DE1064506B

DE1064506B - Process for the preparation of enol derivatives of gamma- (beta-jonylidene) -acetoacetic acid

Info

Publication number: DE1064506B
Application number: DEF24505A
Authority: DE
Inventors: Dr Karl Eiter; Dr Ernst Truscheit
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1957-03-23
Filing date: 1957-11-30
Publication date: 1959-09-03

Description

Verfahren zur Herstellung von Enolderivaten der y-(/3-Jonyliden)-acetessigsäure Zusatz zum Patent 1031787 Im deutschen Patent 1 031 787 ist beschrieben, daß man Enolderivate der y-(ß-Jonyliden)-acetessigsäure erhalten kann, wenn man die Enolderivate y-halogenierter Acetessigsäureester mit fijonon unter den bekannten Bledingungen der Reformatsky-Synthese umsetzt. Process for the preparation of enol derivatives of y - (/ 3-ionylidene) -acetoacetic acid Addendum to patent 1031787 In German patent 1 031 787 it is described that one Enol derivatives of y- (ß-Jonyliden) -acetoacetic acid can be obtained if the enol derivatives y-halogenated acetoacetic acid ester with fijonon under the known conditions the Reformatsky synthesis implements.

Das Verfahren kann durch das folgende Reaktionsschema dargestellt werden: R =Reste, wie Methyl oder Äthyl, Rl=Reste, wie Methyl, Äthyl, Phenyl, Aoetyl oder Benzyl.The process can be represented by the following reaction scheme: R = radicals such as methyl or ethyl, Rl = radicals such as methyl, ethyl, phenyl, aoetyl or benzyl.

Bei dem in diesem Patent beschriebenen Verfahren wird bei höherer Temperatur gearbeitet, und das Reaktionsgemisch wird längere Zeit auf dieser hohen Temperatur gehalten. Bei einer derartigen Vlerfah rensweise wird das intermediär gebildete Lacton nicht isoliert, sondern es wird direkt die freie Säure erhalten. In the method described in this patent, higher Temperature worked, and the reaction mixture is at this high for a long time Temperature held. In such a process, it becomes an intermediate The lactone formed is not isolated, but the free acid is obtained directly.

In weiterer Bearbeitung dieses Gebietes wurde nun gefunden, daß man die Enolderivate der y-(B-Jonyliden) -acetessigsäure in wesentlich höheren Ausbeuten erhalten kann, wenn man das intermediär gebildete Lacton isoliert, d. h. wenn man die Umsetzung der ersten Stufe unter schonenden Bedingungen vornimmt. In further processing of this area it has now been found that one the enol derivatives of y- (B-ionylidene) acetoacetic acid in significantly higher yields can be obtained if the lactone formed as an intermediate is isolated, d. H. if carries out the implementation of the first stage under gentle conditions.

Zweckmäßigerweise wird das erfindungsgemäße Verfahren bei Temperaturen bis ungefähr 700 C vorteilhafterweise im Temperaturbereich zwischen 40 und 700 C, vorgenommen. Die im Anschluß an die Hauptreaktion, die im allgemeinen ohne äußere Erwärmung abläuft, zur Vervollständigung des Umsatzes vorzunehmende Nacherwärmung im gleichen Temperaturbereich, erfolgt zweckmäßigerweise nur kurze Zeit. Arbeitet man bei relativ niedriger Temperatur, also z. B. bei 40a C, so kann man selbstverständlich etwas längere Zeit diese Temperatur einhalten, z. B. The process according to the invention is expediently carried out at temperatures to about 700 C, advantageously in the temperature range between 40 and 700 C, performed. Those following the main reaction, generally without any external Heating is running, reheating to be carried out to complete the conversion in the same temperature range, expediently only takes place for a short time. Is working one at a relatively low temperature, so z. B. at 40a C, so you can of course Maintain this temperature for a longer period of time, e.g. B.

15 bis 30 Minuten, während man beim Arbeiten bei höheren Temperaturen, z. B. 700 C, vorteilhafterweise nur kurze Zeit, z. B. 5 bis 10 Minuten, erwärmt, um eine gute Ausbeute an Lacton zu erhalten. Bei längerem Erwärmen oder beim Erwärmlen bei höherer Temperatur sinken die Ausbeuten an Lacton ab, da in diesem Falle direkt die freie Säure gebildet wird.15 to 30 minutes, while working at higher temperatures, z. B. 700 C, advantageously only for a short time, e.g. B. 5 to 10 minutes, heated, to get a good yield of lactone. When heating up for a long time or when warming up at higher temperatures, the lactone yields drop, since in this case it is direct the free acid is formed.

Es ist weiterhin vorteilhaft, wenn man die Umsetzung in möglichst verdünnten Lösungen vornimmt. Als inerte Lösungsmittel eignen sich Benzol, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Gemische dieser Lösungsmittel. Es kann außerdem zweckmäßig sein, die Umsetzung in inerter Atmosphäre, z. B. unter Stickstoff, vorzunehmen.It is also advantageous if you can implement it in as much as possible dilute solutions. Suitable inert solvents are benzene, diethyl ether, Tetrahydrofuran, dioxane or mixtures of these solvents. It can also be useful be, the implementation in an inert atmosphere, z. B. under nitrogen.

Die Isolierung des Lactons kann nach an sich bekannten Methoden erfolgen, z. B. indem man das Reaktionsgemisch abkühlt und dann nach dem Zusatz einer wäßrigen, sauer reagierenden Elektrolytlösung, z. B. Ammoniumchloridlösung, verdünnte Essigsäure oder verdiinnte Mineralsäuren, das Lacton durch Extraktion gewinut. Aus den Extrakten kann das Lacton dann in üblicher Weise, z. B. durch Abdampfen des Lösungsmittels, erhalten werden. The lactone can be isolated by methods known per se, z. B. by cooling the reaction mixture and then after the addition of an aqueous, acidic electrolyte solution, e.g. B. ammonium chloride solution, dilute acetic acid or dilute mineral acids, the lactone by extraction profit. The lactone can then be obtained from the extracts in the usual way, e.g. B. by evaporation of the solvent.

Die freie Säure kann aus dem Lacton durch eine Behandlung mit nucleophilen Mitteln, wie Alkoholaten oder Alkaliamiden, erhalten werden. In manchen Fällen ist es zweckmäßig, dabei in wasserfreiem SIedium zu arbeiten. Auch Einwirkung von Alkalimetallen. wie Na oder K, auf das Lacton in indifferenten Lösungsmitteln führt ebenfalls zum Salz der isomeren γ,#-ungesättigten Säure. The free acid can be removed from the lactone by treatment with nucleophiles Agents such as alcoholates or alkali amides can be obtained. In some cases it is it is advisable to work in an anhydrous medium. Also exposure to alkali metals. like Na or K, on the lactone in inert solvents also leads to Salt of the isomeric γ, # - unsaturated acid.

Beispiel Man versetzt 42 g Zinkstaub (zwedmäßig mit verdünnter FT Cl angeätzt. gewaschen und getrocknet und mit etwas Jod aktiviert) in einem Dreihalskolben mit ungefähr dem fünften Teil des Gemisches von 76,8 g frisch destilliertem B-Jonon, 144 g γ-Brom-ß-äthoxycrctonsäureäthvlester. 240 ml absolutem Äther und 50 ml absolutem Tetrahydrofuran. Unter Rühren wird das Gemisch anfangs mit freier Flamme leicht erwärmt, bis die lebhafte Reaktion einsetzt. wobei die Temperatur im Gefäß etwa 500 C erreicht. Man unterl>richt nun die Erwärmung und läßt den Rest des oben heschriehenen Gemisches aus dem Tropftricher in der Weise zufließen. daß der Kolbeninhalt lebhaft siedet. Example 42 g of zinc dust are added (with diluted FT Etched Cl. washed and dried and activated with a little iodine) in a three-necked flask with about the fifth part of the mixture of 76.8 g of freshly distilled B-ionone, 144 g of γ-bromo-ß-ethoxycrctonic acid ether. 240 ml of absolute ether and 50 ml of absolute tetrahydrofuran. While stirring, the mixture is initially exposed to a free flame Heated slightly until the lively reaction sets in. being the temperature in the vessel reached about 500 C. Now stop heating and leave the rest of the The above mixture flows from the funnel in the same way. that the The contents of the flask boil briskly.

Wenn alles zugesetzt und die Reaktion abgeklungen ist. wird das Reaktionsgemisch noch 15 bis 20 Minuteil am Riickflußkühler gekocht. Die Innentemperatur beträgt jetzt etwa 400 C. Der Zinkstaub ist nahezu vollständig verbraucht, die Farbe des Kolbeninhaltes griinlichgelb. Man kühlt das Reaktionsgemisch auf 00 C ab und läßt unter starkem Rühren kalt gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung einfließen. Dann äthert man es mehrfach aus und trocknet die vereinigten Atherausziige über Natriumsulfat. Das Lösungsmittel wird danach unter vermindertem Druck ahgedampft und der hellgelbe zähe Rückstand im Hochvakuum auf 1000 C erhitzt, wobei von 42 bis 53° C (0.1 bis 0,2 Torr) etwa 13.5 g Destillat (hauptsächlich 13-Äthoxycrotonsäureäthylester) übergehen.When everything is added and the reaction has subsided. becomes the reaction mixture cooked for another 15 to 20 minutes on the reflux cooler. The internal temperature is now about 400 C. The zinc dust is almost completely used up, the color of the The contents of the flask are greenish yellow. The reaction mixture is cooled to 00 ° C. and left Pour in cold, saturated aqueous ammonium chloride solution with vigorous stirring. then it is etherified several times and the combined ethereal extracts are dried over sodium sulphate. The solvent is then evaporated off under reduced pressure and the pale yellow tough residue heated to 1000 C in a high vacuum, from 42 to 53 ° C (0.1 to 0.2 Torr) about 13.5 g of distillate (mainly 13-Ethoxycrotonsäureäthylester) pass over.

Der Destillationsrückstand wird in 350 ml tiefsiedendem Petroläther und 10 bis 20ml Äther gelöst und tiefgekühlt. Nach einiger Zeit kristallisieren 98 g farbloses #-Lacton der 1 - {2'.6'.6'-Trimethylcyclohexen-(1')-yl]-3-oxy-3'-methyl-5-äthoxyheptadien-(1,5)-säure- (7) (80,5 0/o der Theorie. bezogen auf das eingesetzte jB-Jonon) vom F. 54 bis 550 C aus.The distillation residue is in 350 ml of low-boiling petroleum ether and 10 to 20ml of ether dissolved and frozen. Crystallize after a while 98 g of colorless # -lactone of 1 - {2'.6'.6'-trimethylcyclohexen- (1 ') - yl] -3-oxy-3'-methyl-5-ethoxyheptadiene (1,5) acid (7) (80.5% of theory, based on the jB-ionone used) from F. 54 to 550 C off.

Analyse: ClgH2803 (Molekulargewicht: 304.4): Berechnet: C 74.96, H 9.27, O 15,77, OC2H5 14,80%; Gefunden: C 74,32, H 9.25, 0 16,46.Analysis: ClgH2803 (Molecular Weight: 304.4): Calculated: C 74.96, H. 9.27, O 15.77, OC2H5 14.80%; Found: C 74.32, H 9.25, 0 16.46.

OC2H5 14,80%. OC2H5 14.80%.

Die Lösung von 18 g des Lactons in 50ml absolutem Äthanol vereinigt man mit der gekühlten Lösung von 1,5 g Natrium in 100 ml absolutem Äthanol und läßt die so erhaltene schwachgelbe Lösung 10 bis 15 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Man verdampft den größten Teil des Äthanols unter vermindertem Druck und versetzt den verbleibenden schwachgelben Brei mit 150 bis 200 ml Wasser. In die so gewonnene klare Lösung leitet man Kohlendioxyd lein, saugt den entstandenen Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn im Vakuum iiber Ca Cl2, H2 S 0j oder P2Os. Man erhält 17.5 bis 18 g 1-[2',6',6'-Trimethylcyclohexen-(1') -y1] - 3 - methyl - 5 - äthoxyhepta- trien-(1,3,5)-säure-(7) vom F. 139 bis 1410 C (unter Gasentwicklung) . The solution of 18 g of the lactone in 50 ml of absolute ethanol combined one with the cooled solution of 1.5 g of sodium in 100 ml of absolute ethanol and leaves the pale yellow solution obtained in this way stand for 10 to 15 hours at room temperature. Most of the ethanol is evaporated off under reduced pressure and mixed the remaining pale yellow pulp with 150 to 200 ml of water. In the one won in this way clear solution, carbon dioxide is passed in, the resulting precipitate is sucked off, washes it with water and dries it in vacuo over CaCl2, H2S0j or P2Os. 17.5 to 18 g of 1- [2 ', 6', 6'-trimethylcyclohexen- (1 ') -y1] - 3 - methyl are obtained - 5 - ethoxyhepta- trien- (1,3,5) -acid- (7) from the mp 139 to 1410 C (with evolution of gas) .

Silan kann die freie Säure auch erhalten. wenn man die Lösung von 18 g des Lactons in 50 ml absolutem Methanol und 1,5 g Natrium in 100 ml absolutem Alethanol 30 bis 60 Minuten am Rückflußkühler zum Sieden erhitzt und das Reaktionsgemisch, wie oben beschrieben, aufarbeitet. Silane can also get the free acid. when you get the solution from 18 g of the lactone in 50 ml of absolute methanol and 1.5 g of sodium in 100 ml of absolute Alethanol heated to boiling for 30 to 60 minutes on the reflux condenser and the reaction mixture, as described above, processed.

Zum gleichen Ergebnis gelangt man, wenn man z. B. die Lösung von 18 g des Lactons in 100 ml Äthanol mit dem gekühlten Gemisch von 10 g Kaliumhydroxyd, 25 ml Wasser und 60 ml Äthanol vereinigt und 10 bis 15 Stunden bei Raumtemperatur stehenläßt. One arrives at the same result if one z. B. the solution of 18 g of the lactone in 100 ml of ethanol with the cooled mixture of 10 g of potassium hydroxide, 25 ml of water and 60 ml of ethanol combined and 10 to 15 hours at room temperature leaves standing.

Das so gewonnene Isomerengemisch löst man in etwa 80ml Aceton und kühlt die Lösung auf 0° C. The isomer mixture obtained in this way is dissolved in about 80 ml of acetone and cools the solution to 0 ° C.

Die hochschmelzende Form der Säure (13 bis 14 g) kristallisiert in farblosen etwas grünstichigen Schuppen vom F. 154 bis 1550 C (Gasentwicklung) aus.The high-melting form of the acid (13 to 14 g) crystallizes in colorless, somewhat greenish flakes from mp 154 to 1550 ° C. (evolution of gas).

Analyse: CtgH28Os (Molekulargewicht: 304.4): Berechnet: C 74,96, H 9,27, O 15,77, O C2 H5 14,80, aktives H 0,33 O/o; Gefunden: C 74,66, H 8,98, 0 16,22, OC3H5 14,33, aktives H 0,37 O/o.Analysis: CtgH28Os (Molecular Weight: 304.4): Calculated: C 74.96, H. 9.27, O 15.77, O C2 H5 14.80, active H 0.33 O / o; Found: C 74.66, H 8.98, 0 16.22, OC3H5 14.33, active H 0.37 O / o.

Die auf etwa zwei Drittel ihres Volumens eingeengte Mutterlauge wird wiederum auf 0° C ahgekühlt und von der nunmehr auskristallisierten Zwischenfraktion (etwa 1,5 g vom F. 130 bis 1400 C) abgesaugt. Das Filtrat wird tiefgekühlt (700 C). The mother liquor, which is concentrated to about two thirds of its volume, becomes again cooled to 0 ° C. and the intermediate fraction which has now crystallized out (about 1.5 g from the mp 130 to 1400 C) sucked off. The filtrate is frozen (700 C).

Dabei kristallisiert das reine tiefschmelzende Isomere vom F. 128 bis 1290 C (unter Gasentwicklung) aus (1,5 bis 2,0g).The pure low-melting isomer of F. 128 crystallizes up to 1290 C (with evolution of gas) from (1.5 to 2.0g).

Analyse: C19 112803 (Molekulargewicht: 304,4): Berechnet: C 74,96, H 9,27, 0 15,77O/o; Gefunden: C 74,83, H 9,26, 0 16,28 %.Analysis: C19 112803 (molecular weight: 304.4): Calculated: C 74.96, H 9.27, 0.15.77 O / o; Found: C 74.83, H 9.26, 0 16.28%.

Zur Isomerisierung löst man z. B. 5 g der hochschmelzenden Säure vom F. 154 bis 1550 C in 50 ml absolutem Benzol. fügt eine Spur Brom hinzu und läßt das Gemisch 48 Stunden bei Raumtemperatur stehen. wobei man es etwa 20 Stunden dem diffusen Tageslicht aussetzt. Nach dem Abdampfen des Benzols unter vermindertem Druck, Lösen des Rückstandes in Aceton und Tiefkühlen (-70° C) der Lösung kristallisieren 4 g schwachgelbe Säure vom F. 128 bis 1290 C (Gasentwicklung) aus, die mit der oben beschriebenen tiefschmelzenden Form identisch ist. For isomerization, for. B. 5 g of the high melting acid from 154 to 1550 C in 50 ml of absolute benzene. add a trace of bromine and leave the mixture stand for 48 hours at room temperature. taking it for about 20 hours exposing diffuse daylight. After evaporation of the benzene under reduced Crystallize the solution under pressure, dissolve the residue in acetone and deep-freeze (-70 ° C) 4 g of pale yellow acid with a melting point of 128 to 1290 C (gas evolution), which with the above described low melting form is identical.

Claims

PATENTED PRUCH: Further training of the manufacturing process of enol derivatives of - (fl-Jonyliden) -acetoacetic acid according to the method of German Patent 1,031,787, in which p-ionone with enol derivatives y-halogenated acetoacetic acid ester according to Reformatsky, expediently condensed in the presence of inert solvents is, characterized in that the reaction of the enol derivatives is y4alogenierter Carries out acetoacetic acid ester with p-ionone gently at temperatures up to about 70 ° C, the lactone formed is separated and then treated with nucleophiles Means. such as alcoholates or alkali amides, converted into the free acid.

Older patents considered: German Patent No. 1 031 787.