DE1154481B

DE1154481B - Process for the production of indole derivatives, their salts and quaternary ammonium compounds

Info

Publication number: DE1154481B
Application number: DEM44945A
Authority: DE
Inventors: Dr Hans Joachim Enenkel; Dipl-Chem Dr Heinrich Mueller; Dipl-Chem Dr Karl Schulte
Original assignee: E Merck AG
Current assignee: Merck KGaA
Priority date: 1960-04-09
Filing date: 1960-04-09
Publication date: 1963-09-19

Description

Verfahren zur Herstellung von Indolderivaten, deren Salzen und quaternären Ammoniumverbindungen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Oktahydroindolderivaten, die eine ausgezeichnete spasmolytische Wirkung entfalten. Process for the preparation of indole derivatives, their salts and quaternary Ammonium compounds The invention relates to a process for the preparation of octahydroindole derivatives, which have an excellent spasmolytic effect.

Man erhält diese Indolderivate der allgemeinen Formel in der Rl ein Wasserstoffatom oder einen Kohlenwasserstoffrest, R2 einen niederen Alkylrest oder einen Dialkylaminoäthylrest, R3 ein Wasserstoffatom, einen Kohlenwasserstoffrest, ein Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe, R4 einen Kohlenwasserstoffrest, einen heterocyclischen Rest oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, wobei jedoch R: und R4 nicht gleichzeitig Hydroxylgruppen darstellen, und Z ein Wasserstoff-oder Halogenatom bedeutet, deren Salze und quaternären Ammoniumverbindungen, wenn man a) Oktahydroindolderivate der allgemeinen Formel in der X einen durch einen Acyloxyrest substituierbaren Rest bedeutet, in an sich bekannter Weise mit substituierten Essigsäuren der allgemeinen Formel oder funktionellen Derivaten dieser Säuren umsetzt oder b) in Phenylessigsäure-oktahydroindolyl-(3)-äthylester der allgemeinen Formel in an sich bekannter Weise den Rest R2 einführt oder in an Stelle der Reste R2 bis R4 reaktive Reste enthaltenden Phenylessigsäure-octahydroindolyl-(3)-äthylestern diese reaktiven Reste in an sich bekannter Weise in die Reste R2 bis R4 umwandelt oder c) Phenylessigsäure-2,3-dihydroindolyl-(3)-äthylester der allgemeinen Formel oder entsprechende Phenylessigsäureindolyl-(3)-äthylester durch Behandlung mit Wasserstoff in Gegenwart von Kytalasatoren hydriert sowie gegebenenfalls die erhaltenen Basen mit Säuren und bzw. oder quaternisierenden Mitteln behandelt.These indole derivatives of the general formula are obtained in which Rl is a hydrogen atom or a hydrocarbon radical, R2 is a lower alkyl radical or a dialkylaminoethyl radical, R3 is a hydrogen atom, a hydrocarbon radical, a halogen atom or a hydroxyl group, R4 is a hydrocarbon radical, a heterocyclic radical or a hydroxyl group, but R: and R4 are not at the same time Represent hydroxyl groups, and Z denotes a hydrogen or halogen atom, their salts and quaternary ammonium compounds, if a) octahydroindole derivatives of the general formula in which X denotes a radical which can be substituted by an acyloxy radical, in a manner known per se with substituted acetic acids of the general formula or functional derivatives of these acids or b) in phenylacetic acid octahydroindolyl (3) ethyl ester of the general formula introduces the radical R2 in a manner known per se or converts these reactive radicals in a known manner into the radicals R2 to R4 in phenylacetic acid-octahydroindolyl- (3) -ethyl esters containing reactive radicals instead of the radicals R2 to R4, or c) phenylacetic acid- 2,3-dihydroindolyl (3) ethyl ester of the general formula or corresponding phenylacetic acid indolyl (3) ethyl ester is hydrogenated by treatment with hydrogen in the presence of Kytalasatoren and, if appropriate, the bases obtained are treated with acids and / or quaternizing agents.

Reaktion a) In der Indolkomponente der allgemeinen Formel II bedeutet X z.B. eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom oder einen Acyloxyrest. Als Reaktionskomponente der allgemeinen Formel III kann man z. B. die freie substituierte Essigsäure, deren Salze, Anhydride, Säurehalogenide oder deren zur Umesterung geeignete Ester verwenden. Führt man die Umsetzung a) als übliche Veresterung durch und verwendet man dabei als Reaktionskomponente II einen Alkohol (X = OH) und als Reaktionskomponente III die freie Säure, so arbeitet man vorteilhaft in Gegenwart wasserbindender Mittel, wie konzentrierter Schwefelsäure oder Chlorwasserstoff. Setzt man ein Indolderivat der allgemeinen Formel II, in der X eine Hydroxylgruppe bedeutet, mit einem Säurehalogenid der Säure III um, so ist es vorteilhaft, eine Base als säurebindendes Mittel zu verwenden. Führt man die Umsetzung ohne säurebindendes Mittel durch, so erhält man die entsprechenden Oktahydroindoliniumsalze. Die Veresterung eines Indolderivates II (X = OH) mit einem Anhydrid einer Säure III erfolgt nach üblichen Methoden, vorteilhaft unter Zusatz einer tertiären Base, wie Pyridin. Zweckmäßig arbeitet man bei dieser Umsetzung bei erhöhter Temperatur. Die Reaktion a) kann auch als Umesterungsreaktion durchgeführt werden. Eine solche Umesterung kann nach drei verschiedenen Methoden vorgenommen werden. Man kann 1. ein Indolderivat II, für das X eine Hydroxylgruppc bedeutet, mit einem Ester der Säure III umsetzen oder 2. ein Indolderivat der allgemeinen Formel II, in der X eine Acyloxygruppe bedeutet, mit einer freien Säure III oder 3. ein Indolderivat der allgemeinen Formel II, in der X eine Acyloxygruppe bedeutet, mit einem Ester der Säure III umsetzen. Reaction a) in the indole component of the general formula II means X is, for example, a hydroxy group, a halogen atom or an acyloxy group. As a reaction component the general formula III can be, for. B. the free substituted acetic acid, whose Use salts, anhydrides, acid halides or their esters suitable for transesterification. If the reaction a) is carried out as a customary esterification and is used in the process as reaction component II an alcohol (X = OH) and as reaction component III the free acid, it is advantageous to work in the presence of water-binding agents, such as concentrated sulfuric acid or hydrogen chloride. If you put an indole derivative of the general formula II, in which X is a hydroxyl group, with an acid halide of the acid III, it is advantageous to use a base as the acid-binding agent use. If the reaction is carried out without an acid-binding agent, one obtains the corresponding octahydroindolinium salts. The esterification of an indole derivative II (X = OH) with an anhydride of an acid III is carried out by customary methods, advantageously with the addition of a tertiary base such as pyridine. One works expediently with this Implementation at elevated temperature. Reaction a) can also be used as a transesterification reaction be performed. Such a transesterification can be done by three different methods be made. You can 1. an indole derivative II for which X is a hydroxyl group means to react with an ester of the acid III or 2. an indole derivative of the general Formula II, in which X is an acyloxy group, with a free acid III or 3. an indole derivative of the general formula II in which X is an acyloxy group, react with an ester of acid III.

Besonders geeignet für die Umesterung nach Reaktion list als Ester der Säure III ein niederer Alkylester. Die Reaktion wird in Gegenwart alkalischer Mittel, wie Alkoholat, Alkalimetall, A lkalihydroxyd oder Natriumhydrid, vorgenommen. Der dabei gebildete niedere aliphatische Alkohol wird aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Die bei der unter 2 genannten Umsetzung entstehende Säure (falls X = OCOCH3, z. B. Essigsäure) wird aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Als Lösungsmittel kann man z.B. Dekahydronaphthalin verwenden. Für die Umesterung nach Reaktion 3 eignet sich als Ester der Säure III vorzugsweise ein niederer Alkylester. Als Lösungsmittel eignet sich ebenfalls Dekahydronaphthalin. Es empfiehlt sich, einen alkalischen Katalysator, wie Natriumalkoholat, Natriumhydrid oder ein Alkalimetall, zuzusetzen. Die Reaktion nach a) kann auch durchgeführt werden durch Umsetzung eines Indolderivates II, für das X ein Halogenatom, z. B. ein Chloratom, bedeutet, mit einer Säure der Formel III oder einem Salz (z. B. einem Alkalisalz) dieser Säure. Particularly suitable for transesterification after reaction as an ester of the acid III is a lower alkyl ester. The reaction becomes more alkaline in the presence Agents such as alcoholate, alkali metal, alkali metal hydroxide or sodium hydride are made. The lower aliphatic alcohol thus formed is distilled off from the reaction mixture. The acid formed in the reaction mentioned under 2 (if X = OCOCH3, z. B. acetic acid) is distilled off from the reaction mixture. Can be used as a solvent you can use decahydronaphthalene, for example. Suitable for the transesterification according to reaction 3 The ester of the acid III is preferably a lower alkyl ester. As a solvent decahydronaphthalene is also suitable. It is best to have an alkaline To add a catalyst such as sodium alcoholate, sodium hydride or an alkali metal. The reaction according to a) can also be carried out by reacting an indole derivative II, for the X is a halogen atom, e.g. B. a chlorine atom, means with an acid of the Formula III or a salt (e.g. an alkali salt) of this acid.

Dabei arbeitet man vorteilhaft in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Toluol oder Benzol. Bei der Umsetzung mit der freien Säure III bildet sich Halogenwasserstoff. Verwendet man ein Salz der Säure ITI, so fällt das bei der Reaktion gebildete Metallsalz, z. B.It is advantageous to work in the presence of a solvent, like toluene or benzene. In the reaction with the free acid III, hydrogen halide is formed. If a salt of the acid ITI is used, the metal salt formed in the reaction falls, z. B.

Natriumchlorid, in kristalliner Form aus, so daß es leicht nach üblichen Methoden, vorzugsweise durch Filtration, aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt werden kann.Sodium chloride, made in crystalline form, so that it is easily after usual Methods, preferably by filtration, are separated from the reaction mixture can.

Reaktion b) Nach der Erfindung ist es ferner möglich, in eine Verbindung mit dem Grundgerüst der Formel IV den Rest R2 nach an sich üblichen Methoden einzuführen. Reaction b) According to the invention it is also possible to use a compound introducing the radical R2 with the basic structure of the formula IV by methods customary per se.

Zum Beispiel kann man einen Ester der allgemeinen Formel IV am Indolstickstoff alkylieren. Als Alkylierungsmittel kann z. B. ein Alkylhalogenid,wieÄthylbromid oder Propylchlorid, oder ein Dialkylaminoäthylhalogenid benutzt werden,wobei gegebenenfalls ein Kondensationsmittel, wie Natriumamid oder Natriumhydrid, zugesetzt wird. Eine Verbindung IV kann am Indolstickstoff auch mit einem Aldehyd, wie Formaldehyd oder Acetaldehyd, oder einem geeigneten, reaktionsfähigen Derivat eines solchen Aldehyds substituiert werden. Dabei erhält man den entsprechenden Aldehydammoniak bzw. das zugehörige Enamin. Die bei der Aldehydammoniakbildung entstehende OH-Gruppe kann anschließend durch übliche Hydrogenolyse durch ein Wasserstoffatom ersetzt werden. Entsprechend kann die gebildete Doppelbildung des Enamins durch Hydrierung in an sich bekannter Weise in eine gesättigte Bindung umgewandelt werden.For example, one can use an ester of the general formula IV on the indole nitrogen alkylate. As an alkylating agent, for. An alkyl halide such as ethyl bromide or propyl chloride, or a dialkylaminoethyl halide can be used, where appropriate a condensing agent such as sodium amide or sodium hydride is added. One Compound IV can at the indole nitrogen also with an aldehyde such as formaldehyde or Acetaldehyde, or a suitable reactive derivative of such an aldehyde be substituted. This gives the corresponding aldehyde ammonia or the associated enamine. The OH group formed during the formation of aldehyde ammonia can then replaced by a hydrogen atom by conventional hydrogenolysis. Correspondingly, the double formation of the enamine formed by hydrogenation in an can be converted into a saturated bond in a known manner.

Nach Reaktion b) ist es ferner möglich, in einer Verbindung der Formel IV, die an Stelle der Reste R2 bis R4 andere reaktive Substituenten enthält, diese in die Reste R2 bis R4 umzuwandeln. Zum Beispiel kann man in einer Verbindung der allgemeinen Formel IV einen Rest R2, der einen Alkenylrest darstellt, durch Behandlung mit üblichen Hydrierungsmitteln in einen gesättigten Alkylrest überführen. After reaction b) it is also possible in a compound of the formula IV, which contains other reactive substituents in place of the radicals R2 to R4, these to convert into the radicals R2 to R4. For example, one can use the general formula IV a radical R2, which represents an alkenyl radical, by treatment converted into a saturated alkyl radical using conventional hydrogenating agents.

Reaktion c) Nach der Erfindung kann man ferner eine Verbindung der allgemeinen Formel V bzw. deren in 2,3-Stellung ungesättigtes Derivat nach bekannten Hydrierungsmethoden, z. B. durch Behandlung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, in die entsprechende gesättigte Verbindung umwandeln. Reaction c) According to the invention, you can also use a compound of general formula V or its 2,3-unsaturated derivative according to known Hydrogenation methods, e.g. B. by treatment with hydrogen in the presence of a catalyst, convert into the corresponding saturated compound.

Zweckmäßig früht man die Hydrierung in methanolischer Lösung und gegebenenfalls unter Zusatz von Chlorwasserstoff durch.The hydrogenation is expediently early in methanolic solution and, if appropriate with the addition of hydrogen chloride.

Die verfahrensgemäß erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach an sich bekannten Methoden am Indolstickstoff oder an weiteren im Molekül vorhandenen Stickstoffatomen quaternisiert werden. The compounds of the general formula obtained according to the process I can by methods known per se on indole nitrogen or on other im Molecule existing nitrogen atoms are quaternized.

Durch Behandlung mit Säuren werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I in Säureadditionssalze umgewandelt. Bei dieser Reaktion können, je nachdem ob ein oder mehrere Stickstoffatome im Molekül enthalten sind, z. B. Mono- oder Disäureadditionssalze erhalten werden. Für die Herstellung der Säureadditionssalze sind alle diejenigen Säuren geeignet, die physiologisch verträgliche Säureadditionssalze ergeben, wie Mineralsäuren, Orthophosphorsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure oder Propionsäure. Upon treatment with acids, the compounds become general Formula I converted into acid addition salts. With this reaction you can, as the case may be whether there are one or more nitrogen atoms in the molecule, e.g. B. mono or Diacid addition salts are obtained. For the production of acid addition salts all those acids are suitable, the physiologically acceptable acid addition salts result, such as mineral acids, orthophosphoric acid, maleic acid, tartaric acid, citric acid or propionic acid.

Nach der Erfindung können z. B. die folgenden Verbindungen erhalten werden: Ccylohexylmandelsäure-2-[N-methyloktahydroindolyl-(3')]-äthyl-( I)-ester (Sdp. According to the invention, for. B. obtained the following compounds are: Ccylohexylmandelic acid 2- [N-methyloctahydroindolyl- (3 ')] - ethyl (I) ester (Sdp.

201 bis 202° C/0,4 Torr), Phenyl-cyclohexylessigsäure-2 - [n - Methyloktahydroindolyl - (3')] - äthyl - (1) - ester, Phenyl-cyclohexylessigsäure-2- [N-äthyloktahydroindolyl -(3')]-äthyl-( 1 )-ester, Benzilsäure-2-[N-methyloktahydroindolyl-(3 ')]-äthyl-( l )-ester, Phenyl-piperidinoessigsäure - 2 - [N - methyloktahydroindolyl- (3')] - äthyl-1 )ester.201 to 202 ° C / 0.4 Torr), phenyl-cyclohexyl acetic acid-2 - [n-methyloctahydroindolyl - (3 ')] - Ethyl - (1) - ester, phenyl-cyclohexylacetic acid-2- [N-ethyloctahydroindolyl - (3 ')] - ethyl ( 1) ester, benzilic acid 2- [N-methyloctahydroindolyl- (3 ')] -ethyl- (1) -ester, phenylpiperidinoacetic acid - 2 - [N - methyloctahydroindolyl- (3 ')] - ethyl-1) ester.

Die als Ausgangsmaterial benötigten Indolkomponenten der allgemeinen Formel II, in der X eine Hydroxylgruppe bedeutet, können z. B. durch Hydrierung der entsprechenden Tryptophole hergestellt werden. The indole components required as starting material of the general Formula II, in which X is a hydroxyl group, can, for. B. by hydrogenation the corresponding tryptophols are produced.

Die nach dem Verfahren der Erfindung erhaltenen Indolderivate haben sich als wertvolle Spasmolytica in der Humanmedizin erwiesen. Sie besitzen die dreibis zehnfache Wirksamkeit des l-Benzyl-3-äthyl-6,7-dimethoxy-isochinolins, das als eines der bestwirksamen Spasmolytica bekannt ist. Darüber hinaus ist die Toxizität der neuen Verbindungen sehr gering. so daß sie im Vergleich mit anderen im Handel befindlichen Spasmolytica einen äußerst günstigen therapeutischen Index besitzen. Beispielsweise liegen die Werte für den therapeutischen Index, bezogen auf Papaverin - 1, für Cyclohexylmandelsäure-2-[N-methyloktahydroindolyl-(3')]-äthyl-( 1 )-ester bei 35,7 und für Phenyl-cxyclohexylessigsäure-2-[N-methyloktahydroindolyl-(3')]-äthyl-(l)-ester bei 73, während die entsprechenden Werte für das bekannte Dicyclopentylessigsäure - - diäthylaminoäthylester- bromäthylat 4,2 und für das bekannte 1 -Phenyl- 1 -cyclohexyl-2,2-bis-(diäthylanimomethyl)-äthan-hydrochlorid 16,7 betragen. The indole derivatives obtained by the process of the invention have proved to be valuable antispasmodics in human medicine. You own the three tenfold effectiveness of l-benzyl-3-ethyl-6,7-dimethoxy-isoquinoline, which is used as a the most effective antispasmodics is known. In addition, the toxicity of the new connections very little. so that they are compared with others on the market Spasmolytics have an extremely favorable therapeutic index. For example are the values for the therapeutic index, based on papaverine - 1, for cyclohexylmandelic acid 2- [N-methyloctahydroindolyl- (3 ')] -ethyl- ( 1) ester at 35.7 and for phenyl-cyclohexyl acetic acid 2- [N-methyloctahydroindolyl (3 ')] ethyl (1) ester at 73, while the corresponding values for the well-known dicyclopentylacetic acid - - diethylaminoethyl ester bromoethylate 4.2 and for the known 1-phenyl-1-cyclohexyl-2,2-bis (diethylanimomethyl) ethane hydrochloride 16.7.

Beispiel 1 3,65 g N-Methyloktahydrotryptophol in 30 ccm Äther werden tropfenweise mit einer Lösung von 4,8 g Phenylcyclohexylacetylchlorid versetzt. Man destilliert den Äther ab, erhitzt den Rückstand 1 Stunde auf 95"C, kühlt ab und macht mit Natronlauge alkalisch. Example 1 3.65 g of N-methyloctahydrotryptophol in 30 cc of ether become A solution of 4.8 g of phenylcyclohexylacetyl chloride was added dropwise. The ether is distilled off, the residue is heated to 95 ° C. for 1 hour and then cooled and makes it alkaline with caustic soda.

Man äthert aus, trocknet die ätherische Lösung über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel. Der Rückstand (7,5 g) wird im Hochvakuum destilliert.The ethereal solution is etherified and dried over sodium sulphate and evaporates the solvent. The residue (7.5 g) is distilled in a high vacuum.

Man erhält 6,7 g (87 ovo der Theorie) Phenyl-cyclohexylessigsäure -2 - [N-methyloktahydroindolyl - ( 3') -äthyl-(l)-ester vom Sdp. 175 bis 177"C/0,05 Torr.6.7 g (87 ovo of theory) of phenyl-cyclohexylacetic acid are obtained -2 - [N-methyloctahydroindolyl- (3 ') -ethyl- (1) -ester of b.p. 175 to 177 "C / 0.05 Torr.

Analog der im Beispiel 1 angegebenen Methode werden bei der Verwendung der entsprechenden Oktahydrotryptophole die folgenden Ester der Phenylcyclohexylessigsäure erhalten: 2-[N-Äthyloktahydroindolyl-(3')]-äthyl-( 1 )-ester, Sdp. 185 bis 188 C/0,05 Torr; 2 - [N - lsobutyloktahydroindolyl - (3')] - äthyl - (1) ester, Sdp. 190 bis 193 ° C/0,05 Torr. Analogously to the method given in Example 1, when using of the corresponding octahydrotryptophole the following esters of phenylcyclohexyl acetic acid obtained: 2- [N-Ethyloctahydroindolyl- (3 ')] -ethyl- (1) -ester, bp 185 to 188 C / 0.05 Torr; 2 - [N - isobutyloctahydroindolyl - (3 ')] - ethyl - (1) ester, bp 190 bis 193 ° C / 0.05 torr.

Beispiel 2 13,2g Phenyl-chloressigsäure-2-[N-methyloktahydroindolyl-(3')]-äthyl-(1)-ester-hydrochlorid werden zusammen mit 20 ccm Morpholin in 15 ccm Benzol 5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird vom ausgeschiedenen Morpholinhydrochlorid abgesaugt, das Filtrat eingedampft, der Rückstand in 30ccm Wasser aufgenommen und erschöpfend ausgeäthert. Aus dem nach dem Trocknen und Verdampfen des Äthers zurückbleibenden Öl destillieren 7,8 g (57% der Theorie) Phenyl-morpholinoessigsäure-2-[N-methyloktahydroindolyl-(3')]-äthyl-( 1 )-ester vom Sdp. 198 bis 200"C/0,1 Torr. Example 2 13.2 g of phenylchloroacetic acid 2- [N-methyloctahydroindolyl- (3 ')] -ethyl- (1) ester hydrochloride are refluxed for 5 hours together with 20 cc of morpholine in 15 cc of benzene. After cooling, the excreted morpholine hydrochloride is suctioned off The filtrate was evaporated, the residue was taken up in 30ccm of water and exhaustively extracted with ether. Distill from the oil that remains after the ether has dried and evaporated 7.8 g (57% of theory) phenylmorpholinoacetic acid 2- [N-methyloctahydroindolyl- (3 ')] -ethyl- ( 1) esters bp 198 to 200 "C / 0.1 torr.

Analog der im Beispiel 2 angegebenen Methode werden bei Verwendung der entsprechenden heterocyclischen Basen die folgenden Verbindungen erhalten: Phenyl - pyrrolidinoessigsäure - 2 - [N - methylokta -hydroindolyl-(3')-äthyl-( 1)-ester, Sdp. 196 bis 198°C/0,1 Torr; Phenyl-oktahydroindolinoessigsäure-2-[N-methyl oktahydroindolyl-(3')]-äthyl-( 1 )-ester, Sdp. 220 bis 223 C/0,2Torr; Phenyl - piperidinoessigsäure - 2 - [N-methyloktahydroindolyl-(3')]-äthyl-( 1 )-ester, Sdp. 175 bis 178 ° C0/00,5 Torr. Analogously to the method given in Example 2, when using of the corresponding heterocyclic bases obtained the following compounds: Phenyl - pyrrolidinoacetic acid - 2 - [N - methylocta-hydroindolyl- (3 ') - ethyl- (1) -ester, Bp 196-198 ° C / 0.1 torr; Phenyl-octahydroindolinoacetic acid 2- [N-methyl octahydroindolyl- (3 ')] - ethyl ( 1) ester, bp 220-223 C / 0.2 torr; Phenyl - piperidinoacetic acid - 2 - [N-methyloctahydroindolyl- (3 ')] - ethyl ( 1) ester, bp 175 to 178 ° C0 / 00.5 torr.

Beispiel 3 9,1 g N-Methyloktahydrotryptophol, 24,2 g Benzilsäuremethylester und 5,4 g Natriummethylat werden unter 12 Torr 10 Stunden auf 100 bis 110°C erhitzt. Example 3 9.1 g of N-methyloctahydrotryptophol, 24.2 g of methyl benzilate and 5.4 g of sodium methylate are heated to 100 to 110 ° C. under 12 torr for 10 hours.

Die noch warme Reaktionsmischung wird mit Wasser versetzt und ausgeäthert. Nach dem Trocknen und Verdampfen des Lösungsmittels destilliert man das nicht umgesetzte N-Methyloktahydrotryptophol im Hockvakuum ab und kristallisiert den Rückstand aus absolutem Alkohol um. Der Benzilsäure-2-N-methyloktahydroindolyl-(3')]-äthyl-(1)-ester schmilzt bei 90 bis 91"C; Hydrochlorid F. 159 bis 160'C. Ausbeute 72 ovo der Theorie.The still warm reaction mixture is mixed with water and extracted with ether. After drying and evaporation of the solvent, the unreacted is distilled N-methyloctahydrotryptophol in a high vacuum and the residue crystallizes out absolute alcohol. Benzilic acid 2-N-methyloctahydroindolyl (3 ')] ethyl (1) ester Melts at 90 to 91 "C; hydrochloride mp 159 to 160 ° C. Yield 72 ovo of theory.

Analog der im Beispiel 3 angegebenen Methode werden folgende Ester erhalten: Phenyl - piperidinoessigsäure - 2 - [ N-methyloktahydroindolyl-(3')]-äthyl-(1)-ester, Sdp. 175 bis 1780/0,05 Torr; Benzilsäure -2 - [N - äthyloktahydroindolyl - (3')] -äthyl-(l)-ester-hydrochlorid, F. 123 bis 125çC. The following esters are produced analogously to the method given in Example 3 obtained: phenyl - piperidinoacetic acid - 2 - [N-methyloctahydroindolyl- (3 ')] - ethyl (1) ester, Bp 175 to 1780 / 0.05 torr; Benzilic acid -2 - [N - ethyloctahydroindolyl - (3 ')] ethyl (l) ester hydrochloride, m.p. 123 to 125C.

Beispiel 4 Zu 29 g geschmolzenem Diphenylchloracetylchlorid läßt man bei 50 bis 60"C 18,3 g N-Methyloktahydrotryptophol tropfen. Anschließend erwärmt man 21/4 Stunden auf 105 bis 1 10 C. Die Schmelze wird anschließend in 50 ccm Aceton aufgenommen und einige Stunden bei 5 bis l'0 C aufbewahrt. Das auskristallisierte rohe Diphenyl-chloressigsäure-2-[N-methyloktahydroindolyl-(3')]-äthyl-(l)-ester-hydrochlorid wird abgesaugt und aus Aceton umkristallisiert. Example 4 Added to 29 g of melted diphenyl chloroacetyl chloride 18.3 g of N-methyloctahydrotryptophol are added dropwise at 50 to 60 "C. Then heated one 21/4 hours to 105 to 1 10 C. The melt is then in 50 cc of acetone taken up and kept for a few hours at 5 to 10 ° C. That crystallized out Crude diphenylchloroacetic acid 2- [N-methyloctahydroindolyl- (3 ')] -ethyl- (1) -ester-hydrochloride is suctioned off and recrystallized from acetone.

F. 115 bis 1 l7C. Ausbeute 96 °/o der Theorie.F. 115 to 17C. Yield 96% of theory.

Beispiel 5 19,7 g N-Äthyloktahydrotryptophol und 29 g Diphenylchloracetylchlorid werden in 200 ccm trockenem Toluol 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Anschließend extrahiert man erschöpfend mit Wasser, erhitzt die wäßrige Lösung zum Sieden und macht nach dem Erkalten alkalisch. Durch Extraktion mit Äther gewonnener Benzilsäure - 2 - [N -äthyloktahydroindolyl-(3')]-äthyl-(l )-ester liefert ein Hydrochlorid vom F. 123 bis 125'C. Ausbeute 63 0/o der Theorie. Example 5 19.7 g of N-ethyl octahydrotryptophol and 29 g of diphenyl chloroacetyl chloride are refluxed for 3 hours in 200 cc of dry toluene. Then extracted one exhaustively with water, heats the aqueous solution to the boil and imitates it alkaline after cooling. Benzilic acid obtained by extraction with ether - 2 - [N -äthyloktahydroindolyl- (3 ')] - ethyl (l) ester gives a hydrochloride from F. 123 to 125'C. Yield 63% of theory.

Beispiel 6 18,8 g Phenyl-cyclohexylessigsäure-2- [N-methyl-2,3-dihydroindolyl-(3')]-äthyl-(l)-ester werden in 150 ccm methanolischer Salzsäure gelöst und unter Zusatz von 4,5 g eines Platin-Kohle-Katalysators bei 6 at und 55" C unter Wasserstoffgeschüttelt. Nach der Aufnahme von 0,15 Mol Wasserstoff bricht man die Hydrierung ab, dampft die Lösung ein und macht sie alkalisch. Example 6 18.8 g of phenyl-cyclohexylacetic acid 2- [N-methyl-2,3-dihydroindolyl- (3 ')] -ethyl- (1) -ester are dissolved in 150 ccm of methanolic hydrochloric acid and, with the addition of 4.5 g of one Platinum-carbon catalyst at 6 at and 55 "C shaken under hydrogen. After the absorption of 0.15 mol of hydrogen, the hydrogenation is stopped and the solution is evaporated one and makes them alkaline.

Der Phenyl-cyclohexylessigsäure-2- [N-inethyloktahydroindolyl-(3')]-äthyl-(l )-ester wird mit Äther extrahiert und nach dem Trocknen und Verdampfen des Lösungsmittels destilliert. Sdp. 175 bis 177 C/0.05 Torr.The phenyl-cyclohexylacetic acid-2- [N-ynethyloctahydroindolyl- (3 ')] -ethyl- (l ) ester is extracted with ether and after drying and evaporation of the solvent distilled. Bp 175 to 177 C / 0.05 torr.

Ausbeute 880/o der Theorie.Yield 880 / o of theory.

Beispiel 7 19,5 g PhenyI-cyclohexylessigsäure-2-[1,5-dimethylindolyl-(3')]-äthyl-(l)-ester werden unter den im Beispiel 6 angegebenen Bedingungen bis zur Aufnahme von 0,2 Mol Wasserstoff hydriert und aufgearbeitet. Example 7 19.5 g of phenyl-cyclohexyl acetic acid 2- [1,5-dimethylindolyl (3 ')] ethyl (1) ester are under the conditions given in Example 6 up to the inclusion of 0.2 Mol of hydrogen hydrogenated and worked up.

Man erhält den Phenyl-cyclohexylessigsäure-2-[1,5-dimethyloktahydroindolyl - (3') - äthyl - (1) - ester vom Sdp. 183 bis 185° C/0,05 Torr in 890/,der Ausbeute.Phenylcyclohexyl acetic acid 2- [1,5-dimethyloctahydroindolyl is obtained - (3 ') - Ethyl - (1) - ester with bp. 183 to 185 ° C / 0.05 Torr in 890 /, the yield.

Beispiel 8 18,5 g Phenyl-cyclohexylessigsäure-2- [oktahydroindolyl-(3')]-äthyl-( 1)ester werden in 500 ccm 50 °/Oigem Methanol gelöst und unter Zusatz von 10,5 g 35 obigem Formaldehyd und 5 g vorreduziertem Platinoxyd bis zur Aufnahme von 0,05 Mol Wasserstoff unter Normalbedingungen hydriert. Anschließend dampft man die Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und destilliert den erhaltenen Phenyl-cyclohexylessigsäure-2-[N-methyloktahydroindolyl-(3')]-äthyl-( 1 )-ester ;Sdp. Example 8 18.5 g of phenyl-cyclohexyl acetic acid 2- [octahydroindolyl- (3 ')] -ethyl- ( 1) esters are dissolved in 500 ccm of 50% methanol and with the addition of 10.5 g 35 of the above formaldehyde and 5 g of pre-reduced platinum oxide up to the absorption of 0.05 Mol of hydrogen hydrogenated under normal conditions. The solvents are then evaporated under reduced pressure and the phenyl-cyclohexylacetic acid-2- [N-methyloctahydroindolyl- (3 ')] -ethyl- ( 1) ester; bp.

175 bis 177° C/0,05 Torr. Die Ausbeute beträgt 76°/o der Theorie.175 to 177 ° C / 0.05 torr. The yield is 76% of theory.

Beispiel 9 16,0 g Phenylglyoxylsäure-2- [N-methyloktahydroindolyl-(3')]-äthylester werden in 50 ccm trockenem Äther gelöst und unter Köhlung zu einer aus 15,7 g Brombenzol bereiteten Grignardlösung getropft. Anschließend erhitzt man 1 Stunde am Rückfluß. Nach dem Erkalten versetzt man zunächst mit feuchtem Äther und extrahiert anschließend mit verdünnter Salzsäure. Die alkalisch gestellte wäßrige Phase wird ausgeäthert, die ätherische Lösung getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus absolutem Alkohol umkristallisiert. Man erhält den Benzilsäure-2-[N-methyloktahydroindolyl-(3 ')]-äthyl-( l )-ester vom F. 90 bis 91 0C. Ausbeute 720/o der Theorie. Example 9 16.0 g of 2- [N-methyloctahydroindolyl- (3 ')] -ethyl ester of phenylglyoxylic acid are dissolved in 50 cc of dry ether and, with cooling, to one of 15.7 g of bromobenzene prepared Grignard solution dripped. The mixture is then refluxed for 1 hour. After cooling, moist ether is first added and then extracted with dilute hydrochloric acid. The alkaline aqueous phase is extracted with ether, the essential solution dried and evaporated. The residue becomes absolute Recrystallized alcohol. Benzilic acid 2- [N-methyloctahydroindolyl- (3 ')] - ethyl- (l) -ester with a melting point of 90 to 91 ° C. Yield 720 / o of theory.

3,93 g Benzilsäure-2-[N-methyloktahydroindolyl-(3')]-äthyl-(l)-ester werden in 20 ccm trockenem Äther gelöst und mit einer Lösung von 5,2 g Methyljodid in 10 ccm Äther versetzt. Das beim Stehen bei Raumtemperatur auskristallisierende Benzilsäure-2-[N-methyloctalhydroindolyl - (3')]-äthyl -( 1)-ester-methojodid vom F. 192 bis 194°C wird abgesaugt und aus absolutem Alkohol umkristallisiert. Ausbeute 6501o der Theorie. 3.93 g of benzilic acid 2- [N-methyloctahydroindolyl- (3 ')] -ethyl- (1) -ester are dissolved in 20 ccm of dry ether and treated with a solution of 5.2 g of methyl iodide mixed in 10 cc of ether. That which crystallizes out on standing at room temperature Benzilic acid 2- [N-methyloctalhydroindolyl- (3 ')] -ethyl- (1) -ester-methojodid vom F. 192 to 194 ° C is suctioned off and recrystallized from absolute alcohol. yield 6501o of theory.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the production of indole derivatives of the general formula in which R is a hydrogen atom or a hydrocarbon radical, R2 is a lower alkyl radical or a dialkylaminoethyl radical, R3 is a hydrogen atom, a hydrocarbon radical, a halogen atom or a hydroxyl group, R4 is a hydrocarbon radical, a heterocyclic radical or a hydroxyl group, but R3 and R4 are not at the same time Represent hydroxyl groups, and Z denotes a hydrogen or halogen atom, their salts and quaternary ammonium compounds, characterized in that either a) octahydroindole derivatives of the general formula in which X denotes a radical which can be substituted by an acyloxy radical, in a manner known per se with substituted acetic acids of the general formula or functional derivatives of these acids or b) in phenylacetic acid-octahydroindolyl- (3ethyl esters of the general formula introduces the radical R2 in a manner known per se or converts these reactive radicals in a known manner into the radicals R2 to R4 in phenylacetic acid octahydroindolyl (3) ethyl esters containing reactive radicals instead of the radicals R2 to R4, or c) phenylacetic acid-2, 3-dihydroiudolyl (3) ethyl ester of the general formula or corresponding phenylacetic acid indolyl (3) ethyl ester is hydrogenated by treatment with hydrogen in the presence of catalysts and, if appropriate, the bases obtained are treated with acids and / or quaternizing agents.

Publications considered: Beilstein's Handbook of Organic Chemie, 4th Edition, Vol. 21, p. 71; B. Helwig, Moderne Arzneimittel, 1956, p. 448.