DE1088498B

DE1088498B - Process for the preparation of the nicotinic acid ester of 1-oxyaethyltheobromine

Info

Publication number: DE1088498B
Application number: DEL30387A
Authority: DE
Inventors: Dr Alfred Pongratz; Dr Dr Konrad L Zirm
Original assignee: Lannacher Heilmittel GmbH
Current assignee: Lannacher Heilmittel GmbH
Priority date: 1957-05-24
Filing date: 1958-05-12
Publication date: 1960-09-08

Description

Verfahren zur Herstellung des Nicotinsäureesters von 1-Oxyäthyltheobromin Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung des neuen 1 -Oxyäthyltheobromin-nicotinsäureesters, der infolge seiner ausgezeichneten pharmakologischen Eigenschaften von besonderer Bedeutung ist.Process for the preparation of the nicotinic acid ester of 1-oxyethyltheobromine The invention relates to a process for the preparation of the new 1-oxyethyltheobromine-nicotinic acid ester, which is special because of its excellent pharmacological properties Meaning is.

Die Herstellung dieses Esters erfolgt zweckmäßig in der Weise, daß 1-Oxyäthyltheobromin mit Nicotinsäure, in Gegenwart von wasserabspaltenden und säurebindenden Mitteln oder mit Nicotinsäurehalogeniden, vorzugsweise Nicotinsäurechlorid-hydrochlori8, in Gegenwart tertiärer Basen zur Reaktion gebracht oder mit Nicotinsäurehydrid bei höherer Temperatur umgesetzt wird. Als wasserabspaltendes Mittel gelangt zweckmäßig Phosphoroxychlorid, als säurebindendes Mittel bzw. als tertiäre Base Pyridin oder Dimethylanilin zur Anwendung. Durch die Veresterung der erfindungsgemäß als Ausgangsstoff verwendeten Hydroxylverbindung werden die pharmakologischen Eigenschaften der verwendeten Komponenten in wertvoller Weise modifiziert. The preparation of this ester is expediently carried out in such a way that 1-Oxyäthyltheobromin with nicotinic acid, in the presence of dehydrating and acid binding agents Agents or with nicotinic acid halides, preferably nicotinic acid chloride hydrochloride8, reacted in the presence of tertiary bases or with nicotinic acid hydride higher temperature is implemented. It is useful as a dehydrating agent Phosphorus oxychloride, as an acid-binding agent or as a tertiary base pyridine or Dimethylaniline for use. By the esterification of the invention as a starting material The hydroxyl compound used will have the pharmacological properties of the used Components modified in a valuable way.

Nachfolgende Untersuchungen stellen die unterschiedliche Wirkung von 1-Oxyäthyltheobromin-nikotinsäureester gegenüber dem bekannten 7-Oxyäthyltheophyllinnikotinsäureester klar: Die Toxizität (LD 50) des 1-Oxyäthyltheobrominnikotinsäureesters beträgt nur etwa 25°/o der LD60 vom 7-Oxyäthyltheophyllin-nikotinsäureester. Das Produkt ist durch die Schlundsonde verabreicht sehr gut verträglich und reizt die Schleimhaut des Verdauungstraktes nicht. Subsequent studies reveal the different effects of 1-oxyäthyltheobromine nicotinic acid ester versus the known 7-oxyäthyltheophylline nicotinic acid ester clear: The toxicity (LD 50) of the 1-oxyethyltheobromine nicotinic acid ester is only about 25% of the LD60 of 7-oxyethyltheophylline nicotinic acid ester. The product is Administered through the stomach tube, very well tolerated and irritates the mucous membrane of the digestive tract.

1-Oxyäthyltheobromin-nikotinsäureester zeichnet sich durch eine ausgezeichnete spasmolytische Wirkung an der glatten Muskulatur aus. Im Rattendünndarmversuch nach Magnus konnte nachgewiesen werden, daß der Bariumchloridkrampf, wie auch der Acetylcholinkrampf bei Konzentrationen von 0,01 bis 0,05 01o prompt nachläßt. Bereits Konzentrationen von 0,005 0Im 1-Oxyäthyltheobromin-nikotinsäureester zeigen eine deutliche Spasmolyse. Im Vergleich hierzu ist der spasmolytische Effekt vom 7-Oxyäthyltheophyllin-nikotinsäureester bei gleichen Konzentrationen wesentlich geringer und beträgt etwa 15 bis 200/, des Wertes vom 1-Oxyäthyltheobrominnikotinsäureester. 1-Oxyäthyltheobromin-Nicotinsäureester is characterized by an excellent spasmolytic effect on the smooth muscles. In the rat small intestine experiment according to Magnus was able to prove that the barium chloride spasm, as well as the acetylcholine spasm decreases promptly at concentrations of 0.01 to 0.05 01o. Already concentrations from 0.005 in the 1-oxyethyltheobromine nicotinic acid ester show clear spasmolysis. In comparison, the spasmolytic effect of 7-oxyäthyltheophylline nicotinic acid ester at the same concentrations significantly lower and is about 15 to 200 /, des Value of the 1-oxyethyltheobromine nicotinic acid ester.

Am isolierten Kaninchenohr zeichnet sich im Vergleich zum 7-Oxyäthyltheophyllin-nikotinsäureester der 1-Oxyäthyltheobromin-nikotinsäureester durch die wesentlich intensivere Wirkung auf die Gefäßmuskulatur beim adrenalindurchspülten Gefäßsystem aus. The isolated rabbit ear shows a comparison with the 7-oxyethyltheophylline nicotinic acid ester the 1-oxyethyltheobromine nicotinic acid ester due to its much more intense effect on the vascular muscles in the adrenaline-flushed vascular system.

Im Blutdruckversuch bei der Ratte ergibt sich, daß 1 mg/300 g Ratte die Atmung nicht beeinflußt und den Blutdruck nur kurzfristig senkt. Der 7-Oxyäthyltheophyllin-nikotinsäureester beeinflußt weder die Atmung noch den Blutdruck unter gleichen Bedingungen. Beide Produkte wurden in die vena jugularis gespritzt, der Blutdruck an der carotis communis gemessen. In the blood pressure test with the rat it results that 1 mg / 300 g rat does not affect breathing and only lowers blood pressure for a short time. The 7-oxyethyltheophylline nicotinic acid ester does not affect breathing or blood pressure under the same conditions. Both Products were injected into the jugular vein, and blood pressure into the common carotid artery measured.

Das erfindungsgemäße Verfahren soll an Hand folgender Ausführungsbeispiele näher erläutert werden. The method according to the invention is intended to be based on the following exemplary embodiments are explained in more detail.

Beispiel 1 110 Gewichtsteile 1-Oxyäthyltheobromin und 300 Gewichtsteile Nicotinsäureanhydrid werden vermengt und die Mischung 11/2 bis 2 Stunden auf etwa 140 bis 150"C erhitzt. Nach beendeter Reaktion wird mit 2000 Volumteilen Wasser aufgenommen, die gebildete und überschüssige Nicotinsäure durch Zusatz von Natriumcarbonat in Lösung gebracht und die entstandene Lösung hierauf mit Chloroform erschöpfend extrahiert. Nach dem Abdampfen des Chloroforms hinterbleiben 130 Gewichtsteile des Nicotinsäureesters des 1-Oxyäthyltheobromins. Example 1 110 parts by weight of 1-oxyethyltheobromine and 300 parts by weight Nicotinic anhydride are blended and the mixture for 11/2 to 2 hours for about 140 to 150 "C. After the reaction has ended, add 2000 parts by volume of water added, the formed and excess nicotinic acid by adding sodium carbonate brought into solution and the resulting solution then exhausted with chloroform extracted. After the chloroform has evaporated, 130 parts by weight of the remain Nicotinic acid ester of 1-oxyethyltheobromine.

In rohem Zustand schmilzt die Verbindung bei 151 bis 154"C. Durch Umkristallisieren aus wenig Wasser wird sie in Form farbloser kurzer Nadeln erhalten, die zu igelartigen Anordnungen verwachsen sind. F. = 154 bis 155"C.In the raw state, the compound melts at 151 to 154 "C. Through When recrystallized from a little water, it is obtained in the form of colorless short needles, which have grown together to form hedgehog-like arrangements. F. = 154 to 155 "C.

Beispiel 2 430 Gewichtsteile 1-Oxyäthyltheobromin werden in 800 Volumteile Pyridin eingetragen und 400 Gewichtsteile Nicotinsäurechlorid-hydrochlorid hinzugefügt. Unter oftmaligem Umrühren beläßt man das Reaktionsgemisch 11/2 bis 2 Stunden auf dem Dampfbad. Hierauf wird mit 5000 Volumteilen Wasser aufgenommen, mit Natriumcarbonat neutralisiert und die Lösung mit Chloroform erschöpfend extrahiert. Nach dem Verjagen des Chloroforms und des Pyridins hinterbleiben etwa 500 Gewichtsteile des 1-Oxyäthyltheobromin-nicotinsäureesters. Durch Umkristallisieren aus wenig Wasser wird der Ester völlig rein erhalten F. = 154 bis 155"C. Example 2 430 parts by weight of 1-oxyethyltheobromine are converted into 800 parts by volume Entered pyridine and added 400 parts by weight of nicotinic acid chloride hydrochloride. The reaction mixture is left for 11/2 to 2 hours with frequent stirring the steam bath. 5000 parts by volume of water are then taken up with sodium carbonate neutralized and the solution extracted exhaustively with chloroform. After being chased away of chloroform and the pyridine remain about 500 parts by weight of 1-oxyethyltheobromine nicotinic acid ester. By recrystallization from a little water the ester is obtained completely pure F. = 154 to 155 "C.

Beispiel 3 430 Gewichtsteile I-Oxyäthyltheobromin und 250 Gewichtsteile Nicotinsäure werden in 1000 Volumteile Pyridin eingetragen; hierauf werden unter Rühren 150 Gewichtsteile Phosphoroxychlorid in Anteilen zugefügt, wobei infolge der beträchtlichen Erwärmung vorübergehend alles in Lösung geht. Example 3 430 parts by weight of I-oxyethyl theobromine and 250 parts by weight Nicotinic acid is added to 1000 parts by volume of pyridine; on this will be under Stirring 150 parts by weight of phosphorus oxychloride added in proportions, with as a result the considerable warming temporarily everything goes into solution.

Nachdem die Reaktion abgeklungen ist, wird das Reaktionsgemisch, wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben, in Wasser aufgenommen, mit Soda neutralisiert und die erhaltene Lösung erschöpfend mit Chloroform extrahiert. Nach dem Abdunsten sowohl des Chioroforms als auch des Pyridins sowie nach dem Umkristallisieren des Trockenrückstandes aus Wasser hinterbleiben etwa 400 Gewichtsteile des 1- Oxyäthyltheobromin-nicotinsäureesters vom F. = 154 bis 155"C. After the reaction has subsided, the reaction mixture is as described in Examples 1 and 2, taken up in water, neutralized with soda and exhaustively extracted the resulting solution with chloroform. After evaporation both the chloroform and the pyridine as well as after recrystallization of the About 400 parts by weight of the 1-oxyäthyltheobromine-nicotinic acid ester remain after the dry residue from water from F. = 154 to 155 "C.

PATBNTANSPRUCHE: 1. Verfahren zur Herstellung des Nicotinsäureesters vonl-Oxyäthyltheobromin, dadurchgekennteichnet, daß man 1-Oxyäthyltheobromin mit Nicotinsäure in Gegenwart von wasserabspaftenden und säurebindenden Mitteln oder mit Nicotinsäurehalogeniden in Gegenwart tertiärer Basen oder mit Nicotinsäureanhydrid bei höherer Temperatur umsetzt. CLAIMS: 1. Process for the production of the nicotinic acid ester vonl-Oxyäthyltheobromin, characterized by the fact that 1-Oxyäthyltheobromin with Nicotinic acid in the presence of dehydrating and acid-binding agents or with nicotinic acid halides in the presence of tertiary bases or with nicotinic anhydride converts at a higher temperature.

Claims

2. The method according to claim 1, characterized in that as Dehydrating agent phosphorus oxychloride is used.

3. The method according to claim 1, characterized in that as acid-binding agent or pyridine or dimethylaniline used as tertiary base.

4. Process according to Claims 1 to 3, characterized in that the neutral or only weakly basic aqueous solutions of the reaction product obtained extracted with chloroform.

Publications considered: Austrian patent specifications No. 190 944, 697 430.