<B>Verfahren</B> zur <B>Herstellung</B> einer 17-Methylpregnenverbindung. Es wurde gefunden, dass man zu einer neuen 17-Methylpregnenverbindung gelangen kann, wenn man ein 4 4-3,20-Dioxo-17a-methyl- 21-halogen-pregnen mit einem das Halogen atom durch die Acetoxygruppe ersetzenden Mittel behandelt.
Das Verfahrensprodukt, das 4 4-3,20-Dioxo- 17a-methyl-21-acetoxy-pregnen (17a-Methyl- desoxycorticosteron-acetat) vom F. = 176 bis 177 , ist neu. Es soll als Heilmittel oder als Zwischenprodukt zur Herstellung von Heil mitteln verwendet werden. Die Umwandlung der 21-Halogenverbin- dung in das 21-Acetat wird insbesondere mit Hilfe von Salzen der Essigsäure, wie z. B. Silberacetat, in Gegenwart von Verdünnungs mitteln, wie organischen oder wässerigen Lö sungsmitteln, z. B. in Pyridin, durchgeführt.
Das als Ausgangsstoff verwendete 4 4-3,20- Dioxo-17a-methyl-21-halogen-pregnen kann vorteilhaft aus einem d4-3-oxo-17a-methyl- ätio-cholensäurehalogenid durch Umsetzung mit Diazomethan und anschliessender Behand lung mit Halogenwasserstoffsäure hergestellt werden.
<I>Beispiel:</I> 1 Gewichtsteil d4-17a-Methyl-3,20-dioxo- 21-chlor-pregnen wird in 13 Volumteilen Py- ridin gelöst und mit einer Lösung von 3 Ge wichtsteilen Silberacetat in 13 Volumteilen Pyridin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoff 2 Stunden zum Sieden erhitzt und anschliessend in bekannter Weise aufge arbeitet.
Das erhaltene Rohprodukt liefert nach chromatographischer Reinigung 0,6 Ge wichtsteile reines 17a-Methyl-desoxy-corticoste- ron-aeetat der Formel
EMI0001.0037
vom F. = 176-177 ; [a] D = + 104 (in Chlo roform).
In analoger Weise wie 4 4-17a-Methyl-3,20- dioxo-21-chlor-pregnen kann auch das entspre chende 21-Jodid mit Silberacetat in Pyridin zum 17a-Methyl-desoxy-corticosteron-acetat umgesetzt werden.
Das Jod-keton lässt sich z. B. auf folgendem Weg bereiten: 1 Gewichtsteil 44-17a-Methyl-3,20-dioxo- 21-chlor-pregnen wird in 40 Vohunteilen Aceton mit 0,75 Gewichtsteilen Natriumjodid unter Stickstoff 45 Minuten zum Sieden er hitzt. Die übliche Aufarbeitung und Kristalli sation des Rohproduktes aus Aceton liefert 1 Gewichtsteil 4 4-17a-Methyl-3,20-dioxo-21-j od- pregnen vom F. = 106-108 ; [a] D = -I- 114 (in Chloroform).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 4 4 17a-Methyl-3,20-dioxo-21-chlor-pregnen lässt sich in einfacher Weise aus dem 44-17a- Methyl-3-oxo-ätio-cholensäure-chlorid auf fol gendem Wege bereiten: 1 Gewichtsteil dieser Verbindung wird in einem Gemisch von 20 Vohunteilen absolutem Benzol und 15 Volutmteilen Äther aufgenom men und die Lösung bei --15 in eine- äthe rische Lösung von Diazomethan (enthaltend 0,3 Molil) eingetropft.
Das Reaktionsgemisch wird'anschliessend 12 Stunden bei -10 , dann 6 Stunden bei 0 aufbewahrt und schliesslich bei 20 im Vakuum auf 30 Volumteile ein geengt. Es wird dann in 30 Volumteile einer Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in Äther (enthaltend 0,8 Gewichtsteile HCl) ein getropft und 30 Minuten bei 20 aufbewahrt.
Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches lie fert 1,2 Gewichtsteile eines Rohproduktes, das nach Filtration durch Aluiminiumoxyd und an schliessender Kristallisation aus Aceton-Petrol- äther 0,65 Gewichtsteile reines d 4-17a-Methyl- 3,20-dioxo-21-chlor-pregnen vom F. = 166 bis 167 ergibt; [a]D = -h 124 (in Chloroform).
<B> Process </B> for the <B> production </B> of a 17-methylpregnene compound. It has been found that a new 17-methylpregnene compound can be obtained if a 4 4-3,20-dioxo-17a-methyl-21-halogen-pregnene is treated with an agent which replaces the halogen atom with the acetoxy group.
The product of the process, the 4 4-3,20-dioxo-17a-methyl-21-acetoxy-pregnen (17a-methyldeoxycorticosterone acetate) from F. = 176 to 177, is new. It is said to be used as a remedy or as an intermediate in the manufacture of medicinal products. The conversion of the 21-halogen compound into the 21-acetate is carried out in particular with the aid of salts of acetic acid, such as. B. silver acetate, in the presence of diluents, such as organic or aqueous Lö solvents, z. B. in pyridine performed.
The 4 4-3,20-dioxo-17a-methyl-21-halogen-pregnen used as starting material can advantageously be prepared from a d4-3-oxo-17a-methyl-ätio-cholenic acid halide by reaction with diazomethane and subsequent treatment with hydrohalic acid will.
<I> Example: </I> 1 part by weight of d4-17a-methyl-3,20-dioxo-21-chloro-pregnen is dissolved in 13 parts by volume of pyridine and a solution of 3 parts by weight of silver acetate in 13 parts by volume of pyridine is added . The reaction mixture is heated to boiling for 2 hours under nitrogen and then worked up in a known manner.
After chromatographic purification, the crude product obtained yields 0.6 parts by weight of pure 17a-methyl-deoxy-corticosterone acetate of the formula
EMI0001.0037
from m. = 176-177; [a] D = + 104 (in chloroform).
In a manner analogous to 4 4-17a-methyl-3,20-dioxo-21-chloro-pregnen, the corresponding 21-iodide can also be reacted with silver acetate in pyridine to form 17a-methyl-deoxy-corticosterone acetate.
The iodine ketone can be z. B. prepare in the following way: 1 part by weight of 44-17a-methyl-3,20-dioxo-21-chloro-pregnen is heated in 40 Vohunteile acetone with 0.75 parts by weight of sodium iodide under nitrogen for 45 minutes to the boil. The usual work-up and crystallization of the crude product from acetone gives 1 part by weight of 4-17a-methyl-3,20-dioxo-21-j od-pregnen of F. = 106-108; [a] D = -I- 114 (in chloroform).
The 4 4 17a-methyl-3,20-dioxo-21-chloro-pregnen used as starting material can be prepared in a simple manner from the 44-17a-methyl-3-oxo-etio-cholenic acid chloride in the following way: 1 Part by weight of this compound is taken up in a mixture of 20 parts by volume of absolute benzene and 15 parts by volume of ether and the solution is added dropwise at -15 to an ethereal solution of diazomethane (containing 0.3 mol / l).
The reaction mixture is then stored for 12 hours at -10, then for 6 hours at 0 and finally concentrated at 20 in vacuo to 30 parts by volume. It is then added dropwise to 30 parts by volume of a solution of dry hydrogen chloride in ether (containing 0.8 parts by weight of HCl) and kept at 20 for 30 minutes.
The work-up of the reaction mixture yields 1.2 parts by weight of a crude product which, after filtration through aluminum oxide and subsequent crystallization from acetone-petroleum ether, 0.65 parts by weight of pure d 4-17a-methyl-3,20-dioxo-21-chloro- pregnen from F. = 166 to 167 results; [a] D = -h 124 (in chloroform).