DE1200832B - Process for the preparation of 3,5-Diiodothyronine derivatives - Google Patents
Process for the preparation of 3,5-Diiodothyronine derivativesInfo
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Description
DEUTSCHESGERMAN
PATENTAMTPATENT OFFICE
AUSLEGESCHRIFTEDITORIAL
Int. Cl.:Int. Cl .:
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Auslegetag:Number:
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C07cC07c
Deutsche KL: 12q-34 German KL: 12q-34
1200832
S82588IVb/12q
26. November 1962 16. September 19651200832
S82588IVb / 12q November 26, 1962 September 16, 1965
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3,5-Dijodthyroninderivaten der aligemeinen Formel IThe invention relates to a process for the preparation of 3,5-diiodothyronine derivatives in general Formula I.
CH2-CH-COOH NH2 ICH 2 -CH-COOH NH 2 I.
ό-ό-
OHOH
in der R die vorstehende Bedeutung hat und R' ein niedrigmolekularer Alkylrest ist, mit einem N-Acyl-3,5-dinitrothyrosinester der allgemeinen Formelin which R has the above meaning and R 'is a low molecular weight alkyl radical with an N-acyl-3,5-dinitrothyrosine ester the general formula
NO2 NO 2
HOHO
NO2 NO 2
CH2-CH-COOR1 NHAcCH 2 -CH-COOR 1 NHAc
3030th
35 Verfahren zur Herstellung von 3,5-Dijodthyroninderivaten 35 Process for the preparation of 3,5-Diiodothyronine derivatives
in der R ein Phenylrest oder ein aliphatischer oder alicyclischer, gegebenenfalls verzweigter Alkylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen ist, und deren Salzen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man entweder ein p-Alkoxyphenol der allgemeinen Formelin which R is a phenyl radical or an aliphatic or alicyclic, optionally branched alkyl radical with 3 to 7 carbon atoms, and their salts, which is characterized in that either a p-alkoxyphenol of the general formula
OR'OR '
Anmelder.Applicant.
Smith, Kline and French Laboratories, Philadelphia, Pa. (V. St. A.)Smith, Kline and French Laboratories, Philadelphia, Pa. (V. St. A.)
Vertreter:Representative:
Dr. rer.nat. V. Vossius, Patentanwalt, München 23, Siegesstr. 26Dr. rer.nat. V. Vossius, patent attorney, Munich 23, Siegesstr. 26th
Als Erfinder benannt:Named as inventor:
Benjamin Blank, Trevose, Pa.; James Francis Kerwin, Broomall, Pa. (V. St. A.)Benjamin Blank, Trevose, Pa .; James Francis Kerwin, Broomall, Pa. (V. St. A.)
Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 5. Dezember 1961 (157 249)Claimed priority:
V. St. v. America December 5, 1961 (157 249)
Pyridin umsetzt, die erhaltene Dinitrothyroninverbindung der allgemeinen FormelReacts pyridine, the resulting dinitrothyronine compound of the general formula
RORO
NO2 NO 2
NO2 NO 2
CH2-CH-COORi NHAcCH 2 -CH-COORi NHAc
zur Diaminoverbindung reduziert, nach Diazotierungreduced to the diamino compound, after diazotization
in der Ri ein niedrigmolekularer Alkylrest und Ac durch Behandlung mit einem Alkalijodid und Jod ein Acylrest einer niedngmolekularen Carbonsäure in die 3,5-Dijodthyroninverbindung der allgemeinen ist, in Gegenwart von p-Toluolsulfochlorid und 40 Formel IIin the Ri a low molecular weight alkyl radical and Ac by treatment with an alkali iodide and iodine an acyl radical of a low molecular weight carboxylic acid into the 3,5-diiodothyronine compound of the general is, in the presence of p-toluenesulfonyl chloride and 40 formula II
CH2-CH-COORiCH 2 -CH-COORi
NHAcNHAc
überführt und anschließend mit Jodwasserstoffsäure in Eisessig zur Verbindung der allgemeinen Formel I verseift oder daß man das p-Alkoxyphenol mit Jod(III)-triffuoracetat in Gegenwart von Essigsäure-and then converted with hydriodic acid in glacial acetic acid to the compound of general formula I saponified or that the p-alkoxyphenol with iodine (III) triffuoroacetate in the presence of acetic acid
509 6S7/4S8509 6S7 / 4S8
anhydrid und Trifluoressigsäure in die Jodoniumverbindung der allgemeinen Formelanhydride and trifluoroacetic acid into the iodonium compound the general formula
RORO
/2/ 2
überführt, diese Verbindung mit einem N-Acyl-3,5-dijodthyrosinalkylester der allgemeinen Formeltransferred this compound with an N-acyl-3,5-diiodothyrosine alkyl ester the general formula
CH2 — CH — COORiCH 2 - CH - COORi
NHAcNHAc
in Gegenwart von Kupferpulver kondensiert und die erhaltene 3,5-Dijodthyroninverbindung der allgemeinen Formel II zur Verbindung der allgemeinen Formel I verseift und daß man gegebenenfalls diese Verbindung durch Umsetzung mit einer Säure oder Base in ein pharmakologisch verträgliches Salz umwandelt. condensed in the presence of copper powder and the resulting 3,5-diiodothyronine compound of the general Formula II saponified to the compound of the general formula I and that, if necessary, this Converts compound into a pharmacologically acceptable salt by reaction with an acid or base.
Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen haben eine sehr starke pharmakodynamische Wirkung, z. B. erhöhen sie den Grundumsatz bei Unterfunktion der Schilddrüse (Hypothyreose), sie hemmen das thyreotrope Hormon (TSH), sie können zur Behandlung von Kropf und Herabsetzung des Blutcholesterinspiegels dienen. Die wärmeerzeugende Aktivität dieser Verbindungen (Erhöhung der Körpertemperatur) ist unerwartet ausgeprägt.The compounds that can be prepared according to the invention have a very strong pharmacodynamic effect, z. B. they increase the basal metabolic rate in underactive thyroid gland (hypothyroidism), they inhibit the thyroid hormone (TSH), it can be used to treat goiter and lower blood cholesterol to serve. The heat-generating activity of these compounds (increase in body temperature) is unexpectedly pronounced.
Die bevorzugten Verbindungen sind diejenigen, in denen R ein verzweigter acyclischer Alkylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen ist. In der zur Zeit als besonders günstig wirkend angesehenen Verbindung ist R ein Isopropylrest, und die Verbindung gehört der L-Reihe an.The preferred compounds are those in which R is a branched acyclic alkyl radical with Is 3 to 7 carbon atoms. In the connection that is currently considered to be particularly beneficial R is isopropyl, and the compound belongs to the L series.
Das erfindungsgemäße Verfahren umfaßt auch die Herstellung nicht giftiger, pharmakologisch verträglicher Salze der 3,5-Dijodthyroninderivate der obengenannten allgemeinen Formel, wobei die Salzbildung entweder an der Carboxylgruppe mit Kationen, wie Ammonium-, niedrigmolekularen alkylierten Ammonium- oder Alkalikationen, wie Kalium-, Natriumoder Calciumionen. oder an der Amingruppe mit pharmakologisch inerten starken organischen oder anorganischen Säuren erfolgt, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Äthandisulfonsäure. Die Salze werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt, z. B. durch Auflösen des 3,5-Dijodthyroninderivates in einer verdünnten wäßrigen Lösung der Säure oder Base unter Erwärmen oder in einem organischen Lösungsmittel, worauf das Reaktionsgemisch abgekühlt wird und man das Salz auskristallisieren läßt und abtrennt.The process according to the invention also includes the production of non-toxic, pharmacologically compatible Salts of the 3,5-diiodothyronine derivatives of the above general formula, the salt formation either on the carboxyl group with cations, such as ammonium, low molecular weight alkylated ammonium or alkaline cations such as potassium, sodium or calcium ions. or on the amine group with pharmacologically inert strong organic or inorganic acids takes place, such as hydrochloric acid, sulfuric acid or ethane disulphonic acid. The salts are prepared by methods known per se, e.g. B. by dissolving the 3,5-diiodothyronine derivative in a dilute aqueous solution of the acid or Base with heating or in an organic solvent, whereupon the reaction mixture is cooled and the salt is allowed to crystallize and separated.
Die neuen 3,5-Dijodthyroninderivate können entweder in der Form des dl-, d- oder L-Isomeren vorliegen. Wenn keine Angaben gemacht sind, kann jedes dieser Isomeren gleichwertig vorhanden sein. Die DL-Isomerengemische werden häufig bevorzugt, da sie leicht herzustellen sind. Wenn man Verbindungen mit reiner biologischer Aktivität wünscht, sind die L-Isomeren als wärmebildende (die Körpertemperatur erhöhende) Verbindungen besonders wirksam, während die D-Isomeren besonders kräftig den Cholesterinspiegel herabsetzen. Im allgemeinen werden die L-Isomeren bevorzugt.The new 3,5-diiodothyronine derivatives can exist in either the dl, d or L isomer form. If no information is given, each of these isomers can be present in an equivalent manner. The DL isomer mixtures are often preferred because they are easy to prepare. When you have connections With pure biological activity, the L-isomers are considered heat-generating (the body temperature increasing) compounds are particularly effective, while the D-isomers are particularly powerful lower cholesterol levels. In general, the L-isomers are preferred.
Es sind bereits Thyroninverbindungen mit Schilddrüsenhormon-Wirkung bekannt. So ist in »Journal of the American Chemical Society«, Bd. 81 (1959), S. 4643, das DL-2'-Isopropyl-3,5-dijodthyronin und inThere are already thyronine compounds with thyroid hormone effects known. Thus, in "Journal of the American Chemical Society", Vol. 81 (1959), p. 4643, DL-2'-isopropyl-3,5-diiodothyronine and in
ίο »Endocrinology«, Bd. 68 (1961), S. 248, dasDL-3'-MethyI-3,5-dijodthyronin beschrieben. Weitere seit langem bekannte Verbindungen sind das Thyroxin und das qualitativ gleich wirksame 3,3',5-Trijodthyronin. Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen haben eine überraschende höhere Schilddrüsenhormonwirkung als die bekannten Thyroninverbindungen. So ist im Standard-Wärmebildungstest, der in »Journal of Biological Chemistry«, Bd. 235 (1960), S. 1732, beschrieben ist, das neue L-3'-Isopropyl-3,5-dijodthyronin mehr als 2mal so aktiv als das L-3,3',5-Trijodthyronin. Die Aktivität des bekannten DL-2'-Isopropylthyronins in diesem Test beträgt nur 5% des L-3,3',5-Trijodthyronins. Das DL-3'-Isopropyl-3,5-dijodthyronin ist mindestens 17mal aktiver, die L-3'-Isopropylverbindung mindestens 40mal aktiver als die DL-2'-Isopropylverbindung.ίο "Endocrinology", Vol. 68 (1961), p. 248, dasDL-3'-MethyI-3,5-diiodothyronine described. Other compounds that have been known for a long time are thyroxine and the equally effective 3,3 ', 5-triiodothyronine. The compounds which can be prepared according to the invention have a surprisingly higher thyroid hormone effect than the known thyronine compounds. So in the standard thermal build-up test, the in "Journal of Biological Chemistry", Vol. 235 (1960), p. 1732, the new L-3'-isopropyl-3,5-diiodothyronine more than twice as active as L-3,3 ', 5-triiodothyronine. The activity of the known DL-2'-isopropylthyronine in this test is only 5% of the L-3,3 ', 5-triiodothyronine. The DL-3'-isopropyl-3,5-diiodothyronine is at least 17 times more active, the L-3'-isopropyl compound at least 40 times more active than the DL-2'-isopropyl compound.
Im Kaulquappentest, dessen Durchführung in »Science«, Bd. 133 (1961), S. 1487, beschrieben ist, beschleunigen die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen die Metamorphose der Kaulquappen erheblich stärker als die bekannten Thyroninverbindungen. Es wurden den Versuchstieren folgende Verbindungen injiziert und getestet:In the tadpole test, the implementation of which is described in "Science", Vol. 133 (1961), p. 1487, the compounds which can be prepared according to the invention accelerate the metamorphosis of the tadpoles considerably stronger than the known thyronine compounds. The following compounds were given to the test animals injected and tested:
Verbindung A : L-3,3',5-Trijodthyronin,Compound A: L-3,3 ', 5-triiodothyronine,
Verbindung B : DL-3'-Methyl-3,5-dijodthyronin,
Verbindung C : DL-3'-Isopropyl-3,5-dijodthyronin.Compound B: DL-3'-methyl-3,5-diiodothyronine,
Compound C: DL-3'-isopropyl-3,5-diiodothyronine.
In Tabelle I sind die Versuche und die Ergebnisse zusammengestellt.In Table I the tests and the results are compiled.
bin
dungVer
am
manure
Versuchs
tierenumber of
Attempt
animals
(Verbindung A= 1,0)Relative activity
(Connection A = 1.0)
des Schwanzes
Mol je Grammfor a 20% reduction
of the tail
Moles per gram
* Versuch im Frühjahr.
** Versuch im Herbst.* Try in spring.
** Try in autumn.
Die Verbindung C wurde an Ratten hinsichtlich ihrer Aktivität zur Senkung des Cholesterinspiegels untersucht und mit der bekannten Verbindung B verglichen. Es wurde nach der Standard-Testmethode gearbeitet, die von CM. Greenberg und Mit-Compound C was tested on rats for its cholesterol lowering activity investigated and compared with the known compound B. It was made according to the standard testing method worked by CM. Greenberg and co-
65. arbeitern in »American Journal of Physiology«, Bd. 201 (1961), S. 732, beschrieben ist.65. Workers in the American Journal of Physiology, 201, p. 732 (1961).
In Tabelle II sind die Versuche und die Ergebnisse zusammengestellt.The tests and the results are summarized in Table II.
Rattennumber of
Rats
') Behandlung und Fütterung wurden gleichzeitig begonnen. Die Testverbindung wurde einmal täglich subkutan während 7 Tagen verabreicht.') Treatment and feeding were started at the same time. The test compound was administered subcutaneously once a day for 7 days administered.
2) Rattenfutter mit 2% Cholesterin und 1 % Cholsäure. 2 ) rat chow with 2% cholesterol and 1% cholic acid.
3) Cholesterin am 8. Tag bestimmt. 3 ) Cholesterol determined on the 8th day.
Aus Tabelle II ist ersichtlich, daß Verbindung C mindestens 180mal aktiver ist als Verbindung B. Während der Versuche wurden keine toxischen Effekte bei der Verbindung C beobachtet.From Table II it can be seen that Compound C is at least 180 times more active than Compound B. No toxic effects of compound C were observed during the experiments.
Die Verbindung C in der L-Form wurde auf die Kropfbildung hindernde Aktivität an weiblichen Ratten des Charles-River-Stammes nach der von R. E. C ο r t e 11 in »Journal of Clinical Endocrinology«, Bd. 9 (1949), S. 955, getestet und mit der Verbindung A verglichen. In Tabelle III sind die Versuche und die Ergebnisse zusammengestellt.Compound C in the L-form was shown to have goiter preventive activity on female Rats of the Charles River strain according to that of R. E. C o r t e 11 in "Journal of Clinical Endocrinology", Vol. 9 (1949), p. 955, tested and compared with compound A. In Table III are the Experiments and the results compiled.
Behandlungtreatment
FutterLining
Testverbindung1)Test compound 1 )
Anzahl
der
Rattennumber
the
Rats
MittleresMiddle
Gewichtweight
derSchild-the shield-
drüse mg/100 g Körpergewicht gland mg / 100 g body weight
Verbindung C.
Minimal wirksame Dosis <0,05 y/100 g/TagCompound C.
Minimum effective dose <0.05 y / 100 g / day
dernumber
the
drüsethe shield-
gland
Verbindung A. Minimal wirksame Dosis <0,10 y/100 g)TagCompound A. Minimum effective dose <0.10 y / 100 g) day
NaCl-Lösung,
pH 8,5 bis 9,0physiological
NaCl solution,
pH 8.5 to 9.0
5 mg/100 g/TagPropylthiourazil 2 ),
5 mg / 100 g / day
0,1 y/100 gConnection A,
0.1 y / 100 g
0,25 y/100 gConnection A,
0.25 y / 100 g
0,5 y/100 gConnection A,
0.5 y / 100 g
1010
1010
1010
1010
1010
14,514.5
32,532.5
23,823.8
16,316.3
14,814.8
NaCl-Lösungphysiological
NaCl solution
5 mg/100 g/TagPropylthiourazil 2 ),
5 mg / 100 g / day
0,05 y/100 gCompound C,
0.05 y / 100 g
0,10 y/100 gCompound C.
0.10 y / 100 g
0,25 y/100 gCompound C,
0.25 y / 100 g
0,5 y/100 gCompound C,
0.5 y / 100 g
1J Die Behandlung und Fütterung wurde gleichzeitig begonnen. Die Verbindungen A und C wurden einmal täglich subkutan während 10 Tagen verabreicht. 1 J Treatment and feeding started at the same time. Compounds A and C were administered subcutaneously once a day for 10 days.
2) Propylthiourazil wurde sämtlichen Ratten mit Ausnahme der ersten Kontrollgruppe intramuskulär verabfolgt. 2 ) Propylthiourazil was administered intramuscularly to all rats except the first control group.
Aus Tabelle III ergibt sich für die Verbindung C eine mindestens zweimal höhere Wirkung als für das bekannte 3.3',5-Trijodthyronin (Verbindung A). Auch während dieser Versuche wurden keine toxischen Effekte bei den Testverbindungen festgestellt.From Table III, the effect for compound C is at least twice as high as that for the well-known 3.3 ', 5-triiodothyronine (compound A). Even during these experiments, no toxic ones were found Effects found in the test compounds.
Die oben angegebenen erfindungsgemäßen Reaktionen verlaufen nach folgenden Schemata:The above-mentioned reactions according to the invention proceed according to the following scheme:
Verfahren AProcedure A
CH3OCH 3 O
CH3OCH 3 O
CH2CH — COORi NHAcCH 2 CH - COORi NHAc
CH2CH-COORi NHAcCH 2 CH-COORi NHAc
CH2CH-COORiCH 2 CH-COORi
NHAc Verbindung II p-Toluolsulfochlorid
Pyridin *NHAc compound II p-toluenesulfonyl chloride
Pyridine *
1. Reduktion1. Reduction
2. Sandmayer.2. Sandmayer.
Verfahren BProcedure B
OR'OR '
III + HOIII + HO
+ J(OOCCFa)3 + J (OOCCFa) 3
CH2CH-COORiCH 2 CH-COORi
RORO
IIII
J® IIIJ® III
NHAcNHAc
4545
R hat die vorstehende Bedeutung, R' ist ein niedrigmolekularer Alkylrest, und Ac ist ein Acylrest.R has the above meaning, R 'is a low molecular weight Alkyl radical, and Ac is an acyl radical.
Die Ausgangsverbindungen sind in der Technik bekannt. Die Verfahren zur Herstellung der Ätherester-Zwischenprodukte (Verbindung II) sind denen bekannter Verfahren ähnlich. Diese Verbindungen werden hierauf in die Aminosäuren der allgemeinen Formel I durch Behandlung mit einem Überschuß konstant siedener Jodwasserstoffsäure in Eisessig übergeführt. Die Umsetzung wird vorteilhaft etwa 30 Minuten bis etwa 6 Stunden bei erhöhten Temperaturen von etwa 60° C bis zum Siedepunkt des Gemisches durchgeführt. Die Reaktionsgemische werden durch Eingießen in Eiswasser, Neutralisieren mit Alkali und Abfiltrieren des abgeschiedenen Produktes aufgearbeitet.The starting compounds are known in the art. The processes for making the ether ester intermediates (Compound II) are similar to those of known methods. These compounds are then broken down into the amino acids of general Formula I by treatment with an excess of constantly boiling hydriodic acid in glacial acetic acid convicted. The reaction will advantageously take about 30 minutes to about 6 hours at elevated temperatures carried out from about 60 ° C to the boiling point of the mixture. The reaction mixtures are by pouring into ice water, neutralizing with alkali and filtering off the separated product worked up.
Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele weiter erläutert.The invention is further illustrated by the following examples.
a) Eine Lösung von 14,2 g (0,041 Mol) L-N-Acetyl-3,5 - dinitrothyrosinäthylester, hergestellt nach Clayton, »Journal of the Chemical Society« (London), 1951, S. 2472, in 90 ml wasserfreiem Pyridin wird gerührt und mit 8,03 g (0,042 Mol) p-Toluolsulfochlorid versetzt. Das Reaktionsgemischa) A solution of 14.2 g (0.041 mol) of L-N-acetyl-3,5 - Dinitrothyrosine ethyl ester, manufactured according to Clayton, "Journal of the Chemical Society" (London), 1951, p. 2472, in 90 ml of anhydrous pyridine is stirred and 8.03 g (0.042 mol) p-Toluenesulfochlorid added. The reaction mixture
5555
60 wird auf dem Dampfbad 10 Minuten erhitzt und hierauf mit einer Lösung von 7 g (0,042 Mol) 3-Isopropyl-4-methoxyphenol in 10 ml Pyridin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird IV2 Stunden unter Rückfluß gekocht und dann unter vermindertem Druck zur Abtrennung des Pyridine eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen. Nach dem Waschen werden die getrockneten organischen Extrakte eingedampft. Man erhält einen öligen Rückstand, der in Äthanol kristallisiert. Der L-N-Acetyl-3-[4'-(4"-methoxy-3"-isopropylphenoxy)-3',5'-dinitrophenyl]-alaninäthylester schmilzt bei 107 bis 1090C. / 60 is heated on the steam bath for 10 minutes and then a solution of 7 g (0.042 mol) of 3-isopropyl-4-methoxyphenol in 10 ml of pyridine is added. The reaction mixture is refluxed for IV2 hours and then evaporated under reduced pressure to separate off the pyridine. The residue is taken up in chloroform. After washing, the dried organic extracts are evaporated. An oily residue is obtained which crystallizes in ethanol. The LN-acetyl-3- [4 '- (4 "-methoxy-3" -isopropylphenoxy) -3', 5'-dinitrophenyl] -alanine-ethyl ester melts at 107 to 109 0 C. /
b) 9,6 g (0,0195 Mol) dieser Verbindung in 200 ml Essigsäure werden in Gegenwart von 2,3 g 10%igem Palladium auf Holzkohle-Katalysator etwa 30 Minuten bei niedrigem Druck hydriert. Das Reaktionsgemisch wird abfiltriert und tropfenweise bei 00C zu einer gekühlten Lösung von Nitrosylschwefelsäure (bei 60 bis 700C aus 100 ml Essigsäure und 300 ml Schwefelsäure hergestellt) gegeben. Nach 1 stündigem Rühren bei 0°C wird das Reaktionsgemisch unter Rühren in ein Gemisch von 41,5 g Natriumiodid, 33,2 g Jod, 800 ml Wasser und 500 ml Chloroform gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Hierauf wird die organi-b) 9.6 g (0.0195 mol) of this compound in 200 ml of acetic acid are hydrogenated in the presence of 2.3 g of 10% palladium on charcoal catalyst for about 30 minutes at low pressure. The reaction mixture is filtered off and added dropwise at 0 ° C. to a cooled solution of nitrosylsulfuric acid (prepared from 100 ml of acetic acid and 300 ml of sulfuric acid at 60 to 70 ° C.). After stirring for 1 hour at 0 ° C., the reaction mixture is added with stirring to a mixture of 41.5 g of sodium iodide, 33.2 g of iodine, 800 ml of water and 500 ml of chloroform. The reaction mixture is stirred at room temperature for 2 hours. The organizational
sehe Schicht abgetrennt. Nach dem Waschen wird die getrocknete organische Schicht eingedampft. Man erhält nach dem Umkristallisieren aus Äthanol den L-N- Acetyl - 3 - [4 - (4" - methoxy - 3" - isopropylphenoxy) - 3'.5' - dijodphenyl] - alaninäthylester vom F. = 128 bis 1300C.see layer separated. After washing, the dried organic layer is evaporated. Are obtained after recrystallization from ethanol the LN acetyl - 3 - [4 - (4 '- methoxy - 3 "- isopropylphenoxy) - 3'.5' - diiodophenyl] - alaninäthylester mp = 128 to 130 0 C.
c) 7,5 g (0,0115 Mol) dieser Verbindung in 50 ml konstant siedender Jodwasserstoffsäure und 65 ml Essigsäure werden 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird in das Mehrfache u seines Volumens Eiswasser eingegossen und hierauf mit 10%iger Natronlauge auf einen pH-Wert von 5 bis 6 eingestellt. Das abgekühlte Gemisch wird filtriert. Man erhält eine rosafarbene Fällung, die aus Äthanol, das eine geringe Menge Salzsäure enthält, durch Zusatz einer gleichen Volummenge Wasser und heißer 2 n-Natriumacetatlösung umkristallisiert wird. Das L-3'-IsopropyI-3,5-dijodthyronin-HaIbhy~ drat schmilzt bei 225 bis 226°C.c) 7.5 g (0.0115 mol) of this compound in 50 ml of constant boiling hydriodic acid and 65 ml Acetic acid is refluxed for 3 hours. The reaction mixture is u in the multiple poured its volume of ice water and then with 10% sodium hydroxide solution to a pH value of 5 to 6 set. The cooled mixture is filtered. A pink precipitate is obtained from Ethanol containing a small amount of hydrochloric acid by adding an equal volume of water and hot 2N sodium acetate solution is recrystallized. The L-3'-isopropyl-3,5-diiodothyronine halbhy ~ drat melts at 225 to 226 ° C.
2020th
a) Ein Gemisch von 59,3 g (0,32 Mol) o-Cyclohexylanisol, 125 ml Essigsäureanhydrid und 20 ml Trifluoressigsäure wird tropfenweise bei 100C zu einer Lösung von 0,16 Mol Jod(III)-trifluoracetat in 50 ml Essigsäureanhydrid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird in einem Eisschrank über Nacht stehengelassen und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösungsmittel werden im Vakuum verdampft. Es hinterbleibt ein dunkles öl, das in 400 ml Methanol aufgenommen wird. Die Lösung wird mit 75 ml 10°/oiger Natriumbisulfitlösung und 500 ml Wasser, das 125 g Kaliumiodid enthält, verdünnt. Nach Zusatz von 125 ml Äther fällt das feste gelbe Bis-(3 - cyclohexyl - 4 - methoxyphenyl) - jodoniumjodid vom F. 167 bis 1680C aus.a) A mixture of 59.3 g (0.32 mol) of o-Cyclohexylanisol, 125 ml of acetic anhydride and 20 ml of trifluoroacetic acid is added dropwise at 10 0 C to a solution of 0.16 mole of iodine (III) trifluoroacetate in 50 ml of acetic anhydride given. The reaction mixture is left to stand in a refrigerator overnight and stirred for 3 hours at room temperature. The solvents are evaporated in vacuo. A dark oil remains, which is taken up in 400 ml of methanol. The solution is diluted with 75 ml of 10% sodium bisulfite solution and 500 ml of water containing 125 g of potassium iodide. After addition of 125 ml of ether, the solid yellow bis- falls (3 - cyclohexyl - 4 - methoxyphenyl) - jodoniumjodid, mp 167-168 0 C out.
b) Ein Gemisch von 12,7 g (0.02 Mol) dieser Verbindung. 5,1 g (0,01 Mol) DL-N-Acetyl-3,5-dijodthyrosinäthylester. (vgl. »Journal of the Chemical Society« (London), 1950. S. 2824), 1,5 ml Triäthylamin und 0,1 g aktiviertem Kupferpulver in 175 ml Methanol wird bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt. Die Lösung wird abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol aufgenommen und mit verdünnter Salzsäure gewaschen. Das ausgefällte Aminsalz wird abgetrennt und das Filtrat mit Wasser, 10%iger Natronlauge und nochmals mit Wasser gewaschen. Die getrocknete Benzollösung wird eingeengt. Es hinterbleibt ein gelbes öl, das beim Anreiben mit Petroläther in Form von weißen Kristallen kristallisiert. Der DL-N-Acetyl-3-[4'-(3"-cyclohexyI-4"-methoxyphenoxy)-3'.5/-dijodphenyl]-alaninäthylester schmilzt bei 143 bis 144°C.b) A mixture of 12.7 g (0.02 mol) of this compound. 5.1 g (0.01 mol) of DL-N-acetyl-3,5-diiodothyrosine ethyl ester. (See "Journal of the Chemical Society" (London), 1950, p. 2824), 1.5 ml of triethylamine and 0.1 g of activated copper powder in 175 ml of methanol is stirred at room temperature for 24 hours. The solution is filtered off and evaporated. The residue is taken up in benzene and washed with dilute hydrochloric acid. The precipitated amine salt is separated off and the filtrate is washed with water, 10% sodium hydroxide solution and again with water. The dried benzene solution is concentrated. A yellow oil remains, which crystallizes in the form of white crystals when rubbed with petroleum ether. The DL-N-acetyl-3- [4 '- (3 "-cyclohexyI-4" -methoxyphenoxy) -3'.5 / -diiodophenyl] -alanine-ethyl ester melts at 143 to 144 ° C.
c) 4,1 g des Esters in 25 ml Jodwasserstoffsäure und 40 ml Essigsäure werden 5 Stunden unter Rückfluß gekocht, in Wasser eingegossen und gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet. Man· erhält das DL-3'-CycIohexyl-3,5-dijodthyronin vom F. = 228 bis 2300C.c) 4.1 g of the ester in 25 ml of hydriodic acid and 40 ml of acetic acid are refluxed for 5 hours, poured into water and worked up as in Example 1. One · receives the DL-3'-CycIohexyl-3,5-diiodothyronine, mp = 228-230 0 C.
6060
Bei Verwendung äquimolarer Mengen o-tert.-Butylanisol an Stelle von o-Cyclohexylanisol gemäß Beispiel 2 erhält man das Bis-(tert.-butyl-4-methoxyphenyl)-jodoniumjodid vom F. = 177 bis 178 0C, das hierauf in den DL-N-Acetyl-3-[4'-(3"-tert.-butyl-4"-methoxyphenoxy)-3',5'-dijodphenyl]-alaninäthyl- ester vom F. = 137 bis 139 0C und schließlich in das dl - 3' - tert. - Butyl - 3,5 - dijodthyronin umgewandelt wird.If using equimolar amounts of o-tert-butylanisole obtained in place of o-Cyclohexylanisol according to Example 2 is the bis (tert-butyl-4-methoxyphenyl) -jodoniumjodid mp = 177-178 0 C, which then in the DL-N-acetyl-3- [4 '- (3 "-t-butyl-4' -methoxyphenoxy) -3 ', 5'-diiodophenyl] -alaninäthyl- ester, mp = 137 to 139 0 C, and finally in the dl - 3 '- tert. - Butyl - 3,5 - diiodothyronine is converted.
Durch Ersatz äquimolarer Mengen von entweder dl- oder D-N-Acetyl-S^-dinitrotyrosinäthylester an Stelle der L-Verbindung des Beispiels 1 erhält man zuerst die Dinitroverbindungen (DL-Form, F. = 128 bis 1300C; D-Form, F. = 104 bis 1050C), hierauf die Dijodverbindungen (DL-Form, F. = 116 bis 118°C; D-Form F. = 119 bis 1210C) und schließlich das DL-3'-IsopropyI-3,5-dijodthyronin-Halbhydrat vom F. = 202 bis 204° C und das D-3'-Isopropyl-3,5-dijodthyronin-Halbhydrat vom F. = 224 bis 226°C.By replacing equimolar amounts of either dl- or DN-acetyl-S ^ -dinitrotyrosine ethyl ester in place of the L compound of Example 1, the dinitro compounds (DL form, m.p. = 128 to 130 ° C.; D form, F. . = 104 to 105 0 C), then the diiodine compounds (DL-form, F. = 116 to 118 ° C; D-form F. = 119 to 121 0 C) and finally the DL-3'-isopropyl-3, 5-diiodothyronine hemihydrate from 202 to 204 ° C and D-3'-isopropyl-3,5-diiodothyronine hemihydrate from 224 to 226 ° C.
Durch Ersatz äquimolarer Mengen 3-Phenyl-4-methoxyphenol an Stelle von 3-Isopropyl-4-äthoxyphenol gemäß Beispiel 1 und Arbeiten in der dl-Reihe erhält man die Dinitroverbindung vom F. = 173 bis 175°C, die Dijodverbindung vom F. = 128 bis 1300C und schließlich das DL-3'-Phenyl-3,5-dijodthyroninhydrat vom F. = 219 bis 22PC.By replacing equimolar amounts of 3-phenyl-4-methoxyphenol in place of 3-isopropyl-4-ethoxyphenol according to Example 1 and working in the dl series, the dinitro compound is obtained with a temperature of 173 to 175 ° C, the diiodine compound of the F. = 128 to 130 0 C and finally the DL-3'-phenyl-3,5-diiodothyronine hydrate from F. = 219 to 22PC.
Durch Ersatz von o-Isopropylanisol an Stelle von o-Cyclohexylanisol im Beispiel 2 erhält man das Bis - (3 - Isopropyl - 4 - methoxyphenyl) -jodoniumjodid vom F. = 148 bis 1500C sowie die anderen Verbindungen mit den im Beispiel 4 genannten Schmelzpunkten. By replacement of o-isopropylanisole in place of o-Cyclohexylanisol in Example 2, the bis - (3 - isopropyl - 4 - methoxyphenyl) -jodoniumjodid mp = 148-150 0 C as well as the other compounds mentioned in Example 4 with the Melting points.
500mg L-3'-Isopropyl-3,5-dijodthyronin werden in 50 ml 2°/oiger Natriumcarbonatlösung erhitzt, bis das Reaktionsgemisch klar ist. Nach dem Abkühlen scheidet sich das Natriumsalz aus. 250 mg einer anderen Probe werden mit 5°/oiger Salzsäure erhitzt. Nach dem Abkühlen erhält man aus der Lösung das Hydrochlorid.500 mg of L-3'-isopropyl-3,5-diiodothyronine are heated in 50 ml of 2% sodium carbonate solution until the reaction mixture is clear. After cooling, the sodium salt separates out. 250 mg of another The samples are heated with 5% hydrochloric acid. After cooling, the solution is obtained Hydrochloride.
500 mg DL-3'-Isopropyl-3,5-dijodthyronin werden in Aceton gelöst und mit Chlorwasserstoff umgesetzt. Es scheidet sich das Hydrochlorid ab. 250 mg einer anderen Probe werden mit verdünnter Kaliumcarbonatlösung erhitzt. Beim Abkühlen scheidet sich das Kaliumsalz ab. In ähnlicher Weise wird das Calciumsalz hergestellt.500 mg of DL-3'-isopropyl-3,5-diiodothyronine are dissolved in acetone and reacted with hydrogen chloride. The hydrochloride separates out. 250 mg of another sample are mixed with dilute potassium carbonate solution heated. The potassium salt separates out on cooling. Similarly, the calcium salt manufactured.
Claims (1)
NHAcCH 2 -CH-COORi
NHAc
R Jgeneral formula II
RJ
NHAcCH 2 -CH-COORi
NHAc
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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-
1962
- 1962-11-26 DE DES82588A patent/DE1200832B/en active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0188351A2 (en) * | 1985-01-18 | 1986-07-23 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Chemical compounds |
| EP0188351A3 (en) * | 1985-01-18 | 1989-03-15 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Chemical compounds |
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| US5061798A (en) * | 1985-01-18 | 1991-10-29 | Smith Kline & French Laboratories, Ltd. | Benzyl pyridyl and pyridazinyl compounds |
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