DE10303667A1 - 14β-Fluor-15β,17β-dihydroxy-steroide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents

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Abstract

Die Erfindung umfasst die Herstellung und die pharmazeutische Nutzung neuer 14beta-Fluor-15beta,17beta-dihydroxysteroide, die durch Umsetzung von 17beta-Hydroxy-14beta,15beta-epoxiden mittels BF¶3¶*Et¶2¶O in wasserfreien aprotischen Lösungsmitteln hergestellt werden können. Die resultierenden Verbindungen sind als Zwischenprodukte für oder als Arzneimittel im humanen oder veterinären Bereich einsetzbar, wobei als Schwerpunkte die Scavenger-Eigenschaften, der Einsatz in der Hormon-Replacement-Therapie und als Enzymhemmer bei der Bekämpfung von Tumoren hervorzuheben sind.

Description

  • Die Erfindung betrifft neue 14β-Fluor-15β,17β-dihydroxy-steroide der allgemeinen Formel I,
    Figure 00010001
    worin
    R1= Methyl oder Ethyl,
    R2 ist ein ein- oder zweibindiger Substituent ist ausgewählt aus =O, OH, O-Alkyl (mit Alkyl von 1 bis 12 C-Atomen), Alkyloxy-methyloxy (mit Alkyl von 1 bis 3 C-Atomen), Alkanoyloxy (mit Alkyl von 1 bis 12 C-Atomen), Aralkanoyloxy (mit Alkyl von 1 bis 4 C-Atomen) oder Aralkyloxy (mit Alkyl von 1 bis 4-C-Atomem), OSO2NR6R7 mit R6 und R7 = H, Alkyl, (mit 1 bis 6 C-Atomen), Cycloalkyl (mit 1 bis 7-C-Atomen), Alkanoyl (mit Alkyl von 1 bis 8 C-Atomen), OSO3H, OSO3 -, OSO2R [mit R= Alkyl- oder Cycloalkylrest (mit Alkyl von 1 bis 7 C-Atomen)],
    R3= Methyl oder N für den Fall, dass A keinen aromatischen Ring darstellt oder keine Doppelbindung zwischen den C-Atomem 5 und 10 sowie 9 und 10 vorliegt, X= H, SO2NR6R7 [mit R6 und R7 = H, Alkyl (mit 1 bis 6 C-Atomen) oder Cycloalkyl (mit 1 bis 7-C-Atomen), Alkanoyl (mit Alkyl von 1 bis 8 C-Atomen], Alkyl (mit Alkyl von 1 bis 12 C-Atomen), Alkyloxy-methyl (mit Alkyl von 1 bis 3 C-Atomen), Alkanoyl mit 1 bis 12 C-Atomen, Aralkanoyl (mit Alkyl von 1 bis 4 C-Atomen) oder Aralkyl (mit Alkyl von 1 bis 4-C-Atomen),
    n = 1 oder 2,
    A= einen aromatischen Ring, einen partiell hydrierten oder durchhydrierten Ring darstellt,
    und zwischen den C-Atomem 2 und 3, 4 und 5; 5 und 6; 5 und 10, 9 und 10, 9 und 11; sowie 8 und 9 zusätzliche Doppelbindungen enthalten sein können, sowie Salze mit Aminen oder Ester mit Säuren wie Schwefelsäure, Sulfaminsäure, N-substituierte Sulfaminsäure oder Phosphorsäure bedeuten.
  • AryI in Resten wie Aralkanoyloxy und dergleichen bedeutet insbesondere Phenyl oder Alkylphenyl (Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen).
  • N-substituierte Sulfaminsäuren tragen als Substituenten Mono- oder Dialkyl (mit Alkyl von 1 bis 6 C-Atomen) oder Alkanoyl (mit Alkyl von 1 bis 8 C-Atomen).
  • Es wird ein neues Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen sowie zur Bereitung ihrer pharmazeutischen Zusammensetzung beschrieben.
  • Aus der Fach- und Patentliteratur sind die Ausgangsmaterialien, die 17β-Hydroxy-14β,15β-epoxide, bekannt (N. Kasch Tet.Lett. 1996, 37, 8349). Sie werden aus 17β-Hydroxy-Δ14-steroiden durch Epoxidierung mit Persäure oder durch Sharpless-Epoxidierung oder mittels Chloralhydrat/H2O2 aus diesen Olefinen hergestellt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie das Verfahren zu ihrer Herstellung sind neu, ihre biologische Wirksamkeit wurde bisher nicht beschrieben.
    •
  • Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue 14β-Fluor-15β,17β-dihydroxysteroide zur Verfügung zu stellen, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung aufzuzeigen, deren biologisches und strukturelles Profil von den klassischen Steroidhormonen abweicht und zu einer Wirkungsdissoziation führt.
  • Die Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, dass neue 14β-Fluor-15β,17β-dihydroxy-steroide, wie in Anspruch 1 dargestellt, zur Verfügung gestellt werden.
  • Erfindungsgemäß bevorzugte Verbindungen sind beispielsweise:
    14β-Fluor-15β,17-dihydroxy-3-methoxy-13β-methyl-gona-1,3,5(10)-trien,
    14β-Fluor-3,15β,17β-trihydroxy-13β-methyl-gona-1,3,5(10)-trien,
    14β-Fluor-15β,17β-dihydroxy-19-nor-androsten-3-on,
    14β-Fluor-3-methoxy-15β,17β-disulfamoyloxy-13β-methyl-gona-1,3,5(10)-trien,
    14β-Fluor-15β,17β-dihydroxy-3-sulfamoyloxy-13β-methyl-gona-1,3,5(10)-trien,
    N-[17β-Methylenoxycarbonyloxy-3-methoxy-13β-methyl-gona-1,3,5(10)-trien]-N,N,N-triethyl-ammoniumiodid.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff mindestens ein 14β-Fluor-15β,17β-dihydroxy-steroid der allgemeinen Formel I enthalten, wobei diesen Zusammensetzungen gegebenenfalls geeignete Hilfs-, Träger- und Zusatzstoffe und/oder Stabilisatoren beigefügt sind.
  • Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen weisen estrogene, androgene und anabole Wirkungen auf, die durch gezielte Derivatisierung, z.B. Sulfatierung, Sulfamoylierung oder Phosphonlierung der Alkoholfunktionen zurückgedrängt werden können. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Träger und Wirkstoff für andere pharmazeutische Anwendungen genutzt werden. Sie können als Scavenger-Substanzen, als sogenannte Scave-Estrogene sowie als Enzymhemmer eingesetzt werden. Dabei können Krankheitsbilder wie Alzheimer und Tumoren bekämpft werden. Ferner können die pharmazeutischen Zusammensetzungen der erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit anderen Wirksubstanzen zu einer Wirkungssteigerung, z. B. von Corticoiden, führen. Die Arzneimittel der Erfindung werden mit den üblichen festen und flüssigen Verdünnungsmitteln und den üblicherweise verwendeten pharmazeutisch technischen Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsroute mit einer geeigneten Dosierung in an sich bekannter Weise hergestellt. Die bevorzugten Zubereitungen bestehen in Darreichungsformen, die zur oralen Applikation in Form von Tabletten, Dragees, Pillen, Pulver und Depotformen geeignet sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Suspensionen oder Lösungen eingebracht werden, die Verwendung in transdermalen Systemen ist gegeben. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Scavenger, als Hemmen von Steroiddehydrogenasen, von Carboanhydrase und/oder Sulfatasen eingesetzt werden. Sie können ferner als Zwischenprodukte zur Synthese weiterer pharmakologisch wirksamer Verbindungen eingesetzt werden.
  • Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen werden 17β-Hydroxy-14β,15β-epoxysteroide der allgemeinen Formel II,
    Figure 00040001
    worin R1= Methyl oder Ethyl, R2= =O, OH, O-Alkyl mit 1 bis 12 C-Atomen, Alkyloxymethyloxy (mit Alkyl von 1 bis 3 C-Atomen), Alkanoyloxy mit 1 bis 12 C-Atomen, Aralkanoyloxy (mit Alkyl von 1 bis 4 C-Atomen) oder Aralkyloxy (mit Alkyl von 1 bis 4-C-Atomen), R3= Methyl oder H für den Fall, dass A keinen aromatischen Ring darstellt, n = 1 oder 2, A= einen aromatischen Ring, einen partiell hydrierten oder durchhydrierten Ring darstellt, und zwischen den C-Atomem 4 und 5; 5 und 6 sowie 9 und 11 zusätzliche Doppelbindungen vorhanden sein können, darstellen, mittels einer Lewis-Säure wie BF3·Et2O in einem wasserfreien aprotischen Lösungsmittel wie Toluen, Benzen, Heptan, einem Ether oder Halogenkohlenwasserstoff oder entsprechenden Lösungsmittelgemischen zur Umsetzung gebracht werden und die resultierenden 14β-Fluor,15β-hydroxy-steroide der allgemeinen Formel Ia,
    Figure 00040002
    worin R1, R2 und R3, n und A die vorbezeichnete genannte Bedeutung besitzen und zwischen den C-Atomem 4 und 5; 5 und 6 sowie 9 und 11 zusätzliche Doppelbindungen enthalten sein können, isoliert
    und diese gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in andere Verbindungen der Formel I umwandelt,
    indem Alkohole mit einem Säurederivat (Halogenid wie Chlorid oder Bromid, oder Anhydrid) oder Alkylierungsmittel in Gegenwart einer protonenabstrahierenden Base und eines geeigneten Lösungsmittels acyliert, sulfamyliert, sulfatiert, phosporyliert oder alkyliert werden,
    der aromatische A-Ring in an sich bekannter Weise durch Birch-Reduktion reduziert und durch Säurebehandlung in 3-Keto-Δ4- bzw. 3-Keto-5(10)-verbindungen umgewandelt wird,
    Doppelbindungen in an sich bekannter Weise in Nachbarschaft zum aromatischen A-Ring durch anodische Oxidation oder zusätzliche Doppelbindungen durch Bromierung/Dehydrobromierung von 3-Keto-5(10)-verbindungen eingeführt werden,
    Ketogruppen in an sich bekannter Weise mit komplexen Hydriden oder durch katalytische Hydrierung reduziert werden,
    aromatische und aliphatische Ether in an sich bekannter Weise mit Bortribromid, Ethylmercaptan und Kalium-tert.-butylat oder Trimethylsilyliodid gespalten werden,
    wobei die Reaktionsfolge aufeinanderfolgender Derivatisierungs- und die der Reaktionsschritte verändert bzw. angepasst werden kann und gegebenenfalls funktionelle Gruppen durch Ketalisierung, Thioketalisierung oder Silylierung vorübergehend geschützt werden.
  • Die pharmazeutischen Zubereitungen, die mindestens ein 14β-Fluor-15β,17β-dihydroxy-steroid nach Anspruch 1 und 2 enthalten, umfassen pharmazeutisch verträgliche Hilfs-, Träger- und Zusatzstoffe und/oder Stabilisatoren
  • Die nachfolgenden Beispiele dienen dazu, die Erfindung näher zu erläutern, ohne sie in irgendeiner Weise einzuschränken.
    •
  • 15β,17β-Dihydroxy-14β-fluor-3-methoxy-13β-methyl-gona-1,3,5(10)-trien 50 mg 17β-Hydroxy-14β,15β-epoxy-3-methoxy-13β-methyl-gona-1,3,5(10)-trien werden unter Wasserausschluss in 1 ml über Natrium getrocknetem Toluen in der Wärme gelöst und nach Abkühlung auf 0°C mit 70 μl BF3·Et2O versetzt und 1 h bei 0°C gerührt. Nach erfolgter Umsetzung wird mit Bicarbonatlösung hydrolysiert und das Produktgemisch mit Toluen extrahiert. Nach chromatographischer Trennung an Kieselgel unter Verwendung eines Toluen/Essigester-Gradienten von 5 : 1 bis 3 : 1 wurden nach dem Einengen der unpolaren Fraktionen 15 mg des Fluorprodukts isoliert und aus Methylenchlorid/Methanol kristallisiert.
    13C-NMR [ppm]: 126,9 (C1); 112,1 (C2); 157,8 (C3); 113,7 (C4); 137,8 ((C5); 30,33 (C6); 22,56 (C7); 41 (C8)+; 39 (C9)+; 130,9 (C10); 26,27 (C11); 34 (C12)+; 48 (C13)+; 105/107 (C14)+; 72 (C15)+; 41,77 (C16); 79,44 (C17); 13,8 (13CH3)+; 55,2 (OCH3)
    (die mit „+" gekennzeichneten Signale sind aufgrund der Kopplung mit Fluor aufgespalten!
    IR [cm-1]: 3595 (OH)
    MS [m/z]: 320
    FP: 188 bis 191 °C [α]D: +78,6°

Claims (4)

14β-Fluor-15β,17β-dihydroxy-steroide der Formel I,
Figure 00070001
worin R1= Methyl oder Ethyl, R2 ist ein ein- oder zweibindiger Substituent ist ausgewählt aus =O, OH, O-Alkyl (mit Alkyl von 1 bis 12 C-Atomen), Alkyloxy-methyloxy (mit Alkyl von 1 bis 3 C-Atomen), Alkanoyloxy (mit Alkyl von 1 bis 12 C-Atomen), Aralkanoyloxy (mit Alkyl von 1 bis 4 C-Atomen) oder Aralkyloxy (mit Alkyl von 1 bis 4-C-Atomem), OSO2NR6R7 mit R6 und R7 = N, Alkyl, (mit 1 bis 6 C-Atomen), Cycloalkyl (mit 1 bis 7-C-Atomen), Alkanoyl (mit Alkyl von 1 bis 8 C-Atomen),OSO3H, OSO3 -, OSO2R [mit R= Alkyl- oder Cycloalkylrest (mit Alkyl von 1 bis 7 C-Atomen)], R3= Methyl oder N für den Fall, dass A keinen aromatischen Ring darstellt oder keine Doppelbindung zwischen den C-Atomem 5 und 10 sowie 9 und 10 vorliegt, X= H, SO2NR6R7 [mit R6 und R7 = H, Alkyl (mit 1 bis 6 C-Atomen) oder Cycloalkyl (mit 1 bis 7-C-Atomen), Alkanoyl (mit Alkyl von 1 bis 8 C-Atomen], Alkyl (mit Alkyl von 1 bis 12 C-Atomen), Alkyloxy-methyl (mit Alkyl von 1 bis 3 C-Atomen), Alkanoyl mit 1 bis 12 C-Atomen, Aralkanoyl (mit Alkyl von 1 bis 4 C-Atomen) oder Aralkyl (mit Alkyl von 1 bis 4-C-Atomen), n = 1 oder 2, A= einen aromatischen Ring, einen partiell hydrierten oder durchhydrierten Ring darstellt, und zwischen den C-Atomem 2 und 3, 4 und 5; 5 und 6; 5 und 10, 9 und 10, 9 und 11; sowie 8 und 9 zusätzliche Doppelbindungen enthalten sein können, sowie Salze mit Aminen oder Ester mit Säuren wie Schwefelsäure, Sulfaminsäure, N-substituierte Sulfaminsäure oder Phosphorsäure bedeuten.
14β-Fluor-15β,17β-dihydroxy-steroide entsprechend Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe 14β-Fluor-15β,17-dihydroxy-3-methoxy-13β-methyl-gona-1,3,5(10)-trien, 14β-Fluor-3,15β,17β-tihydroxy-13β-methyl-gona-1,3,5(10)-trien, 14β-Fluor-15β,17β-dihydroxy-19-nor-androsten-3-on, 14β-Fluor-3-methoxy-15β,17β-disulfamoyloxy-13β-methyl-gona-1,3,5(10)-trien, 14β-Fluor-15β,17β-dihydroxy-3-sulfamoyloxy-13β-methyl-gona-1,3,5(10)-trien, N-[17β-Methylenoxycarbonyloxy-3-methoxy-13β-methyl-gona-1,3,5(10)-trien]-N, N,N-triethyl-ammoniumiodid.
Verfahren zur Herstellung von 14β-Fluor-15β,17β-dihydroxy-steroiden der allgemeinen Formel I entsprechend Ansprüchen 1 und 2 gekennzeichnet dadurch, dass 17β-Hydroxy-14β,15β-epoxysteroide der allgemeinen Formel II,
Figure 00080001
worin R1= Methyl oder Ethyl, R2= =O, OH, O-Alkyl mit 1 bis 12 C-Atomen, Alkyloxymethyloxy (mit Alkyl von 1 bis 3 C-Atomen), Alkanoyloxy mit 1 bis 12 C-Atomen, Aralkanoyloxy (mit Alkyl von 1 bis 4 C-Atomen) oder Aralkyloxy (mit Alkyl von 1 bis 4-C-Atomen), R3= Methyl oder H für den Fall, dass A keinen aromatischen Ring darstellt, n = 1 oder 2, A= einen aromatischen Ring, einen partiell hydrierten oder durchhydrierten Ring darstellt, und zwischen den C-Atomem 4 und 5; 5 und 6 sowie 9 und 11 zusätzliche Doppelbindungen vorhanden sein können, darstellen, mittels einer Lewis-Säure wie BF3·Et2O in einem wasserfreien aprotischen Lösungsmittel wie Toluen, Benzen, Heptan, einem Ether oder Halogenkohlenwasserstoff oder entsprechenden Lösungsmittelgemischen zur Umsetzung gebracht werden und die resultierenden 14β-Fluor,15β-hydroxy-steroide der allgemeinen Formel Ia,
Figure 00090001
worin R1, R2 und R3, n und A die vorbezeichnete genannte Bedeutung besitzen und zwischen den C-Atomem 4 und 5; 5 und 6 sowie 9 und 11 zusätzliche Doppelbindungen enthalten sein können, isoliert und diese gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in andere Verbindungen der Formel I umgewandelt werden, indem Alkohole mit einem Säurederivat (Halogenid wie Chlorid oder Bromid, oder Anhydrid) oder Alkylierungsmittel in Gegenwart einer protonenabstrahierenden Base und eines geeigneten Lösungsmittels acyliert, sulfamyliert, sulfatiert, phosporyliert oder alkyliert werden, der aromatische A-Ring in an sich bekannter Weise durch Birch-Reduktion reduziert und durch Säurebehandlung in 3-Keto-Δ4- bzw. 3-Keto-5(10)-verbindungen umgewandelt wird, Doppelbindungen in an sich bekannter Weise in Nachbarschaft zum aromatischen A-Ring durch anodische Oxidation oder zusätzliche Doppelbindungen durch Bromierung/Dehydrobromierung von 3-Keto-5(10)-verbindungen eingeführt werden, Ketogruppen in an sich bekannter Weise mit komplexen Hydriden oder durch katalytische Hydrierung reduziert werden, aromatische und aliphatische Ether in an sich bekannter Weise mit Bortribromid, Ethylmercaptan und Kalium-tert.-butylat oder Trimethylsilyliodid gespalten werden, wobei die Reaktionsfolge aufeinandertolgender Derivatisierungs- und die der Reaktionsschritte verändert bzw. angepasst werden kann und gegebenenfalls funktionelle Gruppen durch Ketalisierung, Thioketalisierung oder Silylierung vorübergehend geschützt werden.
Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend mindestens ein 14β-Fluor-15β,17β-dihydroxy-steroid nach Anspruch 1 gegebenenfalls mit pharmazeutisch verträglichen Hilfs-, Träger oder Zusatzstoffen und/oder Stabilisatoren.
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