DE1115247B

DE1115247B - Process for the preparation of 6ª ‡ -Methyl-11ª ‰, 21-dioxy-4, 17 (20) -pregnadien-3-one by alkaline hydrolysis of the 3-pyrrolidyleneamine of 6ª ‡ -Methyl-11ª ‰, 21-dioxy-4, 17 (20) -pregnadien-3-ons

Info

Publication number: DE1115247B
Application number: DEU6769A
Authority: DE
Inventors: Barney John Magerlein; John Leroy Thompson; George Basil Spero
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1959-01-21
Filing date: 1959-12-23
Publication date: 1961-10-19
Also published as: GB869777A; US2920085A

Description

Verfahren zur Herstellung von 6 a-Methyl-11 ß,2 1 -dioxy-4,17(20)-pregnadien-3-on durch alkalische Hydrolyse des 3-Pyrrolidylenamins des 6 a-Methyl-11ß,21-diöxy-4,17(20)-pregnadien-3-ons Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur alkalischen Hydrolyse des 3-Pyrrolidyl-enamins des 6a-Methyl-11P,21-dioxy-4,17(20)-pregnadien-3-ons, wobei das 3- namin vor der alkalischen Hydrolyse in das entsprechende Säureadditionssalz übergeführt werden muß.Process for the preparation of 6α-methyl-11β, 2 1 -dioxy-4,17 (20) -pregnadien-3-one by alkaline hydrolysis of the 3-pyrrolidyleneamine of 6α-methyl-11β, 21-dioxy-4,17 (20) -pregnadien-3-one The invention relates to a process for the alkaline hydrolysis of 3-pyrrolidyl-enamine des 6a-methyl-11P, 21-dioxy-4,17 (20) -pregnadien-3-one, the 3-namin before the alkaline hydrolysis can be converted into the corresponding acid addition salt got to.

Die alkalische Hydrolyse von 3-Enaminen ist bekannt (vgl. Hogg und Mitarbeiter, J. Am. Chem. Soc., 77, S. 4436 [l955]). Wird jedoch diese Reaktion auf das 3-Pyrrolidyl-enamin des 6x-Methyl-llß,21-dioxy-4,17(20)-pregnadien-3-ons übertragen (vgl. S p e r o und Mitarbeiter, J. Am. Chem. Soc., 78, S. 6213 [1956]), so ist die Ausbeute an 6a-Methyl-llß,21-dioxy-4,17(20)-pregnadien-3-on beträchtlich geringer als diejenige, die bei der entsprechenden Hydrolyse des 3-Pyrrolidyl-enamins des llß,21-Dioxy-4,17(20)-pregnadien-3-ons erhalten wird. Während bei der Hydrolyse der letztgenannten Verbindung bei Raumtemperatur befriedigende Ausbeuten erzielt wurden, ergab die Hydrolyse der zuvor genannten Verbindung unter denselben Bedingungen nur eine 20°/oige Ausbeute an dem gewünschten Produkt, berechnet auf das Ausgangsmaterial 3,11-Diketo-6x-methyl-4,17(20)-[cis]-pregnadien-21-carbonsäure-methylester. Selbst durch längeres Erhitzen wurde die Ausbeute nur leicht erhöht.The alkaline hydrolysis of 3-enamines is known (cf. Hogg and Coworkers, J. Am. Chem. Soc., 77, p. 4436 [1955]). However, this reaction will on the 3-pyrrolidyl-enamine of 6x-methyl-11ß, 21-dioxy-4,17 (20) -pregnadien-3-one transferred (see. S per o and coworkers, J. Am. Chem. Soc., 78, p. 6213 [1956]), the yield of 6a-methyl-11ß, 21-dioxy-4,17 (20) -pregnadien-3-one is considerable lower than that which occurs in the corresponding hydrolysis of 3-pyrrolidyl-enamine des llß, 21-dioxy-4,17 (20) -pregnadien-3-one is obtained. While in hydrolysis the last-mentioned compound achieved satisfactory yields at room temperature resulted in hydrolysis of the aforementioned compound under the same conditions only a 20% yield of the desired product calculated on the starting material 3,11-Diketo-6x-methyl-4,17 (20) - [cis] -pregnadiene-21-carboxylic acid methyl ester. Self prolonged heating increased the yield only slightly.

Es wurde gefunden, daß eine Gesamtausbeute von 40 bis 5001, berechnet auf die Ausgangsverbindung 3,11- Diketo - 6x - methyl - 4,17(20) - [cis] - pregnadien-21-carbonsäure-methylester, selbst ohne Erhitzen erzielt werden kann, wenn das 3-Pyrrolidyl-enamin des 6x - Methyl -11ß,21-dioxy - 4,17(20) - [cis] - pregnadien 3-ons, d. h. das 3-Pyrrolidyl-6-methyl-llß,21-dioxy-3,5,17(20)-[cis]-pregnatrien vor der Hydrolyse in eines seiner Säureadditionssalzeumgewandelt wird. Während für die Hydrolysereaktion ohne die Säureadditionssalzstufe eine chromatographische Trennung erforderlich ist, um das gewünschte Produkt zu isolieren, wird nach dem Verfahren gemäß Erfindung mehr als die doppelte Menge an Produkt durch direkte Kristallisation erzielt, ein Vorteil, der von besonderer Bedeutung bei der Produktion im großen ist. Diese Ausbeuteerhöhung bei einem Zwischenprodukt zur Herstellung des hochaktiven entzündungshemmenden Mittels 6x - Methyl - 11ß,17x,21 - trioxy - 4 - pregnan-3,20-dion-21-acetats ist besonders wichtig im Hinblick auf die Anzahl von Stufen, die für dessen Herstellung notwendig sind (vgl. S p e r o und Mitarbeiter, a. a. O.).It has been found that a total yield of 40 to 500 liters, calculated on the starting compound 3,11-diketo-6x-methyl-4,17 (20) - [cis] - pregnadiene-21-carboxylic acid methyl ester, is achieved even without heating can, if the 3-pyrrolidyl-enamine des 6x - methyl -11ß, 21-dioxy - 4,17 (20) - [cis] - pregnadien 3-one, ie the 3-pyrrolidyl-6-methyl-11ß, 21- dioxy-3,5,17 (20) - [cis] -pregnatriene is converted into one of its acid addition salts before hydrolysis. While chromatographic separation is required for the hydrolysis reaction without the acid addition salt stage in order to isolate the desired product, more than twice the amount of product is achieved by direct crystallization according to the process according to the invention, an advantage which is of particular importance in large-scale production is. This increase in the yield of an intermediate for the preparation of the highly active anti-inflammatory agent 6x-methyl-11β, 17x, 21-trioxy-4-pregnane-3,20-dione-21-acetate is particularly important in view of the number of steps required for it Production are necessary (see S pero and coworkers, loc. Cit.).

Ausgangsverbindung in dem Verfahren gemäß Erfindung ist das 3-Pyrrolidyl-enamin des 6x-Methyll lß,21-dioxy-4,17(20)-pregnadien-3-ons und insbesondere das 3-Pyrrolidyl-enamin des 6x-Methylllß,21-dioxy-4,17(20)-[cis]-pregnadien-3-ons, das aus 3,11 - Diketo - 4,17(20) - pregnadien -_ 21 - carbonsäure methylester hergestellt wird (S p e r o und Mitarbeiter, a. a. O.).The starting compound in the process according to the invention is 3-pyrrolidyl-enamine des 6x-methyllß, 21-dioxy-4,17 (20) -pregnadien-3-one and especially 3-pyrrolidyl-enamine des 6x-Methylllß, 21-dioxy-4,17 (20) - [cis] -pregnadien-3-one, which from 3,11 - Diketo - 4,17 (20) - pregnadiene -_ 21 - carboxylic acid methyl ester is produced (S p e r o and employees, a. a. O.).

Diese Enamine werden mit einer anorganischen oder organischen Säure in der für die Säureadditionssalze von Aminen üblichen Weise in ein Säureädditionssalz übergeführt. Wenn jedoch unter wäßrigen Bedingungen gearbeitet wird, wird zweckmäßig die Säureadditionssalz enthaltende Lösung oder Suspension, sofort alkalisch gemacht, da die Ausbeute an gewünschtem Produkt vermindert. wird, wenn das 3-Enamin unter wäßrigen, sauren Bedingungen längere Zeit gehalten wird. Außerdem sollte wegen der labilen 3ß-Oxygruppe ein Erhitzen unter wäßrigen sauren Bedingungen vermieden werden.These enamines are made with an inorganic or organic acid in the manner customary for the acid addition salts of amines into an acid addition salt convicted. However, if it is carried out under aqueous conditions, it is appropriate the solution or suspension containing the acid addition salt, immediately made alkaline, since the yield of the desired product is reduced. will when the 3-enamine is under aqueous, acidic conditions is maintained for a long time. Also, because of the unstable 3ß-oxy group heating under aqueous acidic conditions can be avoided.

Unter die Säureadditionssalze, die gemäß Erfindung benutzt werden können, fallen sowohl anorganische als auch organische Säureadditionssalze, vorzugsweise die letzteren und insbesondere niedere Kohlenwasserstoffcarbonsäureadditionssalze, die z. B. 1 bis 8 C- Atome enthalten. Einige Beispiele für Säureadditionssalze, die z. B. aus dem entsprechenden 3-Enamin und Säure hergestellt werden, sind das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, Nitrat, Acetat, Formtat, Propionat, Butyrat, Chloracetat, Benzoat, Trichlorbenzoat oder Trifluoracetat.Among the acid addition salts used according to the invention Both inorganic and organic acid addition salts are preferred the latter and in particular lower hydrocarbon carboxylic acid addition salts, the z. B. 1 to 8 C- Contain atoms. Some examples of acid addition salts, the z. B. are prepared from the corresponding 3-enamine and acid, are Hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, nitrate, acetate, formtat, propionate, Butyrate, chloroacetate, benzoate, trichlorobenzoate or trifluoroacetate.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die nachfolgenden Beispiele erläutert.The process according to the invention is illustrated by the following examples explained.

Herstellung von 3-Pyrrolidyl-6-methyl-1lß,21-dioxy-3,5,17(20)-[cis]-pregnatrien Eine Lösung von 3,7g 6a-Methyl-3,11-diketo-4,17(20)- [cis]-pregnadien-21-carbonsä ure- methylester (Spero und Mitarbeiter Journ. Amer. Chem. Soc., 78, S. 6213 [1956]), 70 mg p-Toluolsulfonsäure und 1,65 ccm Pyrrolidin in 75 ccm Benzol wurde 1 Stunde am Rückfluß erhitzt, wobei das während der Reaktion gebildete Wasser kontinuierlich von dem rückfließenden Benzol in einer Dean-Stark-Falle abgeschieden wurde. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, der Rückstand, der praktisch aus 3 -Pyrrolidyl-6-methyl-11-keto-3,5,17(20)- [cis]-pregnatrien-21-carbonsäure-methylester bestand, wurde in 50 ccm trockenem Äther gelöst und dann zu einer Suspension von 1,2 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ccm Äther gegeben. Nach 1 stündigem Erhitzen unter Rückfluß für 1 Stunde wurde die Reaktionsmischung gekühlt; dann wurden vorsichtig 7,5 ccm Essigester und sodann 18 ccm Wasser, um die anorganischen Salze in Form einer dicken Paste zu fällen, zugegeben. Die ätherische Phase enthielt gelöst 3-Pyrrolidyl-6-methyl-1 lß,21-dioxy-3,5,17(20)- [cis]-pregnatrien.Preparation of 3-pyrrolidyl-6-methyl-11, 21-dioxy-3,5,17 (20) - [cis] -pregnatriene A solution of 3.7 g of 6a-methyl-3,11-diketo-4,17 (20) - [cis] -pregnadiene-21-carboxylic acid ure methyl ester (Spero and coworkers Journ. Amer. Chem. Soc., 78, p. 6213 [1956]), 70 mg of p-toluenesulfonic acid and 1.65 cc of pyrrolidine in 75 cc of benzene was used for 1 hour heated to reflux, the water formed during the reaction continuously separated from the refluxing benzene in a Dean-Stark trap. That Solvent was removed under vacuum, the residue, which practically consists of 3 -pyrrolidyl-6-methyl-11-keto-3,5,17 (20) - [cis] -pregnatriene-21-carboxylic acid methyl ester was put in 50 ccm dry Dissolved ether and then to a suspension of 1.2 g of lithium aluminum hydride in 100 cc of ether given. After refluxing for 1 hour for 1 hour, the Reaction mixture cooled; then carefully 7.5 cc of ethyl acetate and then 18 cc of water to precipitate the inorganic salts in the form of a thick paste, admitted. The ethereal phase contained dissolved 3-pyrrolidyl-6-methyl-1, 21-dioxy-3,5,17 (20) - [cis] -pregnatrien.

Das entsprechende trans-Isomere wird bei Verwendung von 3,11-Diketo-4,17(20)-[trans]-pregnadien-21-carbonsäure-methylester als Ausgangsmaterial hergestellt, das seinerseits aus dem entsprechenden cis-Isomeren durch Erhitzen in methanolischer Lösung in Gegenwart von Natriummethylat erhalten wird.The corresponding trans isomer is obtained when using 3,11-diketo-4,17 (20) - [trans] -pregnadiene-21-carboxylic acid methyl ester produced as a starting material, which in turn consists of the corresponding cis-isomer obtained by heating in methanolic solution in the presence of sodium methylate will.

Beispiel 6x-Methyl-11ß,21-dioxy-4,17(20)-[cis]-pregnadien-3-on A. Alte Methode Die gesamte Reaktionsmischung, die nach dem im Abschnitt »Herstellung« beschriebenen Verfahren erhalten wurde und das 3-Pyrrolidyl-6-methyl-l 1ß,21-dioxy-3,5,17(20)-[cis]-pregnatrien enthält, wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand unter Stickstoff gesetzt und sodann mit 125 ccm Methanol versetzt. Nachdem man 5 Minuten bei 25°C gerührt hatte, wurden 10 ccm 5°/oiges Natriumhydroxyd hinzugefügt, die Reaktionsmischung bei 25'C 11/2 Stunden gerührt, der pH-Wert der Mischung mit 3 ccm Essigsäure auf 7 eingestellt und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Eine Lösung von 12,5 ccm konzentrierter Salzsäure in 200 ccm Wasser wurde zugefügt, das Produkt aus der erhaltenen Mischung mit Methylenchlorid extrahiert, die Lösung getrocknet und das Methylenchlorid abdestilliert. Die erhaltenen 3 g Rückstand wurden in Essigester gelöst und angeimpft. Es bildeten sich jedoch keine Kristalle, so daß die Lösung zur Trockene eingedampft, erneut in 400 ccm Methylenchlorid gelöst und über 240 g Magnesiumsilicat (bekannt unter dem Handelsnamen Florisil) chromatographiert wurde. Die Kolonne wurde mit Hexanen (bekannt unter dem Handelsnamen Skellysolve B), die zunehmende Mengen an Aceton enthielten, entwickelt. Mit Hexanen und 20 % Aceton und Hexanen und 301)/, Aceton wurden 1,03 g l lß,21-Dioxy-4,17(20)-[cis]-pregnadien-3-on eluiert. In keiner der anderen Eluatfraktionen war eine bedeutende Menge dieser Verbindung vorhanden. Bei Reinigung dieser Verbindung durch Kristallisation aus Essigester wurden 0,7 g (= 200/, der Theorie, berechnet auf die Ausgangsverbindung 3,11-Diketo-6a-methyl-4,17(20)-[cis]-pregnadien-21-carbonsäuremethylester) Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 172 bis 174°C erhalten; [AD -f- 125° (CHC13); 2max C, He O H 242; aal 15,200. B. Neue Methode Das unter A genannte rohe 3-Pyrrolidyl-6-methyl-11ß,21-dioxy-3,5,17(20)-[cis]-pregnatrien in ätherischer Lösung wurde von den ausgefallenen anorganischen Salzen abdekantiert, und die Salze wurden zweimal mit je 25 ccm Äther extrahiert. Die ätherische Phase und die Ätherextrakte wurden vereinigt und dann mit einer Lösung von 3 ccm Essigsäure in 15 ccm Methanol gemischt, wobei sich das Iminium-Säureadditionssalz bildete. 37 ccm einer 10°/oigen wäßrigen Natronlauge wurden sofort zu der sauren Mischung zugegeben, die dann 15 Minuten gerührt wurde. Man fügte 40 ccm Wasser hinzu und trennte die Ätherschicht ab. Die wäßrige Schicht wurde mit 40 ccm Äther extrahiert, der Ätherextrakt und die Ätherschicht vereinigt und nacheinander mit verdünnter Salzsäure, Wasser, wäßrigem Natriumbicarbonat und dann mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Der Äther wurde über Natriumsulfat getrocknet und dann abdestilliert, wobei man 3,2 g Rückstand an 11ß,21-Dioxy-4,17(20)-[cis]-pregnadien-3-on erhielt. Bei Reinigung dieser Verbindung durch Kristallisation aus Essigester erhielt man 1,5 g (= 44°/o der Theorie, berechnet auf die Ausgangsverbindung 3,11-Diketo-6ca-methyl-4,l7(20) - [cis]-pregnadien-21-carbonsäuremethylester) an Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 172 bis 174°C; [AD von + 125° (CHC13); ,,nd..C,HSOH 242; ayz 14,850.Example 6x-Methyl-11ß, 21-dioxy-4,17 (20) - [cis] -pregnadien-3-one A. Old method -Pyrrolidyl-6-methyl-l 1ß, 21-dioxy-3,5,17 (20) - [cis] -pregnatriene, was evaporated to dryness in vacuo and the residue was placed under nitrogen and then treated with 125 cc of methanol. After stirring for 5 minutes at 25 ° C., 10 ccm of 5% sodium hydroxide were added, the reaction mixture was stirred at 25 ° C. for 11/2 hours, the pH of the mixture was adjusted to 7 with 3 ccm of acetic acid and the solvent was dissolved in Distilled off under vacuum. A solution of 12.5 cc of concentrated hydrochloric acid in 200 cc of water was added, the product was extracted from the mixture obtained with methylene chloride, the solution was dried and the methylene chloride was distilled off. The 3 g residue obtained was dissolved in ethyl acetate and seeded. However, no crystals formed, so the solution was evaporated to dryness, redissolved in 400 cc of methylene chloride and chromatographed over 240 g of magnesium silicate (known under the trade name Florisil). The column was developed with hexanes (known under the trade name Skellysolve B) containing increasing amounts of acetone. With hexanes and 20 % acetone and hexanes and 301) /, acetone, 1.03 μl, 21-dioxy-4,17 (20) - [cis] -pregnadien-3-one were eluted. No significant amount of this compound was present in any of the other fractions of the eluate. When this compound was purified by crystallization from ethyl acetate, 0.7 g (= 200 /, of theory, calculated on the starting compound 3,11-diketo-6a-methyl-4,17 (20) - [cis] -pregnadiene-21- methyl carboxylate) crystals with a melting point of 172 to 174 ° C; [AD- f- 125 ° (CHCl3); 2max C, He OH 242; eel 15.200. B. New method The crude 3-pyrrolidyl-6-methyl-11ß, 21-dioxy-3,5,17 (20) - [cis] -pregnatriene in ethereal solution was decanted from the precipitated inorganic salts, and the Salts were extracted twice with 25 cc of ether each time. The ethereal phase and the ether extracts were combined and then mixed with a solution of 3 cc acetic acid in 15 cc methanol, the iminium acid addition salt being formed. 37 cc of a 10% aqueous sodium hydroxide solution were immediately added to the acidic mixture, which was then stirred for 15 minutes. 40 cc of water were added and the ether layer was separated off. The aqueous layer was extracted with 40 cc of ether, the ether extract and the ether layer were combined and washed successively with dilute hydrochloric acid, water, aqueous sodium bicarbonate and then with saturated aqueous sodium chloride solution. The ether was dried over sodium sulfate and then distilled off, giving 3.2 g of residue of 11β, 21-dioxy-4,17 (20) - [cis] -pregnadien-3-one. Purification of this compound by crystallization from ethyl acetate gave 1.5 g (= 44% of theory, calculated on the starting compound 3,11-diketo-6ca-methyl-4, 17 (20) - [cis] -pregnadiene- 21-carboxylic acid methyl ester) on crystals with a melting point of 172 to 174 ° C; [AD of + 125 ° (CHCl3); ,, nd..C, HSOH 242; ayz 14,850.

Bei Anwendung des angegebenen Verfahrens wurden vergleichbare Ergebnisse erhalten, wenn man äquivalente Mengen an methanolischem Chlorwasserstoff an Stelle von Essigsäure oder das entsprechende trans-Isomere als Ausgangsverbindung verwendet.Using the specified procedure gave comparable results obtained when equivalent amounts of methanolic hydrogen chloride in place of acetic acid or the corresponding trans isomer is used as the starting compound.

Claims

PATENT CLAIMS: 1. Process for the preparation of 6a-Methylllß, 21-dioxy-4,17 (20) -pregnadien-3-one by alkaline hydrolysis of 3-pyrrolidyl-enamine of 6oc-methyl-11ß, 21-dioxy-4,17 (20) -pregnadien-3-one, characterized in that the 3-enamine before the alkaline hydrolysis in a Acid addition salt transferred.

2. The method according to claim 1, characterized in that that for the preparation of the acid addition salts of the 3-enamines are inorganic or organic Acids can be used, especially lower hydrocarbyl carboxylic acid with 1 to 8 carbon atoms, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, Nitric acid, acetic acid, formic acid, propionic acid, butyric acid, chloroacetic acid, Benzoic acid, trichlorobenzoic acid or trifluoroacetic acid.