DE1058211B

DE1058211B - Process for the stabilization of higher molecular fatty acid esters of vitamin A.

Info

Publication number: DE1058211B
Application number: DE1954P0017214
Authority: DE
Inventors: Axel Tage Nielsen; William Elliot Stieg
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1954-10-15
Filing date: 1954-10-15
Publication date: 1959-05-27

Description

Verfahren zur Stabilisierung von höhermolekularen Fettsäureestern des Vitamins A Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Stabilisierung von höhermolekularen Fettsäureestern des Vitamins A. Diese Ester sind besonders wertvoll, da sie hohe Löslichkeit in Fetten besitzen und leicht verschiedenen pharmazeutischen Präparaten, menschlichen Nahrungsmitteln oder Tierfutter zugemischt werden können. Sie werden daher für therapeutische und andere Verwendungszwecke den Vitamin-A-Alkoholen vorgezogen. Process for the stabilization of higher molecular weight fatty acid esters of vitamin A The present invention relates to a method of stabilization of higher molecular weight fatty acid esters of vitamin A. These esters are special valuable as they have high solubility in fats and easily various pharmaceuticals Preparations, human food or animal feed can be mixed. They are therefore used for therapeutic and other uses the vitamin A alcohols preferred.

Ester des Vitamins A mit höheren Fettsäuren werden nach verschiedenen bekannten Verfahren hergestellt. Ein einfaches Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen besteht darin, daß man einen niedermolekularen Alkancarbonsäureester des Vitamins, z. B. einen Ester, dessen Säurekette zwischen 2 und 6 Kohlenstoffatomen enthält, mit einem längerkettigen aliphatischen Ester einer Alkan- oder Alkencarbonsäure mit bis zu etwa 22 Kohlenstoffatomen in der Kette und insbesondere einem eßbaren Fett oder Öl in Gegenwart eines alkalischen Katalysators zusammenbringt. Zu geeigneten eßbaren Ölen oder Fetten gehören tierische sowie pflanzliche Fette und Öle, z. B. Maisöl, Erdnußöl, Baumwollsamenöl, Kürbissamenöl, Rübsamenöl, Sesamöl, Fischöl (manhaden oil), Talg oder andere tierische Fette. Ein besonders brauchbares Produkt wird erhalten, wenn man Vitamin-A-Acetat mit Maisöl in Gegenwart katalytischer Mengen einer geeigneten Alkalimetall- oder Erdalkalimetallverbindung erhitzt. Maisöl enthält viel Glyceryloleat- und -linoleat, und so wird ein Teil des einfachen Vitamin-A-Esters in das entsprechende Oleat und Linoleat umgewandelt, wodurch die Öllöslichkeit des Vitamins wesentlich erhöht wird. Nach Entfernung des Katalysators kann das Gemisch als äußerst bequem zugängliche Vitamin-A-Quelle in pharmazeutischen Präparaten, Diätzusätzen usw. verwendet werden. Die oben beschriebene Darstellung der Vitamin-A-Ester ist nicht Gegenstand des vorliegenden Schutzrechtes. Esters of vitamin A with higher fatty acids are according to different known processes. A simple process for making this Compounds consists in that you have a low molecular weight alkanecarboxylic acid ester of the vitamin, e.g. B. an ester whose acid chain is between 2 and 6 carbon atoms contains, with a longer-chain aliphatic ester of an alkane or alkene carboxylic acid having up to about 22 carbon atoms in the chain and especially one edible Bringing together fat or oil in the presence of an alkaline catalyst. To suitable Edible oils or fats include animal and vegetable fats and oils, e.g. B. Corn oil, peanut oil, cottonseed oil, pumpkin seed oil, rapeseed oil, sesame oil, fish oil (manhaden oil), sebum or other animal fats. A particularly useful product is obtained if you vitamin A acetate with corn oil in the presence of catalytic amounts of a suitable Alkali metal or alkaline earth metal compound heated. Corn oil contains a lot of glyceryl oleate and linoleate, and so part of the simple vitamin A ester is converted into the corresponding one Oleate and linoleate are converted, which makes the oil solubility of the vitamin essential is increased. After removal of the catalyst, the mixture can be found to be extremely convenient accessible source of vitamin A used in pharmaceutical preparations, diet supplements, etc. will. The description of the vitamin A esters described above is not the subject matter of the present property right.

Die Stabilität der höhermolekularen Fettsäureester des Vitamins A, besonders solcher, die bei Verwendung eines eßbaren Fettes oder Öles erhalten werden, wird gemäß der vorliegenden Erfindung durch Zusatz einer geringen Menge von Butylhydrochinon wesentlich erhöht. The stability of the higher molecular weight fatty acid esters of vitamin A, especially those obtained by using an edible fat or oil, is made according to the present invention by adding a small amount of butylhydroquinone significantly increased.

Eine große Anzahl von Stabilisierungsmitteln wurde mit mehr oder weniger gutem Erfolg untersucht. Es wurde nun gefunden, daß butylierte Hydrochinone für diesen Zweck überraschend gut geeignet sind. Durch Zugabe einer genügend großen Menge dieser Verbindungen, im allgemeinen von weniger als etwa 3 0/o, zu den höhermolekularen Fettsäureestern des Vitamins A, besonders solcher, die bei Verwenerzielt. Die geeignete Menge eines Butylhydrochinons für eine spezifische Zusammensetzung kann mit weni- gen Versuchen unter Anwendung bekannter Verfahren ermittelt werden. Im allgemeinen liegen die günstigsten Mengenverhältnisse bei etwa 0,2 bis 2,0 Gewichtsprozent, bezogen auf den Gehalt des Produktes an Vitamin-A-Alkohol. Die Butylgruppe der erfindungsgemäß verwendeten Stabilisierungsmittel ist vorzugsweise eine tert. Butylgruppe. Ein sehr brauchbares Stabilisierungsmittel dieser Art ist z. B. 2,5-Di-tert.-butylhydrochinon. A large number of stabilizers have been used with more or more examined less good success. It has now been found that butylated hydroquinones are surprisingly well suited for this purpose. By adding a sufficiently large one Amount of these compounds, generally less than about 3%, to the higher molecular weight Fatty acid esters of vitamin A, especially those obtained when used. The appropriate one Amount of a butylhydroquinone for a specific composition can be gene Experiments can be determined using known methods. Generally lying the most favorable proportions at about 0.2 to 2.0 percent by weight, based on the vitamin A alcohol content of the product. The butyl group of the invention Stabilizing agent used is preferably a tert. Butyl group. A very useful stabilizing agent of this type is e.g. B. 2,5-di-tert-butyl hydroquinone.

Die Butylhydrochinone sind für den Menschen unschädlich, wenn sie in den oben angegebenen Mengen angewendet werden. Im folgenden wird das erfindungsgemäße Verfahren an einem Beispiel erläutert und gleichzeitig gezeigt, daß mit den butylierten Hydrochinonen gemäß der Erfindung eine bessere Stabilisierung höhermolekularer Vitamin-A-Ester erreicht wird als mit butyliertem Oxyanisol, einem bekannten Antioxydationsmittel. The butylhydroquinones are harmless to humans if they can be used in the amounts indicated above. In the following the invention Process illustrated by an example and shown at the same time that with the butylated Hydroquinones according to the invention provide better stabilization of higher molecular weight vitamin A esters is achieved than with butylated oxyanisole, a well-known antioxidant.

Eine 1 5-g-Probe eines Umesterungsproduktes aus Vitamin-A-Acetat und Maisöl, das 950 000 Einheiten (tTSP) Vitamin A je Gramm enthielt, wurde in eine 30 ccm fassende zylindrische Flasche gegeben. Es wurde so viel butyliertes Oxyanisol, welches als Antioxvdans bekannt ist, zugegeben, daß eine Anisolkonzentration von 1 Gewichtsprozent erhalten wurde. A 1 5 g sample of a transesterification product made from vitamin A acetate and corn oil containing 950,000 units (tTSP) of vitamin A per gram was converted into a Cylindrical bottle with a capacity of 30 cc. There was so much butylated oxyanisole which is known as antioxidant is added that an anisole concentration of 1 weight percent was obtained.

Die Probe wurde in einem dunklen Zirkulationsofen auf einer konstanten Temperatur von 450 C gehalten.The sample was in a dark circulating oven on a constant Maintained temperature of 450 C.

Nach Ablauf einer Woche wurde sie unter Anwendung des Standard-US P-Verfahrens untersucht; es wurde gefunden, daß sie 96 ovo ihrer ursprünglichen Wirksamkeit behalten hatte. Identische Proben wurden auf ihnliche Weise hergestellt, behandelt und untersucht.After a week, she was using the standard US P-method examined; it was found that they were 96 ovo of their original effectiveness had kept. Identical samples were found on him Wise made, treated and examined.

Es wurde gefunden, daß sie nach Ablauf von 3, 6 und 3 Wochen noch 87, 74 und 490/o ihrer ursprünglichen wirksamkeit hatten. Andere proben, die auf die gleiche Weise, jedoch ohne Stabilisierungsmittel bergetellt und behandelt worden waren, wiesen nach Ablauf von 1, 3, 6 und 9 Wochen nur noch 75, 40, 15 and 5% ihrer ursprünglichen wirksamkeit auf.It was found that after the lapse of 3, 6 and 3 weeks they were still 87, 74 and 490 / o of their original effectiveness. Others rehearse that on recovered and treated in the same way, but without stabilizing agents after 1, 3, 6 and 9 weeks had only 75, 40, 15 and 5% of them left original effectiveness on.

Eine 15-ccm-Probe von durch Umesterung hergestelltem Vitamin-A-Palmitinsäureester mit einem gehalt von 1 800 000 Einheiten (USP) Vitamin A je gramm wurde in eine 15 ccm fassende zylindrische flasche gegeben. Es wurde so viel 2,5-Di-tert.-butylnyfdrochinon zugegeben, daß eine Konzentration von # Gewichtsprozent erhalten wurden. die Probe wurde n einem dunklen Zirkulationsofen auf einer konstanten Temperatur von 450 C gehalten. Nach Ablauf iner Woche wurde sie unter Anwendung des Stanlard-USP-Verfahrens untersucht; es wurde gefunden, laß nach dieser Zeit noch 98% der ursprünglichen Wirksamkeit vorhanden waren. Identische Proben wurden auf ähnliche Weise hergestellt, behandelt und untersucht. Nach Ablauf von 3, 6 und 9 Wochen latten sie noch 90, 84 und 67% ihrer ursprünglichen Wirksamkeit. Andere Proben, die auf die gleiche Weise, jedoch ohne Stabilisierungsmittel hergestellt md behandelt worden waren, hatten nach Ablauf von 1, 3, 6 und 9 Wochen nur noch 72, 36, 11 und 30/o brer ursprünglichen Wirksamkeit. A 15 cc sample of transesterification-made vitamin A palmitic acid ester with a content of 1,800,000 units (USP) of vitamin A per gram was converted into a 15 cc cylindrical bottle given. There was so much 2,5-di-tert-butylnydroquinone added that a concentration of # weight percent was obtained. the sample was in a dark circulating oven at a constant temperature of 450 C held. After one week it was tested using the Standard USP procedure examined; it was found to leave 98% of the original after this time Effectiveness were present. Identical samples were made in a similar way, treated and examined. After 3, 6 and 9 weeks have passed, they still latten 90, 84 and 67% of their original effectiveness. Other samples based on the same Wise, but without stabilizing agents, were manufactured and treated, after 1, 3, 6 and 9 weeks had only 72, 36, 11 and 30 / o brer original Effectiveness.

In der folgenden Tabelle werden die Ergebnisse der Beispiele vergleichenderweise zusammengefaßt, der Verlust an Wirksamkeit der einzelnen Proben in Abhängigkeit von der Zeit ist in Prozent angegeben. The following table shows the results of the examples for comparison in summary, the loss of effectiveness of the individual samples as a function of the time is given in percent.

Verlust an Wirksamkeit der Umesterungsprodukte Zusatz von zusatz von Kein 2,5-Di-tert.- Kein Wochen butyliertem zusatz butylhydro-0 Zusatz 1 96 75 98 72 3 87 40 90 36 6 74 15 84 11 9 49 5 67 3 Loss of effectiveness of the transesterification products Addition of addition of None 2,5-di-tert.- None Weeks butylated addition of butylhydro-0 addition 1 96 75 98 72 3 87 40 90 36 6 74 15 84 11 9 49 5 67 3

Claims

PATENT CLAIMS: 1. Process for stabilizing higher molecular weight fatty acid esters of vitamin A, characterized in that you give them a smaller amount of a Butyl hydroquinone added.

2. The method according to claim 1, characterized in that there is less used as about 30% and preferably between 0.2 and 2% of the butyl hydroquinone.

Publications considered: Journal of Food Inspection and Research, Vol. 95, pp. 246-262, 1952.