DE1075122B - Process for the preparation of 18-Dioxy naphthalmdenvaten - Google Patents
Process for the preparation of 18-Dioxy naphthalmdenvatenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von 1 ,8-Dioxy-naphthalinderivaten Es ist bekannt, daß man die unter der Bezeichnung Terranaphthoesäure bekannte Verbindung der Formel durch Alkalischmelze des Apoterramycins oder des durch reduktiven Abbau von Terramycin erhältlichen Terranaphthols gewinnen kann.Process for the preparation of 1,8-dioxynaphthalene derivatives It is known that the compound of the formula, known under the name terranaphthoic acid, can be used can be obtained by alkali melting of apoterramycin or terranaphthol obtainable by reductive degradation of terramycin.
Dem Verfahren gemäß der Erfindung liegt die Problemstellung zugrunde, von gut zugänglichen Ausgangsverbindungen ausgehend, in relativ einfacher Weise und mit guten Ausbeuten Verbindungen herzustellen, die wertvolle Ansatzpunkte für die weitere Überführung in Verbindungen vom Tetracyclintyp darstellen. The method according to the invention is based on the problem starting from easily accessible starting compounds, in a relatively simple manner and to produce compounds with good yields that are valuable starting points for represent the further conversion into compounds of the tetracycline type.
Es wurde nun gefunden, daß man 1,8-Dioxy-naphthalinderivate in einfacher Weise gewinnen kann, wenn man in an sich bekannter Weise durch Kondensation von m-Methoxy-acetophenon mit einem Bemsteinsäureester und nachfolgende katalytische Hydrierung hergestellte cis- bzw. trans-y-(m-Methoxy-phenyl)-ß-carbalkoxy-valeriansäure in Gegenwart eines Lösungsmittels unter Kühlung mit Chlor umsetzt, die erhaltene cis- bzw. transy- (3 -Methoxy-6-chlorphenyl) -ß-carbalkoxy-valeriansäure bei erhöhter Temperatur mit Polyphosphorsäure behandelt, das aus dem Reaktionsgemisch abgetrennte cis- bzw. trans-8-Methoxy-5-chlor-4-methyl-3-carbalkoxytetralon in Gegenwart eines Lösungsmittels, zweckmäßig unter Belichtung mit Brom, umsetzt und aus dem Bromierungsprodukt in üblicher Weise Bromwasserstoff abspaltet und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel in üblicher Weise in 8-Stellung entmethyliert oder die Hydroxygruppe in l-Stellung sowie die Carboxylgruppe alkyliert oder die Hydroxygruppe in l-Stellung acyliert.It has now been found that 1,8-dioxynaphthalene derivatives can be obtained in a simple manner if cis- or trans-y prepared in a manner known per se by condensation of m-methoxy-acetophenone with a succinic acid ester and subsequent catalytic hydrogenation - (m-Methoxy-phenyl) -ß-carbalkoxy-valeric acid in the presence of a solvent with cooling reacts with chlorine, the resulting cis- or transy- (3-methoxy-6-chlorophenyl) -ß-carbalkoxy-valeric acid at elevated temperature treated with polyphosphoric acid, the cis- or trans-8-methoxy-5-chloro-4-methyl-3-carbalkoxytetralone separated from the reaction mixture in the presence of a solvent, expediently with exposure to bromine, and hydrogen bromide from the bromination product in the usual manner split off and, if appropriate, the compound of the formula obtained demethylated in the usual way in the 8-position or the hydroxyl group is alkylated in the 1-position and the carboxyl group or the hydroxyl group is acylated in the 1-position.
Das als Ausgangsstoff verwendete m-Methoxy-acetophenon kann nach bekanntenVerfahren hergestelltwerden. The m-methoxy-acetophenone used as starting material can after known processes.
Besonders vorteilhaft verläuft jedoch die Gewinnung aus m-Methoxybenzoylchlorid durch Kondensation mitMalonester und anschließende Verseifung und Decarboxylierung.However, recovery from m-methoxybenzoyl chloride is particularly advantageous by condensation with malone ester and subsequent saponification and decarboxylation.
Das Verfahren gemäß der Erfindung wird in der Weise durchgeführt, daß man m-Methoxy-acetophenon in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, beispielsweise eines Alkalialkoholates, Alkalihydrids, Alkaliamids, insbesondere von Natriumhydrid, mit einem Bersteinsäureester, vorzugsweise Bersteinsäurediäthylester, kondensiert. Man arbeitet dabei zweckmäßig in Gegenwart eines Lösungsmittels. Als solche kommen vor allem aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, in Frage. Zur Mäßigung der exothermen Reaktion ist es vorteilhaft, das Reaktionsgemisch zu kühlen. The method according to the invention is carried out in the manner that one m-methoxy-acetophenone in the presence of a basic condensing agent, for example an alkali alcoholate, alkali hydride, alkali amide, in particular of sodium hydride, with a succinic acid ester, preferably succinic acid diethyl ester, condensed. It is expedient to work in the presence of a solvent. as such are mainly aromatic hydrocarbons, such as benzene, or toluene Xylene, in question. To moderate the exothermic reaction, it is advantageous to use the reaction mixture to cool.
Bei der Umsetzung werden zwei isomere: Verbindungen gebildet, von ~ denen der kristalline cis-m-Methoxya-carboxymethyl-ß-methyl-zimtsäureäthylester aus dem Gemisch der Reaktionsprodukte durch Filtrieren abgetrennt werden kann, während der trans-m-Methoxya-carboxymethyl-ß-methyl-zimtsäureäthylester als Öl erhalten wird. Die trans-Konfiguration des letzteren ergibt sich aus der Möglichkeit, dieVerbindung mit Natriumacetat, Eisessig und Essigsäureanhydrid zum 4-Acetoxy-7-methoxy-t-methyl-2-carbäthoxy-naphthalin zu kondensieren.In the reaction, two isomers are formed: compounds are formed by ~ those of the crystalline cis-m-methoxya-carboxymethyl-ß-methyl-cinnamic acid ethyl ester can be separated from the mixture of the reaction products by filtration, while the trans-m-methoxya-carboxymethyl-ß-methyl-cinnamic acid ethyl ester was obtained as an oil will. The trans configuration of the latter arises from the ability to use the compound with sodium acetate, glacial acetic acid and acetic anhydride to form 4-acetoxy-7-methoxy-t-methyl-2-carbethoxy-naphthalene to condense.
Die beiden isomeren Zimtsäureester werden katalytisch hydriert. Dabei entstehen zwei diastereolsomere 7- (m-Meth oxy-phenyl) -fl- carbäthoxy-valeriansäuren. Man führt die Hydrierung vorteilhaft bei Raumtemperatur oder mäßig erhöhten Temperaturen und bei normalem oder mäßig erhöhtemWasserstoffdruck durch.Als Lösungsmittel kommen niedrigmolekulare aliphatische Alkohole, wir Methanol, in Frage. The two isomeric cinnamic acid esters are catalytically hydrogenated. Included two diastereolomeric 7- (m-meth oxy-phenyl) -fl-carbethoxy-valeric acids. The hydrogenation is advantageously carried out at room temperature or at moderately elevated temperatures and at normal or moderately increased hydrogen pressure. Come as a solvent low molecular weight aliphatic alcohols such as methanol.
Anschließend setzt man die Hydrierungsprodukte mit Chlor um, wobei man in Gegenwart eines Lösungsmittels bei mäßig erniedrigten Temperaturen, vorzugsweise zwischen -20 und - 50 C, arbeitet. Als Lösungsmittel kommen vor allem niedrigmolekulare Chlorkohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid oder Chloroform, in Betracht. The hydrogenation products are then reacted with chlorine, with one in the presence of a solvent at moderately reduced temperatures, preferably between -20 and - 50 C, works. Low molecular weight solvents are mainly used as solvents Chlorinated hydrocarbons, such as methylene chloride or chloroform, can be considered.
Durch Ringschluß werden die chlorierten Produkte, deren Isolierung nicht erforderlich ist, in die cis-transisomeren - 8 -Methoxy- 5--chlor -4 - methyl - 3 - carbäthoxytetralone umgewandelt, wobei aus jedem der beiden diastereoisomeren y-(m-Methoxy-phenyl)-ß-carbäthoxyvaleriansäuren eines der beiden reinen cis- bzw. transisomeren Tetralone entsteht. Man nimmt diesen Ring schluß vor, indem man auf erhöhte Temperaturen, vorzugsweise auf 60 bis 900 C, in Gegenwart von Polyphosphorsäure erhitzt. The chlorinated products are isolated by ring closure is not required in the cis-trans isomers - 8 -Methoxy- 5 - chloro -4 - methyl - 3 - carbäthoxytetralone converted, with each of the two diastereoisomers y- (m-methoxyphenyl) -ß-carbethoxyvaleric acids one of the two pure cis or transisomeric tetralone is formed. You close this ring by adding elevated temperatures, preferably to 60 to 900 C, in the presence of polyphosphoric acid heated.
Die Dehydrierung der isomeren Tetralonderivate führt in beiden Fällen zum gleichen 8-Methoxy-5-chlor-4-methyl-3-carboxy-1-hydroxy-naphthalin. Sie läßt sich durch Bromierung der Tetralonkörper in Gegenwart eines Lösungsmittels, vorteilhaft unter Belichtung, und anschließende Bromwasserstoffabspaltung und Verseifung erreichen. Die Bromierung nimmt man in Gegenwart eines oder mehrerer Lösungsmittel vor. Besonders bewährt hat sich ein Gemisch von niedrigmolekularen Chlorkohlenwasserstoffen, wie Chloroform mit Äther. The dehydrogenation of the isomeric tetralone derivatives leads in both cases to the same 8-methoxy-5-chloro-4-methyl-3-carboxy-1-hydroxy-naphthalene. She lets by bromination of the tetralone bodies in the presence of a solvent, advantageous with exposure to light, followed by elimination of hydrogen bromide and saponification. The bromination is carried out in the presence of one or more solvents. Particularly A mixture of low molecular weight chlorinated hydrocarbons, such as Chloroform with ether.
Man arbeitet bei Raumtemperatur oder mäßig erniedrigten Temperaturen und belichtet bei Beginn der Reaktion intensiv. Die Abspaltung des Bromwasserstoffs erfolgt durch kurzfristige Behandlung mit Alkalien; vorteilhaft verwendet man wäßrig-alkoholische Natronlauge. Bei längerer Einwirkung der Alkalien erfolgt gleichzeitig Verseifung der Carbäthoxygruppe. Das in vorstehender Weise erhaltene 8-Methoxy-5-chlor-4-methyl-3-carboxyt-hydroxy-naphthalin läßt sich beispielsweise durch Verschmelzen mit Pyridiniumchlorid in die »Chl9r-terranaphthoesäure« der Formel überführen.One works at room temperature or moderately reduced temperatures and exposed intensively at the beginning of the reaction. The splitting off of the hydrogen bromide takes place through short-term treatment with alkalis; It is advantageous to use aqueous-alcoholic sodium hydroxide solution. With prolonged exposure to the alkalis, saponification of the carbethoxy group takes place at the same time. The 8-methoxy-5-chloro-4-methyl-3-carboxy-hydroxynaphthalene obtained in the above manner can be converted into the "chloro-terranaphthoic acid" of the formula, for example by fusing it with pyridinium chloride convict.
Eine weitere Möglichkeit, zu 3-Carboxy-4-methylnaphthalinderivaten zu gelangen, die für weitere Umsetzungen von Bedeutung sein können, besteht darin, daß man das 8-Methoxy-5-chlor-4-methyl-3-carboxyl-hydroxy-naphthalin durch Methylierung, beispielsweise mittels Methyljodid oder Dimethylsulfat, in das 1,8-Dimethoxy-5 - chlor-4 -methyl- 3 - carbomethoxy-naphthalin überführt. Another possibility to get 3-carboxy-4-methylnaphthalene derivatives that can be of importance for further implementations consists in that the 8-methoxy-5-chloro-4-methyl-3-carboxyl-hydroxynaphthalene by methylation, for example by means of methyl iodide or dimethyl sulfate, into the 1,8-dimethoxy-5 - chloro-4-methyl-3 - carbomethoxy-naphthalene transferred.
Schließlich läßt sich aus dem 8-Methoxy-5-chlor-4-methyl-3-carboxy-1 -hydroxy-naphthalin durch Behandeln mit einem Acetylierungsmittel, beispielsweise Essigsäureanhydrid, in Gegenwart einer Base, beispielsweise Pyridin, das 8-Methoxy-5-chlor-4-methyl-3-carboxyl-acetoxy-naphthalin herstellen, welches von besonderer Bedeutung für den weiteren Syntheseweg zur Gewinnung von Tetracyclinen ist. Finally, from the 8-methoxy-5-chloro-4-methyl-3-carboxy-1 -hydroxy-naphthalene by treatment with an acetylating agent, for example Acetic anhydride, in the presence of a base, for example pyridine, 8-methoxy-5-chloro-4-methyl-3-carboxyl-acetoxy-naphthalene produce, which is of particular importance for the further synthetic route to the recovery of tetracyclines is.
In der belgischen Patentschrift 536 996 ist eine Synthese für l-Hydroxy-8-alkoxy-4-methyl-naphthaline beschrieben, die ebenfalls wertvolle Ausgangsstoffe für die Synthese von Verbindungen der Tetracyclinreihe darstellen sollen. Es ist jedoch für den Fachmann offensichtsich, daß die dargestellten Zwischenprodukte erheblich weniger Ansatzmöglichkeiten für den Aufbau des den Tetracyclinverbindungen zugrunde liegenden Ringgegerüstes bieten als die erfindungsgemäßen Verfabrenserzeugnisse. In Belgian patent 536 996 there is a synthesis for l-hydroxy-8-alkoxy-4-methyl-naphthalenes described, which are also valuable starting materials for the synthesis of compounds of the tetracycline series. However, it is obvious to the person skilled in the art that the intermediates shown have significantly fewer possibilities for preparation provide the structure of the ring framework on which the tetracycline compounds are based than the process products of the invention.
Es-war auch für den Fachmann nicht vorauszusehen, daß die einzelnen
Stufen des Verfahrens gemäß der Erfindung in der offenbarten Weise zu den erhaltenen
Zwischenprodukten führen würden. Insbesondere mußte man erwarten, daß der Ringschluß
der y-(m-Methoxyphenyl)-p-carbäthoxy-valeriansäure in der Weise verlaufen würde,
daß das 6-MethoxyWmethyl-3-carbäthoxytetralon entsprechend der nachstehenden Umsetzungsgleichung
gebildet würde. Nach dem Verfahren gemäß der Erfindung gelingt der Ringschluß in
der beschriebenen Weise, indem die p-Stellung der in Frage stehenden Verbindung
durch Einführung eines Chloratoms blockiert wird. Auch das Gelingen dieser Reaktion
war jedoch insofern überratschend, als auf Grund eigener Versuche bekannt ist,
daß
bei Verwendung von Brom bei einer analogen Verbindung gemäß nachstehender Umsetzungsgleichung
keine Blockierung in p-Stellung zur Hydroxygruppe und Ringschluß in der nicht gewünschten
Weise zu dem entsprechenden Tetralonderivat erfolgt.
Das beim Verdampfen des Lösungsmittels aus dem Filtrat hinterbleibende gelbe Ö1 (317 g) stellt ein Gemisch von 190/, cis- und 800/, trans-m-Methoxy-a-carboxymethyl-ß-methyl-zimtsäureäthylester dar, wie aus den Ausbeuten der Cyclisierung zu 4-Acetoxy-7-methoxyl-methyl-2-carbäthoxy-naphthalin hervorgeht. That which remains when the solvent evaporates from the filtrate yellow oil (317 g) is a mixture of 190 /, cis- and 800 /, trans-m-methoxy-α-carboxymethyl-ß-methyl-cinnamic acid ethyl ester how from the yields of the cyclization to 4-acetoxy-7-methoxyl-methyl-2-carbethoxy-naphthalene emerges.
Die Ausbeute beträgt 92 °/0 der Theorie. bl) y-(m-Methoxy-phenyl)-ß-carbäthoxy-valeriansäure 300 g cis-m-Methoxy-a-carboxymethyl-ß-methyl-zimtsäureäthylester werden in 1,51 Methanol mit Palladium-Bariumsulfat bei Zimmertemperatur und Normaldruck hydriert, bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird. The yield is 92% of theory. bl) y- (m-methoxyphenyl) -ß-carbethoxy-valeric acid 300 g of cis-m-methoxy-a-carboxymethyl-ß-methyl-cinnamic acid ethyl ester are in 1.51 Methanol is hydrogenated with palladium barium sulfate at room temperature and normal pressure, until no more hydrogen is absorbed.
Nach Entfernung des Katalysators und Verdampfen des Lösungsmittels hinterbleibt ein farbloses Ö1 (296 g), das bald kristallin erstarrt. Nach dem Umkristallisieren aus Benzol-Petroläther schmilzt die y-(m-Methoxy-pheny0- -ß-carbäthoxy-valeriansäure bei 69 bis 70" C. b2) y-(m-Methoxy-phenyl)-ß-carbäthoxy-valeriansäure Der trans-m-Methoxy-a-carboxymethyl-ß-methyl-zimtsäureäthylester wird wie die entsprechende cis-Verbindung hydriert. Das zunächst ölige Reaktionsprodukt wird mehrfach aus Benzol-Petroläther umkristallisiert. Man erhält dabei farblose Kristalle der y-(m-Methoxy-phenyl)-,8-carbäthoxy-valeriansäure vom Schmelzpunkt 95 bis 96°C.After removal of the catalyst and evaporation of the solvent What remains is a colorless oil (296 g), which soon solidifies in crystalline form. After recrystallization from benzene petroleum ether the y- (m-methoxypheny0- -ß-carbethoxy-valeric acid melts at 69 to 70 "C. b2) y- (m-methoxyphenyl) -ß-carbethoxy-valeric acid The trans-m-methoxy-a-carboxymethyl-ß-methyl-cinnamic acid ethyl ester is hydrogenated like the corresponding cis compound. The initially oily reaction product is recrystallized several times from benzene petroleum ether. Colorless ones are obtained Crystals of y- (m-methoxy-phenyl) -, 8-carbethoxy-valeric acid from the melting point 95 to 96 ° C.
Die Ausbeute der Stufen b1 und b2 beträgt 980/o der Theorie. cl) trans-8-Methoxy-5-chlor4-methyl-3-carbäthoxytetralon In eine Lösung von 500 g der y-(m-Methoxy-phenyl)-ß-carbäthoxy-valeriansäure (Schmelzpunkt 69 bis 70" C) in 21 Chloroform leitet man unter Rühren und Kühlen auf 100 C 125 gChlor ein, rührt dasGemisch anschließend noch 2 Stunden bei Zimmertemperatur und destilliert das Lösungsmittel, zuletzt unter vermindertem Druck, ab. Den Rückstand erwärmt man mit 5 kg Polyphosphorsäure unter gutem Rühren 1 Stunde auf 70" C, gießt das Reaktionsgemisch auf Eiswasser und extrahiert das Reaktionsprodukt mit Chloroform. Den Extrakt wäscht man mit 1 n-Natronlauge und Wasser, trocknet ihn und destilliert das Chloroform, zuletzt unter vermindertem Druck, auf dem siedenden Wasserbad ab. Den Rückstand verrührt man mit 150 ccm Benzol und versetzt ihn vorsichtig bis zur beginnenden Trübung mit Petroläther. The yield of stages b1 and b2 is 980 / o of theory. cl) trans-8-methoxy-5-chlor4-methyl-3-carbäthoxytetralon In a solution of 500 g of the y- (m-Methoxyphenyl) -ß-carbethoxy-valeric acid (melting point 69 to 70 "C) in 21 Chloroform is passed in with stirring and cooling to 100 ° C. 125 g of chlorine, and the mixture is stirred then another 2 hours at room temperature and the solvent is distilled, finally under reduced pressure. The residue is heated with 5 kg of polyphosphoric acid With thorough stirring at 70 ° C. for 1 hour, the reaction mixture is poured onto ice water and extract the reaction product with chloroform. The extract is washed with 1 n-caustic soda and water, dries it and distills the chloroform, finally under diminished Pressure, on the boiling water bath. The residue is stirred with 150 cc of benzene and carefully mixed it with petroleum ether until it started to become cloudy.
Nach 12stündigem Stehen saugt man ab und wäscht den Filterrückstand mit einem Gemisch von Benzol und Petroläther im Verhältnis 1:10. Man erhält 320 g farblose Kristalle von trans-8-Methoxy-5-chlor-4-methyl-3-carbäthoxy-tetralon vom Schmelzpunkt 88 bis 89" C.After standing for 12 hours, suction and wash the filter residue with a mixture of benzene and petroleum ether in a ratio of 1:10. 320 is obtained g of colorless crystals of trans-8-methoxy-5-chloro-4-methyl-3-carbethoxy-tetralone from melting point 88 to 89 "C.
Aus der Mutterlauge läßt sich wie folgt noch das trans-8 - Methoxy- 5 - chlor - 4 - methyl - 3 - carboxy - tetralon gewinnen: Man destilliert das Lösungsmittel auf dem siedenden Wasserbad, zuletzt unter vermindertem Druck, ab und nimmt den Rückstand mit 11 Methanol auf. Die Lösung versetzt man mit 111 n-Natroniauge, kocht das Gemisch bis zur völligen Lösung und säuert es mit verdünnter Salzsäure an. Das sich abscheidende Ö1 extrahiert man mit Chloroform und engt den Chloroformextrakt auf 250 ccm ein. Nach einigen Stunden saugt man ab und wäscht den Filterrückstand mit Chloroform. Man erhält 96 g farblose Kristalle von trans-8-Methoxy-5-chlor-4-methyl-3-carboxy-tetralon vom Schmelzpunkt 237 bis 239" C. c2) - cis-8-Methoxy-5-chlor-4-methyl-3-carbäthoxytetralon Man setzt die y-(m-Methoxy-phenyl)-j5-carbäthoxyvaleriansäure (Schmelzpunkt 95 bis 96" C) entsprechend der unter cl) angegebenen Vorschrift um und erhält nach dem Umkristallisieren aus Benzol - Petroläther farblose Kristalle von cis-8-Methoxy-5-chlor-4-methyl-3-carbäthoxy-tetralon vom Schmelzpunkt 124 bis 1260 C. Die Ausbeute der Stufen cm und c2 beträgt 540J0 der- Theorie. d) 8-Methoxy-5-chlor-4-methyl-3-carbox-y-1-hydroxynaphthalin ~: Man löst 300 g cis- oder trans-8-Methoxy-5-chlor-4-methyl-3-carbäthoxy-tetralon in 1,5 1 Chloroform und 500 ccm Äther, versetzt die Lösung mit 1 ccm eines Gemisches von 51,2 ccm Brom und 200 ccm Chloroform und belichtet es mit einer 1000-W-Lampe. Nach kurzer Zeit wird die Lösung spontan farblos. Man tropft dann sofort unter gutem Rühren und Kühlen mit Eiswasser den Rest der Bromlösung zu, ohne weiterzubelichten. The trans-8-methoxy- Obtain 5-chloro-4-methyl-3-carboxy-tetralone: The solvent is distilled on the boiling water bath, finally under reduced pressure, and takes the Residue with 11 methanol. The solution is mixed with 111 N sodium hydroxide solution and boiled the mixture until it is completely dissolved and acidify it with dilute hydrochloric acid. That The oil which separates out is extracted with chloroform and the chloroform extract is concentrated to 250 cc. After a few hours it is suctioned off and the filter residue is washed off with chloroform. 96 g of colorless crystals of trans-8-methoxy-5-chloro-4-methyl-3-carboxy-tetralone are obtained from melting point 237 to 239 "C. c2) - cis-8-methoxy-5-chloro-4-methyl-3-carbethoxytetralone The y- (m-methoxyphenyl) -j5-carbethoxyvaleric acid (melting point 95 to 96 "C) according to the regulation given under cl) and receives after Recrystallize from benzene - petroleum ether, colorless crystals of cis-8-methoxy-5-chloro-4-methyl-3-carbethoxy-tetralone from melting point 124 to 1260 C. The yield of steps cm and c2 is 540J0 the- theory. d) 8-Methoxy-5-chloro-4-methyl-3-carbox-y-1-hydroxynaphthalene ~: Man dissolves 300 g of cis- or trans-8-methoxy-5-chloro-4-methyl-3-carbethoxy-tetralone in 1.5 1 chloroform and 500 cc of ether, the solution is treated with 1 cc of a mixture of 51.2 cc of bromine and 200 cc of chloroform and exposed it to a 1000 W lamp. To shortly the solution becomes colorless spontaneously. One then drips immediately under good Stir and cool with ice water to add the rest of the bromine solution without further exposure.
Anschließend läßt man das Gemisch 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehen, destilliert das Lösungsmittel ab und nimmt den kristallisierten Rückstand in 750 ccm Methanol auf. In die Lösung gibt man 750 ccm 200/,ige Natronlauge, der man zuvor eine Spatelspitze Natriumdithionit zugesetzt hat, und kocht das Gemisch 21/2 Stunden unter Rückfluß. Die gelbe Lösung wird in der Siedehitze angesäuert und noch heiß vom Niederschlag abgesaugt, den man anschließend aus Eisessig umkristallisiert. Man erhält 230 g 8-Methoxy-5-chlor-4-methyl-3-carboxy-l -hydroxy-naphthalin in Form blaßgelber Nadeln vom Schmelzpunkt 211 bis 212° C.The mixture is then left to stand for 1 hour at room temperature, the solvent is distilled off and the crystallized residue is taken in 750 cc of methanol. 750 ccm of 200% sodium hydroxide solution is added to the solution a spatula tip of sodium dithionite has been added and the mixture boils for 21/2 hours under reflux. The yellow solution is acidified at the boiling point and still hot sucked off the precipitate, which is then recrystallized from glacial acetic acid. 230 g of 8-methoxy-5-chloro-4-methyl-3-carboxy-1-hydroxy-naphthalene are obtained in the form pale yellow needles with a melting point of 211 to 212 ° C.
Die Ausbeute beträgt 870/o der Theorie. Die Gesamtausbeute an 8- Methoxy-5-chlor-4-methyl-3-carboxyl-hydroxy-naphthalin beträgt 4201o der Theorie, bezogen auf 3-Methoxy-acetophenon. el) Chlor-terranaphthoesäure 5 g 8-Methoxy-5-chlor-4-methyl-3-carboxy-1 -hydroxynaphthalin werden mit 50 g Pyridiniumchlorid innig verrieben und durch Erwärmen in einem Ölbad verschmolzen. The yield is 870% of theory. The total yield of 8- Methoxy-5-chloro-4-methyl-3-carboxyl-hydroxy-naphthalene is 4201o of theory, based on 3-methoxy-acetophenone. el) chloro-terranaphthoic acid, 5 g of 8-methoxy-5-chloro-4-methyl-3-carboxy-1 Hydroxynaphthalene are thoroughly triturated with 50 g of pyridinium chloride and heated by heating fused in an oil bath.
Nach 15 Minuten gießt man das Reaktionsgemisch auf Eis, säuert mit konzentrierter Salzsäure stark an und saugt nach einiger Zeit von der ausgefallenen Chlorterranaphthoesäure ab, die aus Eisessig in gelben Nadelr kristallisiert, die sich oberhalb 230° C langsam zersetzen, ohne zu schmelzen. e2) 1 ,8-Dimethoxy-5-chlor-4-methyl-3-carbomethoxynaphthalin Man löst 280 g 8-Methoxy-5-chlor4-methyl-3-carboxyl-hydroxy-naphthalin in einer Lösung von 118 g Kaliumhydroxyd in 1000 ccm Methanol und destilliert das Lösungsmittel, zuletzt im Vakuum, ab. Den Rückstand verrührt man mehrmals mit je 200 ccm Benzol und destilliert das Lösungsmittel jeweils wieder ab, bis alle Feuchtigkeit entfernt ist. Das so dargestellte staub trockene Kaliumsalz wird fein gepulvert, zusammen mit 100 g trockenem Kaliumcarbonat in 1000 ccm absolutem Aceton suspendiert und nach Zugabe von 300 ccm Dimethylsulfat 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend verdünnt man das Gemisch mit 1500 ccm Benzol, versetzt es mit 1500 ccm 10°/Oiger Natronlauge und emulgiert es 3 Stunden lang mit einem Vibro-Mischer.After 15 minutes, the reaction mixture is poured onto ice and acidified concentrated hydrochloric acid and sucks after some time from the precipitated Chloroterranaphthoic acid which crystallizes from glacial acetic acid in yellow needles, which slowly decompose above 230 ° C without melting. e2) 1,8-Dimethoxy-5-chloro-4-methyl-3-carbomethoxynaphthalene 280 g of 8-methoxy-5-chloro-4-methyl-3-carboxyl-hydroxynaphthalene are dissolved in a Solution of 118 g of potassium hydroxide in 1000 ccm of methanol and the solvent is distilled, finally in a vacuum. The residue is stirred several times with 200 cc of benzene each time and the solvent is distilled off again at a time until all moisture is removed is. The dust-dry potassium salt represented in this way is finely powdered together suspended with 100 g of dry potassium carbonate in 1000 ccm of absolute acetone and after adding 300 cc of dimethyl sulfate, refluxed for 3 hours. Afterward If the mixture is diluted with 1500 cc of benzene, 1500 cc of 10 ° / Oiger is added Caustic soda and emulsify it with a vibrating mixer for 3 hours.
Anschließend trennt man die organische Phase ab, wäscht sie mit Wasser und destilliert das Lösungsmittel ab. Den öligen Rückstand verrührt man mit etwas Äther.The organic phase is then separated off and washed with water and the solvent is distilled off. The oily residue is stirred with something Ether.
Nach kurzer Zeit scheidet sich das 1 ,8-Dimethoxy-5-chlor-4-methyl-3 -carbomethoxy-naphthalinkristallin ab. Die Ausbeute an fast farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 72" C beträgt 270 g. e3) 8-Methoxy-5-chlor4-methyl-3-carboxy-1-acetoxynaphthalin 30 g 8-Methoxy-5-chlor4-methyl-3-carboxy-1-hydroxynaphthalin werden in 50 ccm Pyridin und 100 ccm Acetanhydrid gelöst und 1 Stunde auf dem siedenden Wasserbad erwärmt. Nach dem Erkalten verdünnt man die Lösung mit 200 ccm Eisessig und gießt die in 2000 ccm heiße 0,5 n-Salzsäure. Nach dem Erkalten saugt man von den ausgefallenen farblosen Kristallen ab. Die Ausbeute be- trägt 31 g; Schmelzpunkt 216 bis 218° C. Nach dem Umkristallisieren aus Benzol-Aceton schmilzt die Verbindung bei 217 bis 218° C.After a short time, the 1,8-dimethoxy-5-chloro-4-methyl-3 separates -carbomethoxy-naphthalene crystalline. The yield of almost colorless crystals of melting point 72 "C is 270 g. e3) 8-methoxy-5-chloro-4-methyl-3-carboxy-1-acetoxynaphthalene 30 g of 8-methoxy-5-chloro-4-methyl-3-carboxy-1-hydroxynaphthalene are dissolved in 50 cc of pyridine and 100 cc of acetic anhydride dissolved and heated on a boiling water bath for 1 hour. After cooling, the solution is diluted with 200 cc of glacial acetic acid and the in 2000 ccm hot 0.5N hydrochloric acid. After cooling down, you suck off the failed ones colorless crystals. The yield is carries 31 g; Melting point 216 to 218 ° C. After recrystallization from benzene-acetone, the compound melts at 217 bis 218 ° C.
Claims (1)
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| DE1075122B true DE1075122B (en) | 1960-02-11 |
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