DE1067025B

DE1067025B - Ver go to the production of 1 (ß-Oχγpτo pyl) theobromous

Info

Publication number: DE1067025B
Application number: DENDAT1067025D
Authority: DE
Inventors: Langen Dr Karl Heinz Klmgler (Hess)
Original assignee: Chemiewerk Homburg Aktienge Seilschaft, Frankfurt/M
Publication date: 1959-10-15

Description

Das 1-dö-Oxypropyl)-theobromin läßt sich nach C. A. Roj ahn und H. Fegeier, Archiv der Pharmazie, Bd.268 (1930), S. 570, ausTheobromin-Natrium oderTheobromin-Silber und ß-Chlorpropanol darstellen. Die Ausbeuten betragen 1 bis 2 °/₀ der Theorie. Beim Arbeiten in Xylolsuspension unter Druck werden maximal 5 °/₀ der theoretischen Ausbeute erreicht. Der Schmelzpunkt wird mit 129° C angegeben. Auf Grund der schlechten Ausbeuten ist dieses Verfahren jedoch für eine technische Auswertung unbrauchbar.According to CA Roj ahn and H. Fegeier, Archiv der Pharmazie, Vol. 268 (1930), p. 570, 1-dö-oxypropyl) -theobromine can be prepared from theobromine sodium or theobromine silver and β-chloropropanol. The yields are 1 to 2 ° / ₀ of theory. When working in Xylolsuspension under pressure maximum of 5 ° / ₀ of the theoretical yield can be achieved. The melting point is given as 129 ° C. However, because of the poor yields, this process cannot be used for technical evaluation.

Es wurde gefunden, daß l-(/?-Oxypropyl)-theobromin mit erheblich besseren Ausbeuten erhalten wird, wenn man an das leicht zugängliche 1-Allyltheobromin unter Verwendung von Wasseranlagerungskatalysatoren, wie Phosphorsäure, Bortrifhiorid, vorzugsweise Schwefelsäure, Wasser anlagert. Die Addition des Wassers an die Doppelbindung der Allylgruppe erfolgt überraschend gut in der gewünschten Stellung. Das gebildete l-(/S-Oxypropyl)-theobromin läßt sich mit einer Ausbeute von 80 % der Theorie isolieren. Das erhaltene Produkt schmilzt bei 138 bis 139⁰C, also um 1O⁰C höher als die von Roj ahn und Fegeier beschriebene Substanz.It has been found that l - (/? - Oxypropyl) -theobromine is obtained with considerably better yields if water is added to the easily accessible 1-allyl theobromine using water addition catalysts such as phosphoric acid, boron trifluoride, preferably sulfuric acid. The addition of the water to the double bond of the allyl group takes place surprisingly well in the desired position. The l - (/ S-oxypropyl) -theobromine formed can be isolated with a yield of 80% of theory. The product obtained melts at 138-139 ⁰ C, that is to 1O ⁰ C higher than that of Roj ahn Fegeier and substance described.

Auf Grund von eigenen Versuchen zur Darstellung des l-(/?-Oxypropyl)-theobromins aus Theobromin-Natrium und /3-Chlorpropanol ist anzunehmen, daß das dabei erhaltene Produkt nicht umgesetztes Theobromin enthält, wodurch die Schmelzpunktserniederung hervorgerufen wird. Durch weiteres Umkristallisieren läßt sich nämlich der Schmelzpunkt auf den Wert der erfindungsgemäß hergestellten Verbindung steigern.Based on our own experiments to prepare l - (/? - Oxypropyl) -theobromine from theobromine sodium and / 3-chloropropanol is to be assumed that this is product obtained contains unreacted theobromine, causing the melting point depression will. This is because, by further recrystallization, the melting point can be adjusted to the value according to the invention increase the established connection.

Die Anlagerung von Wasser an olefinische Doppelbindungen in Gegenwart von sauren Katalysatoren ist an sich bekannt. Diese Reaktion hat jedoch nur in besonderen Fällen methodische Bedeutung, da selten einheitliche Hydratisierungsprodukte entstehen. Keinerlei Aussagen über die Möglichkeit und den Ablauf einer Hydratisierungsreaktion lassen sich machen, wenn beispielsweise durch Ringsysteme und Einflüsse verschiedener Art (z.B. sterische Hinderungen) die Wasseranlagerung beeinflußt wird wie in dem vorliegenden Fall. Aus der deutschen Patentschrift 538 375 ist es bekannt, Quecksilberacetat an 1-Allyltheobromin und 7-Allyltheophyllin anzulagern, wobei in beiden Fällen eine Umsetzung eintritt. Völlig überraschenderweise hat sich gezeigt, daß bei den gleichen Xanthinkörpern die Wasseranlagerung nicht in entsprechender Weise verläuft. Der Versuch, an das 7-Allyltheophyllin Wasser unter den erfindungsgemäßen Bedingungen anzulagern, zeigt, daß hier keine Reaktion ■eintritt, so daß die Durchführbarkeit des erfmdungsgemäßen Verfahrens und erst recht der Verlauf dieses Verfahrens zu einem einheitlichen Additionsprodukt als "überraschend zu bewerten ist.The addition of water to olefinic double bonds in the presence of acidic catalysts is on known. However, this reaction is only of methodological significance in special cases, as it is rarely uniform Products of hydration arise. No statements whatsoever about the possibility and the course of a hydration reaction can be done if, for example, ring systems and influences of various kinds (e.g. steric hindrances) the water attachment is influenced as in the present case. From the German Patent specification 538 375 it is known to add mercury acetate to 1-allyl theobromine and 7-allyl theophylline, a conversion occurs in both cases. Completely surprisingly, it has been shown that with the same Xanthine bodies do not accumulate water in the same way. The attempt at the 7-allyl theophylline Adding water under the conditions according to the invention shows that there is no reaction here ■ occurs, so that the feasibility of the inventive Process and especially the course of this process to a uniform addition product as "is surprising to rate.

l-(/?-Oxypropyl) -theobromin ist in Wasser leicht löslich Verfahren zur Herstellung von l-(ß-Oxypropyl)-theobrominl - (/? - Oxypropyl) -theobromine is easily soluble in water Process for the preparation of l- (ß-oxypropyl) -theobromine

Anmelder:Applicant:

Chemiewerk Homburg Aktiengesellschaft, Frankfurt/M., Daimlerstr. 25Chemiewerk Homburg Aktiengesellschaft, Frankfurt / M., Daimlerstr. 25th

Dr. Karl-Heinz Klingler, Langen (Hess.), ist als Erfinder genannt wordenDr. Karl-Heinz Klingler, Langen (Hess.), Has been named as the inventor

und weist günstige pharmakologische Wirkungen auf und soll als Heilmittel verwendet werden.and has beneficial pharmacological effects and is said to be used as a medicine.

example 1

30 g 1-Allyltheobromin werden unter Rühren in 30 ecm konzentrierter Schwefelsäure gelöst. Dabei tritt Erwärmung ein, und man erhält einen hellbraunen Brei, den man auf Zimmertemperatur abkühlen läßt. Im Verlauf einer Stunde wird dann unter weiterem Rühren auf 70 bis 80° C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in 300 ecm Wasser eingerührt und die erhaltene Lösung 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen neutralisiert man mit Natronlauge, filtriert von wenig braunen Harzen ab und dampft im Vakuum zur Trockene ein. Der Rückstand wird mit Isopropanol ausgekocht und die heiß filtrierte Isopropanollösung auf ein kleines Volumen eingeengt. Den dabei erhaltenen Kristallbrei saugt man nach dem Erkalten ab und wäscht ihn mit wenig Aceton aus. Man erhält 26 g l-(/?-Oxypropyl)-theobromin mit einem Schmelzpunkt von 138 bis 139° C.30 g of 1-allyl theobromine are stirred in 30 ecm dissolved concentrated sulfuric acid. This warms up and a light brown paste is obtained, the allowed to cool to room temperature. Over the course of an hour, the mixture is then increased to 70 with further stirring heated to 80 ° C. The reaction mixture is in 300 ecm Stir in water and reflux the resulting solution for 2 hours. Neutralized after cooling one with sodium hydroxide solution, filtered from a little brown resin and evaporated to dryness in a vacuum. The residue is boiled with isopropanol and the isopropanol solution, filtered while hot, is reduced to a small volume constricted. The resulting crystal pulp is filtered off with suction after cooling and washed with a little acetone the end. 26 g of l - (/? - oxypropyl) -theobromine are obtained with a melting point of 138 to 139 ° C.

Example 2

4 kg Allyltheobromin werden unter Rühren in 4 Liter gekühlte konzentrierte Schwefelsäure eingetragen, wobei man die Temperatur nicht über 30⁰C ansteigen läßt. Anschließend erhitzt man das gut gerührte Gemisch im Wasserbad und hält die Temperatur etwa 30 Minuten auf 50 bis 65⁰C. Es wird noch weitere 15 Minuten auf 75 bis 8O⁰C erhitzt und dann abgekühlt. Die etwa 6O⁰C heiße Lösung gießt man nun in 18 Liter Wasser und kocht sie 2 bis 3 Stunden. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wird mit konzentrierter Natronlauge neutralisiert, wobei sich das l-(/?-Oxypropyl) -theobromin als Öl abscheidet. Das beim Erkalten erstarrte Rohprodukt wird von der gesättigten Natriumsulfatlösung abgetrennt, getrocknet und aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält so 3,75 kg l-(/S-Oxypropyl)-theobromin.4 kg Allyltheobromin are introduced with stirring in 4 liters of cooled concentrated sulfuric acid, being allowed to not rise above 30 ⁰ C temperature. Then heated to the well-stirred mixture in a water bath and the temperature is about 30 minutes at 50 to 65 ⁰ C. It is heated to 75 to 8O ⁰ C then cooled for a further 15 minutes. The approximately 6O ⁰ C hot solution was then poured into 18 liters of water and boil them for 2 to 3 hours. After cooling to room temperature, it is neutralized with concentrated sodium hydroxide solution, the l - (/? - oxypropyl) -theobromine separating out as an oil. The crude product solidified on cooling is separated from the saturated sodium sulfate solution, dried and recrystallized from isopropanol. 3.75 kg of l - (/ S-oxypropyl) theobromine are obtained in this way.

909 638/363909 638/363

Nach der Aufarbeitung derlsopröpanöl-Mutterlauge beträgt die Ausbeute 94 bis 95 °/₀ der Theorie. Die Substanz schmilzt bei 140 bis 142° C. ■·. ■ :After workup derlsopröpanöl mother liquor, the yield is ° / ₀ of the theoretical 94 to 95 wt. The substance melts at 140 to 142 ° C. ■ ·. ■:

Claims

Patent claims:

1. Process for the production of l - (/? - Oxypropyl) -theobronine, characterized in that 1-allyl theobromine in the presence of water addition catalysts, preferably sulfuric acid, reacted with water.

2. The method according to claim 1, characterized in that it is carried out in two or more temperature stages by the warming reaction mixture is first cooled to room temperature, then heated to a maximum of 80 ⁰ C and cooked according ■ dilution with a multiple amount of water under reflux .

3. The method according to claim 1 and 2, characterized in that the reaction mixture according to the Boiling with sodium hydroxide solution neutralized, optionally nitrated, and evaporated and the l - (/ 3-oxypropyl) -theobromine obtained is recrystallized from isopropanol.

Considered publications:
C. Weygand, Organisch-Chemische Experimentierkunst, 2nd edition, 1948, p. 260;

Reports of the German Chemical Society, Vol. 32 (1899), p. 3196;

German patent specification No. 538 375.