosetoleranz in dem Subjekt zu detektieren.
Die Modulation in der neuronalen Aktivität als Ergebnis der Anwendung des Signals ist die Hemmung der neuronalen Aktivität im CSN. Das heißt, bei derartigen Ausführungsformen führt die Anwendung des Signals dazu, dass die neuronale Aktivität in wenigstens einem Teil des CSN im Vergleich zu der ursprünglichen neuronalen Aktivität in diesem Teil des Nervs verringert wird. Eine solche Verringerung der Aktivität könnte gleichermaßen über den ganzen Nerv liegen, wobei in diesem Fall die neuronale Aktivität über den ganzen Nerv reduziert würde. Daher ist bei bestimmten derartigen Ausführungsformen ein Ergebnis des Anwendens des Signals zumindest eine teilweise Hemmung bzw. Unterdrückung der neuronalen Aktivität in dem CSN. Bei bestimmten derartigen Ausführungsformen ist ein Ergebnis des Anwendens des Signals zumindest eine teilweise Hemmung bzw. Unterdrückung der neuronalen Aktivität im Chemorezeptor-Zweig des CSN. In bestimmten solchen Ausführungsformen ist ein Ergebnis des Anwendens des Signals eine vollständige Hemmung bzw. Unterdrückung der neuronalen Aktivität in dem Chemorezeptor-Zweig des CSN. In bestimmten Ausführungsformen ist ein Ergebnis des Anwendens des Signals eine vollständige Hemmung bzw. Unterdrückung der neuronalen Aktivität in dem CSN.
In bestimmten Ausführungsformen ist die Modulation in der neuronalen Aktivität als Ergebnis des Anwendens des Signals ein Blockieren einer neuronalen Aktivität in dem CSN. Das heißt, dass bei derartigen Ausführungsformen die Anwendung des Signals die Aktionspotentiale blockiert, über den Punkt des Blocks hinaus in mindestens einem Teil des CSN weiter zu verlaufen. In bestimmten solchen Ausführungsformen ist die Modulation eine Teilblockierung. In bestimmten alternativen Ausführungsformen ist die Modulation eine Vollblockierung. In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Modulation eine teilweise oder vollständige Blockierung der neuronalen Aktivität im CSN.
In bestimmten Ausführungsformen ist die Modulation in der neuronalen Aktivität als Ergebnis des Anwendens des Signals eine Veränderung des Musters von Aktionspotentialen in dem CSN. In bestimmten solchen Ausführungsformen wird die neuronale Aktivität so moduliert, dass das resultierende Muster von Aktionspotentialen in dem CSN dem Muster von Aktionspotentialen in dem CSN ähnelt, das bei einem gesunden Subjekt beobachtet wird.
Die Modulation der neuronalen Aktivität kann die Veränderung der neuronalen Aktivität auf verschiedene andere Arten und Weisen umfassen, beispielsweise das Erhöhen oder Unterdrücken eines bestimmten Teils der Aktivität und das Stimulieren neuer Elemente der Aktivität, beispielsweise in bestimmten Zeitintervallen, in bestimmten Frequenzbändern, nach bestimmten Mustern und so weiter. Eine solche Veränderung der neuronalen Aktivität kann zum Beispiel sowohl eine Erhöhungen und/oder eine Abnahme in Bezug auf die Basislinien-Aktivität darstellen.
In bestimmten Ausführungsformen des Verfahrens wird das Signal intermittierend angelegt. In bestimmten derartigen Ausführungsformen wird das Signal kontinuierlich für mindestens 5 Tage, optional mindestens 7 Tage, angewendet, bevor es aufhört. Das heißt, dass für eine solche intermittierende Anwendung des Signals das Signal kontinuierlich für mindestens 5 Tage (optional 7 Tage) angewendet wird, dann die Anwendung für einen Zeitraum beendet wird (z.B. 1 Tag, 2 Tage, 3 Tage, 1 Woche, 2 Wochen, 1 Monat), bevor das Signal erneut für mindestens 5 Tage (optional 7 Tage) kontinuierlich angewendet wird.
Bei bestimmten derartigen Ausführungsformen, bei denen das Signal intermittierend angelegt wird, wird das Signal für eine erste Zeitperiode angelegt, dann für eine zweite Zeitspanne gestoppt, dann erneut für eine dritte Zeitspanne angelegt und dann für eine vierte Zeitspanne gestoppt. In einer solchen Ausführungsform laufen die erste, zweite, dritte und vierte Periode sequentiell und nacheinander. Die Reihe der ersten, zweiten, dritten und vierten Periode ist ein Anwendungszyklus. Bei bestimmten derartigen Ausführungsformen können mehrere Anwendungszyklen nacheinander laufen, so dass das Signal in Phasen angelegt wird, und zwischen Phasen kein Signal angelegt wird.
In solchen Ausführungsformen wird die Dauer der ersten, zweiten, dritten und vierten Zeitperiode unabhängig gewählt. Das heißt, die Dauer jeder Zeitspanne kann gleich oder verschieden von den anderen Zeitperioden sein. In bestimmten derartigen Ausführungsformen kann die Dauer jeder der ersten, zweiten, dritten und vierten Zeitperioden eine beliebige Zeit von 1 Sekunde (s) bis 10 Tage (d) sein, 2s bis 7d, 3s bis 4d, 5s bis 24 Stunden (24h), 30s bis 12h, 1min bis 12h, 5min bis 8h, 5min bis 6h, 10min bis 6h, 10min bis 4h, 30min bis 4h, 1h bis 4h. In bestimmten Ausführungsformen beträgt die Dauer der ersten, zweiten, dritten und vierten Zeitperiode 5s, 10s, 30s, 60s, 2min, 5min, 10min, 20min, 30min, 40min, 50min, 60min, 90h, 2h, 3h, 4h, 5h, 6h, 7h, 8h, 9h, 10h, 11h, 12h, 13h, 14h, 15h, 16h, 17h, 18h, 19h, 20h, 21h, 22h, 23h, 24h, 2d, 3d, 4d, 5d, 6d, 7d.
In bestimmten Ausführungsformen, bei denen die Steuerung das Signal intermittierend anlegt, wird das Signal für eine bestimmte Zeitdauer pro Tag angelegt. In bestimmten solchen Ausführungsformen wird das Signal für 10min, 20min, 30min, 40min, 50min, 60min, 90min, 2h, 3h, 4h, 5h, 6h, 7h, 8h, 9h, 10h, 11h, 12h, 13h, 14h, 15h, 16h, 17h, 18h, 19h, 20h, 21h, 22h, 23h pro Tag angewendet. In bestimmten derartigen Ausführungsformen wird das Signal kontinuierlich für die spezifizierte Zeitdauer angelegt. In bestimmten alternativen solchen Ausführungsformen kann das Signal diskontinuierlich über den Tag angewendet werden, vorausgesetzt, dass die Gesamtzeit der Anwendung die angegebene Zeit beträgt.
In bestimmten Ausführungsformen, bei denen die Steuerung das Signal intermittierend anlegt, wird das Signal nur angelegt, wenn das Subjekt in einem bestimmten Zustand ist. In bestimmten derartigen Ausführungsformen bewirkt die Steuerung, dass das Signal nur angewendet wird, wenn das Subjekt wach ist. In bestimmten alternativen Ausführungsformen bewirkt die Steuerung, dass das Signal nur dann angewendet wird, wenn das Subjekt schläft. In bestimmten Ausführungsformen bewirkt die Steuerung, dass das Signal vor und/oder nach dem Einnehmen von Nahrungsmittel angewendet wird. In bestimmten Ausführungsformen bewirkt die Steuerung, dass das Signal vor und/oder nach einer sportlichen Betätigung des Subjekts angewendet wird. In bestimmten derartigen Ausführungsformen umfasst die Vorrichtung ferner ein Eingabemittel. In solchen Ausführungsformen kann der Status des Subjekts (d.h. ob das Subjekt wach ist, schläft, vor oder nach dem Essen, oder vor oder nach einer sportlichen Betätigung) in das Gerät durch das Subjekt oder durch einen Arzt eingegeben werden. In alternativen Ausführungsformen umfasst die Vorrichtung ferner einen Detektor, der konfiguriert ist, den Status des Subjekts zu detektieren, wobei das Signal nur angewendet wird, wenn der Detektor erfasst, dass das Subjekt in dem bestimmten Zustand ist.
In bestimmten alternativen Ausführungsformen bewirkt die Steuerung, dass das Signal kontinuierlich an den CSN und/oder Carotis-Körper angelegt wird. Es versteht sich, dass bei Ausführungsformen, bei denen das Signal aus einer Reihe von Impulsen besteht, die Zwischenräume zwischen den Impulsen nicht bedeuten, dass das Signal nicht kontinuierlich angelegt wird. Eine solche kontinuierliche Anwendung kann auf unbestimmte Zeit fortgesetzt werden, z.B. permanent. Alternativ kann die kontinuierliche Anwendung für eine minimale Periode sein, beispielsweise kann das Signal kontinuierlich für mindestens 5 Tage oder mindestens 7 Tage angewendet werden.
In bestimmten Ausführungsformen der Vorrichtung ist die Hemmung bzw. Unterdrückung der neuronalen Aktivität, die durch die Anwendung des Signals verursacht wird (ob es sich um eine Hemmung, eine Blockierung oder eine andere Modulation der neuronalen Aktivität handelt) temporär/reversibel. Das heißt, dass nach Beendigung des Signals kehrt die neuronale Aktivität im Nerv im Wesentlichen in Richtung auf die neuronale Basislinien-Aktivität zurückkehrt, und zwar innerhalb von 1–60 Sekunden oder innerhalb von 1–60 Minuten oder innerhalb von 1–24 Stunden, optional in 1–12 Stunden, optional 1–6 Stunden, optional 1–4 Stunden, optional 1–2 Stunden oder innerhalb von 1–7 Tagen, optional 1–4 Tagen, optional 1–2 Tagen. Bei bestimmten derartigen Ausführungsformen kehrt die neuronale Aktivität im Wesentlichen vollständig zur neuralen Basislinien-Aktivität zurück. Das heißt, dass die neuronale Aktivität nach Beendigung des Signals im Wesentlichen die gleiche ist wie die neuronale Aktivität vor dem angelegten Signal – d.h. vor der Modulation.
In bestimmten alternativen Ausführungsformen ist die Hemmung bzw. Unterdrückung der neuronalen Aktivität, die durch die Anwendung des Signals verursacht wird, im Wesentlichen persistent. Das heißt, dass bei Beendigung des Signals die neuronale Aktivität im Nerv im Wesentlichen dieselbe bleibt, wie bei der Anwendung des Signals – d.h. die neuronale Aktivität während und nach der Modulation ist im Wesentlichen gleich.
In bestimmten Ausführungsformen ist die durch die Anwendung des Signals verursachte Hemmung bzw. Unterdrückung der neuronalen Aktivität teilweise korrigierend, vorzugsweise im Wesentlichen korrigierend. Das heißt, dass bei der Beendigung des Signals die neuronale Aktivität im Nerv genauer mit dem Muster der Aktionspotentiale in dem CSN übereinstimmt, das in einem gesunden Subjekt beobachtet wird, als vor der Modulation, vorzugsweise im Wesentlichen vollständig mit dem Muster der Aktionspotentiale in dem CSN übereinstimmt, das in einem gesunden Subjekt beobachtet wird. In solchen Ausführungsformen kann die durch das Signal verursachte Modulation jede beliebige Modulation sein, wie hier definiert. Zum Beispiel kann die Anwendung des Signals zu einer Blockierung der neuronalen Aktivität führen, und bei Beendigung des Signals ist das Muster der Aktionspotentiale im Nerv dem Muster der Aktionspotentiale ähnlich, das bei einem gesunden Subjekt beobachtet werden. Als weiteres Beispiel kann die Anwendung des Signals so moduliert werden, dass die neuronale Aktivität dem Muster eines in einem gesunden Subjekt beobachteten Aktionspotentials gleicht und bei Beendigung des Signals das Muster der Aktionspotentiale im Nerv mit dem Muster der Aktionspotenziale übereinstimmt, das bei einem gesunden Subjekt beobachtet wird. Es wird die Hypothese aufgestellt, dass eine solche Korrekturwirkung das Ergebnis einer positiven Rückkopplungsschleife ist – das heißt, der zugrunde liegende Krankheitszustand wird als Ergebnis der beanspruchten Verfahren behandelt, und daher sind die chemosensorischen Signale entlang des CSN nicht anormal und daher wird der Krankheitszustand nicht durch die anormale neuronale CSN-Aktivität aufrechterhalten.
In bestimmten Ausführungsformen eignet sich die Vorrichtung zur zumindest teilweisen Implantation in das Subjekt, so dass zumindest ein Teil der Vorrichtung innerhalb des Körpers sitzt, vorzugsweise in der Nähe des CSN oder Carotis-Körpers, an dem das Signal angewendet werden soll. In derartigen Ausführungsformen können Teile der Vorrichtung, beispielsweise der Wandler und die Steuereinrichtung, geeignet sein, vollständig in das Objekt implantiert zu werden, so dass das Signal auf den CSN oder Carotis-Körper angewendet werden kann, und andere Teile der Vorrichtung können extern zu dem Körper sein, beispielsweise ein Eingabeelement oder ein Element für eine Fernaufladen (engl. remote charging element). In bestimmten Ausführungsformen ist die Vorrichtung geeignet, vollständig in das Subjekt implantiert zu werden.
In bestimmten Ausführungsformen umfasst die Vorrichtung ferner ein oder mehrere von einem Stromversorgungselement, beispielsweise einer Batterie, und/oder ein oder mehrere Kommunikationselemente.
In einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung eines Zustands bereit, der mit einer beeinträchtigten Glukosesteuerung in einem Subjekt assoziiert ist, wobei das Verfahren ein Implantieren einer Vorrichtung gemäß dem ersten Aspekt umfasst, sowie ein Positionieren mindestens eines Wandlers (engl. Transducer) der Vorrichtung in einem Signalisierungskontakt mit einem CSN und/oder Carotis-Körpers des Subjekts, und ein Aktivieren der Vorrichtung.
Die Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Hemmung bzw. Unterdrückung der neuronalen Signalisierung in dem CSN eines Subjekts bereit, umfassend ein Implantieren einer Vorrichtung gemäß dem ersten Aspekt in das Subjekt, ein Positionieren mindestens eines Wandlers (engl. Transducer) der Vorrichtung in einem Signalisierungskontakt mit einem CSN oder Carotis-Körpers des Subjekts und ein Aktivieren der Vorrichtung. In bestimmten Ausführungsformen dieses Verfahrens verbessert die Hemmung bzw. Unterdrückung der neuronalen Signalisierung in dem CSN die Glukosesteuerung in dem Subjekt.
Bei derartigen Ausführungsformen befindet sich der Wandler in einem Signalisierungskontakt mit dem CSN oder Carotis-Körper, wenn er so positioniert ist, dass das Signal effektiv an dem CSN oder Carotis-Körper angewendet werden kann. Dir Vorrichtung bzw. das Gerät wird aktiviert, wenn sich das Gerät in einem Betriebszustand befindet, so dass das Signal angewendet wird, wie durch die Steuerung bestimmt.
In bestimmten Ausführungsformen dieser Verfahren wird das Verfahren bilateral angewendet. Das heißt, dass bei derartigen Ausführungsformen ein erster Wandler in einem Signalisierungskontakt mit dem linken Carotis-Sinus-Nerv (CSN) und/oder dem linken Carotis-Körper des Subjekts positioniert wird, um die neuronale Aktivität des linken CSN in dem Subjekt zu modulieren, und ein zweiter Wandler in einem Signalisierungskontakt mit dem rechten Carotis-Sinus-Nerv (CSN) und/oder dem rechten Carotis-Körper des Subjekts positioniert wird, um die neuronale Aktivität des rechten CSN in dem Subjekt zu modulieren. Bei bestimmten derartigen Ausführungsformen sind der erste und der zweite Wandler Teil einer Vorrichtung gemäß dem dritten Aspekt. In alternativen solchen Ausführungsformen sind der erste und der zweite Wandler Teil von separaten Vorrichtungen gemäß dem dritten Aspekt.
Die Implementierung aller Aspekte der Erfindung (wie oben und im Folgenden diskutiert) wird unter Bezugnahme auf die 1A–1C weiter erläutert.
Die 1A–1C zeigen, wie die Erfindung unter Verwendung einer oder mehrerer Neuromodulationsvorrichtungen umgesetzt werden kann, die in einem Subjekt 200 implantiert, daran lokalisiert, oder auf andere Art und Weise angeordnet sind, um eines der hier beschriebenen verschiedenen Verfahren durchzuführen.
Auf diese Art und Weise können eine oder mehrere Neuromodulationsvorrichtungen verwendet werden, um einen Zustand zu behandeln, der mit einer beeinträchtigten Glukosesteuerung in einem Subjekt assoziiert ist, indem eine Karotis-Sinus-Nervafferente neuronale Aktivität moduliert wird.
In jeder der 1A–1C wird eine separate Neuromodulationsvorrichtung 100', 100'' in Bezug auf jeden der linken und rechten Carotis-Sinus-Nerven bereitgestellt, obwohl, wie oben diskutiert, eine Vorrichtung nur mit Bezug auf den linken oder rechten Nerv bereitgestellt oder verwendet werden kann. Jede derartige Neuromodulationsvorrichtung kann vollständig oder teilweise in das Subjekt implantiert oder anderweitig lokalisiert werden, um so eine Neuromodulation des jeweiligen Carotis-Sinus-Nervs, des Carotis-Sinus-Körpers oder beides zu ermöglichen. 1A zeigt auch schematisch Komponenten einer der Neuromodulationsvorrichtungen 100, wobei die Vorrichtung mehrere Elemente, Komponenten oder Funktionen umfasst, die in einer einzigen Einheit zusammengefasst und in dem Subjekt 200 implantiert sind.
Ein erstes derartiges Element ist ein Wandler (engl. Transducer) 102, der in der Nähe zu einem Carotis-Sinus-Nerv 90 des Subjekts gezeigt ist. Der Wandler 102 kann durch ein Steuerelement 104 betätigt werden.
Die Vorrichtung kann ein oder mehrere weitere Elemente umfassen, wie zum Beispiel ein Kommunikationselement 106, ein Detektorelement 108, ein Stromversorgungselement 110 und so weiter. Jede der linken und rechten Neuromodulationsvorrichtungen 100', 100'' kann unabhängig voneinander arbeiten, oder können miteinander in einer Kommunikationsverbindung stehen, beispielsweise unter Verwendung jeweiliger Kommunikationselemente 106.
Jede Neuromodulationsvorrichtung 100', 100'' kann die erforderliche Neuromodulation unabhängig durchführen, oder in Reaktion auf ein oder mehrere Steuersignale. Ein solches Steuersignal kann von der Steuerung 104 gemäß einem Algorithmus bereitgestellt werden, als Reaktion auf die Ausgabe von einem oder mehreren Detektorelementen 108, und/oder in Reaktion auf Kommunikationen von einer oder mehreren externen Quellen, die unter Verwendung des Kommunikationselements empfangen werden. Wie hier diskutiert, kann das (die) Detektorelement(e) auf eine Vielzahl unterschiedlicher physiologischer Parameter ansprechen.
1B zeigt verschiedene Wege, wie die Vorrichtung gemäß 1A verteilt werden kann. Beispielsweise umfassen in 1B die Neuromodulationsvorrichtungen 100', 100'' Wandler (engl. Transducer) 102, die proximal zu den Carotis-Sinus-Nerven 90 oder Körpern implantiert sind, aber andere Elemente, wie beispielsweise eine Steuerung 104, ein Kommunikationselement 106 und eine Stromversorgung 110 sind in einer separaten Steuereinheit 30 implementiert, die auch in das Subjekt implantiert oder durch das Subjekt getragen werden können. Die Steuereinheit 130 steuert dann die Wandler in beiden Neuromodulationsvorrichtungen über Verbindungen 132, die beispielsweise elektrische Drähte und/oder optische Fasern zum Liefern von Signalen und/oder Strom an die Wandler umfassen können.
In der Anordnung von 1B befinden sich ein oder mehrere Detektoren 108 getrennt von der Steuereinheit, obwohl sich ein oder mehrere solcher Detektoren auch innerhalb der Steuereinheit 130 und/oder in einer oder beiden der Neuromodulationsvorrichtungen 100', 100'' befinden können. Die Detektoren können verwendet werden, um einen oder mehrere physiologische Parameter des Subjekts zu detektieren, und das Steuerelement oder die Steuereinheit veranlasst dann, dass die Wandler das Signal als Reaktion auf den (die) detektierten Parameter anwenden, beispielsweise nur dann, wenn ein detektierter physiologischer Parameter mit einem vorgegebenen Schwellenwert übereinstimmt oder diesen übersteigt. Physiologische Parameter, die für solche Zwecke detektiert werden können, sind Sympathikotonus, Plasma-Insulin-Konzentration, Insulin-Sensitivität, Plasma-Glukose-Konzentration, Glukosetoleranz, Plasma-Catecholamin-Konzentration, Gewebe-Catecholamin-Konzentration, Plasma-HbA1c-Konzentration und Plasma-Triglycerid-Konzentration. In ähnlicher Weise kann ein detektierter physiologischer Parameter ein Aktionspotential oder ein Muster von Aktionspotentialen in einem Nerv des Subjekts sein, beispielsweise ein efferenter oder insbesondere ein sympathischer Nerv, wobei das Aktionspotential oder das Muster von Aktionspotentialen mit dem Zustand verbunden ist, der zu behandeln ist. Es wird hier gezeigt, dass die neuronale Aktivität in dem CSN bei Tieren in einem prädiabetischen Zustand erhöht wird, und somit kann in einer Ausführungsform der oder jeder Detektor 108 an oder proximal zu dem CSN angeordnet sein, um das Aktionspotential oder Muster der Aktionspotentiale in dem CSN zu detektieren, als Hinweis auf einen Krankheitszustand. In einer Ausführungsform kann der Detektor 108 einseitig an oder proximal bzw. in der Nähe zu einem (d.h. links oder rechts) der CSN implantiert sein (oder, analog, dem CB oder dem Zweig des Glossopharyngeusnervs zum CSN/CB oder dem chemosensorischen Zweig des CSN), und der oder jeder Wandler 102 kann an oder proximal zu dem anderen der CSN (oder analogen Nerven) implantiert sein.
Eine Vielzahl von anderen Wegen, in denen die verschiedenen Funktionselemente angeordnet und in den Neuromodulationsvorrichtungen, einer Steuereinheit 130 und anderswo gruppiert werden können, sind natürlich möglich. Beispielsweise kann ein oder mehrere Sensoren von 1B in der Anordnung der 1A oder 1C oder anderer Anordnungen verwendet werden.
1C veranschaulicht einige Wege, in denen eine gewisse Funktionalität der Vorrichtung der 1A oder 1B nicht in das Subjekt implantiert ist. Beispielsweise ist in 1C eine externe Stromversorgung 140 vorgesehen, die dem implantierten Element der Vorrichtung in einer dem Fachmann geläufigen Art und Weise Strom zuführen kann, und eine externe Steuerung 150 stellt einen Teil oder die gesamte Funktionalität der Steuerung 104 bereit, und/oder stellt andere Aspekte der Steuerung der Vorrichtung bereit, und/oder stellt ein Datenauslesen von der Vorrichtung bereit, und/oder stellt eine Dateneingabeeinrichtung 152 bereit. Die Dateneingabeeinrichtung kann von einem Subjekt oder einem anderen Bediener auf verschiedene Arten verwendet werden, beispielsweise zum Eingeben von Daten in Bezug auf die gegenwärtigen oder erwarteten Aktivitäten des Subjekts, wie Schlaf, Essen oder körperliche Anstrengung.
Jede Neuromodulationsvorrichtungen kann angepasst werden, um die erforderliche Neuromodulation unter Verwendung einer oder mehrerer physikalischer Betriebsarten durchzuführen, die typischerweise das Anlegen eines Signals an einen Carotis-Körper oder einen Sinus-Nerv umfassen, wobei ein solches Signal typischerweise eine Übertragung von Energie auf (oder aus) dem Körper oder Nerv beinhaltet. Wie bereits erwähnt, können solche Modi eine Modulation des Carotis-Sinus-Nervs oder Körpers unter Verwendung eines elektrischen Signals, eines optischen Signals, eines Ultraschalls oder eines anderen mechanischen Signals, eines thermischen Signals, eines magnetischen oder elektromagnetischen Signals oder einer anderen Verwendung von Energie umfassen, um die erforderliche Modulation durchzuführen. Solche Signale können zerstörungsfreie Signale sein. Eine solche Modulation kann das Erhöhen, Hemmen bzw. Unterdrücken oder anderweitiges Ändern des Musters der neuronalen Aktivität im Nerv oder Körper umfassen. Zu diesem Zweck kann der in 1A dargestellte Wandler 90 eine oder mehrere Elektroden, eine oder mehrere Photonenquellen, einen oder mehrere Ultraschallwandler, eine weitere Wärmequelle, oder eine oder mehrere andere Arten von Wandlern umfassen, die eingerichtet sind, die erforderliche Neuromodulation zu verwirklichen.
Die Neuromodulationsvorrichtung(en) oder -Gerät kann so angeordnet sein, dass sie die neuronale Aktivität eines Carotis-Sinus-Nerven- oder Carotis-Körpers unter Verwendung des (der) Wandler (s) zum Anlegen eines elektrischen Signals, beispielsweise einer Spannung oder eines Stroms, beispielsweise eines Gleichstroms (DC), wie etwa einen Ladungsausgleich-Gleichstrom oder eine Wechselstromwellenform oder beides, hemmt bzw. unterdrückt. Bei derartigen Ausführungsformen sind die Wandler, die konfiguriert sind, um das elektrische Signal anzulegen, Elektroden.
In bestimmten Ausführungsformen hat das elektrische Signal, das von dem einen oder den mehreren Wandlern angelegt wird, eine Frequenz von 0,5 bis 100 kHz, optional 1 bis 50 kHz, optional 5 bis 50 kHz. In bestimmten Ausführungsformen hat das Signal eine Frequenz von 25 bis 55 kHz, optional 30–50 kHz. In bestimmten Ausführungsformen hat das Signal eine Frequenz von 5–10 KHz. In bestimmten Ausführungsformen hat das elektrische Signal eine Frequenz von größer als 20 kHz, optional mindestens 25 kHz, optional mindestens 30 kHz. In bestimmten Ausführungsformen hat das Signal eine Frequenz von 30 kHz, 40 kHz oder 50 kHz.
In bestimmten Ausführungsformen kann eine Onset-Antwort (engl. onset response) als Ergebnis des angelegten Signals vermieden werden, wenn das Signal keine Frequenz von 20 kHz oder weniger aufweist, beispielsweise 1–20 kHz oder 1–10 kHz.
In bestimmten Ausführungsformen kann die Gleichstromwellenform oder Wechselstromwellenform eine quadratische, sinusförmige, dreieckige oder komplexe Wellenform sein. Die Gleichstromwellenform kann alternativ eine konstante Amplitudenwellenform sein. In bestimmten Ausführungsformen ist das elektrische Signal eine Wechselstrom-Sinuskurve.
Es wird von dem Fachmann erkannt, dass die Stromamplitude eines angelegten elektrischen Signals, das notwendig ist, um die beabsichtigte Neuromodulation zu erreichen, von der Positionierung der Elektrode und den zugehörigen elektrophysiologischen Eigenschaften (z. B. Impedanz) abhängt. Es liegt in der Fähigkeit des Fachmanns, die geeignete Stromamplitude zu bestimmen, um die beabsichtigte Neuromodulation in einem gegebenen Subjekt zu erreichen. Beispielsweise sind dem Fachmann Methoden bekannt, die geeignet sind, das durch Neuromodulation induzierte neuronale Aktivitätsprofil zu überwachen.
In bestimmten Ausführungsformen hat das elektrische Signal eine Stromstärke von 0,1–10 mA, optional 0,5–5 mA, optional 1 mA–2 mA, optional 1 mA oder 2 mA.
In bestimmten Ausführungsformen ist das Signal ein elektrisches Signal, das eine Wechselstrom-Sinuswellenform mit einer Frequenz von größer als 25 kHz, optional 30–50 kHz, aufweist.
Bei diesen Ausführungsformen, bei denen ein oder mehrere Wandler Elektroden sind, kann die Elektrode eine bipolare Elektrode oder eine tripolare Elektrode sein. Die Elektrode kann eine Cuff-Elektrode oder eine Drahtelektrode sein.
Thermische Methoden der Neuromodulation manipulieren typischerweise die Temperatur eines Nervs, um die Signalausbreitung zu hemmen bzw. zu unterdrücken. Zum Beispiel diskutiert Patberg et al. (Blocking of impulse conduction in peripheral nerves by local cooling as a routine in animal experimentation, Journal of Neuroscience Methods 1984; 10: 267–75, hier durch Bezugnahme aufgenommen), wie die Kühlung eines Nervs die Signalleitung ohne Onset-Antwort blockiert, wobei die Blockierung sowohl reversibel als auch schnell wirkend ist, mit Einsätzen (engl. onsets) von bis zu zehn Sekunden. Das Erhitzen des Nervs kann auch verwendet werden, um die Leitung zu blockieren, und ist in der Regel einfacher in einem kleinen implantierbaren oder lokalisierten Wandler oder Gerät zu implementieren, beispielsweise unter Verwendung von Infrarotstrahlung von einer Laserdiode oder einer thermischen Wärmequelle, wie einem elektrisch Widerstandselement, das verwendet werden kann, um einen schnellen, reversiblen und räumlich sehr lokalisierten Heizeffekt bereitzustellen (siehe z.B. Duke et al. J Neural Eng. 2012 Jun; 9 (3): 036003. Spatial and temporal variability in response to hybrid electro-optical stimulation, hier durch Bezugnahme aufgenommen). Erwärmen oder Kühlen, oder beides, können mit einem Peltier-Element bereitgestellt werden.
In bestimmten Ausführungsformen, bei denen das von dem einen oder den mehreren Wandlern angelegte Signal ein thermisches Signal ist, verringert das Signal die Temperatur des Nervs (d.h. kühlt den Nerv). In bestimmten solchen Ausführungsformen wird der Nerv auf 14°C oder niedriger gekühlt, um die neuronale Aktivität teilweise zu hemmen, oder auf 6°C oder weniger, beispielsweise 2°C, um die neuronale Aktivität vollständig zu hemmen. In solchen Ausführungsformen wird der Nerv vorzugsweise nicht geschädigt. In bestimmten alternativen Ausführungsformen erhöht das Signal die Temperatur des Nervs (d.h. der Nerv wird erwärmt). In bestimmten Ausführungsformen wird die neuronale Aktivität durch Erhöhung des Nervs um mindestens 5°C gehemmt, beispielsweise um 5°C, 6°C, 7°C, 8°C. In bestimmten Ausführungsformen erwärmt und kühlt das Signal den Nerv gleichzeitig an verschiedenen Stellen am Nerv, oder nacheinander an der gleichen oder verschiedenen Stellen an dem Nerv.
Bei den Ausführungsformen, bei denen das von dem einen oder den mehreren Wandlern angelegte Signal ein thermisches Signal ist, ist mindestens einer der einen oder mehreren Wandler ein Wandler, der konfiguriert ist, ein thermisches Signal anzulegen. Bei bestimmten derartigen Ausführungsformen sind alle Wandler so konfiguriert, dass sie ein thermisches Signal, wahlweise das gleiche thermische Signal, anlegen.
In bestimmten Ausführungsformen umfassen einer oder mehrere der einen oder mehreren Wandler ein Peltierelement, das konfiguriert ist, um ein thermisches Signal anzuwenden, wobei optional alle der einen oder mehreren Wandler ein Peltierelement umfassen. In bestimmten Ausführungsformen umfassen einer oder mehrere der einen oder mehreren Wandler eine Laserdiode, die konfiguriert ist, um ein thermisches Signal anzulegen, wobei optional alle der einen oder mehreren Wandler eine Laserdiode umfassen, die konfiguriert ist, um ein thermisches Signal anzulegen. In bestimmten Ausführungsformen umfassen einer oder mehrere der einen oder mehreren Wandler ein elektrisches Widerstandselement, das konfiguriert ist, um ein thermisches Signal anzulegen, wobei optional alle der einen oder mehreren Wandler ein elektrisch Widerstandselement umfassen, das konfiguriert ist, ein thermisches Signal anzulegen.
Optogenetik ist eine Technik, die die Zellen genetisch modifiziert, um lichtempfindliche Merkmale auszudrücken, die dann mit Licht aktiviert werden können, um die Zellfunktion zu modulieren. Es wurden viele verschiedene optogenetische Werkzeuge entwickelt, die verwendet werden können, um ein neuronales Feuern zu hemmen. Eine Liste der optogenetischen Werkzeuge zur Unterdrückung der neuronalen Aktivität wurde kompiliert (Epilepsia, 2014, 9. Oktober, Doi: 10.1111/epi.12804. WONOEP appraisal: Optogenetic tools to suppress seizures and explore the mechanisms of epileptogenesis. Ritter LM et al., hier durch Bezugnahme aufgenommen). Acrylamin-Azobenzol-quaternäres Ammonium (AAQ) ist ein photochromer Ligand, der viele Arten von K+ Kanälen blockiert und in der cis-Konfiguration hemmt die Entlastung des K+ Kanals das Feuern (Nat Neurosci 2013 Jul. 16 (7): 816-23. Doi: 10.1038/nn.3424. Optogenetic pharmacology for control of native neuronal signaling proteins. Kramer RHet al, hier durch Bezugnahme aufgenommen).
In bestimmten Ausführungsformen ist das Signal, das von dem einen oder den mehreren Wandlern angelegt wird, ein elektromagnetisches Signal, optional ein optisches Signal. In bestimmten derartigen Ausführungsformen umfassen der eine oder die mehreren Wandler einen Laser und/oder eine lichtemittierende Diode, die konfiguriert ist, das optische Signal anzulegen. In bestimmten derartigen Ausführungsformen hat das optische Signal (beispielsweise das Lasersignal) eine Energiedichte von 500 mW/cm² bis 900 W/cm². In bestimmten alternativen Ausführungsformen ist das Signal ein magnetisches Signal. In bestimmten solchen Ausführungsformen ist das magnetische Signal ein zweiphasiges Signal mit einer Frequenz von 5–15 Hz, optional 10 Hz. In bestimmten derartigen Ausführungsformen hat das Signal eine Pulsdauer von 1–1000 µs, beispielsweise 500 µs. Mechanische Formen der Neuromodulation können die Verwendung von Ultraschall einschließen, der zweckmäßigerweise mit externen statt implantierten Ultraschallwandlern durchgeführt werden kann. Andere Formen der mechanischen Neuromodulation schließen die Verwendung von Druck ein (z.B. siehe "The effects of compression upon conduction in myelinated axons of the isolated frog sciatic nerv" von Robert Fern und P.J. Harrison Br.j. Anaesth (1975), 47, 1123, hier durch Bezugnahme aufgenommen).
In bestimmten Ausführungsformen ist das Signal, das von dem einen oder den mehreren Wandlern angelegt wird, ein mechanisches Signal. In bestimmten Ausführungsformen ist das mechanische Signal ein Drucksignal. In bestimmten derartigen Ausführungsformen bewirkt der Wandler, daß ein Druck von mindestens 250 mmHg auf den Nerv aufgebracht wird, wodurch die neuronale Aktivität verhindert bzw. unterdrückt wird. In bestimmten alternativen Ausführungsformen ist das Signal ein Ultraschallsignal. In bestimmten derartigen Ausführungsformen hat das Ultraschallsignal eine Frequenz von 0,5–2,0 MHz, optional 0,5–1,5 MHz, optional 1,1 MHz. In bestimmten Ausführungsformen hat das Ultraschallsignal eine Dichte von 10–100 W/cm², beispielsweise 13,6 W/cm² oder 93 W/cm².
Einige andere elektrische Formen der Neuromodulation können Gleichstrom-(DC) oder Wechselstrom-(AC)Wellenformen verwenden, die an einem Nerv unter Verwendung einer oder mehrerer Elektroden angelegt werden. Eine Gleichstromblockierung kann durch allmähliches Hochfahren der Gleichstrom-Wellenformamplitude erreicht werden (Bhadra und Kilgore, IEEE Transactions on Neural systems und Rehabilitation Engineering, 2004 12 (3) pp 313–324).
Einige andere AC-Techniken umfassen HFAC oder KHFAC (Hochfrequenz- oder Kilohertz-Frequenz), um eine reversible Blockierung bereitzustellen (z.B. siehe Kilgore und Badra, 2004, Medical and Biological Engineering and Computing, May; 42(3): 394–406. Nerve conduction block utilising high-frequency alternating current.
Kilgore KL, Bhadra N). In der Arbeit von Kilgore und Bhadra war eine vorgeschlagene Wellenform sinusförmig oder rechteckig bei 3–5 kHz, und typische Signalamplituden, die eine Blockierung erzeugten, waren 3 bis 5 Volt oder 0,5 bis 2,0 Milliampere Peak-to-Peak.
HFAC kann typischerweise bei einer Frequenz zwischen 1 und 50 kHz bei einem Arbeitszyklus von 100% angewendet werden (Bhadra, N. et al., Journal of Computational Neuroscience, 2007, 22 (3), S. 313–326). Verfahren zur selektiven Blockierung der Aktivität eines Nervs durch Anwendung einer Wellenform mit einer Frequenz von 5 bis 10 kHz sind in US 7,389,145 beschrieben. Ähnlich beschreibt die US 8,731,676 ein Verfahren zur Verbesserung der sensorischen Nervenschmerzen durch Anwendung einer 5–50 kHz Frequenzwellenform auf einen Nerv.
Einige handelsübliche Nervenblockierungssysteme umfassen das Maestro(RTM)-System, das von Enteromedics Inc. aus Minnesota, USA, erhältlich ist. Ähnliche Neuromodulationsvorrichtungen werden allgemeiner in US 2014/214129 und anderswo diskutiert.
In einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung eines Zustands bereit, der mit einer beeinträchtigten Glukosesteuerung in einem Subjekt assoziiert ist, wobei das Verfahren das Aufbringen/Anwenden/Anlegen eines Signals auf einen Carotis-Sinus-Nerv (CSN) und/oder einen Carotis-Körper des Subjekts umfasst, um die neuronale Aktivität eines CSN im Subjekt zu modulieren. In bestimmten Ausführungsformen kann dies dadurch erreicht werden, dass das Signal von einer Neuromodulationsvorrichtung mit einem oder mehreren Wandlern (engl. transducer) zum Anlegen des Signals angelegt wird. In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen wird die Neuromodulationsvorrichtung zumindest teilweise in das Subjekt implantiert. In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen ist die Neuromodulationsvorrichtung vollständig in das Subjekt implantiert.
Wie dem Fachmann bekannt, hat jedes individuelle Säugetier-Subjekt einen linken und einen rechten Carotis-Körper, wobei jeder Carotis-Körper einen assoziierte CSN aufweist. Der CSN trägt afferente Nervensignale vom Carotis-Körper zum Gehirn. Daher kann bei Verfahren gemäß der Erfindung das Signal direkt auf einen Teil von oder auf einen oder auf beide CSNs angewendet werden, um die neuronale Aktivität in diesem oder allen CSN zu modulieren. Alternativ kann das Signal auf einen Teil von oder einen oder beide Carotis-Körper angewendet werden, die mit den CSNs assoziiert sind, um die afferenten Nervensignale, die vom Carotis-Körper oder -Körpern zu dem Glossopharyngeusnerv und dem Hirnstamm getragen werden, zu modulieren. Alternativ kann das Signal auf einen Teil oder sowohl den Carotis-Körper als auch den zugehörigen CSN, einseitig oder bilateral, angewendet werden.
In bestimmten Ausführungsformen des Verfahrens ist der Zustand, der mit einer beeinträchtigten Glukosesteuerung einhergeht, ein Zustand, der mit der Insulinresistenz verbunden ist. Beispiele für Zustände, die mit einer beeinträchtigten Glukosesteuerung einhergehen, umfassen das metabolische Syndrom, Typ-2 Diabetes, Fettleibigkeit, Bluthochdruck, Dyslipidämie, Schlafapnoe-Syndrom und andere Stoffwechselstörungen. In bestimmten Ausführungsformen ist der durch die Verfahren behandelte Zustand mindestens einer der Gruppe, die aus metabolischem Syndrom, Typ-2 Diabetes, Fettleibigkeit und Dyslipidämie besteht. Der Fachmann erkennt, dass ein Subjekt einen oder mehrere Zustände aufweisen kann, die mit einer beeinträchtigten Glukosesteuerung verbunden sind, und dass das Verfahren verwendet werden kann, um eine oder mehrere oder alle dieser Zustände zu behandeln.
In bestimmten Ausführungsformen des Verfahrens wird die Behandlung des Zustands durch eine Verbesserung eines messbaren physiologischen Parameters angezeigt, beispielsweise eine Verringerung des Sympathikotonus, eine Erhöhung der Insulin-Sensitivität, eine Erhöhung der Glukosetoleranz, eine Verringerung der Gesamtfettmasse, eine Verringerung des viszerale Fettmasse, Reduktion der subkutanen Fettmasse, Reduktion von Plasma-Katecholaminen, Reduktion von Gewebe-Katecholaminen, Reduktion von Harnmetanephrinen, Reduktion von glykosyliertem Hämoglobin (HbA1c) oder Reduktion der zirkulierenden Triglyceridkonzentration. In bestimmten solchen Ausführungsformen ist der messbare physiologische Parameter mindestens einer der Gruppe, bestehend aus: Sympathikotonus, Insulin-Sensitivität, Glukosesensitivität, Gesamtfettmasse, viszerale Fettmasse, subkutaner Fettmasseninhalt, Plasma-Katecholamine-Inhalt, Gewebe-Katecholamine-Inhalt, Harnmetanephrine-Inhalt und glykosierter Hämoglobinpegel (HbA1c). In solchen Ausführungsformen wird der Sympathikotonus als die neuronale Aktivität in sympathischen Nerven und/oder assoziierten sympathischen Neurotransmitters verstanden, die in systemischen oder lokalen Gewebeabschnitten im sympathischen Nervensystem gemessen werden.
Geeignete Verfahren zur Bestimmung des Wertes für einen gegebenen Parameter sind dem Fachmann bekannt. Beispielsweise zeigt eine Erhöhung der Herzfrequenz und/oder des Blutdrucks für einen Zeitraum von mindestens 24 Stunden typischerweise einen erhöhten Sympathikotonus, wie auch eine abweichende Herzfrequenzvariabilität, ein Herz- oder Nieren-Noradrelanin-Spillover, eine Haut- oder Muskel-Mikroneurographie und ein Plasma/Urin-Noradrelanin. Im einem weiteren Beispiel kann die Insulin-Sensitivität durch den HOMA-Index oder durch eine hyperinsulinämische Klammer gemessen werden. Als weiteres Beispiel kann die Gesamtfettmasse durch Bioimpedanz bestimmt werden. Als weiteres Beispiel kann viszerales Fett indirekt durch Messung des Bauchumfangs bestimmt werden. Weitere geeignete Verfahren zur Bestimmung des Wertes für einen gegebenen Parameter sind dem Fachmann bekannt.
In bestimmten Ausführungsformen des Verfahrens wird die Behandlung des Zustands durch eine Verbesserung des Profils der neuronalen Aktivität im CSN angezeigt. Das heißt, die Behandlung des Zustands wird durch die neuronale Aktivität im CSN angedeutet, die sich der neuronalen Aktivität in einer gesunden Person nähert.
In bestimmten Ausführungsformen kann die physiologische Antwort vorübergehend bzw. temporär sein. Das heißt, bei Beendigung des Signals kehrt der gemessene physiologische Parameter, in dem eine Verbesserung durch das Signal induziert wurde, im Wesentlichen in Richtung der neuronalen Basislinie zurück, und zwar innerhalb von 1–60 Sekunden oder innerhalb von 1–60 Minuten oder innerhalb von 1–24 Stunden, optional 1–12 Stunden, optional 1–6 Stunden, optional 1–4 Stunden, optional 1–2 Stunden oder innerhalb von 1–7 Tagen, optional 1–4 Tage, optional 1–2 Tage. In einigen Fällen kehrt der physiologische Parameter im Wesentlichen vollständig zur ursprünglichen neuronalen Aktivität zurück. Das heißt, der Wert des physiologischen Parameters nach Beendigung des Signals ist im Wesentlichen der gleiche wie der Wert für den physiologischen Parameter vor dem angelegten Signal – d.h. vor der Modulation.
In bestimmten Ausführungsformen kann die physiologische Antwort persistent bzw. dauerhaft sein. Das heißt, bei Beendigung des Signals bleibt der Wert des messbaren physiologischen Parameters im Wesentlichen gleich wie bei der Anwendung des Signals – d.h. der Wert für den physiologischen Parameter während und nach der Modulation ist im Wesentlichen gleich.
In bestimmten Ausführungsformen kann die physiologische Antwort korrigierend sein. Das heißt, bei Beendigung des Signals ähnelt der Wert des messbaren physiologischen Parameters genauer dem Wert für diesen Parameter, der bei einem gesunden Subjekt beobachtet wird, als vor der Modulation, vorzugsweise im Wesentlichen vollständig dem Wert für diesen Parameter, der bei einem gesunden Subjekt beobachtet wird.
In bestimmten Ausführungsformen des Verfahrens beeinflusst das Verfahren die kardiopulmonale Regulationsfunktion des Carotis-Körpers und des CSN nicht. In besonderen Ausführungsformen beeinträchtigt das Verfahren einen oder mehrere physiologische Parameter in dem Subjekt nicht, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: pO2, pCO2, Blutdruck, Sauerstoffbedarf und Herz-Atem-Reaktionen auf Bewegung und Höhe. Geeignete Verfahren zur Bestimmung des Wertes für einen gegebenen Parameter sind dem Fachmann bekannt.
Gemäß dem Verfahren der Erfindung führt die Anwendung des Signals dazu, dass die neuronale Aktivität in zumindest einem Teil des CSN im Vergleich zu der ursprünglichen (Basislinien) neuronalen Aktivität in diesem Teil des Nervs verringert wird. Eine solche Verringerung der Aktivität könnte gleichermaßen über den ganzen Nerv liegen, wobei in diesem Fall die neuronale Aktivität über den ganzen Nerven reduziert würde. Daher ist bei bestimmten derartigen Ausführungsformen ein Ergebnis des Anwendens des Signals zumindest eine teilweise Hemmung bzw. Unterdrückung der neuronalen Aktivität in der CSN. Bei bestimmten derartigen Ausführungsformen ist ein Ergebnis des Anwendens des Signals zumindest eine teilweise Hemmung bzw. Unterdrückung der neuronalen Aktivität im Chemorezeptor-Zweig des CSN. In bestimmten solchen Ausführungsformen ist ein Ergebnis des Anwendens des Signals eine vollständige Hemmung bzw. Unterdrückung der neuronalen Aktivität in dem Chemorezeptor-Zweig des CSN. In bestimmten Ausführungsformen ist ein Ergebnis des Anwendens des Signals eine vollständige Hemmung bzw. Unterdrückung der neuronalen Aktivität in dem CSN. In gewissen Ausführungsformen ist die Modulation in der neuronalen Aktivität als Ergebnis des Anwendens des Signals die Hemmung bzw. Unterdrückung der neuronalen Aktivität von dem Carotis-Sinus/Carotis-Körper zum Glossopharyngeus-Nerv und dem Hirnstamm, so dass eine neuronale Aktivität, die mit dem CSN/CB in dem CSN assoziiert ist, dem Glossopharyngeus-Nerv oder dem Hirnstamm im Vergleich zur neuronalen Aktivität vor der Behandlung im Zusammenhang mit dem Carotis-Sinus/Carotis-Körper in diesem Teil des Nerven reduziert ist.
In bestimmten Ausführungsformen des Verfahrens ist die Modulation in der neuronalen Aktivität als Ergebnis des Anwendens des Signals eine Blockierung einer neuronalen Aktivität in dem CSN. Das heißt, bei derartigen Ausführungsformen blockiert die Anwendung des Signals die Aktionspotentiale über den Punkt des Blocks bzw. der Blockierung in mindestens einem Teil des CSN hinaus. In bestimmten solchen Ausführungsformen ist die Modulation eine Teilblockierung. In bestimmten alternativen Ausführungsformen ist die Modulation eine Vollblockierung.
In bestimmten Ausführungsformen des Verfahrens ist die Modulation in der neuronalen Aktivität als Ergebnis des Anwendens des Signals eine Veränderung des Musters von Aktionspotentialen in dem CSN. In bestimmten solchen Ausführungsformen wird die neuronale Aktivität so moduliert, dass das resultierende Muster von Aktionspotentialen in dem CSN mit dem Muster von Aktionspotentialen in dem CSN übereinstimmt, das bei einem gesunden Subjekt beobachtet wird.
In bestimmten Ausführungsformen des Verfahrens wird das Signal intermittierend angelegt. In bestimmten derartigen Ausführungsformen wird das Signal kontinuierlich für mindestens 5 Tage, optional mindestens 7 Tage, angewendet, bevor es aufhört. Das heißt, dass für eine solch intermittierende Anwendung des Signals das Signal kontinuierlich für mindestens 5 Tage (optional 7 Tage) angewendet wird, dann die Anwendung für einen Zeitraum (z.B. 1 Tag, 2 Tage, 3 Tage, 1 Woche, 2 Wochen, 1 Monat) endet, bevor das Signal erneut für mindestens 5 Tage kontinuierlich angewendet wird (optional 7 Tage).
Bei bestimmten derartigen Ausführungsformen, bei denen das Signal intermittierend angelegt wird, wird das Signal für eine erste Zeitperiode angelegt, dann für eine zweite Zeitspanne gestoppt, dann erneut für eine dritte Zeitspanne angelegt und dann für eine vierte Zeitspanne gestoppt. In einer solchen Ausführungsform verlaufen die erste, zweite, dritte und vierte Periode sequentiell und nacheinander. Die Reihe der ersten, zweiten, dritten und vierten Periode beträgt einen Anwendungszyklus. Bei bestimmten derartigen Ausführungsformen können mehrere Anwendungszyklen nacheinander laufen, so dass das Signal in Phasen angelegt wird, wobei zwischen den Phasen kein Signal angelegt wird.
In solchen Ausführungsformen wird die Dauer der ersten, zweiten, dritten und vierten Zeitperiode unabhängig gewählt. Das heißt, die Dauer jeder Zeitspanne kann gleich oder verschieden von den anderen Zeitperioden sein. In bestimmten derartigen Ausführungsformen kann die Dauer jeder der ersten, zweiten, dritten und vierten Zeitperioden eine beliebige Zeit von 1 Sekunde (n) bis 10 Tage (d), 2s bis 7d, 3s bis 4d, 5s bis 24 Stunden (24h), 30s bis 12 h, 1 min bis 12 h, 5 min bis 8 h, 5 min bis 6 h, 10 min bis 6 h, 10 min bis 4 h, 30 min bis 4 h, 1 h bis 4 h sein. In bestimmten Ausführungsformen beträgt die Dauer der ersten, zweiten, dritten und vierten Zeitperiode 5s, 10s, 30s, 60s, 2 min, 5 min, 10 min, 20 min, 30 min, 40 min, 50 min, 60 Min, 90 h, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 7 h, 8 h, 9 h, 10 h, 11 h, 12 h, 13 h, 14 h, 15 h, 16 h, 17 h, 18 h, 19 h, 20 h, 21 h, 22 h, 23 h, 24 h, 2d, 3d, 4d, 5d, 6d, 7d.
In bestimmten Ausführungsformen, bei denen das Signal intermittierend angelegt wird, wird das Signal für eine bestimmte Zeitdauer pro Tag angelegt. In bestimmten solchen Ausführungsformen wird das Signal für 10 min, 20 min, 30 min, 40 min, 50 min, 60 min, 90 min, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 7 h, 8 h, 9 h, 10 h, 11 h, 12 h, 13 h, 14 h, 15 h, 16 h, 17 h, 18 h, 19 h, 20 h, 21 h, 22 h, 23 h pro Tag angelegt. In bestimmten derartigen Ausführungsformen wird das Signal kontinuierlich für die spezifizierte Zeitdauer angelegt. In bestimmten alternativen solchen Ausführungsformen kann das Signal diskontinuierlich über den Tag angewendet werden, vorausgesetzt, die Gesamtzeit der Anwendung beträgt die angegebene Zeit.
In bestimmten Ausführungsformen, bei denen das Signal intermittierend angelegt wird, wird das Signal nur dann angewendet, wenn sich das Subjekt in einem bestimmten Zustand befindet. In bestimmten solchen Ausführungsformen wird das Signal nur angewendet, wenn das Subjekt wach ist. In bestimmten alternativen Ausführungsformen wird das Signal nur angewendet, wenn das Subjekt schläft. In bestimmten Ausführungsformen wird das Signal vor und/oder nach dem Einnehmen von Nahrungsmitteln angewendet. In bestimmten Ausführungsformen wird das Signal vor und/oder nach dem Betreiben einer Leibesübung angewendet. In solchen Ausführungsformen kann der Status des Subjekts (d.h. ob das Subjekt wach ist, schläft, vor- oder nach dem Essen, oder vor- oder nach einer Leibesübung ist) durch das Subjekt angegeben werden. In alternativen solchen Ausführungsformen kann der Status des Subjekts unabhängig von jeder Eingabe von dem Subjekt erfasst bzw. detektiert werden. In bestimmten Ausführungsformen, bei denen das Signal von einer Neuromodulationsvorrichtung angelegt wird, umfasst die Vorrichtung ferner einen Detektor, der konfiguriert ist, den Status des Subjekts zu detektieren, wobei das Signal nur angewendet wird, wenn der Detektor erfasst, dass das Subjekt in dem spezifischen bzw. bestimmten Zustand ist.
In bestimmten alternativen Ausführungsformen bewirkt die Steuerung, dass das Signal kontinuierlich an dem CSN und/oder Carotis-Körper angelegt wird. Es versteht sich, daß bei Ausführungsformen, bei denen das Signal eine Reihe von Impulsen ist, die Zwischenräume zwischen den Impulsen nicht bedeuten, daß das Signal nicht kontinuierlich angelegt wird. Eine solche kontinuierliche Anwendung kann auf unbestimmte Zeit fortgesetzt werden, z.B. permanent. Alternativ kann die kontinuierliche Anwendung für eine minimale Periode sein, beispielsweise kann das Signal kontinuierlich für mindestens 5 Tage oder mindestens 7 Tage angewendet werden.
In bestimmten Ausführungsformen des Verfahrens ist die Modulation der neuronalen Aktivität, die durch die Anwendung des Signals verursacht wird (ob es sich um eine Hemmung bzw. Unterdrückung, eine Blockierung oder eine andere Modulation der neuronalen Aktivität handelt) vorübergehend/reversibel. Das heißt, nach Beendigung des Signals kehrt die neuronale Aktivität im Nerv im Wesentlichen in Richtung der Basislinie der neuronalen Aktivität zurück, und zwar innerhalb von 1–60 Sekunden oder innerhalb von 1–60 Minuten oder innerhalb von 1–7 Tagen, optional 1–4 Tage, optional 1–2 Tage, oder innerhalb von 1–24 Stunden, optional 1–12 Stunden, optional 1–6 Stunden, optional 1–4 Stunden, optional 1–2 Stunden. Bei bestimmten derartigen Ausführungsformen kehrt die neuronale Aktivität im Wesentlichen vollständig zur neuronalen Basislinien-Aktivität zurück. Das heißt, die neuronale Aktivität nach Beendigung des Signals ist im Wesentlichen die gleiche wie die neuronale Aktivität vor dem angelegten Signal – d.h. vor der Modulation.
In bestimmten alternativen Ausführungsformen des Verfahrens ist die durch die Anwendung des Signals verursachte Modulation der neuronalen Aktivität im Wesentlichen persistent bzw. dauerhaft. Das heißt, bei Beendigung des Signals bleibt die neuronale Aktivität im Nerv im Wesentlichen dieselbe wie bei der Anwendung des Signals – d.h. die neuronale Aktivität während und nach der Modulation ist im Wesentlichen gleich.
In bestimmten Ausführungsformen des Verfahrens ist die durch die Anwendung des Signals verursachte Modulation der neuronalen Aktivität teilweise korrigierend, vorzugsweise im Wesentlichen korrigierend. Das heißt, bei der Beendigung des Signals stimmt die neuronale Aktivität im Nerv genauer mit dem Muster der Aktionspotentiale in dem CSN überein, das in einem gesunden Subjekt beobachtet wird, als vor der Modulation, vorzugsweise im Wesentlichen vollständig mit dem Muster der Aktionspotentiale in dem CSN, das in einem gesunden Subjekt beobachtet wird. In solchen Ausführungsformen kann die durch das Signal verursachte Modulation jede beliebige Modulation sein, wie hier definiert. Zum Beispiel kann die Anwendung des Signals zu einer Blockierung der neuronalen Aktivität führen, und bei Beendigung des Signals stimmt das Muster der Aktionspotentiale im Nerv mit dem Muster der Aktionspotentiale überein, das bei einem gesunden Subjekt beobachtet wird. Als weiteres Beispiel kann die Anwendung des Signals so moduliert werden, dass die neuronale Aktivität dem Muster eines in einem gesunden Subjekt beobachteten Aktionspotentials gleicht und bei Beendigung des Signals das Muster der Aktionspotentiale im Nerv mit dem Muster der Aktionspotentiale übereinstimmt, das bei einem gesunden Thema beobachtet wird. Es wird die Hypothese aufgestellt, dass eine solche Korrekturwirkung das Ergebnis einer positiven Rückkopplungsschleife ist – das heißt, der zugrunde liegende Krankheitszustand wird als Ergebnis der beanspruchten Verfahren behandelt, und daher sind die chemosensorischen Signale entlang der CSN nicht anormal und daher der Krankheitszustand nicht durch die anormale neuronale CSN-Aktivität weitergeführt wird.
In bestimmten Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens umfasst das Verfahren ferner den Schritt eines Detektierens bzw. Erfassens eines oder mehrerer physiologischer Parameter des Subjekts, wobei das Signal nur angewendet wird, wenn der detektierte physiologische Parameter einen vorgegebenen Schwellenwert erfüllt oder überschreitet. In solchen Ausführungsformen, bei denen mehr als ein physiologischer Parameter erfasst wird, kann das Signal angewendet werden, wenn irgendeiner der erfassten Parameter seinen Schwellenwert erfüllt oder überschreitet, alternativ nur dann, wenn alle detektierten Parameter ihre Schwellenwerte erfüllen oder überschreiten. In bestimmten Ausführungsformen, bei denen das Signal von einer Neuromodulationsvorrichtung angelegt wird, umfasst die Vorrichtung ferner mindestens einen Detektor, der konfiguriert ist, den einen oder die mehreren physiologischen Parameter zu detektieren.
In bestimmten Ausführungsformen des Verfahrens sind die einen oder die mehreren detektierten physiologischen Parameter eine oder mehrere der Gruppe, bestehend aus: Sympathikotonus, Plasma-Insulin-Konzentration, Insulin-Sensitivität, Plasma-Glukose-Konzentration, Glukosetoleranz, Gesamtfettmasse, viszerale Fettmasse, Plasma-Katecholamine-(d.h. eines oder mehreres von Adrenalin, Noradrenalin, Metanephrin, Normetanephrin- und Dopamin)Inhalt, Gewebe-Katecholamine-Inhalt, Harnmetanephrin-Inhalt, Plasma-HbA1c-Inhalt und eine Verringerung der zirkulierenden Triglyceridkonzentration.
Beispielsweise ist ein typischer HbA1c-Inhalt in einem gesunden menschlichen Subjekt zwischen 20–42 mmol/mol (4–6% des Gesamt-Hb). Ein HbA1c-Inhalt von mehr als 42 mmol/mol kann auf einen diabetischen Zustand hindeuten.
In bestimmten Ausführungsformen ist der eine oder die mehrere detektierten physiologische Parameter einer oder mehrere der Gruppe bestehend aus: Sympathikotonu, Plasma-Insulin-Konzentration, Plasma-Glukosekonzentration, Plasma-Katecholamine (d.h. eine oder mehrere von Adrenalin, Noradrenalin, Metanephrin, Normetanphrin) Konzentration, Gewebe-Katecholamine und Plasma-HbA1c-Gehalt.
In bestimmten Ausführungsformen ist der detektierte physiologische Parameter ein Aktionspotential oder ein Muster von Aktionspotentialen in einem Nerv des Subjekts, wobei das Aktionspotential oder das Muster von Aktionspotentialen mit dem Zustand assoziiert ist, der mit einer beeinträchtigten Antwort auf zu behandelnder Glukose assoziiert ist. In bestimmten solchen Ausführungsformen ist der Nerv ein sympathischer Nerv.
In bestimmten solchen Ausführungsformen ist der Nerv ein afferenter sympathischer Nerv. In bestimmten solchen Ausführungsformen ist der Nerv der CSN. In dieser Ausführungsform kann das detektierte Muster von Aktionspotentialen mit einer beeinträchtigten Reaktion auf Glucose assoziiert sein. In bestimmten alternativen solchen Ausführungsformen ist der Nerv ein afferenter Nerv, der an der metabolischen Regulation beteiligt ist, zum Beispiel afferente Nerven aus der Leber oder aus dem Magen-Darm-Trakt.
In bestimmten alternativen solchen Ausführungsformen ist der Nerv ein efferenter sympathischer Nerv, optional der peroneale Nerv, der Ischiasnerv (oder ein oder mehrere Zweige davon) oder sympathische Muskelnervenden. In bestimmten solchen Ausführungsformen ist der Nerv der Ischiasnerv. Bei bestimmten solchen Ausführungsformen ist der Nerv der renale Nerv.
Es wird verstanden, dass beliebige zwei oder mehr der angegebenen physiologischen Parameter parallel oder nacheinander detektiert werden können. Beispielsweise kann bei bestimmten Ausführungsformen das Muster von Aktionspotentialen in dem CSN gleichzeitig mit der Glukosetoleranz detektiert werden.
Bei bestimmten derartigen Ausführungsformen kann das Signal, sobald es zuerst angewendet wird, intermittierend oder dauerhaft angelegt werden, wie es in den obigen Ausführungsformen beschrieben ist.
Wie hier gezeigt, ist das Stoppen oder Hemmen bzw. Unterdrücken der neuronalen Signalisierung in einem CSN (d.h. einseitige Modulation) ausreichend, um die Insulin-Sensitivität zumindest teilweise wiederherzustellen (10), obwohl dieser Effekt transient sein kann. Daher wird in bestimmten Ausführungsformen ein Signal an einen Carotis-Sinus-Nerv (CSN) und/oder einen Carotis-Körper des Subjekts angelegt, um die neuronale Aktivität eines CSN in dem Subjekt zu modulieren. Das heißt, das Signal wird zumindest einseitig angewendet, um zumindest eine einseitige (d.h. rechte oder linksseitige) Modulation der neuronalen Aktivität in dem jeweiligen CSN zu erreichen. In 9 ist klar, dass das Stoppen der neuronalen Signalisierung in beiden CSNs (d.h. bilaterale Modulation) einen größeren Effekt erzeugt, der länger anhält. Ähnlich zeigen die 20 und 21, dass die bilaterale Blockierung der neuronalen CSN-Aktivität unter Verwendung eines elektrischen Signals bei der Wiederherstellung der Glukosetoleranz und der Insulin-Sensitivität wirksam ist. Je länger die Blockierung angewendet wird, desto länger wird eine größere Verbesserung beobachtet (20).
Daher wird bei bestimmten bevorzugten Ausführungsformen des Verfahrens die neuronale Aktivität in beiden CSNs moduliert (d.h. die Modulation ist bilateral). Das heißt, in bestimmten bevorzugten Ausführungsformen wird ein Signal auf den linken Carotis-Sinus-Nerv (CSN) und/oder den linken Carotis-Körper des Subjekts angewendet, und ein Signal wird auf den rechten Carotis-Sinus-Nerv (CSN) und / oder den rechten Carotis-Körper angewendet Des Subjekts, um die neuronale Aktivität des linken CSN und des rechten CSN des Subjekts zu modulieren. In solchen Ausführungsformen ist das Signal, das auf jeden CSN und/oder Carotise-Körper angewendet wird, und daher die Art und das Ausmaß der Modulation unabhängig davon gewählt, welches an dem gegenüberliegenden CSN und/oder Carotise-Körper angewendet wird. In bestimmten Ausführungsformen ist das an dem rechten CSN und/oder Carotis-Körper angewendete Signal das gleiche wie das an dem linken CSN und/oder Carotis-Körper angewendete Signal. In bestimmten alternativen Ausführungsformen unterscheidet sich das an dem rechten CSN und/oder Carotis-Körper angewendete Signal von dem an dem linken CSN und/oder Carotis-Körper angelegten Signal.
In bestimmten derartigen Ausführungsformen des Verfahrens wird ein erstes Signal an dem linken Carotis-Sinus-Nerv (CSN) und/oder dem linken Carotis-Körper des Subjekts angewendet, um die neuronale Aktivität des linken CSN in dem Subjekt durch eine Neuromodulationsvorrichtung zu modulieren, die einen oder mehrere Wandler (engl. Transducer) zum Anwenden/Anlegen des Signals umfasst, und ein zweites Signal wird an dem rechten Carotis-Sinus-Nerv (CSN) und/oder dem rechten Carotis-Körper des Subjekts angelegt, um die neuronale Aktivität des rechten CSN in dem Subjekt durch eine Neuromodulationsvorrichtung zu modulieren, die einen oder mehrere Wandler (engl. Transducer) zum Anwenden/Anlegen des Signals umfasst. Bei bestimmten derartigen Ausführungsformen werden das erste Signal und das zweite Signal von der gleichen Neuromodulationsvorrichtung angelegt, wobei diese Vorrichtung mindestens zwei Wandler aufweist, von denen eines das erste Signal anlegt und das zweite Signal anlegt. In bestimmten alternativen Ausführungsformen werden die ersten und zweiten Signale durch separate Neuromodulationsvorrichtungen angelegt.
Es wird vermerkt, dass die temporäre Natur der therapeutischen Wirkung, wenn die CSN-Aktivität einseitig gestoppt wird (10), auf die gesamte und die laufende Blockierung eines CSN (d.h. durch Resektion) zurückzuführen ist, die durch den verbleibenden CSN kompensiert wird. Es kann sein, dass eine intermittierende oder eine temporäre einseitige Modulation nicht die reduzierte Wirkung zeigen würde, da der verbleibende CSN nicht kompensiert werden würde.
In bestimmten Ausführungsformen des Verfahrens ist das angelegte Signal ein zerstörungsfreies Signal.
Bei bestimmten Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens handelt es sich bei dem angelegten Signal um ein elektrisches Signal, ein elektromagnetisches Signal (optional ein optisches Signal), ein mechanisches (optional Ultraschall-)Signal, ein thermisches Signal, ein magnetisches Signal oder irgendeine andere Art von Signal. Bei bestimmten derartigen Ausführungsformen, bei denen mehr als ein Signal angewendet werden kann, beispielsweise eines an jedem CSN und/oder Carotis-Körper, kann jedes Signal unabhängig voneinander aus einem elektrischen Signal, einem optischen Signal, einem Ultraschallsignal und einem thermischen Signal ausgewählt werden. Bei solchen Ausführungsformen, bei denen zwei Signale von einer Modulationseinrichtung angelegt werden, können die beiden Signale der gleiche Signaltyp sein oder können unterschiedliche Signalarten sein, die unabhängig voneinander aus einem elektrischen Signal, einem optischen Signal, einem Ultraschallsignal und einem thermischen Signal ausgewählt sind. Bei den Ausführungsformen, bei denen zwei Signale angewendet werden, jeweils durch eine separate Neuromodulationseinrichtung, können die beiden Signale die gleiche Art von Signal sein oder können unterschiedliche Signaltypen sein, die unabhängig voneinander aus einem elektrischen Signal, einem optischen Signal, einem Ultraschallsignal und einem thermischen Signal ausgewählt werden.
In bestimmten Ausführungsformen des Verfahrens, bei dem das Signal von einer Neuromodulationsvorrichtung mit mindestens einem Wandler (engl. Transducer) angelegt wird, kann der Wandler aus einer oder mehreren Elektroden, einer oder mehreren Photonenquellen, einem oder mehreren Ultraschallwandlern, einer weiteren Wärmequelle bestehen, oder einer oder mehreren anderen Arten von Wandlern, die angeordnet sind, um das Signal zu verwirklichen.
In bestimmten Ausführungsformen des Verfahrens ist das Signal ein elektrisches Signal, beispielsweise eine Spannung oder ein Strom, und umfasst eine oder mehrere Wechselstrom- oder Gleichstrom-Wellenformen. In bestimmten Ausführungsformen ist das elektrische Signal eine Wechselstrom-Wellenform mit einer Frequenz von 0,5 bis 100 kHz, optional 1 bis 50 kHz, optional 5 bis 50 kHz. In bestimmten Ausführungsformen hat das Signal eine Frequenz von 25 bis 55 kHz, optional 30–50 kHz. In bestimmten Ausführungsformen hat das Signal eine Frequenz von 5–10 KHz. In bestimmten Ausführungsformen hat das elektrische Signal eine Frequenz von mehr als 1 kHz.
Es wird hier gezeigt, dass elektrische Signale mit einer Frequenz von mehr als 20 kHz besonders wirksam sind, die neuronale Aktivität des CSN zu hemmen bzw. zu unterdrücken (insbesondere zu blockieren). Daher hat bei bestimmten bevorzugten Ausführungsformen des Verfahrens das elektrische Signal eine Frequenz mehr als 20 kHz, optional mindestens 25 kHz, optional mindestens 30 kHz. In bestimmten Ausführungsformen hat das Signal eine Frequenz von 30 kHz, 40 kHz oder 50 kHz.
In bestimmten Ausführungsformen kann eine Onset-Antwort als Ergebnis des angelegten Signals vermieden werden, wenn das Signal keine Frequenz von 20 kHz oder weniger aufweist, beispielsweise 1–20 kHz oder 1–10 kHz.
In bestimmten Ausführungsformen kann die Gleichstrom-Wellenform oder Wechselstrom-Wellenform eine quadratische, sinusförmige, dreieckige oder komplexe Wellenform sein. Die Gleichstrom-Wellenform kann alternativ eine konstante Amplitudenwellenform sein. In bestimmten Ausführungsformen ist das elektrische Signal eine Wechselstrom-Sinuskurve.
Der Fachmann versteht, dass die Stromamplitude eines angelegten elektrischen Signals, das notwendig ist, um die beabsichtigte Neuromodulation zu erreichen, von der Positionierung der Elektrode und den zugehörigen elektrophysiologischen Eigenschaften (z. B. Impedanz) abhängt. Es liegt in der Fähigkeit des Fachmanns, die geeignete Stromamplitude zu bestimmen, um die beabsichtigte Neuromodulation in einem gegebenen Subjekt zu erreichen. Beispielsweise sind dem Fachmann Methoden bekannt, die geeignet sind, das durch die Neuromodulation induzierte neuronale Aktivitätsprofil zu überwachen.
In bestimmten Ausführungsformen hat das elektrische Signal eine Stromstärke von 0,5–5 mA, optional 0,5 mA–2 mA, optional 0,5–1,5 mA, optional 1 mA oder 2 mA.
In bestimmten Ausführungsformen ist das Signal ein elektrisches Signal, das eine Wechselstrom-Sinuswellenform mit einer Frequenz von mehr als 25 kHz, optional 30–50 kHz, aufweist. In bestimmten derartigen Ausführungsformen ist das Signal ein elektrisches Signal, das eine Wechselstrom-Sinuswellenform mit einer Frequenz von mehr als 25 kHz, optional 30–50 kHz mit einer Stromstärke von 1 mA oder 2 mA aufweist.
Bei diesen Ausführungsformen, bei denen das elektrische Signal von einer Neuromodulationsvorrichtung mit einer oder mehreren Elektroden angelegt wird, ist jeder Wandler (engl. transducer), der konfiguriert ist, das Signal anzulegen, eine Elektrode, die konfiguriert ist, das elektrische Signal anzulegen. In bestimmten derartigen Ausführungsformen sind alle Wandler Elektroden, die konfiguriert sind, ein elektrisches Signal, optional das gleiche elektrische Signal, anzulegen. In bestimmten derartigen Ausführungsformen kann die Elektrode eine bipolare Elektrode oder eine tripolare Elektrode sein. Die Elektrode kann eine Cuff-Elektrode oder eine Drahtelektrode sein.
In bestimmten Ausführungsformen, bei denen das von dem einen oder den mehreren Wandlern angelegte Signal ein thermisches Signal ist, verringert das Signal die Temperatur des Nervs (d.h. kühlt den Nerv). In bestimmten solchen Ausführungsformen wird der Nerv auf 14 C oder niedriger gekühlt, um die neuronale Aktivität teilweise zu hemmen bzw. zu unterdrücken, oder auf 6°C oder weniger, beispielsweise 2°C, um die neuronale Aktivität vollständig zu hemmen bzw. zu unterdrücken. In solchen Ausführungsformen wird bevorzugt, den Nerv nicht zu schädigen. In bestimmten alternativen Ausführungsformen erhöht das Signal die Temperatur des Nervs (d.h. erwärmt den Nerv). In bestimmten Ausführungsformen wird die neuronale Aktivität durch Erhöhung des Nervs um mindestens 5°C gehemmt bzw. unterdrückt, beispielsweise um 5°C, 6°C, 7°C, 8°C. In bestimmten Ausführungsformen erwärmt und kühlt das Signal den Nerv gleichzeitig an verschiedenen Stellen am Nerv oder nacheinander an der gleichen oder verschiedenen Stellen an dem Nerv.
Bei den Ausführungsformen, bei denen das von dem einen oder den mehreren Wandlern angelegte Signal ein thermisches Signal ist, ist mindestens einer der einen oder der mehreren Wandler ein Wandler, der konfiguriert ist, ein thermisches Signal anzulegen. Bei bestimmten derartigen Ausführungsformen sind alle Wandler so konfiguriert, dass sie ein thermisches Signal, optional das gleiche thermische Signal, anlegen.
In bestimmten Ausführungsformen umfassen einer oder mehrere der einen oder mehreren Wandler ein Peltierelement, das konfiguriert ist, ein thermisches Signal anzuwenden, wobei optional alle der einen oder mehreren Wandler ein Peltierelement umfassen. In bestimmten Ausführungsformen umfassen einer oder mehrere der einen oder mehreren Wandler eine Laserdiode, die konfiguriert ist, ein thermisches Signal anzulegen, wobei wahlweise alle der einen oder mehreren Wandler eine Laserdiode umfassen, die konfiguriert ist, ein thermisches Signal anzulegen. In bestimmten Ausführungsformen umfassen einer oder mehrere der einen oder mehreren Wandler ein elektrisches Widerstandselement, das konfiguriert ist, ein thermisches Signal anzulegen, wobei optional alle der einen oder mehreren Wandler ein elektrisches Widerstandselement umfassen, das konfiguriert ist ein thermisches Signal anzulegen.
In bestimmten Ausführungsformen ist das Signal, das von dem einen oder den mehreren Wandlern angelegt wird, ein mechanisches Signal.
In bestimmten Ausführungsformen ist das mechanische Signal ein Drucksignal. In bestimmten derartigen Ausführungsformen bewirkt der Wandler, dass ein Druck von mindestens 250 mmHg auf den Nerv aufgebracht wird, wodurch die neuronale Aktivität verhindert bzw. gehemmt wird. In bestimmten alternativen Ausführungsformen ist das Signal ein Ultraschallsignal. In bestimmten derartigen Ausführungsformen hat das Ultraschallsignal eine Frequenz von 0,5–2,0 MHz, optional 0,5–1,5 MHz, optional 1,1 MHz. In bestimmten Ausführungsformen hat das Ultraschallsignal eine Dichte von 10–100 W/cm², beispielsweise 13,6 W/cm² oder 93 W/cm².
In bestimmten Ausführungsformen ist das Signal, das von dem einen oder den mehreren Wandlern angelegt wird, ein elektromagnetisches Signal, optional ein optisches Signal. In bestimmten derartigen Ausführungsformen umfassen der eine oder die mehreren Wandler einen Laser und/oder eine lichtemittierende Diode, die konfiguriert ist, das optische Signal anzulegen. In bestimmten derartigen Ausführungsformen hat das optische Signal (beispielsweise das Lasersignal) eine Energiedichte von 500 mW/cm² bis 900W/cm². In bestimmten alternativen Ausführungsformen ist das Signal ein magnetisches Signal. In bestimmten solchen Ausführungsformen ist das magnetische Signal ein zweiphasiges Signal mit einer Frequenz von 5–15 Hz, optional 10 Hz. In bestimmten derartigen Ausführungsformen hat das Signal eine Pulsdauer von 1–1000 µs, beispielsweise 500 µs.
In einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung eine elektrische Neuromodulationswellenform zur Verwendung bei der Behandlung der Insulin-Resistenz in einem Subjekt bereit, wobei die Wellenform eine Kilohertz-Wechselstrom(AC)-Wellenform mit einer Frequenz von 1 bis 50 KHz, optional 25–50 kHz ist, so dass, bei Anwenden auf einen Carotis-Sinus-Nerv (CSN) des Subjekts, die Wellenform die neuronale Signalisierung im CSN hemmt bzw. unterdrückt. In bestimmten Ausführungsformen verbessert die Wellenform, wenn sie auf den CSN angewendet wird, die Reaktion des Patienten auf Insulin.
In einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung die Verwendung einer Neuromodulationsvorrichtung zur Behandlung eines Zustands bereit, der mit einer beeinträchtigten Glukosesteuerung in einem Subjekt, wie eine Insulinresistenz, verbunden ist, indem eine afferente neuronale Aktivität in einem Carotis-Sinus-Nerv des Subjekts moduliert wird.
Basierend auf den hier vorgestellten Beobachtungen, insbesondere der Beobachtung, dass die CSN-Denervierung zu einer Verringerung der zirkulierenden Plasma-Triglycerid-Konzentration führt, wird verstanden, dass in einem weiteren Aspekt die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von Fettleibigkeit bei einem Subjekt bereitstellt, wobei das Verfahren umfasst: ein Aufbringen/Anwenden/Anlegen eines Signals an einem Carotis-Sinus-Nerv (CSN) und/oder einen Carotis-Körper des Subjekts, um die neuronale Aktivität eines CSN in dem Subjekt zu modulieren. Weiterhin stellt die Erfindung in einem anderen Aspekt ein Verfahren zur Behandlung von Fettleibigkeit bereit, wobei das Verfahren umfasst: ein Aufbringen/Anwenden/Anlegen eines Signals an einem Carotis-Sinus-Nerv (CSN) und/oder einen Carotis-Körper des Subjekts, um die neuronale Aktivität eines CSN in dem Subjekt zu modulieren, wobei das Signal von einer Neuromodulationsvorrichtung mit einem oder mehreren Wandlern (engl. Transducer) zum Anlegen des Signals angelegt wird. Die oben in Bezug auf die dritten und vierten Aspekte der Erfindung erläuterten Ausführungsformen sind, mutatis mutandis, für diese Aspekte der Erfindung anwendbar.
In einer bevorzugten Ausführungsform aller Aspekte der Erfindung ist das Subjekt oder Patient ein Säugetier, bevorzugter ein Mensch. In bestimmten Ausführungsformen leidet das Subjekt oder Patient an einer Krankheit oder einer Störung, die mit einer beeinträchtigten Glukosesteuerung assoziiert ist.
Die vorstehende detaillierte Beschreibung dient der Erläuterung und Veranschaulichung und soll den Umfang der beigefügten Ansprüche nicht einschränken. Viele Variationen in den gegenwärtig bevorzugten Ausführungsformen, die hier dargestellt sind, sind für einen Fachmann offensichtlich und bleiben innerhalb des Umfangs der beigefügten Ansprüche und ihrer Äquivalente.
BEISPIELE
Beispiel 1:
Tiere und experimentelle Verfahren
Experimente wurden bei männlichen Wistar-Ratten (200–380 g), im Alter von 8–9 Wochen, aus dem Tierhaus der NOVA Medical School, NOVA University of Lissabon, durchgeführt. Die Tiere wurden unter einer Temperatur- und Feuchtigkeitsregelung (21 ± 1°C, 55 ± 10% Feuchtigkeit) mit einem 12h-Licht-12h-Dunkelzyklus gehalten. Am Tag vor den experimentellen Prozeduren fasteten die Ratten über Nacht und hatten freien Zugang zu Wasser. Drei verschiedene Gruppen von Tieren wurden während der Experimente verwendet: eine Kontrollgruppe, eine Prädiabetesgruppe und eine Typ-2 Diabetesgruppe. Die Kontrollgruppe wurde mit einer Sham-Diät (7,4% Fett plus 75% Kohlenhydrat [4% Zucker] plus 17% Protein, SDS Diäten RM1, Probiológica, Lissabon, Portugal) gefüttert. Die Prädiabetes-Gruppe hatte während mindestens 3 Wochen eine 60%ige lipidreiche Diät (60% Fett plus 17% Kohlenhydrate plus 23% Protein, Mucedola, Mailand, Italien) – eine Hochfett-(HF)Diät. Dieses Prädiabetes-Modell ähnelt Prädiabetes beim Menschen, da es durch Hyperinsulinämie, Insulinresistenz und Normoglykämie gekennzeichnet ist (4). Das Typ-2 Diabetes-Modell hatte eine 60%igen lipidreiche Diät (60% Fett plus 17% Kohlenhydrate plus 23% Protein, Mucedola, Mailand, Italien) plus 35% Saccharose im Trinkwasser für mindestens 14 Wochen – eine Hochfett- und Hochzucker (HF + Hsu) Diät. Dieses Modell ähnelt einer anfänglichen Phase des Typ-2 Diabetes beim Menschen und ist durch eine kombinierte Hyperglykämie, Insulinresistenz, Glukoseintoleranz und Hyperinsulinämie gekennzeichnet (la Fleur et al., 2011) (2, 5 und 8).
Wistar-Ratten wurden der HF-Diät für mindestens 3 Wochen unterzogen, um Prediabetes zu induzieren, und HF + Hsu-Diäten für mindestens 14 Wochen, um Typ-2-Diabetes zu induzieren und wurden dann einer bilateralen Carotis-Sinus-Nerven-Resektion unter Ketamin (30 mg/kg)/Xylazin (4 mg/kg) Anästhesie und Brupenorphin (10 µg/kg) Analgesie unterzogen, wie in Ribeiro et al., 2013 beschrieben, die hier durch Bezugnahme aufgenommen ist. Die Kontrollgruppen wurden einem Scheinverfahren unterzogen. Die Nahrungs- und Flüssigkeitsaufnahme wurde während der Behandlungen in allen Tiergruppen überwacht.
Nach dem chirurgischen Eingriff wurden die Tiere unter den jeweiligen Diäten gehalten, um eine erhöhte Kalorienaufnahme während der Erholungsphase und der verbleibenden experimentellen Periode (3 Wochen für das Prädiabetes-Modell und 11 Wochen für das Typ-2 Diabetes-Modell) aufrechtzuerhalten. Nüchtern-Glukose (8 und 9 für Typ-2 Diabetes-Ratten, 4 für prädiabetische Ratten), Glukosetoleranz (10 für Typ-2 Diabetes-Ratten) und Insulin-Sensitivität (2 und 3 für Typ-2 Diabetes-Ratten und 4 für diabetische Ratten)) wurden vor und nach der Carotis-Sinus-Nerven-Denervation ausgewertet. Die CSN-Resektion wurde durch die Abwesenheit einer ischämischen Hypoxie-induzierten Hyperventilation als Okklusion der Karotis (engl. common Carotin artery) bestätigt (Ribeiro et al., 2013). Grundsätze der Laborbetreuung wurden gemäß der EU-Richtlinie zum Schutz von Wirbeltieren, die für experimentelle und andere wissenschaftliche Enden verwendet wurden (2010/63/EU) eingehalten. Experimentelle Protokolle wurden vom Ethikkomitee der NOVA Medical School, NOVA University of Lissabon, genehmigt.
Messung der Insulinsensitivität
Die Insulinsensitivität wurde durch den Insulin-Toleranztest (ITT) bestimmt. Der ITT liefert eine Schätzung der Gesamtinsulin-Sensitivität und korreliert gut mit der "Goldstandard" Hyperinsulinämisch-Euglykämischen-Klammer (Monzillo und Hamdy 2003, hier durch Bezugnahme aufgenommen). Es handelt sich um die Verabreichung eines intravenösen Insulinbolus von 0,1 u/kg Körpergewicht in der Schwanzvene, nach einem Nachtfasten, gefolgt von der Messung des Abfalls der Plasma-Glukose-Konzentration über 15 Minuten. Die konstante Rate für das Glucose-Verschwinden (K_ITT) wurde unter Verwendung der Formel 0,693/t_1/2 berechnet (Monzillo und Hamdy 2003; Guarino et al., 2013; Ribeiro et al., 2013, alle hier durch Bezugnahme aufgenommen). Die Glucose-Halbzeit (t_1/2) wurde aus der Steigung der Methode der kleinsten Quadrate der Plasma-Glukose-Konzentrationen während der linearen Abklingphase berechnet. Blutproben wurden durch Schwanzablagerungen (engl. tail tipping) gesammelt und die Glukosespiegel bzw. Glucosewerte wurden mit einem Glucometer (Precision Xtra Meter, Abbott Diabetes Care, Portugal) und Teststreifen (Abbott Diabetes Care, Portugal) gemessen.
2 zeigt die Wirkung der HF + Hsu-Diät auf die Insulin-Sensitivität. Typ-2 diabetische Ratten, die der HF + Hsu-Diät ausgesetzt sind, zeigen eine signifikant verminderte Rate für die Freigabe von Glukose, im Vergleich zu Kontrollratten, die einer normalen Diät unterliegen, was auf eine Verringerung der Empfindlichkeit gegenüber Insulin (d.h. Insulinresistenz oder Toleranz) als Ergebnis der HF + Hsu Diät deutet. Ähnlich zeigt 4, daß prädiabetische Mäuse, die der HF-Diät ausgesetzt sind, auch eine Verringerung der Empfindlichkeit gegenüber Insulin zeigen. Die Fähigkeit der CSN-Resektion zur Wiederherstellung der Empfindlichkeit gegenüber Insulin sowohl bei Typ-2 Diabetikmodellen als auch bei prädiabetischen Modellen ist in 3 bzw. 4 dargestellt, wobei Insulin-resistente Ratten aus beiden Modellen, die einer bilateralen CSN-Resektion unterzogen wurden, eine Insulin-Empfindlichkeit aufweisen, die mit den Kontrollratten mit einer normalen Diät vergleichbar ist.
12 zeigt die Wirkung der bilateralen (A) und der einseitigen (B) CSN-Denervierung auf die Insulin-Sensitivität bei prädiabetischen Ratten. 12B zeigt, dass die Insulin-Sensitivität eine Woche nach der einseitigen Denervation wiederhergestellt wird (d.h. nur eine CSN wird reseziert). Dieser Effekt geht um 2 Wochen nach der Denervierung verloren, wahrscheinlich aufgrund einer Kompensation durch erhöhte Aktivität im anderen CSN. Es wird jedoch erwartet, dass eine teilweise oder vorübergehende einseitige Modulation der CSN-neuronalen Aktivität (d.h. von nur einem CSN) nicht zu einer solchen Kompensation führen würde. 12A zeigt, dass die bilaterale Denervierung die Insulin-Sensitivität effektiv wiederherstellt. Dieser Effekt wird bis mindestens 3 Wochen nach der Denervierung beibehalten.
Messung der Nüchtern-Glukose und Glukosetoleranz
Die Glukosetoleranz wurde durch den oralen Glukosetoleranztest (OGTT) ausgewertet. Eine Glukoselösung (2 g/kg Körpergewicht) wurde nach einem nächtlichen Fasten durch eine orale Sonde (engl. oral gavage) intragastrisch verabreicht (Carrascosa et al., 2001). Blutproben wurden durch Schwanzablagerungen (engl. tail tipping) gesammelt und die Glukosespiegel bzw. Glukosewerte wurden mit einem Glucometer (Precision Xtra Meter, Abbott Diabetes Care, Portugal) und Teststreifen (Abbott Diabetes Care, Portugal) bei 0 (vor der Glukosebelastung), 15, 30, 60, 120 und 180 min nach Glukoseverabreichung gemessen. Die Auswertung der Glykämie-Antwort erfolgt durch Berechnung der Gesamtfläche unter der Serum-Glukose-Kurve nach dem Minimum-Quadrate-Verfahren oder dem Trapezverfahren (Matthews et al., 1990). Am Ende des OGTT wurde Blut von der Schwanzvene zu Eppendorfs gesammelt. Serumproben wurden in einer Mikrofuge (Eppendorf, Madrid, Spanien) bei 12,000 × g für 10 min zentrifugiert.
Die 8 und 9 zeigen deutlich, dass eine HF + Hsu-Diät die Nüchtern-Glukose-Glykämie bei Typ-2 Diabetes-Ratten sowohl nach 14 Wochen als auch 25 Wochen nach der Diät stark erhöht (8), aber diese Hyperglykämie reduziert wird, wenn eine neuronale CSN-Aktivität verhindert wird (9). 4 zeigt, dass eine HF-Diät die Glykämie bei prädiabetischen Ratten nicht beeinflusst, entsprechend dem Modell der Prädiabetes.
Die Gesamttoleranz von Glukose wird auch bei Typ-2 Diabetes-Ratten, die mit einer HF + Hsu-Diät versorgt werden, beeinträchtigt. 10A zeigt, daß die Gesamtfläche unter der Glukose-Ansprechkurve für diese Typ-2 Diabetes-Ratten viel höher ist als bei Kontrollen, sowohl bei 14 als auch bei 25 Wochen, was auf eine beeinträchtigte Reaktion auf Glucose hindeutet. In 10B ist gezeigt, dass für Ratten, die eine CSN-Denervierung nach 14 Wochen einer HF + Hsu-Diät erfahren haben, die Fläche unter der Antwortkurve kleiner ist. Dies zeigt, dass es möglich ist, die Glukose-Antwort zu verbessern, indem eine neuronale CSN-Aktivität bei Typ-2 Diabetikern verhindert wird.
Terminales Experiment
Am Ende der Experimente wurde der mittlere arterielle Druck in der Oberschenkelarterie überwacht (Conde et al., 2012, Guarino et al., 2013, hier durch Bezugnahme aufgenommen). Danach wurden die Ratten durch eine intrakardiale Überdosierung von Pentobarbital getötet, außer wenn eine Herzpunktion durchgeführt wurde, um Blut zu sammeln. Dieses terminale Experiment wurde mit Tieren unter Natriumpentobarbital (60 mg/kg i.p.) Anästhesie durchgeführt, da Pentobarbital die hier getesteten metabolischen Parameter nicht verändert (konstante Rate für Glukoseverschwinden [K_ITT], Nüchtern-Glykämie, Insulinämie und freie Fettsäuren), im Vergleich zu bewussten Tieren (Guarino et al., 2013) oder Insulin-Reaktionen auf Glukose (Davidson, 1971, hier durch Bezugnahme aufgenommen).
Messung von Körpergewicht und Fettmasse
Das Körpergewicht der Typ 2 Diabetes-Ratten wurde zweimal pro Woche beurteilt (6). Diese Tiere (einer HF + Hsu-Diät ausgesetzt) zeigten eine reduzierte Gewichtszunahme nach CSN-Denervierung im Vergleich zu diesen Tieren auf einer HF + Hsu-Diät ohne CSN-Denervierung (6). Ein Gesamt-, subkutaner und viszerale Fettgehalt wurde nach einer abdominalen Laparotomie gesammelt und gewogen (7). Typ-2 Diabetes-Ratten (einer HF + Hsu-Diät für 25 Wochen ausgesetzt) zeigte eine Erhöhung des Gesamtfetts im Vergleich zu Kontrolltieren. Typ-2-Diabetes-Ratten, die nach 14 Wochen eine CSN-Denervierung unterzogen wurden, zeigten eine verminderte Fetterhöhung im Vergleich zu denen, die keiner Denervierung unterzogen wurden (7). Insbesondere zeigten Ratten, bei denen eine neuronale CSN-Aktivität verhindert wurde, eine signifikante Verringerung des akkumulierten subkutanen Fettgehalts (7B).

Wie in Tabelle 1 gezeigt, zeigten prädiabetische Ratten (einer HF-Diät für 6 Wochen ausgesetzt), die einer CSN-Resektion nach 3 Wochen HF-Diät unterzogen wurden, eine signifikant reduzierte Gewichtszunahme, hatten eine verringerte Gesamtfettmasse und hatten eine reduzierte viszerale Fettmasse im Vergleich zu prädiabetischen Tieren, die keiner CSN-Denervierung unterzogen wurden (Tabelle 1). Denervierte HF-Diät-Ratten hatten auch niedrigere Niveaus von Low-Density-Lipoprotein (LDL) und Triglyceriden, im Vergleich zu HF-Diät-Ratten, die nicht denerviert wurden, sowie höhere Niveaus von High-Density-Lipoprotein (HDL). TABELLE 1

Behandlungen	Kontrolle		Hochfett-Diät
	Ohne CSN-Resektion	Mit CSN-Resektion	Ohne CSN-Resektion	Mit CSN-Resektion
Gewichtszunahme (g/day)	0.68 ± 0.2	0.38 ± 0.2	1.43 ± 0.3*	0.07 ± 0.3###
Gesamzfett (g/kg)	51.7 ± 2.4	47.4 ± 6.3	70.1 ± 3.6**	64.7 ± 6.3
Viscerales Fett (g/kg)	9.9 ± 0.4	9.5 ± 0.6	13.8 ± 0.8***	11.8 ± 0.9#
Gesamtcholesterin (mg/dl)	71.9 ± 3.9	68.6 ± 5.0	67.6 ± 2.9	69.6 ± 2.9
LDL (mg/dl)	4.9 ± 0.3	5.3 ± 0.6	4.2 ± 0.5	3.8 ± 0.8
HDL (mg/dl)	28.0 ± 1.2	23.9 ± 1.2	20.3 ± 1.2***	25.0 ± 1.9#
Triglyceride (mg/dl)	31.1 ± 3.5	20.4 ± 2.7	45.4 ± 3.4*	19.8 ± 5.3##

Wirkung der Carotis-Sinus-Nerven-Resektion auf das Gewicht, Gesamtfett, viszerales Fett und Lipid-Profil (Gesamt-Cholesterin, Triglyceride, HDL und LDL) in Kontroll- und Hochfett-Diät-Ratten. Daten mit und ohne Carotis-Sinus-Resektion sind Mittelwerte von 8–9 bzw. 8–10 Werten. One- und Two-Way-ANOVA mit Dunnett und Bonferroni Multivergleichstest; *p < 0,05 und p < 0,001 im Vergleich zur Kontrolle; ##p < 0,01 und ###p < 0,001, Vergleich von Werten mit und ohne CSN-Resektion.
Dies zeigt, dass es durch die Vermeidung einer neuronalen CSN-Aktivität möglich ist, die Rate der Gewichtszunahme, Anhäufung der Fettmasse zu reduzieren und auch das Blut-Lipid-Profil in Modellen von Prädiabetes zu verbessern. Bemerkenswerterweise wurde der zirkulierende Triglyceridgehalt in resezierten Ratten gegenüber denen reduziert, die CSN sowohl in der Kontroll- als auch in der Hochfett-Diätgruppe intakt hatten. Dies deutet darauf hin, dass die Vorrichtung und die Verfahren der Erfindung verwendet werden können, um den zirkulierenden Triglyceridgehalt zu reduzieren.
Messung von Plasma-Insulin, HbA1c, zirkulierenden freien Fettsäuren und Katecholamin-Pegeln, Nebennierenmark und Nieren-Catecholamin-Gehalt.
Insulin-Konzentrationen wurden mit einem Enzym-verknüpften Immunosorbent-Assay(ELISA)-Kit (Mercodia Ultrasensitive Rat Insulin ELISA Kit, Mercodia AB, Uppsala, Schweden) quantifiziert, HbA1c wird mit einem RANDOX-Kit (RANDOX, Irlandox, Porto, Portugal) beurteilt, freie fetthaltige Säuren mit einem kolorimetrischen Assay (Zenbio, North Carolina, USA) und eine Corticosteron-Bestimmung mit einem DetectX-Corticosteron-Immunoassay-Kit (Arbor Assays, Madrid, Spanien).
Für die Catecholamin-Quantifizierung im Plasma wurden 400 mL Plasmaproben gereinigt und Katecholamine extrahiert und quantifiziert, wie in Conde et al., 2012a beschrieben, hier durch Bezugnahme aufgenommen. Zur Quantifizierung des Catecholamingehalts im Nebennierenmark wurden die zuvor gefrorenen Nebennierenmarken in 0,6 N PCA homogenisiert und ihr endogener Catecholamingehalt wurde wie in Gallego-Martin et al., 2012 beschrieben, quantifiziert, hier durch Bezugnahme aufgenommen.
Aufnahmen von Carotis-Sinus-Nervenaktivität ex vivo Ratten aus Kontroll- und Prädiabetes-Gruppen wurden mit Natriumpentobarbital (Sigma, Madrid, Spanien) (60 mg/kg i.p.) anästhesiert, tracheostomiert und die Carotis-Arterien wurden an der Carotis-Verzweigung seziert. Der präparierte CB-CSN wurde unter einem Seziermikroskop identifiziert und ein Gewebeblock, einschließlich der Carotis-Verzweigung und des Glossopharyngeus-Nervs wurde entfernt und in eine Lucite-Kammer in eiskaltem/100% O2-äquilibriertem Tyrode (in mM: NaCl 140; KCl 5; CaCl2 2; MgCl 2 1,1; HEPES 10; Glucose 5,5; pH 7,40) für die weitere Sezierung gegeben. Nach einmaligem chirurgischen Reinigen von unerwünschtem umgebenden Gewebe wurde der präparierte CB-CSN während 3–5 min in Kollagenase Typ-I (1 mg/ml) Lösung verarbeitet, um das Perineurium zu lösen (Conde et al., 2012b, hier durch Bezugnahme aufgenommen). Das CB-CSN-Präparat wurde in eiskaltem 100% O2-äquilibriertem Tyrode gehalten, bis es in die Aufzeichnungskammer transferiert wurde. In allen Fällen wurden Tiere durch intrakardiale Überdosierungen von Natriumpentobarbital getötet, bis das Schlagen ihres Herzens aufhörte.
Das CB-CSN-Präparat wurde in eine Aufzeichnungskammer transferiert, die auf einem Sektionsmikroskop (Nikon Corporation, Tokyo, Japan) montiert wurde, und in eine Bicarbonat/CO2-gepufferter Kochsalzlösung (in mM: NaCl 120; NaHCO3 24; KCl 3; CaCl2 2; MgCl2 1,1; Glucose 10; pH 7,40) gegeben (37°C). Aufzeichnungen von entweder einer oder wenigen Fasern eines CSN wurden unter Verwendung einer Saugelektrode hergestellt. Das Pipettenpotential wurde mit einer 5K-Verstärkung erhalten, bei niedriger Frequenz (5 Hz) und hoher Frequenz (5 kHz) gefiltert und bei einer Abtastfrequenz von 200 μs (Digidata 1550, pClamp, Axon Instruments, Molecular Devices, Wokingham, UK) aufgezeichnet und auf einem Computer gespeichert. Die Chemorezeptor-Aktivität wurde identifiziert (als die spontane Erzeugung von Aktionspotentialen in unregelmäßigen Intervallen) und bestätigt durch Zunahme der Reaktion auf Hypoxie (Normoxie: 20% O2 + 5% O2 + 75% N2; Hypoxie: 5% O2 + 5% CO2 + ausgeglichener N2 oder 0% O2 + 5% CO2 + ausgeglichener N2). Die CSN-Einheits-Aktivität wurde in logische Impulse umgewandelt, die jede Sekunde summiert und in einer der Summe proportionalen Spannung konvertiert wurden (11).
11 zeigt deutlich, daß prädiabetische Ratten (d.h. diejenigen, die der HF-Diät für 3 Wochen ausgesetzt wurden) als Reaktion auf Stimuli ein anderes Muster von Aktionspotentialen in der CSN aufweisen. Dies deutet darauf hin, dass die pathologischen Symptome der Insulinresistenz, der Gewichtszunahme und der beeinträchtigten Reaktion auf Glukose mit einer Veränderung der neuronalen Aktivität im CSN assoziiert sind. Aus den oben beschriebenen Daten ist daher deutlich, dass die Verhinderung dieser anormalen neuronalen Aktivität im CSN zu einer Verbesserung der Diabetes-assoziierten Symptome bei diesen Ratten führt. Es ist daher möglich, die mit einer beeinträchtigten Reaktion auf Glukose und mit Insulin-Sensitivität (z.B. Typ-2-Diabetes) assoziierten Zustände durch Modulation der neuronalen Aktivität im CSN zu behandeln, z.B. durch Blockierung oder Hemmung bzw. Unterdrückung der Signalisierung, oder durch Veränderung des Signalisierungsmusters, so dass dies mehr mit dem eines gesunden Subjekts übereinstimmt. Eine solche Modulation kann durch eine Neuromodulationsvorrichtung durchgeführt werden.
Terminalstudien der bilateralen CSN-Blockierung
13 zeigt ein Flussdiagramm, das den Prozess zeigt, der für die im Folgenden beschriebenen Experimente folgt.
Ratten, die mit einer normalen Diät versorgt wurden, wurden mit Urethan (I.P. 1,5 g/kg) betäubt. EMG-Elektroden wurden subkutan über das Zwerchfell implantiert. Der CSN wurde bilateral exponiert und aus dem darunter liegenden Gewebe seziert. CorTec-Cuff-Elektroden (1mm × 1 mm, bipolare Platin-Iridium-Elektroden, AirRay-Mikrocuff-Sling-Technologie) wurden bilateral an jedem CSN implantiert. Tisseel-Fibrin-Leim wurde verwendet, um die Fläche zu sichern und zu isolieren. Dieser Leim verhindert, dass sich überschüssiger Strom ausbreitet und Off-Target-Muskelzuckungen und Kieferpressen.
Um eine wirksame Blockierung der neuronalen CSN-Signalisierung zu bestätigen, wurde Hypoxie als ein Surrogatmodell verwendet, da der Nachweis der Hypoxie durch den Carotis-Körper zu einer neuronalen Aktivität im CSN führt. Änderungen der Herzfrequenz und der Atemfrequenz wurden als Hinweis auf eine Antwort auf detektierte Hypoxie gemessen. Eine effektive Blockierung der neuronalen Aktivität wurde durch eine Verringerung der relativen Veränderungen der Herz- und Atemfrequenz als Reaktion auf Hypoxie angezeigt.
Eine Dosisantwort auf hochfrequenten Wechselstrom (HFAC) wurde verwendet, um den effektiven Parameter der Blockierung zu bestimmen. Die getesteten Blockierungssignale waren 20KHz, 30KHz, 40KHz und 50KHz, jeweils bei 1mA.
Ratten wurden dann 10% O₂ in N₂ unterworfen, um Hypoxie zu induzieren, und Basislinen-Reaktionen auf Hypoxie wurden aufgezeichnet. Die Daten wurden von EMG und EKG von den Oberflächenelektroden aufgezeichnet und in MatLab analysiert, um die Herzfrequenz- und die Atmungsratenantwort zu quantifizieren. Hypoxie führte zu einer verzögerten (um etwa 30 Sekunden) Erhöhung der Atemfrequenz und einer reduzierten Herzfrequenz (14 – keine Blockierung). Nachdem Basislinien-Reaktionen auf Hypoxie gesammelt wurden, wurde eine Dosis-Antwort auf HFAC verwendet, um den effektiven Parameter der Blockierung zu bestimmen. Die Sperr- bzw. Blockierungssignale waren 20KHz, 30KHz, 40KHz, jeweils bei 1mA und 50KHz bei 1 und 2mA Stromstärke (14).
Bei der Quantifizierung (15B) ergab keine der getesteten Stimulationsparameter eine 100%-ige Hemmung bzw. Unterdrückung der Hypoxie, wahrscheinlich aufgrund der kompensatorischen Wirkung der Zentral- und Aortenbogen-Chemorezeptoren. Eine anfängliche Antwort bzw. Onset-Antwort, die durch eine Erhöhung der Atemfrequenz angezeigt wurde, wurde mit einem Signal von 20 kHz und 1mA beobachtet (15B). Für die anderen Blockierungssignale wurde keine oder minimale Onset-Antwort beobachtet (15B). Während der Exposition gegenüber Hypoxie führten 30KHz 1mA, 40KHz 1mA und 50KHz 1mA und 50 KHz 2mA zu einer wirksamen CSN-Aktivitätsblockierung, die durch die Verringerung der relativen Veränderungen der Atmungs- und der Herzfrequenz als Reaktion auf hypoxische Zustände angezeigt wurde (15C).
Eine Reversibilität der Blockierung, die durch jedes Blockierungssignal induziert wurde, wurde durch Neubewertung von Reaktionen auf Hypoxie 1 Minute nach der Blockierung im Vergleich zu Basislinien-Reaktionen beobachtet (15A).
Keine Wirkung von HFAC zwischen 20–50KHz wurde bei Basislinien-Atem- und Herzreaktionen in der normoxischen Einstellung gefunden (16).
Chirurgische Implantations- und Erholungsstudien Ratten, die einer normalen Diät unterzogen wurden, wurden mit Ketamin/Medetomidin (I.P.) betäubt. Kopfkappen wurden an dem Schädel implantiert, an denen CorTec-Cuff-Elektroden befestigt, und hinter dem Ohr gehüllt, und bilateral mit den CSNs verbunden, und durch Fibrin-Leim isoliert. Unmittelbar nach der Implantation wurden die Tiere kurz (2 Sekunden) mit 300μA bei 5Hz angeregt, um die korrekte Elektrodenplatzierung zu bestimmen – angedeutet durch Erhöhung der Atemfrequenz (dies wurde bei allen Tieren beobachtet). Die Tiere konnten sich 10 Tage lang vor der festgebundenen Blockierung erholen.
Bei 10 Tagen wurden die Tiere festgebunden (und für 2 Tage akklimatisiert) und dann einem Blockierungssignal von 50 kHz 2mA sinusförmiger HFAC kontinuierlich für 7 Tage ausgesetzt. Es wurden keine Verhaltensänderungen beobachtet.
Nach Beendigung des elektrischen Signals wurden die Tiere einem hypoxischen Stimulus ausgesetzt und die Atemfrequenz wurde zweimal ausgewertet; Bei 20 Minuten nach dem Signal und nach einer Woche. Nach 20 Minuten nach Beendigung des elektrischen Signals reagierten die Tiere nicht auf eine Hypoxie-(10% O2 + 90% Stickstoff)Herausforderung, was zeigt, dass ein Funktionsblock beibehalten wurde. (17). Eine Woche nach dem Stopp des elektrischen Stimulus war die Reaktion auf die Hypoxie auf die Ausgangs- bzw. Basislinienwerte zurückgegangen (Anstieg der Atemfrequenz von ~20%), was auf die Reversibilität des funktionellen elektrischen Blocks hindeutet (17). Die Reversibilität des Funktionsblocks bestätigt, dass die durch das elektrische Signal erzeugte Funktionsblockierung nicht auf eine Beschädigung des CSN zurückzuführen ist.
Wirksamkeitsstudien
Die Ratten wurden (vor der HF + Hsu-Diät) vor der Operation, nach der Operation, vor einer Randomisierung und nach einem Sham oder einem aktiven Eingriff (siehe 18 für die Reihe von Ereignissen) einer ITT- und GTT-Herausforderung an der Basislinie unterworfen. Die Tiere wurden mit Ketamin/Medetomidin (I.P.) betäubt und Kopfkappen wurden implantiert und an die CorTec-Cuff-Elektroden angebracht und hinter dem Ohr gehüllt und bilateral mit den CSNs verbunden und durch Fibrin-Leim isoliert. Die elektrische Impedanzspektroskopie wurde an den Tagen 14 und 15 nach der Operation durchgeführt. ITT wurde zwischen den Tagen 14–15 und OGTT zwischen den Tagen 16–17 nach der Operation durchgeführt.
Die Ergebnisse der elektrischen Impedanzspektroskopie bei 10 Tagen nach der Cuff-Elektroden-Implantation bestätigen, dass die Elektroden korrekt auf die Nerven positioniert wurden und wie erwartet für ihre Geometrie und Materialzusammensetzung arbeiten (durchschnittlich – 8,8 KOhm [+/–1,5KOhm] bei 1KHz) (19).

KITT nach der Operation, berechnet aus dem ITT, das an Tagen 14–15 nach der Operation genommen wurde, bestätigt, dass diese Operation nur minimale Auswirkungen auf die KITT-Werte hatte (20). Die Bestimmung von AUC von OGTT, die an den Tagen 16–17 durchgeführt wurde, bestätigte, dass die glykämische Reaktion auf einen Stimulus nicht durch eine Operation beeinflusst wurde. TABELLE 2

Oraler Glukose-Challenge-Test: Bereich unter der Kurve (AUC) der Glykämie (mg/dl)
	Vor Diet	13 Wochen Diet	Nach Operation (vor Blockierung)
AUC-Sham-Interventionsgruppe	21437	24914	23960
AUC electriktrische Blockierung, aktive Interventionsgruppe	22395	24464	24354

Tiere wurden an Tethern angehängt, um eine Akklimatisierung für 2 Tage vor der Randomisierung zu ermöglichen. Die Tiere wurden dann in zwei Gruppen randomisiert: aktive Interventionsgruppe (elektrische Blockierung der CSN mit 50KHz (2mA)) oder Sham-Interventionsgruppe (keine elektrische Blockierung des CSN). ITT wurde an den Tagen 5–7 durchgeführt und OGTT wurde an den Tagen 7–9 durchgeführt.
7–9 Tage nach der Randomisierung wurde ITT bei allen Tieren aus beiden Gruppen durchgeführt und KITT berechnet (20). Die mittlere KITT von Tieren in der Sham-Interventionsgruppe stieg um 18,46% während der Interventionsperiode. Dieser Anstieg war nicht statistisch signifikant (p = 0,448). Die KITT der Tiere in der aktiven Interventionsgruppe stieg während der Interventionszeit um 47,38%. Dieser Anstieg war statistisch signifikant (p = 0,0128). Es wurde ein Trend der zunehmenden KITT mit längerer Blockierungsdauer beobachtet (20).
5 Tage nach der Randomisierung wurde OGTT an 2 Tieren aus der aktiven Interventionsgruppe durchgeführt. 7 Tage nach der Randomisierung wurde OGTT bei allen Tieren aus der Sham-Interventionsgruppe und den verbleibenden 3 Tieren aus der aktiven Interventionsgruppe durchgeführt. Die mittlere Glykämie, die Fläche unter der Kurve (AUC) der Tiere in der Sham-Interventionsgruppe stieg während der Interventionszeit um 1,12%. Dieser Anstieg war nicht statistisch signifikant (p = 0,6197). Die AUC der Tiere in der aktiven Interventionsgruppe sank während der Interventionszeit um 21,41%. Diese Abnahme war statistisch signifikant (p = 0,0063).
Dies zeigt eine statistisch signifikante Verbesserung der Glukosetoleranz in der aktiven Interventionsgruppe, wobei die Glukosetoleranz Werte erreicht, die höher als die vor der Diät sind (21).

Ein Blockieren der neuronalen Signalisierung im Carotis-Sinus-Nerv, insbesondere eine Blockierung unter Verwendung eines elektrischen Signals, führt somit zu statistisch signifikanten Verbesserungen der Glukosetoleranz und statistisch signifikanten Verbesserungen der Insulin-Sensitivität. Tabelle 3

KITT (% Glucose/min) für aktive und Sham-Interventionsgruppen
KITT	Sham-Intervention, keine elektrische Blockierungsgruppe	Elektrische Blockierung, aktive Interventionsgruppe
	N = 5	N = 5
Vor Blockierung	2.592	2.874
7 Tage	2.996	4.106
Änderung (95% CI)	0.40 (–0.92:1.73)	1.232 (0.434:2.030)
Angepasste % Änderung (95% CI)	18.46 (–28.51: 65.44)	47.38 (5.829:88.94)
P Wert	0.4448	0.0128

Tabelle 4

Oraler Glukosetoleranztest (OGTT) Bereich unter der Kurve (AUC) für die Glykämie nach der Randomisierung
	Sham-Intervention, keine elektrische Blockierungsgruppe	Elektrische Blockierung, aktive Interventionsgruppe
	N = 5	N = 5
Nach Operation, vor Intervention AUC (mg/dl)	23960	24354
Nach Intervention Glykämie AUC (mg/dl) 5–7 Tage	23690	19139
Änderung von Basislinie (95% (CI))	–270 (–1666:1126)	–5215 (–8132:–2503)
% Änderung von Basislinie (95% CI)	–1.12% (–7.063:4.951)	–21.41% (–32.66:–10.53)
P Wert	0.6197	0.0063

Claims

Vorrichtung zur Hemmung der neuronalen Aktivität eines Carotis-Sinus-Nervs (CSN) oder eines Carotis-Körpers eines Subjekts, wobei die Vorrichtung umfasst: einen oder mehrere Wandler, die konfiguriert sind, ein Signal an den CSN oder den zugehörigen Carotis-Körpers des Subjekts anzuwenden, optional mindestens zwei derartige Wandler; und eine Steuerung, die mit dem einen oder den mehreren Wandlern gekoppelt ist, wobei die Steuerung das von dem einen oder den mehreren Wandlern anzulegende Signal steuert, so dass das Signal die neuronale Aktivität des CSN oder Carotis-Körpers hemmt, um eine physiologische Antwort in dem Subjekt zu erzeugen, wobei die physiologische Antwort eine oder mehrere der Gruppe ist, bestehend aus: einer Erhöhung der Insulin-Sensitivität in dem Subjekt, einer Erhöhung der Glukosetoleranz in dem Subjekt, eine Abnahme einer (Nüchtern-)Plasma-Glukose-Konzentration in dem Subjekt, eine Reduktion im subkutanen Fettgehalt in dem Subjekt, und eine Verringerung der Fettleibigkeit in dem Subjekt.
Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei das Signal ein zerstörungsfreies Signal ist.
Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Signal ein elektrisches Signal, ein optisches Signal, ein Ultraschallsignal oder ein thermisches Signal ist.
Vorrichtung nach Anspruch 3, wobei das Signal ein elektrisches Signal ist und jeder Wandler, der konfiguriert ist, das Signal anzulegen, eine Elektrode ist.
Vorrichtung nach Anspruch 4, wobei die Elektrode eine bipolare Cuff-Elektrode ist.
Vorrichtung nach Anspruch 4 oder 5, wobei das Signal eine Wechselstrom-(AC)Wellenform mit einer Frequenz von mehr als 1 kHz aufweist.
Vorrichtung nach Anspruch 6, wobei die Wechselstrom-Wellenform eine Frequenz von mehr als 20 kHz aufweist.
Vorrichtung nach Anspruch 7, wobei die Wechselstrom-Wellenform eine Frequenz von 30–50 kHz aufweist.
Vorrichtung nach Anspruch 6–8, wobei die Wechselstrom-Wellenform eine sinusförmige Wellenform ist.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 4–9, wobei das elektrische Signal eine Stromstärke von 0,5–5 mA aufweist.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei das Signal keinen Onset-Effekt induziert.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei die Vorrichtung ferner ein Mittel umfasst, um einen oder mehrere physiologische Parameter in dem Subjekt zu detektieren.
Vorrichtung nach Anspruch 12, wobei die Steuerung mit dem Mittel zum Detektieren gekoppelt ist und bewirkt, dass der Wandler oder die Wandler das Signal anwenden, wenn der physiologische Parameter detektiert wird, einen vorab definierten Schwellenwert zu treffen oder zu überschreiten.
Vorrichtung nach Anspruch 12 oder 13, wobei der eine oder die mehreren detektierten physiologischen Parameter eines oder mehreres der Gruppe umfasst, die besteht aus: Sympathikotonus, Insulinkonzentration, Glukosekonzentration, Plasma-Katecholamin-Konzentration, Gewebe-Katecholamin-Konzentration und Plasma-HbA1c-Konzentration.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 12 bis 14, wobei der eine oder die mehreren detektierten physiologischen Parameter ein Aktionspotential oder ein Muster von Aktionspotentialen in einem Nerv des Subjekts umfassen, wobei das Aktionspotential oder das Muster von Aktionspotentialen dem Zustand zugeordnet ist, der mit einer beeinträchtigten Reaktion auf Glukose assoziiert ist.
Vorrichtung nach Anspruch 15, wobei der Nerv ein sympathischer Nerv ist, optional ein afferenter sympathischer Nerv, optional ein CSN.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 16, wobei das Signal die neuronale Aktivität im Chemorezeptor-Zweig des CSN zumindest teilweise hemmt, optional die neuronale Aktivität im Chemorezeptor-Zweig des CSN vollständig hemmt, optional die neuronale Aktivität im CSN vollständig hemmt.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 17, wobei die Hemmung der neuronalen Aktivität als Ergebnis des Anwendens des Signals eine Teilblockierung oder eine vollständige Blockierung einer neuralen Aktivität im CSN ist.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 18, wobei die Hemmung der neuronalen Aktivität als Ergebnis des Anwendens des Signals im Wesentlichen persistent ist.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 18, wobei die Modulation in der neuronalen Aktivität reversibel ist.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 18, wobei die Modulation in der neuronalen Aktivität korrigierend ist.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 21, wobei die Vorrichtung zur zumindest teilweisen Implantation in das Subjekt geeignet ist, optional geeignet ist, vollständig in das Subjekt implantiert zu werden.
Verfahren zur Behandlung eines Zustands, der mit einer beeinträchtigten Glukosesteuerung in einem Subjekt verbunden ist, umfassend: Implantieren einer Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1–22; Positionieren mindestens eines Wandlers der Vorrichtung in einem Signalisierungskontakt mit einem CSN oder Carotis-Körper des Patienten; Aktivierung des Gerätes.
Verfahren zur Hemmung einer neuronalen Signalisierung im CSN eines Subjekts, umfassend: Implantieren einer Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1–22; Positionieren mindestens eines Wandlers der Vorrichtung in einem Signalisierungskontakt mit einem CSN oder Carotis-Körper des Patienten; Aktivierung des Gerätes.
Verfahren nach Anspruch 24, wobei die Hemmung der neuronalen Signalisierung in dem CSN die Glukosesteuerung in dem Subjekt verbessert.
Verfahren nach Anspruch 23 bis 25, wobei ein erster Wandler im Signalisierungskontakt mit dem linken Carotis-Sinus-Nerv (CSN) und/oder dem linken Carotis-Körper des Subjekts positioniert ist, um die neuronale Aktivität des linken CSN in dem Subjekt zu modulieren, und ein zweiter Wandler im Signalkontakt mit dem rechten Carotis-Sinus-Nerv (CSN) und/oder dem rechten Carotis-Körper des Subjekts positioniert ist, um die neuronale Aktivität des rechten CSN in dem Subjekt zu modulieren.
Verfahren zur Behandlung eines Zustands, der mit einer beeinträchtigten Glukosesteuerung in einem Subjekt assoziiert ist, wobei das Verfahren umfasst Anwenden eines Signals auf einen Teil oder einen ganzen Carotis-Sinus-Nerv (CSN) und/oder einen Carotis-Körper des Subjekts, um die neuronale Aktivität eines CSN in dem Subjekt zu hemmen.
Verfahren nach Anspruch 27, wobei das Signal durch eine Neuromodulationsvorrichtung mit einem oder mehreren Wandlern zum Anlegen des Signals angelegt wird.
Verfahren nach Anspruch 27 oder 28, wobei der Zustand, der mit einer beeinträchtigten Glukosesteuerung einhergeht, ein Zustand ist, der mit einer Insulinresistenz assoziiert ist.
Verfahren nach Anspruch 27–29, wobei der Zustand mindestens einer der Gruppe ist, die aus metabolischem Syndrom, Typ-2 Diabetes, Fettleibigkeit und Dyslipidämie besteht.
Verfahren nach einem der Ansprüche 27 bis 30, wobei die Behandlung des Zustands durch eine Verbesserung eines messbaren physiologischen Parameters angezeigt wird, wobei der meßbare physiologische Parameter mindestens einer der Gruppe ist, die bestehend aus: Sympathikotonus, Insulin-Sensitivität, Glucose-Empfindlichkeit, (Nüchtern-)Glukose-Konzentration, Gesamtfettmasse, viszerale Fettmasse, subkutane Fettmasse, Plasma-Katecholamine, Harnmetanephrine und glykosyliertes Hämoglobin (HbA1c).
Verfahren nach einem der Ansprüche 27 bis 31, wobei das Verfahren einen oder mehrere physiologische Parameter nicht beeinflusst, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus: pO₂, pCO₂, Blutdruck, Sauerstoffbedarf und Herz-Atem-Reaktionen auf Bewegung und Höhe.
Verfahren nach einem der Ansprüche 27 bis 32, wobei die Hemmung der neuronalen Aktivität als Ergebnis des Anwenden des Signals zumindest eine teilweise Hemmung der neuronalen Aktivität im CSN ist, optional zumindest eine teilweise Hemmung der neuronalen Aktivität im Chemorezeptor-Zweig des CSN, optional eine vollständige Hemmung der neuronalen Aktivität im Chemorezeptor-Zweig des CSN, optional eine vollständige Hemmung der neuronalen Aktivität im CSN.
Verfahren nach einem der Ansprüche 27 bis 33, wobei die Hemmung der neuronalen Aktivität als Ergebnis des Anwendens des Signals eine Teilblockierung oder eine vollständige Blockierung der neuronalen Aktivität in der CSN ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 27 bis 34, wobei das Signal kontinuierlich mindestens 5 Tage, optional mindestens 7 Tage, angewendet wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 27 bis 35, wobei die Hemmung der neuronalen Aktivität im Wesentlichen persistent ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 27 bis 35, wobei die Hemmung der neuronalen Aktivität reversibel ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 27 bis 35, wobei die Hemmung der neuronalen Aktivität korrigierend ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 27 bis 38, wobei das angelegte Signal ein zerstörungsfreies Signal ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 27 bis 39, wobei das Signal keinen Onset-Effekt induziert.
Verfahren nach einem der Ansprüche 27 bis 40, wobei das angelegte Signal ein elektrisches Signal, ein optisches Signal, ein Ultraschallsignal oder ein thermisches Signal ist.
Verfahren nach Anspruch 41, wobei das Signal ein elektrischer Strom ist und dann, wenn das Signal von einer Neuromodulationseinrichtung angelegt wird, jeder Wandler, der konfiguriert ist, das Signal anzuwenden, eine Elektrode ist, optional eine bipolare Cuff-Elektrode.
Verfahren nach Anspruch 42, wobei das Signal eine Wechselstrom-(AC)Wellenform mit einer Frequenz von mehr als 1 kHz aufweist.
Verfahren nach Anspruch 43, wobei die Wechselstrom-Wellenform eine Frequenz von mehr als 20 kHz aufweist.
Verfahren nach Anspruch 44, wobei die Wechselstrom-Wellenform eine Frequenz von 30–50 kHz aufweist.
Verfahren nach den Ansprüchen 43 bis 45, wobei die Wechselstrom-Wellenform eine sinusförmige Wellenform ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 42 bis 46, wobei das elektrische Signal eine Stromstärke von 0,5–5 mA aufweist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 27 bis 47, ferner umfassend einen Schritt des Detektierens eines oder mehrerer physiologischer Parameter des Subjekts, wobei das Signal nur dann angewendet wird, wenn der detektierte physiologische Parameter einen vorgegebenen Schwellenwert erfüllt oder überschreitet.
Verfahren nach Anspruch 48, wenn abhängig von Anspruch 28, wobei die Neuromodulationsvorrichtung ferner einen oder mehrere Detektoren umfasst, die konfiguriert sind, den einen oder die mehreren physiologischen Parameter zu detektieren.
Verfahren nach Anspruch 48 bis 49, wobei der eine oder die mehreren detektierten physiologischen Parameter mindestens einer der folgenden Gruppen umfassen: Sympathikotonus, Insulinkonzentration, Glukosekonzentration, Plasma-Katecholamin-Konzentration, Gewebe-Katecholamin-Konzentration, Harn-Metanephrin-Konzentration und Plasma-HbA1c-Konzentration.
Verfahren nach Anspruch 48 bis 50, wobei der eine oder die mehreren detektierten physiologischen Parameter ein Aktionspotential oder ein Muster von Aktionspotentialen in einem Nerv des Subjekts umfassen, wobei das Aktionspotential oder das Muster von Aktionspotentialen mit dem zu behandelnden Zustand assoziiert ist.
Verfahren nach Anspruch 51, wobei der Nerv ein sympathischer Nerv ist, optional ein afferenter sympathischer Nerv, optional ein CSN.
Verfahren nach einem der Ansprüche 27 bis 53, wobei ein Signal an einen Teil oder den gesamten linken Carotis-Sinus-Nerv (CSN) und/oder den linken Carotis-Körper des Subjekts angewendet wird und ein Signal auf einen Teil oder den gesamten rechten Carotis-Sinus-Nervs (CSN) und/oder den rechten Carotis-Körpers des Subjekts angewendet wird, um die neuronale Aktivität des linken CSN und des rechten CSN des Subjekts zu modulieren.
Verfahren nach Anspruch 53, wenn abhängig von Anspruch 28, wobei das auf den linken CNS oder Carotis-Körper angewendete Signal und das auf den rechten CSN oder Carotis-Körper angewendete Signal durch dieselbe Neuromodulationseinrichtung angelegt werden.
Verfahren nach Anspruch 53, wenn abhängig von Anspruch 28, wobei das auf den linken CNS oder Carotis-Körper angewendete Signal und das auf den rechten CSN oder Carotis-Körper angewendete Signal durch verschiedene Neuromodulationsvorrichtungen angelegt werden.
Elektrische neuromodulatorische Wellenform zur Verwendung bei der Behandlung der Insulinresistenz in einem Subjekt, wobei die Wellenform eine KiloHertz-Wechselstrom-Wellenform mit einer Frequenz von 1 bis 50 KHz ist, so dass bei Anwendung auf einen Carotis-Sinus-Nerv (CSN) des Subjekt die Wellenform eine neuronale Signalisierung im CSN hemmt.
Verwendung einer Neuromodulationsvorrichtung zur Behandlung eines Zustands, der mit einer beeinträchtigten Glukosesteuerung in einem Subjekt verbunden ist, wie Insulinresistenz, durch Modulation einer afferenten neuralen Aktivität in einem Carotis-Sinus-Nerv des Subjekts.
Vorrichtung, Verfahren oder Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Subjekt ein Säugetier-Subjekt ist, optional ein menschliches Subjekt.
Vorrichtung oder Verfahren nach Anspruch 58, wobei das Subjekt an einem Zustand, einer Erkrankung oder einer Störung leidet, die mit einer beeinträchtigten Glukosesteuerung assoziiert ist