Verfahren zur Herstellung von Reserpsäurediestern und deren Salzen
Im Patent 1033 211 wird die Herstellung von Reserpsäurediestern, deren Hydroxylgruppe
mit den verschiedenartigsten, z. B. aromatischen, organischen Carbonsäuren verestert
ist, und deren Salzen beschrieben.A process for preparing Reserpsäurediestern and salts thereof in the patent 1033 211 describes the preparation of Reserpsäurediestern whose hydroxyl group with the most varied, z. B. aromatic, organic carboxylic acids is esterified, and their salts are described.
Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von Reserpsäurediestern
der allgemeinen Formel
in der R eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoff atomen und R1 und R2 ein Wasserstoffatom
oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, und deren Salzen.The invention relates to the preparation of reserp acid diesters of the general formula in which R is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms and R1 and R2 are a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, and their salts.
Die neuen Ester besitzen eine dem Reserpin vergleichbare beruhigende
und schlaferzeugende Wirkung, jedoch sind sie weniger blutdrucksenkend wirksam.
Diese Wirkung ergibt sich aus den folgenden an Hunden durchgeführten Vergleichsversuchen.
Die Verbindungen I und II wurden nach dem Verfahren der Erfindung hergestellt. 18-O-R-Reserpsäuremethylester
(je 1 mg je kg Hund intravenös gegeben)
Die neuen Ester werden in an sich bekannter Weise hergestellt,
indem man einen Reserpsäurealkylester mit einer freien Hydroxylgruppe, dessen Alkylrest
1 bis 5 Kohlenstoffatome besitzt, besonders den Reserpsäuremethylester, mit einer
Benzoesäure der allgemeinen Formel
in der X eine Dialkyläminogruppe, deren Alkylreste 1 bis 5 Kohlenstoffatome besitzen,
oder einen in die
überführbaren Rest bedeutet, oder deren Säurederivaten, wie dem Anhydrid oder dem
Halogenid, z. B. dem Chlorid, verestert und in den erhaltenen Reserpsäurediestern
mit einem in die
überführbaren Rest diesen in an sich bekannter Weise in die
umwandelt. Die Veresterung wird zweckmäßig in Anwesenheit von Verdünnungs- und bzw.
oder Veresterungsmitteln durchgeführt, z. B. in Gegenwart von säurebindenden Mitteln,
wie Alkali- oder Erdalkalicarbonaten, oder starken organischen Basen, z. B. tertiären
Aminen, wie Pyridin oder Kollidin. Die Ausgangsstoffe kann man auch in der Form
ihrer Salze verwenden.The new esters have a calming and sleep-inducing effect comparable to reserpine, but they are less effective in lowering blood pressure. This effect is evident from the following comparative tests carried out on dogs. Compounds I and II were prepared according to the method of the invention. 18-OR-reserp acid methyl ester (1 mg per kg of dog given intravenously) The new esters are prepared in a manner known per se by combining a reserp acid alkyl ester with a free hydroxyl group, the alkyl radical of which has 1 to 5 carbon atoms, especially the reserp acid methyl ester, with a benzoic acid of the general formula in which X is a dialkyl amino group, the alkyl radicals of which have 1 to 5 carbon atoms, or one in the means convertible radical, or their acid derivatives, such as the anhydride or the halide, e.g. B. the chloride, esterified and in the reserp acid diesters obtained with one in the transferable remainder this in a known manner in the converts. The esterification is expediently carried out in the presence of diluents and / or esterifying agents, e.g. B. in the presence of acid-binding agents, such as alkali or alkaline earth metal carbonates, or strong organic bases, e.g. B. tertiary amines such as pyridine or collidine. The starting materials can also be used in the form of their salts.
Die nachträgliche Umwandlung des in die
überführbaren Restes muß unter solchen Bedingungen durchgeführt werden, daß weder
die Carbalkoxygruppe noch die Benzoyloxygruppe abgespalten werden oder eine Umlagerung
besonders in 3-Stellung des Reserpsäuregerüstes eintritt. In die
umwandelbare Reste sind die Nitrogruppe und die Alkoxycarbonyl- oder die Benzyloxycarbonylaminogruppen,
z. B. die Methoxy- oder Äthoxycarbonylaminogruppe. So kann man die Nitrogruppe mit
katalytisch aktiviertem Wasserstoff in an sich bekannter Weise reduzieren. Führt
man diese Reduktion in Gegenwart eines aliphatischen Aldehyds oder eines aliphatischen
Ketons durch, so erhält man eine alkylierte Aminogruppe. Als Aldehyde lassen sich
Alkanale mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Formaldehyd, vorzugsweise in einer wäßrigen,
20 bis 40°/Qigen, besonders in einer ungefähr 37°/oigen Lösung, Acetaldehyd oder
Propionaldehyd verwenden. Dabei erhält man unmittelbar tertiäre Aminogruppen, wie
die Dimethylamino- oder die Diäthylaminogruppe. Führt man die Reduktion der Nitrogruppe
in Anwesenheit von Dialkylketonen, z. B. Aceton oder Methyläthylketon, durch, so
erhält man vorzugsweise sekundäre Aminogruppen. Man kann aber auch die Aminogruppen
nachträglich in an sich bekannter Weise durch Alkylieren in eine sekundäre oder
tertiäre Aminogruppe umwandeln. So läßt sich der O-(m-Aminobenzoyl)-reserpsäurealkylester,
dessen Aminogruppe unsubstituiertist, katalytisch mit Wasserstoff in Gegenwart einer
wäßrigen Formaldehydlösung in die Dimethylaminoverbindung überführen. Verwendet
man Aceton, so erhält man eine Isopropylaminogruppe. Man kann aber auch mit einem
Aldehyd die Schiffsche Base herstellen, welche sich dann reduzieren läßt.The subsequent conversion of the transferable radical must be carried out under such conditions that neither the carbalkoxy group nor the benzoyloxy group are split off or a rearrangement occurs, especially in the 3-position of the reserp acid skeleton. In the Convertible radicals are the nitro group and the alkoxycarbonyl or benzyloxycarbonylamino groups, e.g. B. the methoxy or ethoxycarbonylamino group. So you can reduce the nitro group with catalytically activated hydrogen in a manner known per se. If this reduction is carried out in the presence of an aliphatic aldehyde or an aliphatic ketone, an alkylated amino group is obtained. Alkanals having 1 to 5 carbon atoms, such as formaldehyde, preferably in an aqueous 20 to 40% strength, especially in an approximately 37% strength solution, acetaldehyde or propionaldehyde, can be used as aldehydes. Tertiary amino groups, such as the dimethylamino or diethylamino group, are obtained directly. If the reduction of the nitro group is carried out in the presence of dialkyl ketones, e.g. B. acetone or methyl ethyl ketone, then preferably secondary amino groups are obtained. However, the amino groups can also be subsequently converted into a secondary or tertiary amino group in a manner known per se by alkylation. Thus, the alkyl O- (m-aminobenzoyl) reserp acid ester, the amino group of which is unsubstituted, can be converted into the dimethylamino compound catalytically with hydrogen in the presence of an aqueous formaldehyde solution. If acetone is used, an isopropylamino group is obtained. But you can also use an aldehyde to produce Schiff's base, which can then be reduced.
Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Diester in freier Form
oder als Salze. Diese kann man auch aus den freien Estern durch Umsetzen mit anorganischen
oder organischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure,
Salpetersäure, Essigsäure, Propionsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure,
Äpfelsäure, Weinsäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Oxyäthansulfonsäure,
Benzoesäure, Salicylsäure, p-Aminobenzoesäure oder Toluolsulfonsäure, herstellen.
Aus den Salzen können die neuen Ester in freier Form, z. B. durch Behandeln ihrer
Lösung mit Silbercarbonat, erhalten werden. Dabei können je nach den Bedingungen
der Salzbildung und bzw. oder der Anzahl der salzbildenden Gruppen Mono-, Bis- oder
Polysalze erhalten werden. Die neuen Salze können auch als Hydrate, z. B. Hemihydrate,
Monohydrate, Sesquihydrate oder Polyhydrate, kristallisieren.Depending on the method of operation, the new diesters are obtained in free form
or as salts. These can also be obtained from the free esters by reacting them with inorganic ones
or organic acids such as hydrohalic acids, sulfuric acid, phosphoric acid,
Nitric acid, acetic acid, propionic acid, citric acid, lactic acid, oxalic acid, succinic acid,
Malic acid, tartaric acid, ascorbic acid, methanesulphonic acid, ethanesulphonic acid, oxyethanesulphonic acid,
Benzoic acid, salicylic acid, p-aminobenzoic acid or toluenesulfonic acid.
The new esters can be prepared from the salts in free form, e.g. B. by handling their
Solution with silver carbonate. This can vary depending on the conditions
the salt formation and / or the number of salt-forming groups mono-, bis- or
Poly salts are obtained. The new salts can also be used as hydrates, e.g. B. hemihydrates,
Monohydrates, sesquihydrates or polyhydrates crystallize.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen erläutert. Zwischen
Gewichtsteil und Volumteil besteht die gleiche Beziehung wie zwischen Gramm und
Kubikzentimeter. Beispiel 1 8 Gewichtsteile Reserpsäuremethylester werden in 60
Volumteilen Pyridin gelöst, unter Kühlen und Schütteln mit 5 Gewichtsteilen 3-Nitro-benzoylchlorid
vermischt und 3 Tage bei Zimmertemperatur stehengelassen. Dann fügt man zu der Mischung
im Überschuß kaltes Wasser und extrahiert die wäßrige Mischung mit Chloroform. Man
wäscht den Chloroformextrakt zweimal mit Wasser, viermal mit 250 Volumteilen einer
3 °/oigen wäßrigen Kaliumhydroxydlösung und dreimal mit Wasser und trocknet sie
über Natriumsulfat. Das Lösungsmittel wird teilweise unter vermindertem Druck (etwa
18 mm Quecksilberdruck) eingedampft und zu dem Rückstand Äther gegeben, wodurch
der O-(3'-Nitrobenzoyl)-reserpsäuremethylester
ausgefällt wird,
der nach dem Abfiltrieren und Waschen mit Äther bei 224 bis 227°C schmilzt. Diese
Verbindung besitzt eine den Endprodukten vergleichbare Wirksamkeit.The invention is illustrated in the following examples. Between
Part by weight and part by volume have the same relationship as between grams and
Cubic centimeter. Example 1 8 parts by weight of methyl reserpate are added to 60
Parts by volume of pyridine dissolved, with cooling and shaking, with 5 parts by weight of 3-nitro-benzoyl chloride
mixed and left to stand for 3 days at room temperature. Then one adds to the mixture
cold water in excess and the aqueous mixture extracted with chloroform. Man
washes the chloroform extract twice with water, four times with 250 parts by volume of one
3% aqueous potassium hydroxide solution and three times with water and dried
over sodium sulfate. The solvent is partially reduced under reduced pressure (approx
18 mm mercury pressure) and added ether to the residue, whereby
the O- (3'-nitrobenzoyl) -reserp acid methyl ester
is precipitated,
which, after filtering off and washing with ether, melts at 224 to 227 ° C. These
Compound has an effectiveness comparable to that of the end products.
a) Eine Aufschlämmung von 2,8 Gewichtsteilen O-(3'-Nitrobenzoyl)-reserpsäuremethylester
in 200 Volumteilen Äthanol, 4 Volumteilen 37°/oigem wäßrigem Formaldehyd und 2 Gewichtsteilen
10°/oigem Palladium auf Tierkohle wird unter Normaldruck 61/4 Stunden mit Wasserstoff
reduziert. Die Reaktionsmischung wird filtriert, das Filtrat unter vermindertem
Druck (etwa 18 mm Quecksilberdruck) auf ungefähr 7 Gewichtsteile eingedampft, Wasser
zugegeben und die Mischung über Nacht stehengelassen. Der O-(3'-Dimethylamino-benzoyl)-reserpsäuremethylester
wird abfiltriert und schmilzt nach dem Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol bei
205 bis 207,5°C. Die Ausbeute beträgt 47,5 °/o der Theorie.a) A slurry of 2.8 parts by weight of methyl O- (3'-nitrobenzoyl) reserpate
in 200 parts by volume of ethanol, 4 parts by volume of 37% aqueous formaldehyde and 2 parts by weight
10% palladium on charcoal is hydrogenated for 61/4 hours under normal pressure
reduced. The reaction mixture is filtered, the filtrate under reduced pressure
Pressure (about 18 mm mercury pressure) evaporated to about 7 parts by weight, water
added and the mixture left to stand overnight. The O- (3'-Dimethylaminobenzoyl) reserp acid methyl ester
is filtered off and melts after recrystallization from aqueous ethanol
205 to 207.5 ° C. The yield is 47.5% of theory.
b) Eine Lösung von 5 Gewichtsteilen O-(3'-Nitrobenzoyl)-reserpsäuremethylester
in 200 Volumteilen Methanol wird in Gegenwart von 0,5 Gewichtsteilen 10°/,igem Palladium
auf Tierkohle mit Wasserstoff hydriert; die Reaktionsmischung wird dann filtriert
und das Filtrat unter vermindertem Druck (etwa 14 mm Quecksilberdruck) eingedampft.
Den Rückstand löst man in Aceton, fügt Petroläther zu, filtriert den Niederschlag
ab und nimmt ihn in Chloroform auf. Man filtriert die Chloroformlösung durch Fullererde,
bekannt unter der Handelsbezeichnung »Florex«, dampft das Filtrat zur Trockne ein,
löst den Rückstand in Aceton, fügt Äther zu und filtriert den gelben Niederschlag
ab. Das Filtrat wird eingedampft und der zurückbleibende Schaum erneut in Aceton
aufgenommen. Durch vorsichtiges Zufügen von Petroläther und teilweises Eindampfen
auf dem Dampfbad kristallisiert der O-(3'-Aminobenzoyl)-reserpsäuremethylester aus.
Er schmilzt bei 149 bis 158°C. Die Ausbeute beträgt 65 °/o der .Theorie. Beispiel
2 Zu einer Mischung von 27,5 Gewichtsteilen Reserpsäuremethylester in 275 Volumteilen
trockenem Pyridin gibt man unter Rühren und in einer Stickstoffumgebung 17,7 Gewichtsteile
(200/, Überschuß) 3-Dimethylamino-benzoylchlorid-hydrochlorid. Man läßt die Reaktionsmischung
18 Stunden bei 20 bis 25°C stehen, gießt sie dann langsam unter Rühren in 2750 Volumteile
Eiswasser, filtriert den gelben Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und löst
ihn in 126 Volumteilen Methylenchlorid. Der wäßrige Anteil kann verworfen werden.
Die Methylenchloridlösung wird durch eine Säule von 25 Gewichtsteilen Magnesium-Aluminiumsilikat
filtriert und die Säule mit ungefähr 190 Volumteilen Methylenchlorid nachgewaschen.
Die vereinigten Methylenchloridlösungen werden zur Trockne eingedampft und der Rückstand
in 100 Volumteilen Methanol aufgenommen. Die Lösung wird dann angeimpft, wodurch
der O-(3'-Dimethylaminobenzoyl)-reserpsäuremethylester auskristallisiert. Die Ausbeute
beträgt 21,2 °/o der Theorie.b) A solution of 5 parts by weight of methyl O- (3'-nitrobenzoyl) reserp acid in 200 parts by volume of methanol is hydrogenated in the presence of 0.5 parts by weight of 10% palladium on animal charcoal with hydrogen; the reaction mixture is then filtered and the filtrate evaporated under reduced pressure (about 14 mm mercury pressure). The residue is dissolved in acetone, petroleum ether is added, the precipitate is filtered off and taken up in chloroform. The chloroform solution is filtered through Fuller's earth, known under the trade name "Florex", the filtrate is evaporated to dryness, the residue is dissolved in acetone, ether is added and the yellow precipitate is filtered off. The filtrate is evaporated and the foam that remains is taken up again in acetone. By carefully adding petroleum ether and partial evaporation on the steam bath, the methyl O- (3'-aminobenzoyl) -reserpic acid crystallizes out. It melts at 149 to 158 ° C. The yield is 65% of theory. EXAMPLE 2 17.7 parts by weight (200% excess) of 3-dimethylaminobenzoyl chloride hydrochloride are added to a mixture of 27.5 parts by weight of methyl reserpate in 275 parts by volume of dry pyridine, with stirring and in a nitrogen atmosphere. The reaction mixture is left to stand at 20 to 25 ° C. for 18 hours, then slowly poured into 2750 parts by volume of ice water with stirring, the yellow precipitate is filtered off, washed with water and dissolved in 126 parts by volume of methylene chloride. The aqueous portion can be discarded. The methylene chloride solution is filtered through a column of 25 parts by weight of magnesium aluminum silicate and the column is washed with approximately 190 parts by volume of methylene chloride. The combined methylene chloride solutions are evaporated to dryness and the residue is taken up in 100 parts by volume of methanol. The solution is then seeded, whereby the methyl O- (3'-dimethylaminobenzoyl) -reserpic acid crystallizes out. The yield is 21.2% of theory.