DE1024973B

DE1024973B - Process for the preparation of 2-acylamino-1, 3, 4-thiodiazole-5-sulfonacylamides

Info

Publication number: DE1024973B
Application number: DESCH18343A
Authority: DE
Inventors: Dr Heinz Gibian
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1955-07-15
Filing date: 1955-07-15
Publication date: 1958-02-27

Description

Verfahren zur Herstellung von 2-Acylamino-1,3,4-thiodiazol-5-sulfonacylamiden Nach H. G o o r, Enzymologia 13, 106, zeigen in der Sulfonamidgruppe von 4-Aminobenzolsulfaniid acylierte Verbindungen keine oder nur geringe Hemmung der Kohlensäureanhydratase.Process for the preparation of 2-acylamino-1,3,4-thiodiazole-5-sulfonacylamides According to H. G o o r, Enzymologia 13, 106, show in the sulfonamide group of 4-aminobenzene sulfide acylated compounds no or only slight inhibition of carbonic acid anhydratase.

Es zeigte sich nun überraschenderweise, daß die 2 Acy1-amino-1,3,4-thiodiazol-5-sulfonamide, die an sich schon starke, das genannte Ferment hemmende Wirksamkeit besitzen, in ihrer Wirksamkeit noch gesteigert werden, wenn die Sulfonamidgruppe acyliert ist.It has now been found, surprisingly, that the 2 Acy1-amino-1,3,4-thiodiazole-5-sulfonamides, which in themselves have a strong inhibiting effect on the said ferment, in their effectiveness can be increased if the sulfonamide group is acylated.

Diese Fermenthemmung der beanspruchten Verbindungen nimmt mit steigender Kohlenstoffzahl der Acylreste zu und erreicht das Maximum bei Acylresten mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen. Besonders bewährt haben sich solche 2-Acylamino-1,3,4-thiodiazol-5-sulfonacylamide, die in der ringständigen Aminogruppe durch die Acetylgruppe substituiert sind. Von den 2-Acetylamino-1,3,4-thiodiazol-5-sulfonacylamiden seien besonders die 5-Isobutyryl- und die 5-Oenanthoylverbindung genannt.This fermentation inhibition of the claimed compounds increases with increasing Carbon number of the acyl radicals and reaches the maximum for acyl radicals with 3 to 7 carbon atoms. Such 2-acylamino-1,3,4-thiodiazole-5-sulfonacylamides have proven particularly useful, which are substituted in the amino group in the ring by the acetyl group. from the 2-acetylamino-1,3,4-thiodiazole-5-sulfonacylamides are especially the 5-isobutyryl- and the 5-oenanthoyl compound mentioned.

Aus der deutschen Patentschrift 915809 ist zwar bereits bekannt, daß 2-Acylamino-1,3,4-thiodiazol-5-sulfonamide mit der Gruppierung - S 02 - N R R' (R und R' = H, Alkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder Thiazolreste) eine ausgesprochene Hemmung der Koblensäureanhydratase zeigen. Jedoch sind die erfindungsgemäßen Verbindungen den bekannten überlegen, wie Vergleiche im vitro-Cartase-Hemmversuch zeigten.From the German patent specification 915809 it is already known that 2-acylamino-1,3,4-thiodiazole-5-sulfonamides with the grouping - S 02 - NR R '(R and R' = H, alkyl, aralkyl, Aryl or thiazole residues) show marked inhibition of coblenic acid anhydratase. However, the compounds according to the invention are superior to the known, as shown by comparisons in the vitro Cartase inhibition test.

Die Verbindung 2-Acetylamino-1,3,4-thiodiazol-5-sulfon-di-n-butylamid war in einer Konzentration von 10-1 V1ccm völlig unwirksam. Demgegenüber zeigte das 2-Acetylamino-1, 3,4-thiodiazol-5-sulfon-n-butyrylamid bereits bei einer Konzentration von 10-6y/ccm eine 20°/sige Hemmung und bei 10-3,y/ccm eine 506/aige Hemmung. Andere Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung zeigten eine noch stärkere Wirkung, so z. B. die 5-Sulfon-propionylamid-Verbindung (506/oige Hemmung bei 10--5), die 5-Iso-butyrylsulfonamid-Verbindung (506/oige Hemmung bei 10-4 bis 10-6), die 5-Sulfonoenanthoylamid-Verbindung (50°/oige Hemmung bei 10-4 bis 10-6) und die 5-Bernsteinsäureverbindung (506/oige Hemmung bei 10-4).The compound 2-acetylamino-1,3,4-thiodiazole-5-sulfone-di-n-butylamide was completely ineffective at a concentration of 10-1 V1ccm. In contrast, showed the 2-acetylamino-1, 3,4-thiodiazole-5-sulfone-n-butyrylamide already at one concentration from 10-6 y / ccm a 20 ° / sige inhibition and at 10-3.0 y / ccm a 506 / ye inhibition. Other Compounds according to the present invention showed an even stronger effect, so z. B. the 5-sulfon-propionylamide compound (506% inhibition at 10-5), the 5-Iso-butyrylsulfonamide compound (506% inhibition at 10-4 to 10-6), the 5-sulfonoenanthoylamide compound (50 per cent inhibition at 10-4 to 10-6) and the 5-succinic acid compound (506 per cent Inhibition at 10-4).

Ein weiterer Vorteil der neuen Verbindungen besteht in ihrer größeren Wasserlöslichkeit durch die Möglichkeit der Bildung neutral löslicher Salze. Die Verbindungen zeigen überdies gute Verträglichkeit.Another advantage of the new connections is their larger size Water solubility due to the possibility of the formation of neutral soluble salts. the Compounds also show good compatibility.

Die Herstellung dieser Verbindungen geschieht nach einem der nachstehend beschriebenen, an sich bekannten Verfahren. Man geht vorteilhaft von den 2-Acylamino-1,3,4-thiodiazol-5-sulfonamiden aus und setzt diese in Gegenwart einer tertiären Base, z. B. Pyridin, mit Säurechloriden oder Anhydriden um. Hierbei können nicht nur gesättigte oder ungesättigte aliphatische, sondern auch alicyclische Säurederivate von ein- oder mehrbasischen Säuren verwendet werden.The preparation of these compounds takes place according to one of the following described, per se known method. It is advantageous to start from the 2-acylamino-1,3,4-thiodiazole-5-sulfonamides and sets them in the presence of a tertiary base, e.g. B. pyridine, with acid chlorides or anhydrides. Not only saturated or unsaturated aliphatic, but also alicyclic acid derivatives of mono- or polybasic acids are used will.

Man kann auch von den 2-Acylamino-1,3,4-thiodiazol-5-sulfohalogeniden ausgehen, diese mit Acylimidoäthern umsetzen und das Umsetzungsprodukt zur Acylaminogruppe hydrolysieren, wie es in den deutschen Patenten 833 810 und 833 811 beschrieben ist. Schließlich ist es auch möglich, von den Sulfonylacylamidinen auszugehen und diese nach an sich bekannten Methoden unter milden Bedingungen einer sauren Hydrolyse zu unterwerfen, etwa gemäß dem deutschen Patent 839 493.One can also use the 2-acylamino-1,3,4-thiodiazole-5-sulfohalides go out, these react with acylimido ethers and the reaction product to the acylamino group hydrolyze as described in German patents 833 810 and 833 811 is. Finally, it is also possible to start from the sulfonylacylamidines and these according to methods known per se under mild acid hydrolysis conditions subject to, for example, according to German patent 839 493.

Beispiel 1 22,2 g 2-Acetylamino-1,3,4-thiodiazol-5-sulfonamid werden in 90 ccm wasserfreiem Pyridin gelöst. Zur Lösung werden unter Rühren und leichter Kühlung 8,0 g Acetylchlorid zugetropft. Nach 30 Minuten wird mit 250 ccm Wasser verdünnt und durch Salzsäurezusatz bis zur kongosauren Reaktion der Lösung das Acetylprodukt ausgefällt. Zur Reinigung wird aus Wasser oder Alkohol unter Zusatz von Tierkohle umkristallisiert. Das erhaltene reine 2-Acetylamino-1,3,4-thiodiazol-5-sulfon-acetylamid zersetzt sich beim Erhitzen bei 231'. Die Ausbeute ist quantitativ.Example 1 22.2 g of 2-acetylamino-1,3,4-thiodiazole-5-sulfonamide are dissolved in 90 cc of anhydrous pyridine. 8.0 g of acetyl chloride are added dropwise to the solution with stirring and slight cooling. After 30 minutes, the mixture is diluted with 250 cc of water and the acetyl product is precipitated by adding hydrochloric acid until the solution has a Congo acid reaction. For cleaning, it is recrystallized from water or alcohol with the addition of animal charcoal. The pure 2-acetylamino-1,3,4-thiodiazole-5-sulfone-acetylamide obtained decomposes on heating at 231 '. The yield is quantitative.

Beispiel 2 22,2 g 2-Acetylamino-1,3,4-thiodiazol-5-sulfonamid werden entsprechend Beispiel 1 finit 9,3 g Propionylchlorid umgesetzt und zum 2-Acetylamino-1,3,4-thiodiazol-5-sulfon-propionylamid aufgearbeitet. Dieses bildet, aus Alkohol umkristallisiert, Nadeln, die sich beim Erhitzen bei 228 bis 229° zersetzen.Example 2 22.2 g of 2-acetylamino-1,3,4-thiodiazole-5-sulfonamide become according to Example 1 finite 9.3 g of propionyl chloride reacted and 2-acetylamino-1,3,4-thiodiazole-5-sulfon-propionylamide worked up. Recrystallized from alcohol, this forms needles, which become Decompose heating at 228 to 229 °.

Beispiel 3 22,2 g 2-Acetylamino-1,3,4-thiodiazol-5-sulfonamid werden in 90 ccm Pyridin gelöst und die Lösung nach Zusatz von 10,0 g Bernsteinsäureanhydrid 1 Stunde zum gelinden Sieden erhitzt. Nach Wasserzusatz wird mit Salzsäure angesäuert und der Niederschlag aus verdünntem Alkohol umkristallisiert. Der Schmelzpunkt liegt unter Zersetzung des erhaltenen 2-Acetylamino-1,3,4-thiodiazol-5-sulfon-bernsteinsäuremonoamids bei 235°.Example 3 22.2 g of 2-acetylamino-1,3,4-thiodiazole-5-sulfonamide become dissolved in 90 cc pyridine and the solution after Addition of 10.0 g of succinic anhydride Heated to a gentle boil for 1 hour. After adding water, it is acidified with hydrochloric acid and the precipitate recrystallized from dilute alcohol. The melting point is with decomposition of the 2-acetylamino-1,3,4-thiodiazole-5-sulfonosuccinic acid monoamide obtained at 235 °.

Beispiel 4 23,6 g 2-Propionylamino-1,3,4-thiodiazol-5-sulfonamid (F. = 253 bis 254°) werden in 90 ccm Pyridin gelöst und der Lösung langsam 10,7 g Isobutyrylchlorid zugesetzt. Nach Abkühlung wird mit 250 ccm Wasser versetzt und mit Salzsäure angesäuert. Der entstehende Niederschlag wird aus verdünntem Alkohol umkristallisiert. Das 2-Propionylamino-1, 3, 4-thiodiazol-5-sulfon-isobutyrylamid bildet farblose Kristalle vom F. = 226° (Zers.).Example 4 23.6 g of 2-propionylamino-1,3,4-thiodiazole-5-sulfonamide (F. = 253 to 254 °) are dissolved in 90 ccm of pyridine and slowly 10.7 g of isobutyryl chloride are added to the solution added. After cooling, 250 cc of water are added and the mixture is acidified with hydrochloric acid. The resulting precipitate is recrystallized from dilute alcohol. The 2-propionylamino-1, 3, 4-thiodiazole-5-sulfone-isobutyrylamide forms colorless crystals with a mp = 226 ° (Decomposition).

Gemäß Beispiel l lassen sich auch die folgenden Verbindungen herstellen: 2-Acetylamino-1,3,4-thiodiazol-5-sulfon-n-butyrylamid vom F. = 209 bis 210° (Zers.), 2-Acetylamino-1,3,4-thiodiazol-5-sulfon-iso-buty rylamid vom F. = 233° (Zers.), 2-Acetylamino 21,3,4-thiodiazol-5-sulfon-valerylamid vom F. = 200° (Zers.), 2-Acetylamino-1,3,4-thiodiazol-5-sulfon-iso-valerylamid vom F. = 203° (Zers.), 2-Acetylamino-1,3,4-thiodiazol-5-sulfon-diäthylacetylamid vom F. = 211° (Zers.), 2-Acetylamino-1,3,4-thiodiazol-5-sulfon-caproylamid vom F. = 181' (Zerr.), 2-Acetylamino-1,3,4-thiodiazol-5-sulfon-oenanthoylamid vom F. = 186 bis 187°, 2-Acetylamino-1,3,4-thiodiazol-5-sulfon-nonaloylamid vom F. = 180 bis 181-, 2-Acetylamino-1,3,4-thiodiazol-5-sulfon-undecanoylamid vom F. = 177 bis 178°, 2-Acetylamino-1,3,4-thiodiazol-5-sulfon-undecylenylamid vom F. = 158 bis 159°.The following compounds can also be prepared according to Example 1: 2-acetylamino-1,3,4-thiodiazole-5-sulfone-n-butyrylamide with a melting point of 209 to 210 ° (decomp.), 2-acetylamino-1,3 , 4-thiodiazole-5-sulfon-iso-butyrylamide with a temperature of 233 ° (decomp.), 2-acetylamino 21,3,4-thiodiazole-5-sulfon-valerylamide with a temperature of 200 ° (decomp.) , 2-Acetylamino-1,3,4-thiodiazole-5-sulfon-iso-valerylamide from M. = 203 ° (decomp.), 2-Acetylamino-1,3,4-thiodiazole-5-sulfon-diethylacetylamide from F. . = 211 ° (dec.), 2-acetylamino-1,3,4-thiodiazole-5-sulfon-caproylamide of m.p. = 181 ' (dec.), 2-acetylamino-1,3,4-thiodiazole-5 -sulfon-oenanthoylamid from mp = 186 to 187 °, 2-acetylamino-1,3,4-thiodiazole-5-sulfon-nonaloylamide from mp = 180 to 181-, 2-acetylamino-1,3,4-thiodiazole -5-sulfon-undecanoylamide with a temperature of 177 to 178 °, 2-acetylamino-1,3,4-thiodiazole-5-sulfon-undecylenylamide with a temperature of 158 to 159 °.

Beispiel 5 Die Mischung von 2,4 g 2-Acetylamino-1,3,4-thiodiazol-5-sulfochlorid und 1,2 g Acetiminoäthyläther-hydrochlorid wird mit 5 ccm trockenem Pyridin bis zur Lösung gerührt, wobei Erwärmung auf 40° eintritt. Es wird noch kurze Zeit auf dem Dampfbad nacherwärmt und dann die abgekühlte Lösung mit 20 ccm Wasser versetzt. Die Fällung wird abgenutscht, mit verdünnter Salzsäure und Wasser ausgewaschen und aus Alkohol unter Zusatz von Tierkohle umkristallisiert. Der erhaltene 2-Acetylamino-1,3,4-thiodiazol-5-sulfon-N-acetiminoäthyläther schmilzt bei 188°. Der Äther löst sich in kurzer Zeit in normaler Kalilauge. Beim Ansäuern der Lösung mit Salzsäure fällt reines 2-Acetylamino-1,3,4-thiodiazol-5-sulfon-N-acetylamid vom F. = 231' aus.Example 5 The mixture of 2.4 g of 2-acetylamino-1,3,4-thiodiazole-5-sulfochloride and 1.2 g of acetiminoethyl ether hydrochloride is stirred with 5 cc of dry pyridine until it is dissolved, heating to 40 °. It is warmed up on the steam bath for a short time and then the cooled solution is mixed with 20 ccm of water. The precipitate is filtered off with suction, washed out with dilute hydrochloric acid and water and recrystallized from alcohol with the addition of animal charcoal. The 2-acetylamino-1,3,4-thiodiazole-5-sulfone-N-acetiminoethyl ether obtained melts at 188 °. The ether dissolves in normal potassium hydroxide in a short time. When the solution is acidified with hydrochloric acid, pure 2-acetylamino-1,3,4-thiodiazole-5-sulfone-N-acetylamide with a melting point of 231 'is precipitated.

Beispiel 6 2,4 g 2-Acetylamino-1,3,4-thiodiazol-5-sultochlorid und 1,0 g Acetamidin-hydrochloridwerden in 5 ccm trockenem Pyridin in Lösung gebracht und die durch Erwärmung gekennzeichnete Reaktion durch N euerwärmen auf dem Dampfbad beendet. Die erhaltene bräunliche Lösung wird nach Abkühlung mit 25 ccm Wasser versetzt. Das entstandene 2-Acetylamino-1,3,4-thiodiazol-5-sulfon-N-acetamidid scheidet sich ab, wird isoliert und in 10 ccm 1n-Salzsäure aufgenommen. Nach 2tägigem Stehen bei Raumtemperatur ist die Hydrolyse beendet. Das ausgeschiedene Produkt schmilzt bei 231° und stellt reines 2 Acetylamino-1,3,4-thiodiazol-5-sulfon-N-acetylamiddar.Example 6 2.4 g of 2-acetylamino-1,3,4-thiodiazole-5-sultochloride and 1.0 g of acetamidine hydrochloride is brought into solution in 5 cc of dry pyridine and the reaction characterized by heating by rewarming on the steam bath completed. After cooling, the brownish solution obtained is mixed with 25 ccm of water. The resulting 2-acetylamino-1,3,4-thiodiazole-5-sulfone-N-acetamidide separates from, is isolated and taken up in 10 ccm of 1N hydrochloric acid. After standing for 2 days The hydrolysis is complete at room temperature. The precipitated product melts at 231 ° and represents pure 2 acetylamino-1,3,4-thiodiazole-5-sulfone-N-acetylamide.

Claims

PATENT CLAIM: "Process for the preparation of 2-acylamino-1,3,4-thiodiazole-5-sulfone-acylamides, characterized in that either a) 2 -), cylamino-1,3,4-thiodiazole-5-sulfonamides more saturated with acid chlorides or anhydrides in the presence of a tertiary base or unsaturated aliphatic or alicyclic, mono- or polybasic carboxylic acids be reacted or that b) 2-acylamino-1,3,4-thiodiazole-5-sulfohalides with Acylimidoethers are implemented and the reaction product is then hydrolyzed or that c) 2-acylamino-1,3,4-thiodiazole-5-sulfonylacylamidine under mild conditions be subjected to acid hydrolysis. Publications considered: German Patent No. 915 809.