DE1063759B

DE1063759B - X-ray contrast media

Info

Publication number: DE1063759B
Application number: DEF23926A
Authority: DE
Inventors: Dr Alfred Distelmaier; Dr Werner Scholtan
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1957-09-11
Filing date: 1957-09-11
Publication date: 1959-08-20
Also published as: CH373866A; NL106280C

Description

Röntgenkontrastmittel Für die Bronchographie sind schon Röntgenkontrastmittel mit den verschiedensten Anwendungsarten vorgeschlagen worden. Über die Technik der Bronchographie - Prämedikation, Anästhesie, Kontrastmittelapplikation und Kontrastmittel - sind in der Literatur zahlreiche Arbeiten veröffentlicht worden. Diese Arbeiten zeigen, daß die bisher verwendeten Kontrastmittelzubereitungen Vorteile wie auch Nachteile in sich vereinigen, also ein völlig befriedigendes Kontrastmittel für die Bronchographie noch nicht im Handel ist.X-ray contrast media X-ray contrast media are already used for bronchography has been proposed with a wide variety of uses. About the technology of the Bronchography - premedication, anesthesia, contrast agent application and contrast agent - Numerous works have been published in the literature. These works show that the previously used contrast agent preparations have advantages as well Consolidate disadvantages, so a completely satisfactory contrast medium for bronchography is not yet on the market.

Da die Lunge durch ihren inspiratorischen Sog an der Verteilung des Kontrastmittels beteiligt ist, besteht immer die Möglichkeit, daß das Kontrastmittel zu weit in die Lungenperipherie gelangt. Es ist daher für die Beurteilung der Brauchbarkeit eines Kontrastmittels wichtig zu wissen, in welcher Weise Reste des Kontrastmittels, die nicht auf dem Luftwege entfernt werden, vom Organismus unschädlich gemacht werden.Since the lungs are involved in the distribution of the Contrast agent is involved, there is always the possibility that the contrast agent got too far into the periphery of the lungs. It is therefore used for assessing the usefulness of a contrast medium, it is important to know in what way residues of the contrast medium, which are not removed by air, are rendered harmless by the organism.

So haben Jodöle den untersuchungstechnischen Vorteil der Reizlosigkeit, jedoch werden Jodölreste in der Lunge sehr schlecht eliminiert, wodurch Schädigungen des Lungengewebes entstehen können.So iodine oils have the technical advantage of being non-irritating, however, iodine oil residues in the lungs are very poorly eliminated, causing damage of the lung tissue.

Die wasserlöslichen Kontrastmittel besitzen einen Viskositätsträger. Der Vorteil der hohen Viskosität besteht darin, daß das Kontrastmittel nicht in die Peripherie der Lunge fließt. Als hypertonische Lösung üben sie jedoch einen starken Reiz auf die Bronchialschleimhaut aus, der eine ausgiebige Anästhesie erfordert. Auch wurden Reste des Viskositätsträgers vor allem in den nicht beatmeten Teilen der Lunge festgestellt, die dort unerwünschte Gewebsreaktionen hervorrufen können.The water-soluble contrast media have a viscosity carrier. The advantage of the high viscosity is that the contrast agent is not in the periphery of the lungs flows. However, as a hypertonic solution, they practice one strong irritation to the bronchial mucosa, which requires extensive anesthesia. Residues of the viscosity carrier were also found, especially in the parts that were not ventilated found in the lungs, which can cause undesirable tissue reactions there.

Weiterhin werden auch jodhaltige Ester in Form von wäßrigen Kontrastmittelsuspensionen für die Bronchographie verwendet. Diese Suspensionen reizen die Bronchialschleimhaut nicht, jedoch zeigen sich als unerwünschte Nebenerscheinungen Temperaturerhöhungen, die oft 3 bis 4 Tage anhalten, und ein Absinken des Kontrastmittels in die Peripherie der Lunge.Iodine-containing esters are also used in the form of aqueous contrast medium suspensions used for bronchography. These suspensions irritate the bronchial mucosa not, but temperature increases are undesirable side effects, which often last 3 to 4 days, and a sinking of the contrast medium into the periphery the lungs.

Der Wunsch nach einem Kontrastmittel für die Bronchographie, das diese Nachteile nicht besitzt, ist daher sehr groß.The desire for a contrast agent for bronchography that this Does not have disadvantages, is therefore very large.

Es wurde nun gefunden, daß Ester von 3,5-Dijod-4-pyridon-N-essigsäure, die in der Alkoholgruppe wenigstens ein freies Hydroxyl enthalten, brauchbare Kontrastmittel für die Bronchographie sind.It has now been found that esters of 3,5-diiodo-4-pyridone-N-acetic acid, which contain at least one free hydroxyl in the alcohol group are useful contrast media for bronchography are.

Solche Verbindungen erhält man, indem man 3,5-Dij od-4-pyridon-N-essigsäure nach üblichen Methoden mit einem großen Überschuß von zwei- oder mehrwertigen Alkoholen so umsetzt, daß nur eine Hydroxylgruppe des mehrwertigen Alkohols mit der Carboxylgruppe reagiert. Für Verfahren zur Herstellung der Mittel wird hiermit kein Schutz beansprucht.Such compounds are obtained by adding 3,5-Dij od-4-pyridone-N-acetic acid by customary methods with a large excess of di- or polyhydric alcohols so that only one hydroxyl group of the polyhydric alcohol reacts with the carboxyl group reacted. No protection is hereby claimed for processes for the production of the agents.

Als mehrwertige Alkohole eignen sich z. B. a-Glykole, ß-Glykole, Glycerin usw. Die Ester werden in Form von wäßrigen Suspensionen für die Bronchographie verwendet. Die Suspensionen werden unter Zusatz eines die Viskosität erhöhenden Stoffes und eines Dispergiermittels hergestellt. Als Viskositätsträger können unter anderem carboxylierte Cellulose, Celluloseäther, Polyvinylalkohol verwendet werden. Als Dispergiermittel werden den wäßrigen Suspensionen nicht ionogene Emulgatoren zugesetzt. Dazu können Umsetzungsprodukte von Fettsäuren, Fettalkoholen und Neutralfetten mit Äthylenoxyd und Emulgatoren aus der Reihe der »Tweene« verwendet werden.Suitable polyhydric alcohols are, for. B. a-glycols, ß-glycols, glycerine etc. The esters are used in the form of aqueous suspensions for bronchography. The suspensions are with the addition of a viscosity-increasing substance and a dispersant produced. As a viscosity carrier, among other things carboxylated cellulose, cellulose ethers, polyvinyl alcohol can be used. as Dispersants are added to the aqueous suspensions, non-ionic emulsifiers. In addition, reaction products of fatty acids, fatty alcohols and neutral fats can be added Ethylene oxide and emulsifiers from the "Tweene" series can be used.

Die neuen Wirkstoffe sollen dabei eine häufigste Teilchengröße von 5 bis 30 ta besitzen. Als besonders geeignet sind 3,5-Dijod-4-pyridon-N-essigsäure-monoglykolester, 3,5-Dijod-4-pyridon-N-essigsäure-mono-1,2-propylenglykolester, Mono-(3,5-dijod-4-pyridon-N-essigsäure)-(2,2-dimethylpropandiol-1,3)-ester, Mono-3,5-Dij od-4-pyridon-N-acetyl-glycerin.The new active ingredients are said to have a most common particle size of Have 5 to 30 ta. Particularly suitable are 3,5-diiodo-4-pyridone-N-acetic acid monoglycol ester, 3,5-diiodo-4-pyridone-N-acetic acid-mono-1,2-propylene glycol ester, mono- (3,5-diiodo-4-pyridone-N-acetic acid) - (2,2-dimethylpropanediol-1,3 ) -ester, Mono-3,5-diiod-4-pyridone-N-acetyl-glycerol.

Die klinische Anwendung der neuen Verbindungen bei der Bronchographie zeigt den folgenden Befund: 1. Es zeigte sich keine Reizung der Bronchialschleimhaut, so daß kein Hustenreiz auftrat, der die Ausführung der Bronchographie stört.The clinical application of the new compounds in bronchography shows the following findings: 1. There was no irritation of the bronchial mucosa, so that there was no urge to cough, which would interfere with the execution of the bronchography.

2. Es zeigte sich als günstige Eigenschaft der Wirkstoffe eine erstaunlich große Haftfestigkeit der neuen Ester im Bronchialsystem, so daß ein Absinken des Kontrastmittels in die Peripherie der Lunge nicht beobachtet wurde.2. It turned out to be an astonishingly beneficial property of the active ingredients great adhesive strength of the new ester in the bronchial system, so that a drop in the Contrast agent in the periphery of the lungs was not observed.

3. Es wurde eine schnelle und vollständige Resorption dieser neuen Verbindungen durch den Organismus festgestellt, so daß nach 36 Stunden durch Kontrollröntgenaufnahmen kein Kontrastmittel mehr in der Lunge zu sehen war.3. There was rapid and complete absorption of this new one Connections determined by the organism, so that after 36 hours by control radiographs no contrast agent could be seen in the lungs.

4. Nach der Bronchographie wurde bei den Patienten keine Temperaturerhöhung beobachtet.4. After bronchography there was no increase in temperature in the patient observed.

Beispiel 1 In einem Rührkolben mit aufgesetztem Wasserabscheider mischt man unter Rühren 200 g Äthylen- ;lykol, 150 ccm Benzol und 4 ccm konzentrierte Schwefeläure. Nach Zugabe von 100 g 3,5-Dijod-4-pyridon-J-essigsäure erhitzt man das Reaktionsgemisch 5 Stunden ,um Sieden. Die Substanz geht anfänglich in Lösung. m Laufe der Reaktion fällt der gebildete Ester teilweise .us. Nach dem Kühlen über Nacht vervollständigt sich he Ausscheidung. Man saugt ab, wäscht den Rückstand nit Aceton, anschließend mit stark verdünnter Sodaösung und Wasser. Der erhaltene 3,5-Dijod-4-pyridon-J-essigsäure-mono-glykolester kann aus Aceton um-:ristallisiert werden. Er kristallisiert in weißen Kristallen, Eie bei 186 bis 189°C schmelzen, die Ausbeute beträgt 00 g.Example 1 Mix in a stirred flask with attached water separator while stirring 200 g of ethylene ; lycol, 150 cc benzene and 4 cc concentrated sulfuric acid. After adding 100 g of 3,5-diiodo-4-pyridon-I-acetic acid the reaction mixture is heated to boiling for 5 hours. The substance goes initially in solution. In the course of the reaction, some of the ester formed falls .us. After this Overnight cooling completes the excretion. You vacuum, wash it Residue with acetone, then with very dilute soda solution and water. Of the 3,5-Diiodo-4-pyridon-J-acetic acid mono-glycol ester obtained can be crystallized from acetone will. It crystallizes in white crystals, melting at 186 to 189 ° C, the yield is 00 g.

Für die Herstellung eines Röntgenkontrastmittels in norm von wäßrigen Suspensionen werden 11 g dieser >ubstanz mit 16 g einer Lösung gemischt, die nach olgendem Rezept hergestellt worden war: 0,5 g hydroxyäthyliertes Rizinusöl, 2,225 g Na2HP04 - 2 11,0, 0,29 g HaH.P04 - 2 1120, 1,0 g Carboxymethylcellulose med. 70, ad 100,0 ccm Wasser.For the production of an X-ray contrast medium in the norm of aqueous Suspensions, 11 g of this substance are mixed with 16 g of a solution, which after The following recipe was made: 0.5 g hydroxyethylated castor oil, 2.225 g Na2HP04-2 11.0, 0.29 g HaH.P04-2 1120, 1.0 g carboxymethyl cellulose med. 70 ad 100.0 cc of water.

Beispiel 2 In der gleichen Apparatur, wie im Beispiel 1 bechrieben, mischt man 105 g 1,2-Propylenglykol, 115 ccm 3enzol und 4 ccm konzentrierte Schwefelsäure. Nach ;ugabe von 100 g 3,5-Dijod-4-pyridon-N-essigsäure erützt man das Reaktionsgemisch 5 Stunden zum Sieden md fängt das bei der Reaktion gebildete Wasser im Vasserabscheider auf. Anschließend destilliert man das 3enzol im Vakuum ab und gießt den Rückstand in etwa E00 ccm Wasser. Dabei fällt der gebildete 3,5-Dijod-6-pyridon-N-essigsäure-mono-1,2-propylenglykolester aus. Jan saugt die weißen Kristalle ab, wäscht sie mit stark verdünnter Sodalösung und anschließend mit Wasser. lus Alkohol oder Aceton läßt sich die erhaltene Substanz unkristallisieren. Sie schmilzt bei 169 bis 172°C. Die lusbeute beträgt 90 g.Example 2 In the same apparatus as described in Example 1, mix 105 g of 1,2-propylene glycol, 115 cc of 3enzene and 4 cc of concentrated sulfuric acid. After adding 100 g of 3,5-diiodo-4-pyridone-N-acetic acid, the reaction mixture is used 5 hours to boil and the water formed during the reaction is caught in the water separator on. The 3enzene is then distilled off in vacuo and the residue is poured out about E00 cc of water. The 3,5-diiodo-6-pyridone-N-acetic acid mono-1,2-propylene glycol ester formed falls the end. Jan sucks off the white crystals and washes them with very dilute soda solution and then with water. The substance obtained can be lus alcohol or acetone uncrystallize. It melts at 169 to 172 ° C. The yield is 90 g.

Gemäß der bei Beispiel 1 gegebenen Vorschrift wird liese Substanz in eine als Röntgenkontrastmittel ge-;ignete wäßrige Substanz übergeführt. Beispiel 3 Wie im Beispiel 1 beschrieben, erhitzt man 40 g 3,5-Dijod-4-pyridon-N-essigsäure, 84 g 2,2-Dimethylpropandiol-1,3, 90 ccm Benzol und 5 ccm konzentrierte Schwefelsäure 5 Stunden zum Sieden. Die Aufarbeitung erfolgt, wie im Beispie12 beschrieben. Der erhaltene Mono - (3,5 -dij od-4-pyridon-N-essigsäure)-(2,2-dimethylpropandiol-1,3)-ester läßt sich aus Alkohol umkristallisieren. Es bildet weiße Kristalle, die bei 205 bis 208'C schmelzen. Die Ausbeute beträgt 33 g.According to the instructions given in Example 1, this substance is converted into an aqueous substance suitable as an X-ray contrast medium. Example 3 As described in Example 1, 40 g of 3,5-diiodo-4-pyridone-N-acetic acid, 84 g of 2,2-dimethylpropanediol-1,3, 90 cc of benzene and 5 cc of concentrated sulfuric acid are heated to the boil for 5 hours . The work-up is carried out as described in Beispie12. The resulting mono - (3,5-di-od-4-pyridone-N-acetic acid) - (2,2-dimethylpropanediol-1,3) ester can be recrystallized from alcohol. It forms white crystals that melt at 205 to 208'C. The yield is 33 g.

Gemäß der bei Beispiel 1 gegebenen Vorschrift wird diese Substanz in eine als Röntgenkontrastmittel geeignete wäßrige Substanz übergeführt.According to the instructions given in Example 1, this substance is converted into an aqueous substance suitable as an X-ray contrast medium.

Beispiel 4 -Wie im Beispiel 2 beschrieben, erhitzt man 20 g 3,5-Dijod-4-pyridon-N-essigsäure mit 46 g Glycerin, 50 ccm Benzol und 2,5 ccm konzentrierte Schwefelsäure 31/2 Stunden zum Sieden. Das gebildete Mono-3,5-Dij od-4-pyridon-N-acetylglycerin läßt sich durch Umkristallisation aus Wasser reinigen. Die Substanz kristallisiert in farblosen Kristallen, die bei 120 bis 124°C schmelzen.Example 4 As described in Example 2, 20 g of 3,5-diiodo-4-pyridone-N-acetic acid are heated with 46 g of glycerine, 50 cc of benzene and 2.5 cc of concentrated sulfuric acid for 31/2 hours to simmer. The mono-3,5-Dij od-4-pyridon-N-acetylglycerin formed can be passed through Purify recrystallization from water. The substance crystallizes in colorless Crystals that melt at 120 to 124 ° C.

Claims

PATENT CLAIM: X-ray contrast media for bronchography in the form of aqueous suspensions with the addition of a viscosity carrier and an emulsifier, characterized in that it is an ester of 3,5-diiodo-4-pyridone-N-acetic acid as the active ingredient with di- or polyhydric aliphatic alcohols in which only one hydroxyl group is esterified contains. Publications considered: German patent specification No. 966 327; German Auslegeschrift Sch 11012 / IVa / 30b (published on December 13, 1956) ; Austrian patent specification No. 186 781.