DE1038555B

DE1038555B - Process for the production of reserp acid diesters and their salts

Info

Publication number: DE1038555B
Application number: DEC11588A
Authority: DE
Inventors: Robert A Lucas
Original assignee: Ciba Geigy AG; Ciba AG
Current assignee: Novartis AG; BASF Schweiz AG
Priority date: 1954-07-27
Filing date: 1955-07-22
Publication date: 1958-09-11

Description

Verfahren zur Herstellung von Reserpsäurediestern, sowie deren Salzen In der Hauptpatentanmeldung C 12 448 IV b/ 12p wird die Herstellung von Reserpsäuremonoestern mit freier Hydroxylgruppe und Reserpsäurediestern, unter anderen auch von Carbäthoxysyringoylreserpsäuremethylester der allgemeinen Formel sowie von deren Salzen und quaternären Ammon.iumverbindungen beschrieben, in der Res den Reserpsäurerest, der an die freie Hydroxyl- und Carboxylgruppe gebunden ist, R den Methylrest und R' den Äthylrest bedeutet. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man entweder die Carboxylgruppe der Reserpsäure in bekannter Weise mit Alkoholen oder die freie Hydroxylgruppe der Reserpsäuremonoester mit aliphatischen, alicyclischen, araliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren verestert und, falls es erwünscht ist, die erhaltenen Ester in bekannter Weise in ihre Salze oder quaternären Ammoniumverbindungen überführt.Process for the production of reserpic acid diesters and their salts In the main patent application C 12 448 IV b / 12p the preparation of reserpic acid monoesters with free hydroxyl groups and reserpic acid diesters, among others also of carbethoxysyringoylreserpic acid methyl ester of the general formula as well as their salts and quaternary ammonium compounds, in which Res denotes the reserpic acid residue, which is bonded to the free hydroxyl and carboxyl groups, R denotes the methyl residue and R 'denotes the ethyl residue. The process is characterized in that either the carboxyl group of the reserp acid is esterified in a known manner with alcohols or the free hydroxyl group of the reserp acid monoester with aliphatic, alicyclic, araliphatic, aromatic or heterocyclic carboxylic acids or sulfonic acids and, if desired, the esters obtained in a known manner Way converted into their salts or quaternary ammonium compounds.

Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von Diestern der vorstehenden allgemeinen Formel und deren Salze, in der der Rest »Res« die vorstehend genannte Bedeutung besitzt und R einen Alkylrest, wie den Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylrest, und R' den Methyl-, Propyl- oder Butylrest bedeutet.The invention relates to the preparation of diesters of the foregoing general formula and its salts, in which the radical "Res" denotes the above Has meaning and R is an alkyl radical, such as the methyl, ethyl, propyl or butyl radical, and R 'denotes the methyl, propyl or butyl radical.

Die neuen Ester besitzen wie die in der Hauptpatentanmeldung beschriebenen Verbindungen eine dem Reserpin vergleichbare ausgeprägte blutdrucksenkende Wirkung, jedoch wirken sie nicht oder nur wenig beruhigend oder schlaferzeugend. Dies kann durch die folgenden, an Hunden durchgeführten Vergleichsversuche belegt werden. Verbindung ROOC-Res-OOR1 je i mg je kg Hund Blutdrucksenkende intravenös gegeben Wirkung Beruhigende Wirkung R R1 a. CH,- -C0-7 @ j OCH3 30 bis 40 mm Hg Dauer > 24 Stunden gut @OCH3 - CO OCHS 30 bis 40 mm Hg Dauer 24 Stunden gut COCH3 30 bis 40 mm Hg Dauer > 24 Stunden O C H3 gut C2 H,, -- -CO-, ; O C H3 20 bis 30 mm Hg Dauer > 24 Stunden = gut nru Verbindung ROOC-Res-OORi je 1 mg je kg Hund Blutdrucksenkende intravenös gegeben Wirkung Beruhigende Wirkung R Ri OCH3 b. CH,- -CO @= \@-OCOOCH3 35 mm Hg Dauer < 6 Stunden schwach OCH3 OCHS -CO=- / -OCOOCH.CH (CH,), 30 min Hg Dauer < 6 Stunden sehr schwach \ OCHS Die neuen Ester sollen als Heilmittel verwendet werden.Like the compounds described in the main patent application, the new esters have a pronounced antihypertensive effect comparable to that of reserpine, but they have little or no calming or sleep-inducing effect. This can be proven by the following comparison tests carried out on dogs. Compound ROOC-Res-OOR1 per i mg per kg of dog antihypertensive given intravenously. Effect Calming effect R R1 a. CH, - -C0- 7 @ j OCH3 30 to 40 mm Hg duration> 24 hours Well @ OCH3 - CO OCHS 30 to 40 mm Hg duration 24 hours Well COCH3 30 to 40 mm Hg duration> 24 hours OC H3 good C2 H ,, - -CO-,; OC H3 20 to 30 mm Hg duration> 24 hours = good no Compound ROOC-Res-OORi per 1 mg per kg dog antihypertensive given intravenously. Effect Calming effect RR i OCH3 b. CH, - -CO @ = \ @ - OCOOCH3 35 mm Hg duration <6 hours weak OCH3 OX -CO = - / -OCOOCH.CH (CH,), 30 min Hg duration <6 hours very weak \ OCHS The new esters are said to be used as medicinal products.

Die neuen Ester lassen sich nach an sich bekannten Verfahren herstellen. So kann man einen Reserpsäureester mit einer freien Oxygruppe, besonders einen Reserpsäurealkylester, mit einer entsprechenden 0-veresterten Carboxysyringasäure, besonders der O-Carbopropoxysyringasäure oder einem ihrer funktionellen Säurederivate, wie dem Anhydrid oder Halogenid, z. B. dem Chlorid, umsetzen. :Ulan kann aber auch einen O-Syringoylreserpsäureester, besonders einen O-Syringoylreserpsäurealkylester, mit einem entsprechenden Kohlensäuremonoester oder einem seiner reaktionsfähigen funktionellen Derivate, wie Chlorameisensäure oder einem Chlorameisensäurealkylester, verestern.The new esters can be produced by processes known per se. So you can use a reserp acid ester with a free oxy group, especially a reserp acid alkyl ester, with a corresponding 0-esterified carboxysyringic acid, especially O-carbopropoxysyringic acid or one of their functional acid derivatives, such as the anhydride or halide, e.g. B. the chloride to implement. : Ulan can also contain an O-syringoylreserpic acid ester, especially an O-syringoylreserp acid alkyl ester, with a corresponding carbonic acid monoester or one of its reactive functional derivatives such as chloroformic acid or an alkyl chloroformate.

Die Umsetzung wird zweckmäßig in Anwesenheit von Verdünnungsmitteln und bzw. oder Veresterungsmitteln durchgeführt. Bei der Verwendung von Säurehalogeniden arbeitet man vorteilhaft in wasserfreien Lösungsmitteln in Gegenwart säurebindender Mittel, wie Alkali- oder Erdalkalicarbonaten oder starken organischen Basen, wie tertiären Aminen. So erfolgt z. B. die Umsetzung der Säurehalogenide in Pyridin als Lösungsmittel.The reaction is expedient in the presence of diluents and / or esterification agents carried out. When using acid halides it is advantageous to work in anhydrous solvents in the presence of acid-binding solvents Agents such as alkali or alkaline earth carbonates or strong organic bases such as tertiary amines. So z. B. the implementation of the acid halides in pyridine as a solvent.

Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Diester in freier Form oder als Salze. Diese lassen sich auch aus freien Estern durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Halogenwasserstoff säuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Propionsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Oxyäthansulfonsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, p-Aminobenzoesäure oder Toluolsulfonsäure gewinnen. Aus den Salzen können die neuen Ester in freier Form, z. B. durch Behandeln ihrer Lösung mit Silbercarbonat, erhalten werden.Depending on the method of operation, the new diesters are obtained in free form or as salts. These can also be obtained from free esters by reaction with inorganic ones or organic acids such as hydrohalic acids, sulfuric acid, phosphoric acid, Nitric acid, acetic acid, propionic acid, citric acid, lactic acid, oxalic acid, succinic acid, Malic acid, tartaric acid, ascorbic acid, methanesulphonic acid, ethanesulphonic acid, oxyethanesulphonic acid, Obtain benzoic acid, salicylic acid, p-aminobenzoic acid or toluenesulfonic acid. the end the salts can be the new esters in free form, for. B. by treating their solution with silver carbonate.

Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen erläutert. Zwischen Gewichtsteil und Volumteil besteht die gleiche Beziehung wie zwischen Gramm und Kubikzentimeter.The invention is illustrated in the following examples. Between Part by weight and part by volume have the same relationship as between grams and Cubic centimeter.

Beispiel 1 1 Gewichtsteil Reserpsäuremethylester und 1,9 Gewichtsteile 4-Carbopropoxysyringoylchlorid werden in 20 Volumteilen wasserfreiem Pyridin gelöst und 3 Tage bei 5° C stehengelassen. Man fügt dann der Mischung eine gleiche Menge Eis zu und dampft sie im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 50 Volumteilen Chloroform gelöst und 3mal mit je 50 Volumteilen einer 2o/oigen wäßrigen Natriumhydroxydlösung und 2mal mit je 50 Volumteilen Wasser gewaschen. Man trocknet die Chlorformlösung überNatriumsulfat, dampft sie zurTrockne ein, nimmt den Rückstand in 15 Volumteilen Benzol auf und adsorbiert ihn an 10 Gewichtsteile Aluminiumoxyd (Wirksamkeit nach B r o c k m a n n 11-1I1). Die Säule wird mit Benzol und einer Mischung aus 90 Teilen Benzol und 10 Teilen Aceton gewaschen. Man erhält den kristallinen (O-Carbopropoxysyringoyl)-reserpsäuremethylester, der nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei 180 bis 184° C schmilzt.Example 1 1 part by weight of methyl reserpate and 1.9 parts by weight 4-Carbopropoxysyringoyl chloride are dissolved in 20 parts by volume of anhydrous pyridine and left to stand at 5 ° C for 3 days. An equal amount is then added to the mixture Ice and evaporate it to dryness in a vacuum. The residue is in 50 parts by volume Dissolved chloroform and 3 times with 50 parts by volume of a 20% aqueous sodium hydroxide solution and washed twice with 50 parts by volume of water each time. The chloroform solution is dried over sodium sulfate, evaporate it to dryness, take the residue in 15 parts by volume Benzene and adsorbs it on 10 parts by weight of aluminum oxide (effectiveness according to B r o c k m a n n 11-1I1). The column is filled with benzene and a mixture of 90 parts Benzene and 10 parts of acetone. The crystalline (O-carbopropoxysyringoyl) -reserp acid methyl ester is obtained, which melts at 180 to 184 ° C after recrystallization from acetone.

Die Reserpsäurealkylester, wie der Reserpsäuremethyl- und äthylester, lassen sich nach den von D o r f m a n n und Mitarbeitern in Helvetica Chimica Acta, Bd. 37, 1954, S. 59 bis 75, angegebenen Vorschriften gewinnen.The reserp acid alkyl esters, such as the reserp acid methyl and ethyl esters, can be found in the Helvetica Chimica Acta, Vol. 37, 1954, pp. 59 to 75, win specified regulations.

Beispiel 2 Zu einer Lösung von 0,2 Gewichtsteilen O-Syringoylreserpsäuremethylester in 20 Volumteilen Benzol und 2 Volumteilen Pyridin gibt man 2 Volumteile Chlorameisensäuremethylester. Die Mischung wird 5 Minuten am Rückflußküh.ler gekocht und im Vakuum eingedampft. Man behandelt den Rückstand mit 25 Volumteilen Wasser, bis er körnig geworden ist, filtriert das Wasser, wäscht den Rückstand mit Wasser und nimmt ihn in 15 Volumteilen Methanol auf. Die erhaltene Lösung behandelt man 5 Minuten mit 0,3 Gewichtsteilen Silbercarbonat, filtriert und dampft die Mischung im Vakuum zur Trockne ein. Man erhält den (O-Carboxymethylsyringoyl)-reserpsäuremethylester, der nach dem Umkristallisieren aus 5 Volumteilen Äthanol bei 231 bis 232°C schmilzt.Example 2 To a solution of 0.2 part by weight of O-syringoylreserpic acid methyl ester 2 parts by volume of methyl chloroformate are added to 20 parts by volume of benzene and 2 parts by volume of pyridine. The mixture is boiled for 5 minutes on a reflux cooler and evaporated in vacuo. The residue is treated with 25 parts by volume of water until it has become granular, filter the water, wash the residue with water and take it in 15 parts by volume Methanol on. The solution obtained is treated with 0.3 parts by weight for 5 minutes Silver carbonate, filtered and the mixture evaporated to dryness in vacuo. Man receives the (O-carboxymethylsyringoyl) -reserpsäuremethylester, which after recrystallization from 5 parts by volume of ethanol melts at 231 to 232 ° C.

Der im Beispiel als Ausgangsstoff verwendete O-Syringoylreserpsäuremethylester kann auf die folgende Weise erhalten werden.The methyl O-syringoylreserp acid used as starting material in the example can be obtained in the following manner.

0,34 Gewichtsteile (O-Carbäthoxysyringoyl)-reserpsäu.remethylester werden in 0.1 Gewichtsteilen 3 n-alkoholischem Ammoniak gelöst und 3 Tage bei 5'C stehengelassen, dann wird die Mischung im Vakuum zur Trockne eingedampft und der feste Rückstand aus wenig wasserfreiem Äthanol umkristallisiert. Man erhält 0,12 Gewichtsteile Syringoylreserpsäuremethylester vom F. = 190 bis 192° C.0.34 parts by weight (O-carbethoxysyringoyl) -reserpsäu.remethylester are dissolved in 0.1 parts by weight of 3 n-alcoholic ammonia and 3 days at 5'C left to stand, then the mixture is evaporated to dryness in vacuo and the solid residue recrystallized from a little anhydrous ethanol. 0.12 is obtained Parts by weight of syringoylreserpic acid methyl ester with a temperature of 190 to 192 ° C.

Beispiel 3 Zu einer Lösung von 0,2 Volumteilen Syringoylreserpsäuremethylester in 20 Volumteilen Benzol und 2 Volumteilen Pyridin gibt man 2 Volumteile Chlorameisensäurepropylester und kocht die Mischung 5 Minuten unter Rückfluß. Nach 30 Minuten Stehen bei Raumtemperatur dampft man die Mischung im Vakuum zur Trockne ein, wäscht den körnigen Rückstand mit Wasser, nimmt ihn in Methanol auf und rührt ihn 5 Minuten mit 0,3 Gewichtsteilen Silbercarbonat. Nach dem Filtrieren der Mischung dampft man das Filtrat im Vakuum ein und kristallisiert den erhaltenen (O-Carbopropoxysyringoyl)-reserpsäuremethylester aus Aceton-Wasser um; F. = 180 bis 184° C.Example 3 To a solution of 0.2 parts by volume of methyl syringoylreserp acid 2 parts by volume of propyl chloroformate are added to 20 parts by volume of benzene and 2 parts by volume of pyridine and reflux the mixture for 5 minutes. After standing at room temperature for 30 minutes if the mixture is evaporated to dryness in vacuo, the granular residue is washed with water, takes it up in methanol and stir it for 5 minutes 0.3 parts by weight of silver carbonate. After filtering the mixture, evaporate the The filtrate is concentrated in vacuo and the (O-carbopropoxysyringoyl) reserp acid methyl ester obtained crystallizes from acetone-water order; F. = 180 to 184 ° C.

Verwendet man an Stelle des Clorameisensäurepropylesters eine entsprechende Menge Chlorameisensäurebutyl- oder -isobutylester und verfährt im übrigen, wie oben beschrieben, so erhält man den O-Carbobutoxysyringoyl)-reserpsäuremethylester vom Schmelzpunkt 187 bis 189° C bzw. den (O-Carboisobutoxysyringoyl)-reserpsäuremethylester, der ein Hydrochloridmonohydrat vom F. = 224 bis 225° C bildet.If a corresponding propyl chloroformate is used instead of the propyl chloroformate Amount of butyl or isobutyl chloroformate and the rest of the procedure as above described, one obtains the O-carbobutoxysyringoyl) -reserpsäuremethylester vom Melting point 187 to 189 ° C or the (O-Carboisobutoxysyringoyl) -reserp acid methyl ester, which forms a hydrochloride monohydrate with a temperature of 224 to 225 ° C.

Dieses Hydrochlorid läßt sich durch Schütteln der methanolischen Lösung mit Silbercarbonat in die freie Base überführen, die nach dem Umkristallisieren aus Aethanol bei 192 bis 194° C schmilzt.This hydrochloride can be extracted by shaking the methanolic solution Convert with silver carbonate into the free base, which after recrystallization from ethanol melts at 192 to 194 ° C.

Claims

PATENT CLAIMS: 1. Process for the preparation of reserve acid diesters of the very general formula in the Res the reserp acid radical bonded to the free hydroxyl and carboxyl group and R an alkyl radical and R 'denotes the methyl, propyl or butyl radical, as well as their salts according to patent application C 12 448 IVb / 12 p, characterized in that the free Hydroxyl group of the reserp acid alkyl ester or its salts with the correspondingly 4-esterified O-carboxyringic acids or their suitable acid derivatives, such as their halides or anhydrides, esterified in a manner known per se, or that the hydroxyl group free in the 4 position of a syringoyl reserp acid alkyl ester is esterified with a corresponding one Carbonic acid monoester or a reactive derivative is converted in a known manner and, if desired, the diesters formed are converted into their salts or the salts formed are converted into the free compounds.

2. The method according to claim 1, characterized in that the reserp acid alkyl ester esterified with an O-carbomethoxy, propoxy or butoxysyringoyl chloride.

3. Process according to claim 1, characterized in that the syringoylreserp acid alkyl ester with the corresponding chlorocarbonic acid ester.