DE10305391A1 - Preparation of 1-(pyridinyl)-1,1-dialkoxy-1-aminoethane derivatives involves reacting acetylpyridine tosyl oxime with mixture of alkali metal alkoxide or hydroxide or alkaline earth metal alkoxide or hydroxide with alcohol - Google Patents

Preparation of 1-(pyridinyl)-1,1-dialkoxy-1-aminoethane derivatives involves reacting acetylpyridine tosyl oxime with mixture of alkali metal alkoxide or hydroxide or alkaline earth metal alkoxide or hydroxide with alcohol Download PDF

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Abstract

1-(Pyridinyl)-1,1-dialkoxy-1-aminoethane derivatives are prepared by converting acetylpyridine to an acetylpyridine oxime metal salt; reacting the oxime metal salt with a solution of p-toluenesulfonic acid derivative to give an acetylpyridine tosyl oxime; and reacting the tosyl oxime with a mixture of an alkali metal alkoxide, an alkali metal hydroxide, an alkaline earth metal alkoxide or an alkaline earth metal hydroxide with an alcohol. Preparation of 1-(pyridinyl)-1,1-dialkoxy-1-aminoethane derivatives of formula (I), involves: (i) converting acetylpyridine of formula (V) using an aqueous solution of a hydroxylammonium compound or an aqueous solution of hydroxylamine, in the presence of an inorganic base, to an acetylpyridine oxime metal salt of formula (IX); (ii) reacting the acetylpyridine oxime metal salt with a solution of p-toluenesulfonic acid derivative of formula (X) containing a leaving group Y, in a suitable solvent that is water-immiscible or sparingly water-soluble or water-insoluble to give an acetylpyridine tosyl oxime of formula (XI); (iii) reacting the acetylpyridine tosyl oxime with a mixture of an alkali metal alkoxide, an alkali metal hydroxide, an alkaline earth metal alkoxide or an alkaline earth metal hydroxide with an alcohol to produce a compound of formula (I); and (iv) conducting the process continuously or batchwise independently for each process step (converting step and reacting steps). The reaction proceeds in a biphasic mixture of water and suitable solvent, optionally with the use of one or more phase transfer catalysts. The alkoxide is R 1>O -> or R 2>O ->. The alcohol is R 1>OH or R 2>OH. [Image] R 1>, R 2>straight-chain or branched (1-6C) alkyl; or R 1>+R 2>together with the oxygen atoms form a cyclic ketal, where together they are 2-4C alkylidene; n : 1 or 2; M n+>alkali metal or alkaline earth metal ion;and Y : F, Cl or Br. The pyridine radical is substituted in the 2-, 3- or 4-position.

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Pyridinylsubstituierten Dialkoxyaminoethan-Derivaten der Formel (I) und von Zwischenprodukten in dem erfindungsgemäßen Verfahren.The invention relates to a Process for the preparation of pyridinyl-substituted dialkoxyaminoethane derivatives of formula (I) and of intermediates in the process according to the invention.

Figure 00010001
Figure 00010001

Die Verbindungen der Formel (I) sind Zwischenprodukte bei der Herstellung von Arzneimittelwirkstoffen. So ist z. B. im US Patent 5,792,871 die Synthese von Derivaten einer Verbindung der Formel (I) beschrieben, in der der Pyridin-Rest in 3-Position substituiert ist und R' (C1-C3)-Alkyl bedeutet. Ausgehend von diesen Derivaten sind laut US 5,792,871 Verbindungen der Formel (II) zugänglich.The compounds of formula (I) are intermediates in the manufacture of active pharmaceutical ingredients. So z. B. in US Patent 5,792,871 describes the synthesis of derivatives of a compound of formula (I) in which the pyridine radical is substituted in the 3-position and R 'is (C 1 -C 3 ) alkyl. Starting from these derivatives are loud US 5,792,871 Compounds of formula (II) accessible.

Figure 00010002
Figure 00010002

Weiterhin werden Verbindungen der Formel (I) als Baustein zur Herstellung von Pyridinoimidazolderivaten der Formel (III) eingesetzt (J. Am. Soc., 1938, 753-755),

Figure 00010003
wobei R'' = H, SH ist.Furthermore, compounds of the formula (I) are used as building blocks for the preparation of pyridinoimidazole derivatives of the formula (III) (J. Am. Soc., 1938, 753-755),
Figure 00010003
where R '' = H, SH.

Derivate des Pyridinoimidazols der Formel (III) wurden wiederum zur Herstellung von neuartigen Makrolidantibiotika, wie z. B. Telithromycin ( US 5,635,485 ) verwendet.Derivatives of pyridinoimidazole of the formula (III) have in turn been used to prepare novel macrolide antibiotics, such as. B. Telithromycin ( US 5,635,485 ) used.

Bekannte Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) beruhen auf der Einwirkung von Alkalialkoholaten auf p-Toluolsulfonsäureester von Ketoximen in alkoholischer Lösung, beispielsweise treten Aminoketalderivate der Formel (I) als Zwischenstufe bei der Darstellung von cyclischer Aminoketone auf (F. Möller: Amine durch Umlagerungsreaktionen (Neber-Umlagerung), Houben-Weyl 11/1: Stickstoffverbindungen II (1957), S. 903-905).Known manufacturing processes of compounds of formula (I) are based on the action of alkali alcoholates on p-toluenesulfonic acid ester of ketoximes in alcoholic solution, for example, aminoketal derivatives of the formula (I) occur as an intermediate in the preparation of cyclic aminoketones on (F. Möller: Amine by rearrangement reactions (Neber rearrangement), Houben-Weyl 11/1: Nitrogen compounds II (1957), pp. 903-905).

Die Darstellung von 1-(Pyridinyl)-1,1-dialkoxy-2-aminoethan-Derivaten der Formel (I) ist am Beispiel des 1-(3-Pyridinyl)-1,1-diethoxy-2-aminoethan-Dihydrochlorids der Formel (IV) im US-Patent 5,792,871 durch das folgende dreistufige Verfahren beschrieben:

Figure 00020001
The illustration of 1- (pyridinyl) -1,1-dialkoxy-2-aminoethane derivatives of the formula (I) is based on the example of the 1- (3-pyridinyl) -1,1-diethoxy-2-aminoethane dihydrochloride of the formula (IV) in U.S. Patent 5,792,871 described by the following three step process:
Figure 00020001

Danach wird zunächst 3-Acetylpyridin der Formel (V) mit Hydroxylammoniumchlorid in Methanol oximiert. Das resultierende 3-Acetylpyridinoxim der Formel (VI) wird durch einen Lösemittelwechsel in Pyridin überführt und durch mehrere Destillationsvorgänge sowie durch Zugabe von frischem Pyridin getrocknet (Wassergehalt < 5 mol %).Then first 3-acetylpyridine of the formula (V) oximated with hydroxylammonium chloride in methanol. The resulting 3-acetylpyridine oxime of the formula (VI) is obtained by changing the solvent converted into pyridine and through several distillation processes and dried by adding fresh pyridine (water content <5 mol%).

Figure 00020002
Figure 00020002

Alternativ wird die Oximierung direkt in Pyridin durchgeführt und auf die gleiche Weise getrocknet. Die erhaltene Mischung aus dem Hydrochlorid von 3-Acetylpyridinoxim der Formel (VI) und Pyridin wird anschließend mit Tosylchlorid der Formel (VII) zum 3-Acetylpyridintosyloxim der Formel (VIII) umgesetzt, mit Wasser aus der Mischung ausgefällt und isoliert.Alternatively, the oximation is direct performed in pyridine and dried in the same way. The mixture obtained from the hydrochloride of 3-acetylpyridine oxime of formula (VI) and pyridine is then with tosyl chloride of the formula (VII) converted to 3-acetylpyridine tosyloxime of the formula (VIII), precipitated with water from the mixture and isolated.

Figure 00030001
Figure 00030001

Das erhaltene Tosyloxim der Formel (VIII) wird anschließend mit Kaliumethanolat in Ethanol in einer Neber-Umlagerung zum Aminoketal umgesetzt. Das dabei anfallende p-Toluolsulfonsäure-Kaliumsalz wird nach Verdünnen mit Methyl-tert.-butylether filtriert und die filtrierte Lösung mit Hydrogenchlorid in Ether gelöst versetzt. Dadurch fällt das 1-(3-Pyridinyl)-1,1-diethoxy-2-aminoethan-Dihydrochlorid der Formel (IV) als orangefarbener Feststoff aus.The tosyloxime of the formula obtained (VIII) is then with potassium ethanolate in ethanol in a Neber rearrangement to the aminoketal implemented. The resulting p-toluenesulfonic acid potassium salt is diluted with Methyl tert-butyl ether filtered and the filtered solution mixed with hydrogen chloride dissolved in ether. This makes it fall the 1- (3-pyridinyl) -1,1-diethoxy-2-aminoethane dihydrochloride Formula (IV) as an orange solid.

Die Reinheit des isolierten Produktes konnte laut US 5,792,871 aufgrund der unbekannten Verunreinigungen nur anhand von 1H- und 13C-NMR-Daten auf > 95 % abgeschätzt werden. Für die weitere Umsetzung wird das Aminoketal-Dihydrochlorids (IV) in Wasser suspendiert und mit Natronlauge versetzt, um das Aminoketal als freie Base darzustellen, die für die weitere Kupplungsreaktion benötigt wird.The purity of the isolated product could be noisy US 5,792,871 Due to the unknown impurities, only 1 H and 13 C NMR data can be used to estimate> 95%. For the further reaction, the aminoketal dihydrochloride (IV) is suspended in water and sodium hydroxide solution is added in order to prepare the aminoketal as the free base which is required for the further coupling reaction.

Das vorbeschriebene Verfahren besitzt für die Umsetzung in den industriellen Maßstab einige Nachteile: Erstens müssen die erhaltenen Zwischenstufen jeweils durch Destillationsvorgänge getrocknet werden. Zweitens zersetzt sich die Zwischenstufe 3-Acetylpyridintosyloxim der Formel (VIII) bei längerer Lagerung oberhalb der Raumtemperatur sehr leicht unter Freisetzung großer Energiemengen (Zersetzungsenergie für 3-Acetylpyridintosyloxim ca. 1000 J/g, siehe auch Warnhinweis in Bezug auf die Lagerung eines Toluolsulfonsäureketoximesters in F.The method described above has for the Implementation on an industrial scale has some disadvantages: First have to the intermediate stages obtained are each dried by distillation processes become. Second, the intermediate 3-acetylpyridine tosyloxime decomposes of the formula (VIII) for a longer period Storage above room temperature very easily with release greater Amounts of energy (decomposition energy for 3-acetylpyridine tosyloxime approx. 1000 J / g, see also warning regarding the storage of a Toluolsulfonsäureketoximesters in F.

Möller: Amine durch Umlagerungsreaktionen (Neber-Umlagerung), Houben-Weyl 11/1:Stickstoffverbindungen II (1957), S. 903-905). Drittens ist das so hergestellte 1-(3-Pyridinyl)-1,1-diethoxy-2-aminoethan-Dihydrochlorid (IV) durch Nebenprodukte verunreinigt, was durch die starke Färbung bestätigt wird. Viertens muss, um das freie 1-(3-Pyridinyl)-1,1-diethoxy-2-aminoethan zu erhalten, das isolierte Salz (IV) mit einer Hilfsbase in einem zusätzlichen Arbeitsschritt freigesetzt werden. Fünftens kommt es während des Verfahrens oft zu Lösemittelwechseln. Die Lösemittelgemische müssen dabei wieder sehr kostspielig aufgearbeitet werden, was zu einer Umweltbelastung führt.Möller: Amines by rearrangement reactions (Neber rearrangement), Houben-Weyl 11/1: nitrogen compounds II (1957), pp. 903-905). Third is the 1- (3-pyridinyl) -1,1-diethoxy-2-aminoethane dihydrochloride thus prepared (IV) contaminated by by-products, which is confirmed by the strong color. Fourth, the free 1- (3-pyridinyl) -1,1-diethoxy-2-aminoethane to obtain the isolated salt (IV) with an auxiliary base in one additional Work step are released. Fifth, it happens during the Process often to change solvents. The solvent mixtures have to are again very expensive to work up, resulting in a Environmental pollution.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein effizienteres und sichereres Verfahren zur Synthese der Verbindungen der Formel (I) zu finden.Object of the present invention is to be a more efficient and safer method of synthesis to find the compounds of formula (I).

Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von 1-Pyridinyl-1,1-dialkoxy-2-aminoethan-Derivaten der Formel (I), wobei R1 und R2 unabhängig voneinander (C1-C6)-Alkyl bedeuten, wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt ist, oder wobei R1 und R2 zusammen mit den Sauerstoffatomen ein zyklisches Ketal bilden, in dem R1 und R2 zusammen für eine (C2-C4)-Alkyliden-Gruppe stehen, und wobei der Pyridin-Rest in 2-, 3- oder 4-Position, vorzugsweise in 3-Position, substituiert ist, dadurch gekennzeichnet, dass
im Verfahrensschritt (a) Acetylpyridin der Formel (V) mit einer wässrigen Lösung einer Hydroxylammoniumverbindung, beispielsweise Hydroxylammoniumchlorid oder Hydroxylammoniumsulfat, oder einer wässrigen Lösung von Hydroxylamin bei gleichzeitiger oder späterer Zugabe einer anorganischen, Mn+-enthaltenden Base in das Acetylpyridinoxim-Metallsalz der Formel (IX) überführt wird, wobei n gleich 1 oder 2 und Mn+ für ein Alkali mit n=1 oder Erdalkalimetallion mit n=2 steht, vorzugsweise für Li+, Na+, K+ oder Ca2+.

Figure 00050001
The invention thus relates to a process for the preparation of 1-pyridinyl-1,1-dialkoxy-2-aminoethane derivatives of the formula (I), where R 1 and R 2 independently of one another are (C 1 -C 6 ) -alkyl, wherein the alkyl group is straight-chain or branched, or wherein R 1 and R 2 together with the oxygen atoms form a cyclic ketal in which R 1 and R 2 together represent a (C 2 -C 4 ) alkylidene group, and wherein the Pyridine radical is substituted in the 2-, 3- or 4-position, preferably in the 3-position, characterized in that
in process step (a) acetylpyridine of the formula (V) with an aqueous solution of a hydroxylammonium compound, for example hydroxylammonium chloride or hydroxylammonium sulfate, or an aqueous solution of hydroxylamine with simultaneous or later addition of an inorganic, M n + -containing base into the acetylpyridineoxime metal salt of the formula ( IX) is transferred, where n is 1 or 2 and M n + for an alkali with n = 1 or alkaline earth metal ion with n = 2, preferably for Li + , Na + , K + or Ca 2+ .
Figure 00050001

Vorzugsweise bedeuten R1 und R2 einen (C1-C6)-Alkyl-Rest. Besonders bevorzugt sind R1 und R2 gleich und bedeuten einen (C1-C6)-Alkyl-Rest. (C1-C6)-Alkyl bedeutet beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl oder n-Hexyl.R 1 and R 2 are preferably a (C 1 -C 6 ) -alkyl radical. R 1 and R 2 are particularly preferably the same and represent a (C 1 -C 6 ) -alkyl radical. (C 1 -C 6 ) alkyl means, for example, methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl or n-hexyl.

Das zyklische Ketal enthaltend eine (C2-C4)-Alkyliden-Gruppe bedeutet beispielsweise einen [1,3]Dioxolan- oder einen [1,3]Dioxan-Rest.The cyclic ketal containing a (C 2 -C 4 ) alkylidene group means, for example, a [1,3] dioxolane or a [1,3] dioxane radical.

Die Herstellung kann diskontinuierlich oder kontinuierlich durch Ein- oder Mehrkomponentendosierung erfolgen. Die Verbindung der Formel (IX) kann isoliert oder als Lösung oder Suspension weiterverarbeitet werden.The production can be discontinuous or continuously by single or multi-component metering. The compound of formula (IX) can be isolated or as a solution or Suspension can be processed further.

Mn+ bedeutet vorzugsweise Li+, Na+, K+ oder Ca2+. Anorganische Mn+-enthaltende Basen sind beispielsweise Alkali- oder Erdalkalihydroxide, Alkali- oder Erdalkalikarbonate oder Alkali- oder Erdalkalihydrogencarbonate oder Gemische davon, vorzugsweise Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat oder Kaliumcarbonat.M n + is preferably Li + , Na + , K + or Ca 2+ . Inorganic M n + -containing bases are, for example, alkali or alkaline earth hydroxides, alkali or alkaline earth carbonates or alkali or alkaline earth hydrogen carbonates or mixtures thereof, preferably lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate or potassium carbonate.

Vorzugsweise verwendet man auf 100 Mol Acetylpyridin 98-120 Mol Hydroxylamin oder Hydroxylammoniumverbindung, besonders bevorzugt 99-101 Mol; ferner 200-300 einer M+-enthaltenden anorganischen Base, besonders bevorzugt 200-220 Mol, oder 100-150 Mol einer M2+-enthaltenden anorganischen Base, besonders bevorzugt 100-110 Mol.It is preferred to use 98-120 mol of hydroxylamine or hydroxylammonium compound per 100 mol of acetylpyridine, particularly preferably 99-101 mol; further 200-300 of an M + -containing inorganic base, particularly preferably 200-220 mol, or 100-150 mol of an M 2+ -containing inorganic base, particularly preferably 100-110 mol.

Im Verfahrensschritt (b) wird die wässrige Lösung, die wässrige Suspension oder der isolierte Feststoff des Acetylpyridin-Metallsalzes der Formel (IX) mit einer Lösung eines eine Abgangsgruppe Y enthaltenden p-Toluolsulfonsäure-Derivates

Figure 00060001
wobei Y gleich F, Cl oder Br ist, vorzugsweise Cl, in einem geeigneten Lösemittel, das in Wasser unlöslich oder schwerlöslich ist, zum Acetylpyridintosyloxim der Formel (XI) umsetzt,
Figure 00060002
wobei die Umsetzung in einem Zweiphasengemisch Wasser/geeignetes waaserunlösliches Lösemittel abläuft, und die Reaktion optional unter Verwendung von einem oder mehreren Phasentransferkatalysatoren abläuft, beispielsweise quartärer Ammonium- oder Phosphoniumsalzen, vorzugsweise ein quartärer Ammoniumsalz der Formel (XII) oder ein Phosphoniumsalz der Formel (XIII),
Figure 00060003
worin R3 bis R10 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für

  • a) (C1-C20)-Alkyl, geradkettig oder verzweigt,
  • b) Benzyl oder
  • c) Phenyl stehen, und
X– für ein Anion steht, z. B. Fluorid, Chlorid, Bromid, Iodid, Hydroxid, Monohydrat, Pentahydrat, Hydrogensulfat, Tetrafluorborat, Acetat, Trifluormethansulphonat, Nitrat, Hexafluorantimonat.In process step (b), the aqueous solution, the aqueous suspension or the isolated solid of the acetylpyridine metal salt of the formula (IX) with a solution of a p-toluenesulfonic acid derivative containing a leaving group Y.
Figure 00060001
where Y is F, Cl or Br, preferably Cl, in a suitable solvent which is insoluble or sparingly soluble in water, to give acetylpyridine tosyloxime of the formula (XI),
Figure 00060002
wherein the reaction takes place in a two-phase mixture of water / suitable water-insoluble solvent, and the reaction optionally takes place using one or more phase transfer catalysts, for example quaternary ammonium or phosphonium salts, preferably a quaternary ammonium salt of the formula (XII) or a phosphonium salt of the formula (XIII) .
Figure 00060003
wherein R 3 to R 10 are the same or different and independently of one another
  • a) (C 1 -C 20 ) -alkyl, straight-chain or branched,
  • b) benzyl or
  • c) phenyl, and
X - represents an anion, e.g. B. fluoride, chloride, bromide, iodide, hydroxide, monohydrate, pentahydrate, hydrogen sulfate, tetrafluoroborate, acetate, trifluoromethanesulphonate, nitrate, hexafluoroantimonate.

Die Umsetzung im Zweiphasengemisch wird vorzugsweise unter Verwendung von einem oder mehreren Phasentransferkatalysatoren durchgeführt, verläuft aber auch ohne Phasentransferkatalysator.The implementation in a two-phase mixture is preferably using one or more phase transfer catalysts carried out, extends but also without a phase transfer catalyst.

Verfahrensschritt (b) kann diskontinuierlich oder kontinuierlich erfolgen, vorzugsweise kontinuierlich, wobei die Konzentration der sicherheitstechnisch kritischen Verbindung der Formel (XI) gering gehalten wird. Die erhaltene Mischung aus lösemittelhaltiger und wässriger Phase wird anschließend nach den üblichen Methoden der Phasenscheidung getrennt. In der wässrigen Phase befinden sich die gelösten eingesetzten Metallsalze. Die wässrige Phase wird einer biologischen Reinigung zugeführt. Optional kann die wässrige Phase anschließend mit einem geeigneten wasserunlöslichen Lösemittel einmal oder mehrfach gewaschen, die Lösemittelphasen vereinigt und zusammen weiterverarbeitet werden. Die lösemittelhaltige Phase enthält die Verbindung der Formel (XI).Process step (b) can be discontinuous or take place continuously, preferably continuously, wherein the concentration of the safety-critical connection of the formula (XI) is kept low. The mixture obtained from solventborne and watery Phase will then according to the usual Phase separation methods separated. Are in the aqueous phase the solved metal salts used. The watery Phase is subjected to a biological purification. The aqueous phase can then optionally be used with a suitable water-insoluble solvent washed once or several times, the solvent phases combined and processed together. The solvent-containing phase contains the compound of formula (XI).

Vorzugsweise verwendet man im Verfahrensschritt (b) auf 100 Mol 3-Acetylpyridinoximsalz der Formel (IX) 0,1-50 Mol, vorzugsweise 0,2-10 Mol des Phasentransferkatalysators.Preferably used in the process step (b) 0.1-50 mol per 100 mol of 3-acetylpyridine oxime salt of the formula (IX), preferably 0.2-10 moles of the phase transfer catalyst.

Beispiele für quartäre Ammoniumsalze der Formel (XII) sind Tetramethylammoniumbromid, Tetramethylammoniumchlorid, Tetraethylammoniumchlorid, n-Butyltriethylammoniumchlorid, Methyltri-iso-propylammoniumchlorid, Methyltrin-butylammoniumchlorid (Aliquat® 175), Methyltri-n-butylammoniumbromid, Methyltri-n-butylammoniumhydrogensulfat, Methyltetra-n-butylammoniumchlorid, Methyltri-n-octylammoniumchlorid (Aliquat® 336), Methyltri-n-octylammoniumhydroxid, Methyltricaprylammoniumchlorid, Methyltricapylammoniumhydroxid, Dimethylbenzyl (C8-C18)-alkylchlorid, Tetra-n-propylammoniumchlorid, Triethylheylammoniumchlorid, Triethyl-n-octylammoniumchlorid, Triethyl-n-octylammoniumbromid, Triethyl-n-decylammoniumbromid, Triethyl-n-hexadecylammoniumbromid, Phenyltriethylammoniumchlorid, Ethyltri-n-octylammoniumbromid, Tetra-n-butylammoniumchlorid, Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat, Tetramethylammoniumiodid, Tetramethylammonium hydroxide-pentahydrat, Tetramethylammonium-hydroxide, Methyltriethylammoniumbromid, Tetramethylammonium-chlorid-monohydrat, Tetramethylammoniumbromid, Tetramethylammoniumiodid, Tetramethylammoniumtetrafluoroborate, (n-Hexyl)trimethylammoniumbromid, Phenyltrimethylammoniumchlorid, Phenyltrimethylammoniumiodid, Benzyltrimethylammoniumchlorid, Benzyltrimethylammoniumiodid, Benzyltrimethylammoniumhydroxid, (n-Octyl)trimethylammonium bromid, (N-Nonyl)trimethylammoniumbromid, Tetra-n-propylammoniumbromid, Phenyltriethylammoniumiodid, (n-Decyl)trimethylammonium bromid, Benzyltriethylammoniumchlorid, Benzyltriethylammoniumbromid, Benzyltriethylammonium-tetrafluoroborat, Benzyltriethylammonium-hydroxide, (n-Dodecyl)trimethylammoniumchlorid, (n-Dodecyl)trimethylammoniumbromid, Benzyltri-n-propylammoniumchlorid, Tetra-n-butylammonium bromid, Tetra-n-butylammoniumiodid, Tetra-n-butylammoniumacetat, Tetra-n-butylammonium hydrogensulphat, Tetra-n-butylammoniumhydroxid, Tetra-n-butylammonium trifluoromethansulphonat, (n-Tetradecyl)trimethylammonium chlorid, (n-Tetradecyl)trimethylammonium bromid, (n-Hexadecyl)trimethylammonium bromid, Tetra-n-pentylammoniumchlorid, Tetra-n-pentylammoniumiodid, Benzyltrin-butylammoniumchlorid, Benzyltri-n-butylammoniumbromid, (n-Hexadecyl)pyridinium chlorid-monohydrat, (n-Hexadecyl)pyridinium bromid monohydrat, Tetra-n-hexylammonium bromid, Tetra-n-hexylammonium hydrogen sulphat, Tetra-n-octylammoniumbromid, Tetra-n-dodecylammoniumiodid oder Tetran-dodecylammonium-nitrat.Examples of quaternary ammonium salts of the formula (XII) are tetramethylammonium bromide, tetramethylammonium chloride, tetraethylammonium chloride, n-butyltriethylammonium chloride, methyltri-iso-propyl, Methyltrin-butylammonium chloride (Aliquat ® 175) Methyltrin-butylammonium bromide, Methyltrin-butylammonium hydrogen sulfate, methyl tetra-n -butylammonium chloride, methyltri-n-octylammonium chloride (Aliquat ® 336), methyltri-n-octylammonium hydroxide, methyltricaprylammonium chloride, methyltricapylammonium hydroxide, dimethylbenzyl (C 8 -C 18 ) alkylchloride, tetra-n-propylammoniumchloride, triethylchloride, triethylchloride, triethylchloride, triethylchloride, triethylchloride, triethylchloride, n-octylammonium bromide, triethyl-n-decylammonium bromide, triethyl-n-hexadecylammoniumbromid, phenyltriethylammonium chloride, ethyltri-n-octylammonium bromide, tetra-n-butylammonium chloride, tetra-n-butylammonium, tetramethylammonium iodide, tetramethylammonium hydroxide pentahydrate hydroxide-, tetramethylammonium hydroxide, Methyltriethy lammoniumbromid, tetramethylammonium chloride monohydrate, tetramethylammonium bromide, tetramethylammonium iodide, Tetramethylammoniumtetrafluoroborate, (n-hexyl) trimethylammonium bromide, phenyltrimethylammonium chloride, Phenyltrimethylammoniumiodid, benzyltrimethylammonium chloride, benzyltrimethylammonium iodide, benzyltrimethylammonium hydroxide, (n-octyl) trimethylammonium bromide, (N-nonyl) trimethylammonium bromide, tetra-n- propylammonium bromide, phenyltriethylammonium iodide, (n-decyl) trimethylammonium bromide, benzyltriethylammonium chloride, benzyltriethylammonium bromide, benzyltriethylammonium tetrafluoroborate, benzyltriethylammonium hydroxide, (n-dodecyl) trimethylammonium chloride, (methyldiethylammonium) trimethylammonium chloride, , Tetra-n-butylammonium iodide, tetra-n-butylammonium acetate, tetra-n-butylammonium hydrogensulphate, tetra-n-butylammonium hydroxide, tetra-n-butylammonium trifluoromethanesulphonate, (n-tetradecyl) trimethylammonium chloride, ( decyl) trimethylammonium bromide, (n-hexadecyl) trimethylammonium bromide, tetra-n-pentylammonium chloride, tetra-n-pentylammonium iodide, benzyltrin-butylammonium chloride, benzyltri-n-butylammonium bromide, (n-hexadecyl) monohydadyl) nidridium (nidium) pyridinium bromide monohydrate, tetra-n-hexylammonium bromide, tetra-n-hexylammonium hydrogen sulfate, tetra-n-octylammonium bromide, tetra-n-dodecylammonium iodide or tetran-dodecylammonium nitrate.

Beispiele für Phosphoniumsalze der Formel (XIII) sind Tetra-n-butylphosphoniumchlorid, Tetraphenylphosphoniumbromid, Methyltri-n-octylphosphoniumchlorid, Methyltriphenylphosphoniumbromid, Ethyltri-n- octylammoniumbromid, Tetra-n-butylphosphonium bromid, Tetraphenylphosphonium Chlorid, Tetraphenylphosphoniumiodid, Tetraphenylphosphonium-hexafluoroantimonat, Tetraphenylphosphoniumtetrafluoroborat, (n-Hexadecyl)tri-n-butylphosphonium bromid oder Triphenylmethyltriphenylphosphoniumchlorid.Examples of phosphonium salts of the formula (XIII) are tetra-n-butylphosphonium chloride, Tetraphenylphosphonium bromide, methyltri-n-octylphosphonium chloride, methyltriphenylphosphonium bromide, Ethyltri-n-octylammonium bromide, Tetra-n-butylphosphonium bromide, tetraphenylphosphonium chloride, Tetraphenylphosphonium iodide, tetraphenylphosphonium hexafluoroantimonate, Tetraphenylphosphonium tetrafluoroborate, (n-hexadecyl) tri-n-butylphosphonium bromide or triphenylmethyltriphenylphosphonium chloride.

Geeignete Lösemittel, die mit Wasser nicht mischbar oder in Wasser schwer- oder unlöslich sind, sind beispielsweise aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, die unsubstituiert oder mit einer oder mehreren (C1-C4)-Alkylgruppen, beispielsweise Methyl, oder einem oder mehreren Substituenten aus der Gruppe Fluor, Chlor oder Brom substituiert sind, vorzugsweise Toluol, Xylol (als reine Isomere oder Gemische der Isomere), Ethylbenzol, Heptan, oder Dichlormethan. Es eignen sich auch Gemische der genannten geeigneten Lösemittel.Suitable solvents that are immiscible with water or that are sparingly or insoluble in water for example aliphatic or aromatic hydrocarbons which are unsubstituted or substituted with one or more (C 1 -C 4 ) alkyl groups, for example methyl, or one or more substituents from the group fluorine, chlorine or bromine, preferably toluene, xylene (as pure isomers or mixtures of the isomers), ethylbenzene, heptane, or dichloromethane. Mixtures of the suitable solvents mentioned are also suitable.

Vorzugsweise setzt man auf 1 Mol p-Toluolsulfonsäure-Derivat (VII) 0,6 bis 1,1 kg geeignetes Lösemittel ein. Es werden bei der Umsetzung von 100 Mol Acetylpyridinoximsalz der Formel (IX) bevorzugt 99-150 Mol, vorzugsweise 100-110 Mol p-Toluolsulfonsäure-Derivat (X) eingesetzt.It is preferable to use 1 mol p-toluenesulfonic acid derivative (VII) 0.6 to 1.1 kg of a suitable solvent. It will be at the reaction of 100 mol of acetylpyridine oxime salt of the formula (IX) preferably 99-150 mol, preferably 100-110 mol of p-toluenesulfonic acid derivative (X) used.

Unter dem Begriff Zweiphasengemisch wird die Mischung von zwei flüssigen Phasen – Wasserphase, die das Acetylpyridinoximsalz (IX) enthält und der Lösemittelphase, die das p-Toluolsulfonsäure-Derivat (X) enthält – verstanden. Sofern ein Phasentransferkatalysator eingesetzt wird, kann er sich entweder in der Wasserphase oder in der Lösemittelphase befinden oder zwischen den Phasen verteilt vorliegen. Das Zweiphasengemisch wird nach üblichen Methoden einer diskontinuierlichen oder kontinuierlichen Prozessführung gerührt und/oder gemischt, damit eine gute Verteilung der Phasen gewährleistet ist.Under the term two-phase mixture is the mixture of two liquid Phases - water phase, the contains the acetylpyridine oxime salt (IX) and the solvent phase, which is the p-toluenesulfonic acid derivative (X) contains - understood. If a phase transfer catalyst is used, it can are either in the water phase or in the solvent phase or distributed between the phases. The two-phase mixture is according to usual Methods of discontinuous or continuous process control stirred and / or mixed to ensure a good distribution of the phases is.

Die Temperatur für die Umsetzung im Verfahrenschritt (b) beträgt vorzugsweise bei diskontinuierlicher Fahrweise 0-50°C, besonders bevorzugt 5-30°C, bei einer kontinuierlichen Fahrweise 0-60°C, besonders bevorzugt 5-40°C.The temperature for the implementation in the process step (b) is preferably with discontinuous operation 0-50 ° C, especially preferably 5-30 ° C, with a continuous driving style 0-60 ° C, particularly preferably 5-40 ° C.

Im Verfahrenschritt (c) wird die Lösemittelphase mit dem Acetylpyridintosyloxim der Formel (XI) nach Trocknung oder ohne vorherige Trocknung zu einem Gemisch aus Alkalialkoholat, Alkalihydroxid, Erdalkalialkoholat oder Erdalkalihydroxid und einem Alkohol zudosiert, wobei „alkoholat" R1O– und/oder R2O– bedeutet und wobei Alkohol R1OH und/oder R2OH bedeutet, und R1 und R2 wie in der Verbindung der Formel (I) definiert sind, und zum 1-(Pyridinyl)-1,1-dialkoxy-2-aminoethan-Derivat der Formel (I) umgesetzt.In process step (c), the solvent phase with the acetylpyridine tosyloxime of the formula (XI), after drying or without prior drying, is metered into a mixture of alkali alcoholate, alkali metal hydroxide, alkaline earth metal alcoholate or alkaline earth metal hydroxide and an alcohol, wherein “alcoholate” R 1 O - and / or R 2 O - and where alcohol is R 1 OH and / or R 2 OH, and R 1 and R 2 are as defined in the compound of the formula (I), and for 1- (pyridinyl) -1,1-dialkoxy- 2-aminoethane derivative of formula (I) implemented.

Vorzugsweise verwendet man im Verfahrensschritt (c) auf 100 Mol des Acetylpyridintosyloxims der Formel (XI) 99-500 Mol eines Alkalialkoholats, besonders bevorzugt 100-200 Mol; oder 99-500 Mol eines Alkalihydroxids, besonders bevorzugt 100-300 Mol; oder 50-250 Mol eines Erdalkalialkoholats, besonders bevorzugt 50-100 Mol oder 50-250 Mol eines Erdalkalihydroxids, besonders bevorzugt 50-150 Mol.Preferably used in the process step (c) to 100 moles of the acetylpyridine tosyloxime of formula (XI) 99-500 Moles of an alkali alcoholate, particularly preferably 100-200 moles; or 99-500 moles of an alkali hydroxide, particularly preferably 100-300 moles; or 50-250 moles of an alkaline earth alcoholate, particularly preferably 50-100 Moles or 50-250 moles of an alkaline earth metal hydroxide, particularly preferred 50-150 moles.

Vorzugsweise werden im Verfahrenschritt (c) Alkalihydroxide oder -alkoholate verwendet, besonders Lithiumhydroxid, Lithiummethanolat, Lithiumethanolat, Natriumhydroxid, Natriummethanolat, Natriumethanolat, Kaliumhydroxid, Kaliummethanolat, Kaliumethanolat, Cäsiumhydroxid, Cäsiummethanolat oder Cäsiumethanolat.Preferably in the process step (c) alkali metal hydroxides or alcoholates used, especially lithium hydroxide, Lithium methanolate, lithium ethanolate, sodium hydroxide, sodium methoxide, Sodium ethanolate, potassium hydroxide, potassium methoxide, potassium ethanolate, cesium hydroxide, Cäsiummethanolat or cesium ethanolate.

Die Auswahl des Alkoholats und/oder des Alkohols richtet sich nach der Einführung der gewünschten Alkoxygruppen. So verwendet man z. B. für die Herstellung von 1-(Pyridinyl)-1,1-dimethoxy-2-aminoethan ein Gemisch aus einem Alkali- oder Erdalkalimethanolat in Methanol oder einem Alkalihydroxid in Methanol. Für die Herstellung der Verbindung 1-(Pyridinyl)-1-([1,3]dioxolan)-2-aminoethan, in der R1 und R2 zusammen mit den Sauerstoffatomen ein cyclisches Ketal bilden, wird beispielsweise ein Alkalihydroxid in Glykol verwendet.The choice of alcoholate and / or alcohol depends on the introduction of the desired alkoxy groups. So you use z. B. for the preparation of 1- (pyridinyl) -1,1-dimethoxy-2-aminoethane, a mixture of an alkali or alkaline earth metal methoxide in methanol or an alkali metal hydroxide in methanol. For the preparation of the compound 1- (pyridinyl) -1 - ([1,3] dioxolane) -2-aminoethane, in which R 1 and R 2 together with the oxygen atoms form a cyclic ketal, an alkali metal hydroxide in glycol is used, for example.

Vorzugsweise verwendet man auf 1 Mol des Acetylpyridinoximtosylat der Formel (XI) 0,3-3 kg, vorzugsweise 0,5-1,5 kg des entsprechenden Alkohols. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem Temperaturbereich von 0-90°C, besonders bevorzugt bei 10-60 °C.It is preferable to use 1 Mol of the acetylpyridine oxime tosylate of the formula (XI) 0.3-3 kg, preferably 0.5-1.5 kg of the corresponding alcohol. The implementation is preferably carried out in a temperature range of 0-90 ° C, particularly preferably at 10-60 ° C.

Im Anschluß an die Reaktion wird zunächst ein Teil des Lösemitteles abdestilliert, so dass das Nebenprodukt p-Toluolsulfonsäure-Salz bei Raumtemperatur ausgefällt. Die Destillation erfolgt nach üblichen Methoden. Das abdestillierte Lösemittelgemisch (Destillat) kann wieder direkt für den Verfahrensschritt (c) eingesetzt werden.Following the reaction is first a Part of the solvent distilled off so that the by-product p-toluenesulfonic acid salt precipitated at room temperature. The distillation is carried out in the usual way Methods. The distilled solvent mixture (Distillate) can again be used directly for process step (c) can be used.

Die Abtrennung des p-Toluolsulfonsäure-Alkali- oder Erdalkalisalzes erfolgt nach üblichen Filtrationsmethoden. Die Entfernung der restlichen Lösemittelanteile erfolgt durch Destillation unter Normaldruck oder bevorzugt unter vermindertem Druck nach üblichen Methoden.The separation of the p-toluenesulfonic acid alkali or alkaline earth metal salt is carried out according to customary filtration methods. The removal of the remaining solvent components is carried out by distillation under normal pressure or preferably under reduced pressure according to usual Methods.

Das Aminoketal-Derivat der Formel (I) wird anschliesend optional entweder durch Vakuumdestillation bzw. -rektifikation oder durch Kristallisation aus dem bei der vorherigen Destillation gewonnen Destillationsrückstandes in hochreiner Form isoliert. Beispielsweise kann eine Verbindung der Formel (I), in der R1 und R2 jeweils gleich Methyl sind, durch Destillation gereinigt werden.The aminoketal derivative of the formula (I) is then optionally isolated in highly pure form either by vacuum distillation or rectification or by crystallization from the distillation residue obtained in the previous distillation. For example, a compound of formula (I) in which R 1 and R 2 are each methyl can be purified by distillation.

Die Ausbeute bei der Vakuumdestillation bzw. -rektifikation kann gegebenenfalls dadurch verbessert werden, dass man dem Destillationsrückstand ein Flussmittel zusetzt. Unter dem Begriff Flussmittel versteht man eine Flüssigkeit oder einen wachsartigen Feststoff, der beim Erwärmen seine Viskosität erniedrigt und dadurch die Fließeigenschaften des zu destillierenden Rückstandes verbessert, gleichzeitig jedoch einen erheblich höheren Siedepunkt als das zu destillierende Produkt besitzt. Als Flussmittel werden beispielsweise Polyethylenglykole mit einem Molekulargewicht größer 400 (wie z. B. Polyethylenglykol 600 oder Polyethylenglykol 1000), Paraffine (CnH2n+2 mit n > 15), höherwertige Alkohole (Alkohole mit mehr als einer OH-Gruppe, beispielweise Glycerin) oder Ester wie beispielsweise Sebacinsäure-bis-2-ethylester verwendet.The yield in the vacuum distillation or rectification can, if appropriate, be improved by adding a flux to the distillation residue. The term flux is understood to mean a liquid or a waxy solid which, when heated, lowers its viscosity and thereby improves the flow properties of the residue to be distilled, but at the same time has a significantly higher boiling point than the product to be distilled. For example, polyethylene glycols with a molecular weight greater than 400 (such as polyethylene glycol 600 or polyethylene glycol 1000), paraffins (C n H 2n + 2 with n> 15), higher-quality alcohols (alcohols with more than one OH group, for example, are used as fluxes Glycerin) or esters such as bis-2-ethyl sebacic acid used.

Die Kristallisation kann nach üblichen Methoden mit oder ohne Verwendung organischer Lösemittel erfolgen. Dabei können Schmelz- oder Lösemittelkristallisationsverfahren zum Einsatz kommen.The crystallization can be carried out according to usual Methods are carried out with or without the use of organic solvents. Melting or solvent crystallization processes are used.

Die Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens sind erstens die direkte Isolierung der Verbindungen der Formel (I) als freie Base in hoher Reinheit und sehr guter Ausbeute; zweitens dass durch die gewählten Reaktionsbedingungen die Oximierungs- und die Tosylierungsreaktion in kontinuierlicher Fahrweise durchgeführt werden können, wodurch immer nur kleine Mengen der sicherheitstechnisch relevanten Zwischenverbindung der Formel (XI) erzeugt werden, ohne die aus sicherheitstechnischer Sicht kritischen Acetylpyridintosyloxime als Feststoff zu isolieren, da sie nach kurzer Verweilzeit in einer kontinuierlich arbeitenden Apparatur direkt zum sicherheitstechnisch unkritischen Aminoketal der Formel (I) umgesetzt wird;
die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) in hoher Reinheit (größer 97%) und Ausbeute (größer 75% bezogen auf das eingesetzte Acetylpyridin) in Form der freien Base in einer für den industriellen Maßstab geeigneten Weise; und viertens der Einsatz von Lösemittel, die sich in reiner Form oder in Form von Gemischen direkt wieder in den Prozess einsetzen lassen, so daß die Umweltauswirkungen möglichst gering gehalten wird.The advantages of the method according to the invention are firstly the direct isolation of the compounds of the formula (I) as a free base in high purity and very good yield; secondly, that the oximation and tosylation reactions can be carried out in a continuous manner through the chosen reaction conditions, whereby only small amounts of the safety-relevant intermediate compound of the formula (XI) are produced without isolating the acetylpyridine tosyloxime critical from a safety point of view as a solid, since they after a short dwell time in a continuously operating apparatus, it is converted directly to the non-safety-critical aminoketal of the formula (I);
the preparation of the compounds of formula (I) in high purity (greater than 97%) and yield (greater than 75% based on the acetylpyridine used) in the form of the free base in a manner suitable for the industrial scale; and fourthly, the use of solvents which can be used directly in the process in pure form or in the form of mixtures, so that the environmental impact is kept as low as possible.

Beispiel 1:Example 1:

Herstellung von 1-(3-Pyridinyl)-1,1-dimethoxy-2-aminoethan, Methode 1Preparation of 1- (3-pyridinyl) -1,1-dimethoxy-2-aminoethane, Method 1

  • 1(a) In einem Reaktor werden in einer 3 Komponentendosierung 174 g 40 %ige Hydroxylammoniumchloridlösung, 121 g 3-Acetylpyridin und 245 g 33 %ige Natronlauge in einem Temperaturbereich von 15 – 25 °C umgesetzt. Die dabei entstehende Na-Salzlösung des 3-Acetylpyridinoxims wird mit 2 g Methyltributylammoniumchlorid zugesetzt.1 (a) In a reactor are in a 3 component dosage 174 g of 40% hydroxylammonium chloride solution, 121 g of 3-acetylpyridine and 245 g of 33% sodium hydroxide solution in a temperature range of 15-25 ° C. The resulting Na salt solution the 3-acetylpyridine oxime is mixed with 2 g of methyltributylammonium chloride added.
  • 1(b) Anschließend wird diese Lösung in einem kontinuierlichen Prozess (Kreislauffahrweise über statische Mischer mit partieller Entnahme) mit einer Lösung aus 193 g p-Toluolsulfonsäurechlorid und 655 g Toluol, bis zu einer Innentemperatur von 35 – 38 °C umgesetzt. Das erhaltene Zweiphasengemisch wird dann über eine Trennstrecke geleitet und dabei die lösemittelhaltige Phase von der wässrigen Phase getrennt.1 (b) Then will this solution in a continuous process (closed loop operation via static mixers with partial removal) with a solution of 193 g of p-toluenesulfonic acid chloride and 655 g of toluene, reacted up to an internal temperature of 35-38 ° C. The two-phase mixture obtained is then passed over a separation section and the solvent-based one Phase of the aqueous Phase separated.
  • 1(c) Die lösemittelhaltige Phase wird direkt in eine vorgelegte Lösung aus 940 g Methanol (bzw. Methanol/Toluol Gemisch aus der 1. Lösemitteldestillation, siehe unten) und 216 g 30 %ige Natriummethylatlösung einlaufen lassen. Dabei wird die Temperatur in einem Bereich von 20 – 40 °C gehalten. Die Reaktionslösung wird noch 5 – 10 Stunden nachreagieren lassen. Aus dem Reaktionsgemisch wird das Methanol als azeotropes Gemisch gemeinsam mit Toluol (1. Lösemitteldestillation) bei 70-90 °C und Normaldruck abdestilliert. Das azeotrope Lösemittelgemisch kann bei der zuvor beschriebenen Umsetzung wieder eingesetzt (siehe oben) werden. Nach der Destillation wird der Destillationsrückstand auf 25 °C abgekühlt und anschließend das p-Toluolsulfonsäure-Na-Salz abfiltriert und mit 85 g Toluol nachgewaschen. Das Filtrat wird anschließend unter vermindertem Druck (ca. 100 – 200 mbar) bis zu einer Innentemperatur von ca. 120 – 130 °C eindestilliert. Anschließend werden zum Destillationsrückstand 10 – 20 g Polyethylenglykol 600 zugesetzt und bei 1 – 10 mbar bei einer Verdampferinnentemperatur von 100 – 160 °C das 1-(3-Pyridinyl)-1,1-dimethoxy-2-aminoethan über eine kurze Kolonne als wasserklare Flüssigkeit abdestilliert. Man erhält 157,3 g 1-(3-Pyridinyl)-1,1-dimethoxy-2-aminoethan mit einem Reingehalt von 98 – 99 % (bestimmt gegenüber einem Referenzstandard mittels Titration, HPLC-MS und NMR). Das entspricht einer Ausbeute von 85 % der Theorie bezogen auf das eingesetzte 3-Acetypyridin.1 (c) The solvent-based Phase is placed directly in a solution of 940 g of methanol (or Methanol / toluene mixture from the 1st solvent distillation, see below) and 216 g of 30% sodium methylate solution. there the temperature is kept in a range of 20 - 40 ° C. The reaction solution is 5 - 10 more Let react for hours. The reaction mixture becomes Methanol as an azeotropic mixture together with toluene (1st solvent distillation) at 70-90 ° C and distilled off normal pressure. The azeotropic solvent mixture can Implementation described above are used again (see above). After the distillation, the distillation residue is cooled to 25 ° C and then the p-toluenesulfonic acid Na salt filtered off and washed with 85 g of toluene. The filtrate is subsequently under reduced pressure (approx. 100 - 200 mbar) up to an internal temperature distilled in at approx. 120 - 130 ° C. Subsequently become the distillation residue 10-20 g Polyethylene glycol 600 added and at 1 - 10 mbar at an internal evaporator temperature from 100 - 160 ° C the 1- (3-pyridinyl) -1,1-dimethoxy-2-aminoethane via a short column as a clear liquid distilled off. You get 157.3 g of 1- (3-pyridinyl) -1,1-dimethoxy-2-aminoethane with a purity of 98 - 99 % (determined against a reference standard using titration, HPLC-MS and NMR). The corresponds to a yield of 85% of theory based on the used 3-Acetypyridin.

Beispiel 2:Example 2:

Herstellung von 1-(3-Pyridinyl)-1,1-dimethoxy-2-aminoethan, Methode 2Preparation of 1- (3-pyridinyl) -1,1-dimethoxy-2-aminoethane, Method 2

  • 2(a) In einem Reaktor werden in einer 3 Komponentendosierung 174 g 40 %ige Hydroxylammoniumchloridlösung, 121 g 3-Acetylpyridin und 245 g 33 %ige Natronlauge in einem Temperaturbereich von 15-25°C umgesetzt. Die dabei entstehende Na-Salzlösung des 3-Acetylpyridinoxims wird mit 2 g Methyltributylammoniumchlorid zugesetzt.2 (a) In a reactor are in a 3 component dosage 174 g of 40% hydroxylammonium chloride solution, 121 g of 3-acetylpyridine and 245 g of 33% sodium hydroxide solution in a temperature range of 15-25 ° C. The resulting Na salt solution the 3-acetylpyridine oxime is mixed with 2 g of methyltributylammonium chloride added.
  • 2(b) Anschließend wird diese Lösung in einem kontinuierlichen Prozess (Kreislauffahrweise über statische Mischer mit partieller Entnahme) mit einer Lösung aus 193 g p-Toluolsulfonsäurechlorid und 655 g Toluol, bis zu einer Innentemperatur von 35-38°C umgesetzt. Das erhaltene Zweiphasengemisch wird dann über eine Trennstrecke geleitet und dabei die lösemittelhaltige Phase von der wässrigen Phase getrennt.2 (b) Then will this solution in a continuous process (closed loop operation via static mixers with partial removal) with a solution of 193 g of p-toluenesulfonic acid chloride and 655 g of toluene, reacted up to an internal temperature of 35-38 ° C. The two-phase mixture obtained is then passed over a separation section and the solvent-based one Phase of the aqueous Phase separated.
  • 2(c) Die lösemittelhaltige Phase wird direkt in eine vorgelegte Lösung aus 940 g Methanol (bzw. Methanol/Toluol Gemisch aus der 1. Lösemitteldestillation, siehe unten) und 48 g Natriumhydroxid einlaufen lassen. Dabei wird die Temperatur in einem Bereich von 20-40°C gehalten. Die Reaktionslösung wird noch 5-10 Stunden nachreagieren lassen. Aus dem Reaktionsgemisch wird das Methanol als azeotropes Gemisch gemeinsam mit Toluol (1. Lösemitteldestillation) abdestilliert. Das azeotrope Lösemittelgemisch kann bei der zuvor beschriebenen Umsetzung wieder eingesetzt (siehe oben) werden. Nach der Destillation wird der Destillationsrückstand auf 25 °C abgekühlt und anschließend das p-Toluolsulfonsäure-Na-Salz abfiltriert und mit 85 g Toluol nachgewaschen. Das Filtrat wird anschließend unter vermindertem Druck (ca. 100 – 200 mbar) bis zu einer Innentemperatur von ca. 120 – 130 °C eindestilliert. Anschließend werden zum Destillationsrückstand 10 – 20 g Polyethylenglykol 600 zugesetzt und bei 1-10 mbar bei einer Verdampferinnentemperatur von 100-160 °C das 1-(3-Pyridinyl)-1,1-dimethoxy-2-aminoethan über eine kurze Kolonne als wasserklare Flüssigkeit abdestilliert. Man erhält 148 g 1-(3-Pyridinyl)-1,1-dimethoxy-2-aminoethan mit einem Reingehalt von 98-99 % (bestimmt gegenüber einem Referenzstandard mittels Titration, HPLC-MS und NMR). Das entspricht einer Ausbeute von 80 % der Theorie bezogen auf das eingesetzte 3-Acetypyridin.2 (c) The solvent-containing phase is run directly into a solution of 940 g of methanol (or methanol / toluene mixture from the 1st solvent distillation, see below) and 48 g of sodium hydroxide. The temperature is kept in a range of 20-40 ° C. The reaction solution is left to react for another 5-10 hours. The methanol is distilled off from the reaction mixture as an azeotropic mixture together with toluene (1st solvent distillation). The azeotropic solvent mixture can be used again in the reaction described above (see above). After the distillation, the distillation residue is cooled to 25 ° C. and then the p-toluenesulfonic acid Na salt is filtered off and washed with 85 g of toluene. The filtrate is then removed under reduced pressure (approx. 100 - 200 mbar) up to an internal temperature of approx. 120 - 130 ° C. 10 - 20 g of polyethylene glycol 600 are then added to the distillation residue and the 1- (3-pyridinyl) -1,1-dimethoxy-2-aminoethane is clarified as water-clear in a short column at 1-10 mbar at an internal evaporator temperature of 100-160 ° C Liquid distilled off. 148 g of 1- (3-pyridinyl) -1,1-dimethoxy-2-aminoethane are obtained with a purity of 98-99% (determined compared to a reference standard by means of titration, HPLC-MS and NMR). This corresponds to a yield of 80% of theory based on the 3-acetypyridine used.

Claims (19)

Verfahren zur Herstellung von 1-(Pyridinyl)-1,1-dialkoxy-1-aminoethan-Derivaten der Formel (I)
Figure 00150001
wobei R1 und R2 unabhängig voneinander (C1-C6)-Alkyl bedeuten, wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt ist, oder wobei R1 und R2 zusammen mit den Sauerstoffatomen ein zyklisches Ketal bilden, in dem R1 und R2 zusammen für eine (C2-C4)-Alkyliden-Gruppe stehen, und wobei der Pyridin-Rest in 2-, 3- oder 4-Position, vorzugsweise in 3-Position, substituiert ist, dadurch gekennzeichnet, daß im Verfahrensschritt (a) Acetylpyridin der Formel (V) mit einer wässrigen Lösung einer Hydroxylammoniumverbindung oder einer wässrigen Lösung von Hydroxylamin bei Zugabe einer anorganischen, Mn+-enthaltenden Base in das Acetylpyridinoxim-Metallsalz der Formel (IX) überführt wird, wobei n gleich 1 oder 2 und Mn+ für ein Alkali- oder Erdalkalimetallion steht,
Figure 00150002
im Verfahrensschritt (b) das Acetylpyridin-Metallsalz der Formel (IX) mit einer Lösung eines eine Abgangsgruppe Y enthaltenden p-Toluolsulfonsäure-Derivates (X),
Figure 00160001
wobei Y gleich F, Cl oder Br ist, in einem geeigneten Lösemittel, das mit Wasser nicht mischbar oder in Wasser schwer- oder unlöslich ist, zum Acetylpyridintosyloxim der Formel (XI) umgesetzt wird,
Figure 00160002
wobei die Umsetzung in einem Zweiphasengemisch von Wasser und geeignetem Lösemittel optional unter Verwendung eines oder mehrerer Phasentransferkatalysatoren abläuft, und im Verfahrensschritt (c) Acetylpyridintosyloxim der Formel (XI) zu einem Gemisch aus einem Alkalialkoholat, einem Alkalihydroxid, einem Erdalkalialkoholat oder einem Erdalkalihydroxid mit einem Alkohol zu einer Verbindung der Formel (I) umgesetzt, wobei „alkoholat" R1O– und/oder R2O– bedeutet, und wobei Alkohol R1OH und/oder R2OH bedeutet, und R1 und R2 wie für die Verbindung der Formel (I) definiert sind, und das Verfahren unabhängig für jeden Verfahrensschritt (a) bis (c) kontinuierlich oder diskontinuierlich geführt wird.Process for the preparation of 1- (pyridinyl) -1,1-dialkoxy-1-aminoethane derivatives of the formula (I)
Figure 00150001
where R 1 and R 2 independently of one another are (C 1 -C 6 ) alkyl, the alkyl group being straight-chain or branched, or wherein R 1 and R 2 together with the oxygen atoms form a cyclic ketal in which R 1 and R 2 together represent a (C 2 -C 4 ) alkylidene group, and the pyridine radical being substituted in the 2-, 3- or 4-position, preferably in the 3-position, characterized in that in process step (a ) Acetylpyridine of the formula (V) with an aqueous solution of a hydroxylammonium compound or an aqueous solution of hydroxylamine with the addition of an inorganic, M n + -containing base is converted into the acetylpyridineoxime metal salt of the formula (IX), where n is 1 or 2 and M n + represents an alkali or alkaline earth metal ion,
Figure 00150002
in process step (b) the acetylpyridine metal salt of the formula (IX) with a solution of a p-toluenesulfonic acid derivative (X) containing a leaving group Y,
Figure 00160001
where Y is F, Cl or Br, is converted into the acetylpyridine tosyloxime of the formula (XI) in a suitable solvent which is immiscible with water or is sparingly or insoluble in water,
Figure 00160002
wherein the reaction in a two-phase mixture of water and a suitable solvent optionally takes place using one or more phase transfer catalysts, and in process step (c) acetylpyridine tosyloxime of the formula (XI) to a mixture of an alkali metal alcoholate, an alkali metal hydroxide, an alkaline earth metal alcoholate or an alkaline earth metal hydroxide with an alcohol converted to a compound of formula (I), wherein “alcoholate” R 1 O - and / or R 2 O - , and wherein alcohol R 1 OH and / or R 2 OH, and R 1 and R 2 as for the Compound of formula (I) are defined, and the process is carried out independently for each process step (a) to (c) continuously or batchwise. Verfahren gemäß Anspruch 1, worin der Pyridin-Rest in 3-Position substituiert ist.Method according to claim 1, in which the pyridine radical is substituted in the 3-position. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, worin R1 und R2 (C1-C6)-Alkyl bedeuten.A method according to either of claims 1 or 2, wherein R 1 and R 2 are (C 1 -C 6 ) alkyl. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei in Verfahrensschritt (a) Hydroxylamin, Hydroxylammoniumchlorid oder Hydroxylammoniumsulfat verwendet wird.Procedure according to a of claims 1 to 3, wherein in process step (a) hydroxylamine, hydroxylammonium chloride or hydroxylammonium sulfate is used. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin in Verfahrensschritt (a) Mn+ Li+, Na+, K+ oder Ca2+ bedeutet.Method according to one of claims 1 to 4, wherein in process step (a) M n + Li + , Na + , K + or Ca 2+ . Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, worin in Verfahrensschritt (a) die anorganische, Mn+-enthaltende Base Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat oder Calciumhydroxid ist.Process according to one of claims 1 to 5, wherein in process step (a) the inorganic, M n + -containing base is lithium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydroxide, potassium carbonate or calcium hydroxide. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, worin in Verfahrensschritt (b) die Abgangsgruppe Y gleich Cl ist.Procedure according to a of claims 1 to 6, wherein in process step (b) the leaving group Y is the same Cl is. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, worin in Verfahrenschritt (b) der Phasentransferkatalysator ein quartäres Ammoniumsalz der Formel (XII) oder ein Phosphoniumsalz der Formel (XIII) ist,
Figure 00170001
worin R3 bis R10 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für a) (C1-C20)-Alkyl, geradkettig oder verzweigt, b) Benzyl oder c) Phenyl stehen, und X– für ein Anion steht, beispielsweise Fluorid, Chlorid, Bromid, Iodid, Hydroxid, Monohydrat, Pentahydrat, Hydrogensulfat, Tetrafluorborat, Acetat, Trifluormethansulphonat, Nitrat, Hexafluorantimonat, vorzugsweise Methyltributylammoniumchlorid ist.Process according to one of Claims 1 to 7, in which in process step (b) the phase transfer catalyst is a quaternary ammonium salt of the formula (XII) or a phosphonium salt of the formula (XIII),
Figure 00170001
wherein R 3 to R 10 are identical or different and independently of one another are a) (C 1 -C 20 ) alkyl, straight-chain or branched, b) benzyl or c) phenyl, and X - is an anion, for example fluoride, Chloride, bromide, iodide, hydroxide, monohydrate, pentahydrate, hydrogen sulfate, tetrafluoroborate, acetate, trifluoromethanesulphonate, nitrate, hexafluoroantimonate, preferably methyltributylammonium chloride. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, worin im Verfahrensschritt (c) Lithiumhydroxid, Lithiummethanolat, Lithiumethanolat, Natriumhydroxid, Natriummethanolat, Natriumethanolat, Kaliumhydroxid, Kaliummethanolat, Kaliumethanolat, Cäsiumhydroxid, Cäsiummethanolat oder Cäsiumethanolat verwendet werden.Procedure according to a of claims 1 to 8, in which in process step (c) lithium hydroxide, lithium methoxide, Lithium ethanolate, sodium hydroxide, sodium methoxide, sodium ethanolate, Potassium hydroxide, potassium methoxide, potassium ethanolate, cesium hydroxide, Cäsiummethanolat or cesium ethanolate be used. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, worin im Verfahrensschritt (c) das Acetylpyridintosyloxim der Formel (XI) ohne vorherige Trocknung eingesetzt wird.Procedure according to a of claims 1 to 9, wherein in process step (c) the acetylpyridine tosyloxime of the formula (XI) is used without prior drying. Verfahren zur Herstellung eines Acetylpyridinoxim-Metallsalz der Formel (IX)
Figure 00180001
wobei n gleich 1 oder 2 und Mn+ für ein Alkali- oder Erdalkalimetallion steht, und wobei der Pyridin-Rest in 2-, 3- oder 4-Position, substituiert ist dadurch gekennzeichnet, daß Acetylpyridin der Formel (V)
Figure 00190001
mit einer wässrigen Lösung von Hydroxylamin oder einer Hydroxylammoniumverbindung bei Zugabe einer anorganischen, Mn+-enthaltenden Base in das Acetylpyridinoxim-Metallsalz der Formel (IX) überführt wird, wobei das Verfahren kontinuierlich oder diskontinuierlich geführt wird.Process for the preparation of an acetylpyridine oxime metal salt of formula (IX)
Figure 00180001
where n is 1 or 2 and M n + is an alkali or alkaline earth metal ion, and wherein the pyridine radical is substituted in the 2-, 3- or 4-position, characterized in that acetylpyridine of the formula (V)
Figure 00190001
with an aqueous solution of hydroxylamine or a hydroxylammonium compound with the addition of an inorganic, M n + -containing base into the acetylpyridinoxime metal salt of the formula (IX), the process being carried out continuously or batchwise. Verfahren gemäß Anspruch 11, worin der Pyridin-Rest in 3-Position substituiert ist.Method according to claim 11, wherein the pyridine residue is substituted in the 3-position. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 11 oder 12, worin Mn+ Li+, Na+, K+ oder Ca2+ bedeutet.A method according to any one of claims 11 or 12, wherein M is n + Li + , Na + , K + or Ca 2+ . Verfahren gemäß einem der Ansprüche 11 bis 13, worin die anorganische, Mn+-enthaltende Base Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat oder Calciumhydroxid ist.A method according to any one of claims 11 to 13, wherein the inorganic, M n + -containing base is lithium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydroxide, potassium carbonate or calcium hydroxide. Verfahren gemäß Anspruch 11 bis 14, wobei das Verfahren kontinuierlich geführt wird.Method according to claim 11 to 14, the process being carried out continuously. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (XI),
Figure 00190002
wobei der Pyridin-Rest in 2-, 3- oder 4-Position, substituiert ist dadurch gekennzeichnet, dass das Acetylpyridin-Metallsalzes der Formel (IX)
Figure 00200001
worin n gleich 1 oder 2 und Mn+ für ein Alkali- oder Erdalkalimetallion steht, mit einer Lösung eines eine Abgangsgruppe Y enthaltenden p-Toluolsulfonsäure-Derivates (VII),
Figure 00200002
wobei Y gleich F, Cl oder Br ist, in einem geeigneten Lösemittel, das in Wasser unlöslich oder schwerlöslich ist, zum Acetylpyridintosyloxim der Formel (XI) umgesetzt wird, wobei die Umsetzung in einem Zweiphasengemisch aus Wasser und geeignetem wasserunlöslichem Lösemittel abläuft, und die Reaktion optional unter Verwendung eines oder mehrerer Phasentransferkatalysatoren abläuft, und wobei das Verfahren kontinuierlich oder diskontinuierlich geführt wird. Process for the preparation of the compound of formula (XI),
Figure 00190002
the pyridine radical being substituted in the 2-, 3- or 4-position, characterized in that the acetylpyridine metal salt of the formula (IX)
Figure 00200001
where n is 1 or 2 and M n + is an alkali or alkaline earth metal ion, with a solution of a p-toluenesulfonic acid derivative (VII) containing a leaving group Y,
Figure 00200002
where Y is F, Cl or Br, in a suitable solvent which is insoluble or poorly soluble in water, is converted to the acetylpyridine tosyloxime of the formula (XI), the reaction taking place in a two-phase mixture of water and a suitable water-insoluble solvent, and the reaction optionally using one or more phase transfer catalysts, and wherein the process is carried out continuously or batchwise. Verfahren gemäß Anspruch 16, wobei das Verfahren unter Verwendung eines oder mehrer Phasentransferkatalysatoren abläuft, und der Phasentransferkatalysator ein quartäres Ammoniumsalz der Formel (XII) oder ein Phosphoniumsalz der Formel (XIII) ist,
Figure 00210001
worin R3 bis R10 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für a) (C1-C20)-Alkyl, geradkettig oder verzweigt, b) Benzyl oder c) Phenyl stehen, und X– für ein Anion steht, beispielsweise Fluorid, Chlorid, Bromid, Iodid, Hydroxid, Monohydrat, Pentahydrat, Hydrogensulfat, Tetrafluorborat, Acetat, Trifluormethansulphonat, Nitrat, Hexafluorantimonat, vorzugsweise Methyltributylammoniumchlorid ist.The process according to claim 16, wherein the process is carried out using one or more phase transfer catalysts, and the phase transfer catalyst is a quaternary ammonium salt of the formula (XII) or a phosphonium salt of the formula (XIII),
Figure 00210001
wherein R 3 to R 10 are identical or different and independently of one another are a) (C 1 -C 20 ) alkyl, straight-chain or branched, b) benzyl or c) phenyl, and X - is an anion, for example fluoride, Chloride, bromide, iodide, hydroxide, monohydrate, pentahydrate, hydrogen sulfate, tetrafluoroborate, acetate, trifluoromethanesulphonate, nitrate, hexafluoroantimonate, preferably methyltributylammonium chloride. Verfahren gemäß Anspruch 16 oder 17, wobei der Pyridin-Rest in 3-Position substituiert ist.Method according to claim 16 or 17, the pyridine radical being substituted in the 3-position. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 16 bis 18, wobei das Verfahren kontinuierlich geführt wird.Procedure according to a of claims 16 to 18, the process being carried out continuously.
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