DE1026046B

DE1026046B - Process for the production of concentrated stable aqueous Mg-solutions

Info

Publication number: DE1026046B
Application number: DEB41877A
Authority: DE
Inventors: Dipl-Chem Dr Johannes Miksch; Dipl-Chem Dr Lieselotte Bauer
Original assignee: Joh A Benckiser GmbH
Current assignee: Joh A Benckiser GmbH
Priority date: 1956-09-25
Filing date: 1956-09-25
Publication date: 1958-03-13

Description

Verfahren zur Herstellung von konzentrierten stabilen wäßrigen Mg-Lösungen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von wäßrigen, haltbaren, injizierbaren Mg-Lösungen höherer Konzentration.Process for the preparation of concentrated stable aqueous Mg solutions The invention relates to a method for the preparation of aqueous, durable, injectable Mg solutions of higher concentration.

In neuerer Zeit werden Mg-Lösungen zur Behandlung und Prophylaxe der Thrombose und Embolie empfohlen. Dabei besteht die Forderung, daß zur Erzielung der gewünschten Effekte relativ hohe Dosen von Magnesium verabreicht werden müssen.In recent times, Mg solutions are used for the treatment and prophylaxis of Thrombosis and embolism recommended. There is a requirement that to achieve The desired effects require relatively high doses of magnesium to be administered.

Bei der oralen Anwendung, die nicht so wirksam ist, kann man diese Forderung noch durch Verabreichung einer erhöhten Anzahl entsprechender Magnesiumtabletten erzielen. Anders ist es, wenn Magnesiumverbindungen injiziert werden müssen, da in diesem Falle nur geringe Flüssigkeitsmengen mit einem hohen Magnesiumgehalt wünschenswert und andererseits eine hohe Magnesiumkonzentration notwendig sind. Die klinischen Erfahrungen haben ergeben, daß Ampullen mit 100 mg Magnesium in 5 ccm Lösung diesen Anforderungen am besten entsprechen würden.In the case of oral use, which is not as effective, you can get this Demand still through administration of an increased number of corresponding magnesium tablets achieve. It is different when magnesium compounds have to be injected because in this case only small amounts of liquid with a high magnesium content are desirable and on the other hand a high magnesium concentration is necessary. The clinical Experience has shown that ampoules with 100 mg of magnesium in 5 ccm of solution do this Would best suit requirements.

Nun hat sich aber gezeigt, daß solche hohe Konzentrationen von gut verträglichen Magnesiumsalzen, wie Magnesiumcitrat oder Magnesiumthiosulfat, eine nur geringe Haltbarkeit aufweisen, trübe werden und nach einer gewissen Lagerungszeit auskristallisieren. Es ist bisher nicht möglich gewesen, haltbare Ampullenlösungen mit hohem Magnesiumgehalt, z. B. aus Trimagnesiumcitrat, herzustellen, da bereits bei Zimmertemperatur Lösungen mit wesentlich geringerer Salzkonzentration Niederschläge ausscheiden. Andererseits ist für die geforderten 100 mg Magnesium in 5 ccm spritzfertiger, flüssiger Zubereitung eine 18,7°/oige Lösung von Trimagnesiumcitrat, die einen Magnesiumgehalt von 10,65 °/o aufweist, notwendig.But it has now been shown that such high concentrations of good compatible magnesium salts such as magnesium citrate or magnesium thiosulphate have only a short shelf life, become cloudy and after a certain storage time crystallize. It has not previously been possible to use long-life ampoule solutions with a high magnesium content, e.g. B. from trimagnesium citrate to produce, as already at room temperature solutions with a significantly lower salt concentration precipitation retire. On the other hand, the required 100 mg of magnesium in 5 ccm is ready-to-use, liquid preparation is an 18.7% solution of trimagnesium citrate, which has a magnesium content of 10.65% is necessary.

Gemäß der vorliegenden Erfindung werden Magnesiumlösungen höherer Konzentration dadurch stabilisiert, daß man diese mit einem Alkalisalz des Phenoxyessigsäureo-carbonsäureamids versetzt. Diese Tatsache ist deswegen als überraschend anzusehen, weil bisher mit dieser Substanz nur organische ionenfreie Verbindungen haltbar gemacht wurden und es bekannt ist, daß bei salzartigen Stoffen völlig andere physikalisch-chemische Verhältnisse vorliegen, die die Haltbarkeit und Kristallisation konzentrierter Lösungen wesentlich beeinflussen. Im allgemeinen beträgt der Zusatz an Stabilisator 0,2 bis 1,0 °/o, vorzugsweise 0,5 °/a, der Magnesiumlösung.According to the present invention, magnesium solutions become higher The concentration is stabilized by treating it with an alkali metal salt of phenoxyacetic acid carboxamide offset. This fact is to be regarded as surprising because so far with of this substance only organic, ion-free compounds have been preserved and it is known that with salt-like substances completely different physicochemicals There are ratios that affect the shelf life and crystallization of concentrated solutions influence significantly. In general, the addition of stabilizer is 0.2 to 1.0%, preferably 0.5%, of the magnesium solution.

Zweckmäßigerweise setzt man der konzentrierten Magnesiumcitratlösung vorher oder gleichzeitig mit dem Zusatz eines Alkalisalzes des Phenoxyessigsäure-o-carbonsäureamids konzentrierte oder nahezu konzentrierte Magnesiumthiosulfatlösung zu. Das Verhältnis von Magnesiumcitrat zu Magnesiumthiosulfat wählt man zweckmäßig so, daß eine etwa 7- bis 141)/oige Magnesiumcitrat- und gleichzeitig eine etwa 12- bis 5 °/oige Magnesiumthiosulfatlösung entsteht, deren Gesamtgehalt an Magnesiumsalzen etwa 20 °/o beträgt. Die Erfindung wird nunmehr an Hand mehrerer Beispiele näher erläutert.It is expedient to use the concentrated magnesium citrate solution before or simultaneously with the addition of an alkali metal salt of phenoxyacetic acid-o-carboxamide concentrated or nearly concentrated magnesium thiosulphate solution. The relationship of magnesium citrate to magnesium thiosulphate is expediently chosen so that an approximately 7 to 141 per cent magnesium citrate solution and at the same time an approximately 12 to 5 per cent magnesium thiosulphate solution the total content of magnesium salts is about 20%. The invention will now be explained in more detail using several examples.

Beispiel 1 184 Teile Trimagnesiumcitrat.13H20 (10,65 °/o Mg) und 203 Teile Magnesiumthiosulfat # 6 H20 (9,96°/o Mg) werden in 1800 ccm bidestilliertem Wasser heiß gelöst (kurz aufgekocht). Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur werden 10g Natriumsalz des Phenoxyessigsäure-o-carbonsäureamids, gelöst in 50 ccm Wasser, zugegeben. Die Gesamtlösung wird anschließend im Autoklav 60 Minuten auf 120'C erhitzt. Nach Abkühlen wird auf 2000 ccm aufgefüllt, durch Seitz-Filter filtriert, in Ampullen abgefüllt und sterilisiert. Eine entsprechend hergestellte Lösung ohne den Zusatz von Phenoxyessigsäure-o-carbonsäureamid-Na scheidet bereits nach 2 bis 3 Wochen Kristalle ab. Beispiel 2 245 Teile Trimagnesiumcitrat und 138 Teile Magnesiumthiosulfat und 10 g Natriumsalz des Phenoxyessigsäureo-carbonsäureamids werden in 1800 ccm Wasser kurz aufgekocht und die Lösung im Autoklav 30 Minuten bei 120'C erhitzt. Nach Abkühlen wird auf 2000 ccm aufgefüllt, mittels Seitz-Filter geklärt, in Ampullen abgefüllt und sterilisiert. Ohne den Zusatz von Phenoxyessigsäureo-carbonsäureamid-Na scheidet eine entsprechend hergestellte Lösung schon nach etwa 1monatigem Stehen Kristalle ab.Example 1 184 parts of trimagnesium citrate. 13H20 (10.65% Mg) and 203 Parts of magnesium thiosulphate # 6 H20 (9.96% Mg) are double-distilled in 1800 cc Water dissolved hot (briefly boiled). After cooling down to room temperature 10g sodium salt of phenoxyacetic acid-o-carboxamide, dissolved in 50 ccm water, admitted. The entire solution is then heated to 120 ° C. in the autoclave for 60 minutes. After cooling, it is made up to 2000 ccm, filtered through a Seitz filter, in ampoules bottled and sterilized. A correspondingly prepared solution without the addition of phenoxyacetic acid-o-carboxamide-Na separates after 2 to 3 weeks Crystals off. Example 2 245 parts of trimagnesium citrate and 138 parts of magnesium thiosulfate and 10 g of the sodium salt of phenoxyacetic acid carboxamide are in 1800 ccm The water is briefly boiled and the solution is heated in the autoclave at 120 ° C. for 30 minutes. After cooling, it is made up to 2000 ccm, clarified using a Seitz filter, in ampoules bottled and sterilized. Without the addition of phenoxyacetic acid carboxamide-Na separates a suitably manufactured Solution after about Crystals stand off for 1 month.

Claims

PATENT CLAIMS: 1. Process for the production of concentrated, stable, aqueous Mg solutions for injection purposes, characterized in that the highly concentrated, physiologically compatible magnesium solution with a Alkali salt of phenoxyacetic acid-o-carboxamide stabilized.

2. Procedure according to Claim 1, characterized in that the magnesium solution is 0.2 to 1.0%, preferably 0.5% of the stabilizer is added.

3. The method according to claim 1, characterized characterized in that a concentrated magnesium citrate solution before or at the same time concentrated with the addition of the alkali salt of phenoxyacetic acid-ocarboxamide or almost concentrated magnesium thiosulphate solution.

4. The method according to claim 2 or 3, characterized in that the ratio of magnesium citrate to Magnesium thiosulfate so that an approximately 7 to 14% magnesium citrate and at the same time an approximately 12 to 5% magnesium thiosulphate solution is formed, the Total magnesium salt content is about 20%.

5. The method according to claim 2 to 4, characterized in that the mixture of the two concentrated magnesium salt solutions heated for a short time to 100 ° C. or more before stabilization, and if necessary the resulting cloudiness is filtered off.