DE1027196B

DE1027196B - Process for the production of orally applicable, blood sugar lowering benzenesulfonyl urethanes

Info

Publication number: DE1027196B
Application number: DEN13921A
Authority: DE
Inventors: Dr Werner Loop; Dr Viktor Wolf
Original assignee: Nordmark Werke GmbH
Current assignee: Nordmark Werke GmbH
Priority date: 1956-10-18
Filing date: 1956-10-18
Publication date: 1958-04-03

Description

Verfahren zur Herstellung von oral anwendbaren, den Blutzucker senkenden Benzolsulfonylurethanen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von oral anwendbaren, den Blutzucker senkenden Benzolsulfonylurethanen, die in der p-Stellung zur Sulfonamidgruppe keine freie Aminogruppe enthalten. Das Fehlen der p-ständigen freien Aminogruppe bietet den Vorteil, daß die betreffenden Produkte auch bei längerer unterschwelliger Verabreichung keine Sulfonamidresistenz gegenüber Erregern hervorrufen können.Process for the production of orally applicable, blood sugar lowering Benzenesulfonyl urethanes The invention relates to a process for the preparation of orally applicable, blood sugar lowering benzenesulfonyl urethanes, which are in the p-position contain no free amino group to the sulfonamide group. The lack of the p-standing free amino group has the advantage that the products in question even with longer subliminal administration do not cause sulfonamide resistance to pathogens can.

Es sind bereits oral anwendbare, den Blutzucker senkende Substanzen bekannt, die in der p-Stellung zur Sulfonamidgruppe keine freie Aminogruppe enthalten. Von ihnen wird der Nl (p-Toluolsulfonyl)-NZ-n-butylharnstoff klinisch verwendet.They are already orally applicable, blood sugar lowering substances known which contain no free amino group in the p-position to the sulfonamide group. Of them, the Nl (p-toluenesulfonyl) -NZ-n-butylurea is used clinically.

Es wurde nun gefunden, daß die Benzolsulfonylurethane der Formel worin R einen niederen Alkylrest, bevorzugt Methyl oder Äthyl, bedeutet und X für eine Carboxyl-, Carbonsäureester- oder Carbonsäureamidgruppe steht, nach oraler Gabe ebenfalls die Blutzuckerkonzentration senken, je- doch eine vergleichsweise geringe Toxizität besitzen. So beträgt die r,1> 50 beimNl-(p-Toluolsulfonyl)-N2 n-butylharnstoff 0,75 g/kg, beim p-Carbamido-benzolsulfonylcarbamidsäureäthylester dagegen 15,5 g/kg und beim p- (n-Butylcarbamido) -benzolsulfonyl-carbamidsäuremethylester 3,3 g/kg. Der Blutzucker ist nach peroralen Gaben von 500 mg/kg beim Nl-(p-T-oluolsulfonyl)-NZ n-butylharnstoff nach 5 Stunden von 1000/, auf 820/" beim p-Carbamido-benzolsulfonyl-carbamidsäureäthyIester von 1001"/, auf 76"/, und beim p-(n-Butylcarbamido) -benzolsulfonyl-carbamidsäuremethylester von 1000i, auf 920/, gesenkt.It has now been found that the benzenesulfonyl urethanes of the formula where R is a lower alkyl radical, preferably methyl or ethyl, and X is a carboxyl, carboxylic acid ester or carboxamide group, after oral administration also lower the blood sugar concentration, but have a comparatively low toxicity. For example, the r, 1> 50 for Nl- (p-toluenesulfonyl) -N2 n-butylurea is 0.75 g / kg, for p-carbamido-benzenesulfonylcarbamic acid ethyl ester, on the other hand, 15.5 g / kg and for p- (n-butylcarbamido) - benzenesulfonyl-carbamic acid methyl ester 3.3 g / kg. The blood sugar after oral administration of 500 mg / kg with Nl- (pT-oluolsulfonyl) -NZ n-butylurea is after 5 hours from 1000 /, to 820 / " with p-carbamido-benzenesulfonyl-carbamic acid ethyIester from 1001" /, to 76 "/, and for p- (n-butylcarbamido) -benzenesulfonyl-carbamic acid methyl ester from 1000i to 920 / .

Die genannten Benzolsulfonylurethane lassen sich nach an sich dem Fachmann bekannten Methoden folgendermaßen herstellen 1. durch Umsetzung eines entsprechend substituierten Benzolsulfonamids mit einem Chlorkohlensäureester eines niederen Alkohols; 2. durch Umsetzung eines entsprechend substituierten Benzolsulfonylharnstoffes mit einem niederen Alkohol unter Abspaltung von Ammoniak oder 3. durch Umesterung eines im Benzolkern entsprechend substituierten Benzolsulfonylurethans mit einem niederen Alkohol.The benzenesulfonyl urethanes mentioned can be according to the Preparing methods known to those skilled in the art as follows: 1. By implementing a corresponding one substituted benzenesulfonamide with a chlorocarbonic acid ester of a lower one Alcohol; 2. by reacting an appropriately substituted benzenesulfonylurea with a lower alcohol with elimination of ammonia or 3. by transesterification a benzenesulfonyl urethane correspondingly substituted in the benzene nucleus with a lower alcohol.

Beispiel 1 p-Carbamido-benzolsulfonyl-carbamidsäureäthylester 33,3g p-Carbamido-benzolsulfonamid, 6,7g Natriumhydroxyd, gelöst in 170 ccm Wasser, 170 ccm Aceton, 28,0 g Chlorkohlensäureäthylester. Man löst das p-Carbamido-benzolsulfonamid in der Natronlauge, vermischt die Lösung mit dem Aceton und kühlt die Mischung auf 0 bis -f- 5° C ab. Unter Kühlung und Rühren gibt man zu der Lösung zwischen 0 und --f- 5'C tropfenweise den Chlorkohlensäureester, wobei man durch gelegentliche Zugabe von konzentrierter Natronlauge den PH-Wert zwischen 11 und 11,5 hält. Nach der Zugabe des Chlorkohlensäureesters rührt man 30 Minuten im Eisbad und anschließend so lange bei Zimmertemperatur weiter, bis keine weitere Natronlauge mehr verbraucht wird. Man bringt mit Säure auf pH 6,5, dampft das Aceton ab, verdünnt mit 200 ccm Wasser und kühlt gut im Eisbad. Das auskristallisierte, nicht umgesetzte p-Carbamido-benzolsulfonamid wird abfiltriert und das Filtrat zweimal mit Aktivkohle behandelt. Nach dem Ansäuern erhält man 40,5 g des p-Carbamido-benzolsulfonyl-carbamidsäureäthylesters.Example 1 ethyl p-carbamido-benzenesulfonyl-carbamate 33.3 g of p-carbamido-benzenesulfonamide, 6.7 g of sodium hydroxide, dissolved in 170 cc of water, 170 cc of acetone, 28.0 g of ethyl chlorocarbonate. The p-carbamido-benzenesulfonamide is dissolved in the sodium hydroxide solution, the solution is mixed with the acetone and the mixture is cooled to 0 to -f-5 ° C. With cooling and stirring, the chlorocarbonic acid ester is added dropwise to the solution between 0 and -f- 5'C, the pH value being kept between 11 and 11.5 by occasionally adding concentrated sodium hydroxide solution. After the addition of the chlorocarbonic acid ester, the mixture is stirred in an ice bath for 30 minutes and then at room temperature until no more sodium hydroxide solution is consumed. It is brought to pH 6.5 with acid, the acetone is evaporated off, diluted with 200 cc of water and cooled well in an ice bath. The crystallized, unreacted p-carbamido-benzenesulfonamide is filtered off and the filtrate is treated twice with activated charcoal. After acidification, 40.5 g of ethyl p-carbamido-benzenesulfonyl-carbamate are obtained.

Zur Reinigung löst man das Rohprodukt in 800 ccm Wasser unter Zugabe von Natronlauge, bringt mit Säure auf pFI 6,5, behandelt zweimal mit Aktivkohle und fällt die Substanz durch Ansäuern.For cleaning, the crude product is dissolved in 800 ccm of water with the addition of sodium hydroxide solution, brought to pFI 6.5 with acid, treated twice with activated charcoal and the substance falls by acidification.

Der p-Carbamido-benzolsulfonyl-carbamidsäureäthylester bildet farblose Kristalle und schmilzt zwischen 171 und 173°C.The ethyl p-carbamido-benzenesulfonyl-carbamate forms colorless Crystals and melts between 171 and 173 ° C.

Das als Ausgangsmaterial benutzte p-Carbamidoben7,olsulfonamid kann folgendermaßen hergestellt werden Das p-Toluolsulfamid wird in saurer Lösung mit Chromsäure zum p-Carboxy-benzolsulfonamid oxydiert, die Carboxylgruppe verestert und das p-Carbäthoxybenzolsulfonamid mit alkoholischem Ammoniak im Autoklav 8 Stunden auf 110° C erhitzt. Das Reaktionsprodukt kristallisiert in farblosen Kristallen aus der Lösung und schmilzt von 241 bis 243° C.The p-carbamidoben7, olsulfonamide used as starting material can The p-toluenesulfamide is prepared in acidic solution with Chromic acid oxidized to p-carboxy-benzenesulfonamide, the carboxyl group esterified and the p-carbethoxybenzenesulfonamide with alcoholic ammonia in the autoclave Heated to 110 ° C for 8 hours. The reaction product crystallizes in colorless crystals out of solution and melts from 241 to 243 ° C.

Beispiel 2 p-(n-Butylcarbamido)-benzolsulfonyl-carbamidsäuremethylester-42,7 g (1/s Mol) p-(n-Butylcarbamido)-benzolsulfonamid, 6,7 g (1/s Mol) Natriumhydroxyd, gelöst in 170 ccm Wasser, 24,0 g (1/4 Mol) Chlorkohlensäuremethylester, 170 ccm Aceton.Example 2 p- (n-Butylcarbamido) -benzenesulfonyl-carbamic acid methyl ester-42.7 g (1 / s mol) p- (n-butylcarbamido) -benzenesulfonamide, 6.7 g (1 / s mol) sodium hydroxide, dissolved in 170 cc of water, 24.0 g (1/4 mol) of methyl chlorocarbonate, 170 cc Acetone.

Die Umsetzung und Aufarbeitung erfolgt, wie im Beispiel 1 beschrieben worden ist.The reaction and work-up are carried out as described in Example 1 has been.

Der p-(n-Butylcarbamido)-benzolsulfonyl-carbamidsäuremethylester bildet farblose Kristalle, die unter Gasentwicklung zwischen 176 und 178°C schmelzen.The p- (n-butylcarbamido) -benzenesulfonyl-carbamic acid methyl ester forms colorless crystals which melt between 176 and 178 ° C with evolution of gas.

Das als Ausgangsmaterial benutzte p-(n-Butylcarbamido)-benzolsulfonamid kann auf folgende Weise erhalten werden: 1 Molp-Carbäthyloxybenzolsulfonamidwirdin1000ccm 99°/oigem Äthanol unter Zusatz von 3 Mol n-Butylamin 24 Stunden am RückfiuB erhitzt. Das Reaktionsprodukt kristallisiert beim Abkühlen aus der Lösung aus. Es bildet farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 196 bis 198°C.The p- (n-butylcarbamido) -benzenesulfonamide used as starting material can be obtained in the following way: 1 molp-carbethyloxybenzenesulfonamide is made in 1000ccm 99% ethanol with the addition of 3 mol of n-butylamine heated on reflux for 24 hours. The reaction product crystallizes out of the solution on cooling. It educates colorless crystals with a melting point of 196 to 198 ° C.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the production of orally applicable, blood sugar-lowering benzenesulfonyl urethanes of the formula where R is a lower alkyl radical, preferably methyl or ethyl, and X is a carboxyl, carboxylic acid ester or carboxamide group, characterized in that a benzenesulfonamide substituted in the p-position by a carboxyl, carboxylic acid ester or carboxamide group with a chlorocarbonic acid alkyl ester has lower alkyl group or a benzenesulfonylurea correspondingly substituted in the p-position with a lower alcohol, or that a benzenesulfonyl urea correspondingly substituted in the p-position, in which the carboxylic acid group is esterified with a higher alcohol, is transesterified with a lower alcohol.