DE1079024B

DE1079024B - Process for the production of 3-carbamyl-4-methyl-novobiose

Info

Publication number: DE1079024B
Application number: DEM33860A
Authority: DE
Inventors: Clifford Henry Shunk
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1956-04-19
Filing date: 1957-04-10
Publication date: 1960-04-07

Description

Verfahren zur Herstellung der 3-Carbamyl-4-methyl-novobiose Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der 3-Carbamyl-4-methyl-novobiose, einer neuen optisch aktiven Aldose, aus dem Antibiotikum Novobiocin.Process for the preparation of 3-carbamyl-4-methyl-novobiose The invention relates to a process for the production of 3-carbamyl-4-methyl-novobiose, one new optically active aldose, made from the antibiotic novobiocin.

Die Herstellung von Novobiocin bildet den Gegenstand des deutschen Patentes 1033 854.The manufacture of Novobiocin forms the subject of the German Patent 1033 854.

Es wurde gefunden, daß die 3-Carbamyl-4-methylnovobiose der Formel ein wertvolles Hypnoticum und Localanästheticum ist. Außerdem ist diese Verbindung für die synthetische Chemie von erheblicher Bedeutung, unter anderem zur Synthese wertvoller Antibiotica wie Novobiocin und strukturverwandter bakterizider Verbindungen.It has been found that the 3-carbamyl-4-methylnovobiose of the formula is a valuable hypnotic and local anesthetic. In addition, this compound is of considerable importance for synthetic chemistry, including the synthesis of valuable antibiotics such as novobiocin and structurally related bactericidal compounds.

3-Carbamyl-4-methyl-novobiose wird in der Weise hergestellt, daß man Novobiocin in methanolischer Lösung in der Wärme mit einer Mineralsäure zu Methyl-3-carbamyl-4-methyl-novobiosid hydrolysiert und diese Verbindung mit einer verdünnten wäßrigen Mineralsäure in der Wärme weiter hydrolysiert. Das Methyl-3-carbamyl-4-methyl-novobiosid entspricht der vorstehenden Formel mit dem Unterschied, daß die OH-Gruppe am ersten Kohlenstoffatom durch eine C H3 O-Gruppe ersetzt ist.3-Carbamyl-4-methyl-novobiose is prepared in such a way that Novobiocin in methanolic solution in the heat with a mineral acid to methyl-3-carbamyl-4-methyl-novobiosid hydrolyzed and this compound with a dilute aqueous mineral acid in the heat continues to hydrolyze. The methyl-3-carbamyl-4-methyl-novobiosid corresponds to of the above formula with the difference that the OH group on the first carbon atom is replaced by a C H3 O group.

Für die Herstellung dieser Verbindung aus Novobiocin mittels einer Mineralsäure in methanolischer Lösung können alle bekannten Mineralsäuren, namentlich Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure, benutzt werden. Auf diesem Wege wird Novobiocin leicht unter Gewinnung von Methyl-3-carbamyl-4-methylnovobiosid gespalten.For the preparation of this compound from Novobiocin by means of a Mineral acids in methanolic solution can include all known mineral acids, namely Hydrohalic acids such as hydrochloric acid can be used. This is how novobiocin becomes easily cleaved to give methyl 3-carbamyl-4-methylnovobioside.

Nach Ablauf der Reaktion kann das Produkt aus dem Reaktionsgemisch leicht durch Eindampfen der Lösung auf ein kleines Volumen, Filtrieren des Niederschlages und Lyophilisierung des Konzentrates gewonnen werden. Das unreine Methyl-3-carbamyl-4-methyl-novobiosid wird mittels Aceton extrahiert; aus dem Acetonextrakt wird durch Konzentrierung auf ein kleines Volumen Methyl-3-carbamyl-4-methylnovobiosid in Kristallform gewonnen. Methyl-3-carbamyl-4-methyl-novobiosid wird durch Erwärmen in einer verdünnten wäßrigen Mineralsäure, z. B. 0,1 n-Salzsäure, bis zur Drehungskonstanz der Lösung hydrolysiert und ergibt 3-Carbamyl-4-methyl-novobiose. Das Produkt kann durch Lyophilisierung der Lösung gewonnen werden.After the reaction has ended, the product can be removed from the reaction mixture easily by evaporating the solution to a small volume, filtering the precipitate and lyophilization of the concentrate can be obtained. The impure methyl-3-carbamyl-4-methyl-novobioside is extracted with acetone; from the acetone extract is made by concentrating on a small volume of methyl-3-carbamyl-4-methylnovobioside in crystal form. Methyl-3-carbamyl-4-methyl-novobiosid is made by heating in a dilute aqueous Mineral acid, e.g. B. 0.1 N hydrochloric acid, hydrolyzed to constant rotation of the solution and gives 3-carbamyl-4-methyl-novobiose. The product can be lyophilized the solution can be obtained.

In Journal of the American Chemical Society, 78, S. 1072 und 1073, ist ein Beitrag zur Aufklärung der Struktur von Novobiocin veröffentlicht. Im Zuge der Konstitutionsaufklärung wurde Novobiocin durch heißes Essigsäureanhydrid in zwei Verbindungen gespalten, deren eine mit der Bruttoformel C23 H28 N2 Ole als neutral bezeichnet wird. Durch Deacetylierung dieser Verbindungen mit Natriummethylat in siedendem Methanol entsteht eine andere neutrale Substanz, die unter der Einwirkung von methanolischem Chlorwasserstoff in eine amphotere Verbindung und eine neutrale Verbindung gespalten wird, der die Bruttoformel C18 Hie N OB zugeschrieben wird.In Journal of the American Chemical Society, 78, pp. 1072 and 1073, is a contribution to the elucidation of the structure of Novobiocin published. In the course of of constitutional elucidation was novobiocin by hot acetic anhydride in split two compounds, one with the gross formula C23 H28 N2 Ole as is called neutral. By deacetylating these compounds with sodium methylate in boiling methanol another neutral substance arises, which under the action of methanolic hydrogen chloride into an amphoteric compound and a neutral one Compound is split, to which the gross formula C18 Hie N OB is assigned.

Selbst wenn diese Verbindung mit Methyl-3-carbamyl-4-methyl-novobiosid identisch sein sollte, ist der für die Technik wesentliche Beitrag der Erfindung darin zu sehen, daß die Verbindung aus Növobiocin in einem Arbeitsgang, nach der genannten Literaturstelle dagegen in mehreren Arbeitsgängen erhalten wird.Even if this compound is with methyl-3-carbamyl-4-methyl-novobiosid should be identical, is the essential contribution of the invention to the technology to see that the compound from Növobiocin in one operation, after the cited reference, however, is obtained in several operations.

Die Überführung der Verbindung von der Bruttoformel Cie H19 N 0s mittels einer verdünnten wäßrigen Mineralsäure in eine Verbindung der Bruttoformel C9 H17 N 0s, d. h. in 3-Carbamyl-4-methyl-novobiose, ist in dieser Schrifttumsstelle weder beschrieben noch angedeutet.The transfer of the compound from the gross formula Cie H19 N 0s by means of a dilute aqueous Mineral acid in a compound of the gross formula C9 H17 N 0s, i.e. H. in 3-carbamyl-4-methyl-novobiose, is in this literature neither described nor suggested.

Beispiel Herstellung von Methyl-3-carbamyl-4-methyl-novobiosid aus Novobiocin 10 ccm Salzsäure (spezifisches Gewicht 1,19) werden in eine Lösung von 20 g Novobiocin in 1 1 Methylalkohol eingetragen. Die Lösung wurde 11/4 Stunden am kückflußkühler behandelt, danach mit dem gleichen Volumen Wasser verdünnt und gekühlt. Der Niederschlag wurde gesammelt und das Filtrat unter vermindertem Druck auf etwa 300 ccm konzentriert. Das Konzentrat wurde nach Filtration mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und lyophilisiert.Example Preparation of methyl-3-carbamyl-4-methyl-novobiosid from Novobiocin 10 ccm hydrochloric acid (specific gravity 1.19) are dissolved in a solution of 20 g Novobiocin entered in 1 1 methyl alcohol. The solution was 11/4 hours treated on the reflux condenser, then diluted with the same volume of water and chilled. The precipitate was collected and the filtrate under reduced pressure concentrated to about 300 cc. The concentrate was after filtration with sodium bicarbonate made alkaline and lyophilized.

Die verbleibenden Feststoffe wurden portionsweise mit etwa 300 ccm Aceton extrahiert; die vereinigten Acetonextrakte wurden auf etwa 25 ccm konzentriert. Methyl-3-carbamyl-4-methyl-novobiosid kristallisierte aus der Lösung aus und wurde mit Aceton gewaschen. Das aus heißem Aceton umkristallisierte Produkt schmolz bei 190 bis 192° C. Herstellung von 3-Carbamyl-4-methyl-novobiose Methyl-3-carbamyl-4-methyl-novobiosid (1,5 g) wurde auf dem Dampfbad in 150 ccm einer 0,1 n-Salzsäure etwa 45 Minuten bis zur Drehungskonstanz der Lösung erwärmt. Die beobachtete Drehung der Lösung betrug danach -f- 0,50° in einem 1-dm-Rohr (D-Linie des Natriums). Die anfallende Lösung wurde zu 3-Carbamyl-4-methyl-novobiose als glasartige Masse lyophilisiert. [a] D= -I- 46 (c = 1 in Methanol).The remaining solids were portioned at approximately 300 cc Acetone extracted; the combined acetone extracts were concentrated to approximately 25 cc. Methyl-3-carbamyl-4-methyl-novobiosid crystallized out of the solution and became washed with acetone. The product recrystallized from hot acetone melted on 190 to 192 ° C. Production of 3-carbamyl-4-methyl-novobiose methyl-3-carbamyl-4-methyl-novobioside (1.5 g) was on the steam bath in 150 cc of 0.1N hydrochloric acid for about 45 minutes warmed up to constant rotation of the solution. The observed rotation of the solution was then -f- 0.50 ° in a 1 dm tube (D line of sodium). The accruing Solution was lyophilized to 3-carbamyl-4-methyl-novobiose as a glass-like mass. [a] D = -I- 46 (c = 1 in methanol).

Claims

PATENT CLAIM: 1. Process for the production of 3-carbamyl-4-methyl-novobiose, characterized in that novobiocin is heated in methanolic solution hydrolyzed with a mineral acid to methyl-3-carbamyl-4-methyl-novobioside and this compound with a dilute aqueous mineral acid in the heat hydrolyzed.

2. The method according to claim 1, characterized in that as Mineral acid used hydrochloric acid. Publications considered: Journal of the American Chemical Society, 78, pp. 1072 and 1073, 1770 and 1771 (1956).