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Die vorliegende Erfindung betrifft
ein Verfahren zur Herstellung von direkt tablettierbarem Mannit mit
einem Gehalt an α-Modifikation
von mehr als 98 Gew.-%.
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Zur Herstellung von Tabletten kann
als Trägermaterial
für einen
Wirkstoff D-Mannit eingesetzt werden. Dazu wird üblicherweise D-Mannit durch mehrere
Verfahrensschritte mit entsprechenden Zwischenkontrollen in eine
Pulver- bzw. Granulatform übergeführt, um
es für
die Tablettierpressen handhabbar zu machen und gleichzeitig eine
Wirkstoffeinbindung zu ermöglichen.
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Aus
US 3,145,146 A ist ein Sprühtrocknungsverfahren bekannt,
wodurch Mannit in Form feiner Partikel erhalten wird mit einem durchschnittlichen
Durchmesser von 5 bis 150 μm.
Eine Mannit-Lösung wird
durch Versprühen
in einen Heißgasstrom
sprühgetrocknet.
Die erhaltenen Partikel werden durch geeignete Maßnahmen
abgetrennt. Durch das beschriebene Verfahren wird ein Gemisch verschiedener
Kristallmodifikationen erhalten.
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Zur Herstellung von pulverförmigem D-Mannit
ist auch die Granulierung in einem Wirbelbett bekannt, worin der
Prozeßluftstrom
einen speziell geformten Anströmboden
durchströmt,
und dabei eine Wirbelschicht aus festem Startmaterial erzeugt. Die Sprühflüssigkeit
gelangt durch ein Düsensystem
feinverteilt in den Wirbelraum. Die wirbelnden Partikel werden benetzt,
die Oberfläche
angelöst,
und die Partikel haften zusammen. Am Ende des Wirbelbettes wird
kontinuierlich Feststoff entnommen. Gleichzeitig wird am Eingang
eine geringere Menge Feststoff zugeführt, auf den Sprühflüssigkeit
fein verteilt wird. Ein Filtersystem bewirkt, daß kein Staub das Wirbelbett
verläßt und nur
am Ausgang Granulatpartikel entnommen werden, die eine Mindestgröße aufweisen.
Auch in einem solchen Wirbelbett bilden sich Festtsoffpartikel,
die mehr oder weniger statistisch geformt sind. Entsprechende Anlagen
werden durch verschiedene Hersteller vertrieben.
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Üblicherweise
schließt
sich an die Herstellung eines pulverförmigen Mannits eine Verfahrensstufe
an, durch die ein Pulver mit einer gleichförmigen Partikelgrößenverteilung
erhalten wird. Diese Verfahrensstufe kann sowohl ein Mahlen als
auch ein Sieben (Klassieren) des Pulvers einschließen. Im Fall
der Verwendung von Mannit als Trägermaterial für pharmazeutische
Wirkstoffe stellt für
den Fachmann jeder zusätzliche
Verfahrensschritt in der Herstellung eine mögliche Gefahr dar, unerwünschte Verunreinigungen
in das Produkt einzutragen.
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Aus der Literatur ist weiterhin bekannt,
dass D-Mannit in polymorphen Kristallformen vorliegen kann, diese
können
die α-, βund δ-Form sein.
Die hier benutzten Definitionen und Charakterisierungen entsprechen
der in : Walter Levy, L.; Acad. Sc. Paris, t. 267 Series C, 1779,
(1968) gegebenen Klassifikation der polymorphen Formen durch Röntgenstrukturanalyse
(X-ray diffraction pattern). Die β-Form
ist die stabilste Form, obwohl Umwandlungen in die anderen Formen
in Abhängigkeit
von der Lagerzeit und den Bedingungen der Umgebung möglich sind.
An sich ist es daher wünschenswert,
für kommerzielle
Anwendungen Mannit aufgrund seiner Stabilität in seiner β-Form zu
erhalten, da sich die Produkteigenschaften in diesem Fall am wenigsten
durch Lagerung ändern.
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Es ist weiterhin bekannt, dass es
einerseits für
die Tablettiereigenschaften des pulverförmigen D-Mannits von Bedeutung
ist, in welcher polymorphen Form es vorliegt und andererseits in
welcher Weise die Kornstruktur der einzelnen Partikel aufgebaut
ist. Dieses hat auch einen entscheidenden Einfluss auf die Möglichkeit,
Tabletten zu erhalten, in welchen die enthaltenen Wirkstoffe homogen
verteilt sind.
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Durch WO 97/38960 A1 wird beschrieben, dass
sich verbesserte Tablettiereigenschaften durch eine teilweise oder
völlige Umwandlung
des pulverförmigen
D-Mannits aus der δ-Form
in die β-Form
ergeben. Die Umwandlung von der δ-Form
in die β-Form
wird hervorgerufen, durch gezielte Benetzung der Partikeloberflächen des
Pulvers mit einem wasserlöslichen
Lösungsmittel
oder Wasser und durch anschließendes
Trocknen. Der prozentuale Anteil an gebildetem β-Mannit ist abhängig von
der eingesetzten Lösungsmittelmenge
und der Dauer des Trocknungsvorgangs. Üblicherweise ist daher im Produkt
ein Gemisch aus δ-
und β-Form
vorhanden.
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Nachteilig ist an diesem Verfahren,
dass sich die Umwandlung als zusätzlicher
Verfahrensschritt an die eigentliche Pulverherstellung anschließt und die
Trocknung mindestens 8 Stunden erfordert, wobei der Anlage kontinuierlich
Wärmeenergie
zugeführt
werden muß.
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Im Gegensatz zu den beschriebenen δ- und β-Modifikationsformen
wird α-Mannit
bisher hauptsächlich
aus der Schmelze gewonnen. Dieses Verfahren ist arbeits- und energieintensiv.
Das so gewonnene Produkt hat auch schlechte Tablettiereigenschaften.
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Aufgabe der vorliegenden Erfindung
ist es daher, ein einfach durchführbares
Verfahren zur Herstellung von direkt tablettierbarem α-Mannit zur
Verfügung
zustellen.
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Aufgabe der Erfindung ist es auch,
ein Verfahren zur Verfügung
zu stellen, durch das in einem ersten Schritt direkt tablettierbares
Mannit hergestellt wird, welches in nachfolgenden Verfahrensschritten in
wirkstoffhaltige Formulierungen eingearbeitet wird und zur homogenen
und stabilen Einbindung des Wirkstoffs in einfacher Weise in ß-Mannit
umgewandelt wird.
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Die Lösung der Aufgabe erfolgt daher
durch ein Verfahren zur Herstellung von direkt tablettierbarem α-Mannit mit
einem Gehalt an α-Modifikation von mehr
als 90%, indem
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- a) in einem ersten Schritt als Edukt eine wässrige D-Mannit-Lösung, Sprühgas, pulverförmiges α-Mannit und
Heißgas in
einer Sprühtrocknungseinheit
(B) zusammengeführt
werden,
- b) das entstehende pulverförmige
Produkt in ein Wirbel- oder Fließbett (A) fällt, aufgenommen, fluidisiert
und weitertransportiert wird und
- c) eine Teilmenge des entstehenden pulverförmigen Produkts in den Prozess
zurückgeführt wird und
gegebenenfalls
- d) in einer besonderen Ausführungsform
des Verfahrens das entstehende Pulver in einem oder mehreren Granulierungsschritt(en)
mit weiterem flüssigen
Medium besprüht,
getrocknet und im Fließ-
oder Wirbelbett weitertransportiert wird.
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Zur Herstellung der Mannit-Lösung wird D-Mannit
mit einer Reinheit von > 90%,
vorzugsweise von > 95%
verwendet. Insbesondere bevorzugt wird D-Mannit mit einer Reinheit
von > 98% verwendet.
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Überraschenderweise
lässt sich
das Gleichgewicht hin zur Bildung von α-Mannit verschieben, indem das
als Staubanteil anfallende α-Mannits
aus der Produktaustragszone des Prozessors in den Schritt a) der
Sprühtrocknung
rückgeführt wird.
Besonders vorteilhaft gestaltet sich das Verfahren, indem α-Mannit mit
einer durchschnittlichen Partikelgröße kleiner 20 μm, insbesondere
mit durchschnittlicher Partikelgröße im Bereich von etwa 1 bis
20 μm, vorzugsweise
im Bereich von 3 bis 15 μm,
zurückgeführt wird.
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Die Rückführung des "staubförmigen" α-Mannits,
das aus der Pulverdosieranlage in der Leitung (9A) als
pulverförmiges α-Mannit anfällt, erfolgt
durch Steuerung der Drehzahl der Zellradschleuse 10A über den
Ventilator (E) in die Sprühtrocknung
(Schritt a).
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Nach der Einstellung des Gleichgewichts
ist es ohne weiteres möglich,
pulverförmiges α-Mannit mit
einer durchschnittlichen Partikelgröße kleiner als 75 μm rückzuführen.
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Die besondere Ausgestaltung der verwendeten
Anlage ermöglicht
es, dass das zurückgeführte pulverförmige Material
vor der Rückführung durch Vermahlen
im Ventilator (E), der gleichzeitig als Förderorgan für die Pulverrückführung dient,
zerkleinert wird.
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Durch Regelung der Drehzahlen der
Zellradschleusen 10A und 10B der verwendeten Anlage
und durch Vermahlen des anfallenden grobkörnigen (Überkorn) Produkts im Ventilator
(E) auf Partikelgrößen kleiner
75 μm vor
der Rückführung in
die Sprühtrocknung
erfolgt ausschließlich
Bildung von α-Mannit.
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Zur Durchführung des Verfahrens wird eine wässrige,
mindestens > 45%-ge,
vorzugsweise > 50%-ge
D-Mannit-Lösung
als Edukt eingesetzt und mit einer Temperatur im Bereich von 60
bis 100°C versprüht.
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Sowohl als Sprühgas als auch als Träger- und
Heizgas kann Luft oder ein Inertgas ausgewählt aus der Gruppe N2 und CO2 verwendet
werden. Das Gas wird im erfindungsgemäßen Verfahren vorzugsweise
im Kreislauf geführt
und das im Kreislauf geführte
Gas durch Filter von Partikeln befreit, im Kondensator getrocknet
und erneut den Sprühdüsen zugeführt bzw.
aufgeheizt und in das Fließbett
eingeführt.
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Vorzugsweise wird das im Kreis geführte Gas
mit Hilfe von Dynamikfiltern von Partikeln befreit.
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In einer besonderen Ausführungsform
des Verfahrens weisen die verwendeten flüssigen Medien an verschiedenen
Stellen der Anlage unterschiedliche Zusammensetzungen auf.
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Durch Variation der Verfahrensparameter, Sprühdruck,
Sprühmenge,
Mannitkonzentration, zurückgeführte Pulvermenge,
Heißluftstrom
und Temperatur der Heißluft
lassen sich im erfindungsgemäßen Verfahren
gezielt Partikelgrößen zwischen
50 bis 1000 μm
herstellen.
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Zu diesem Zweck wird erfindungsgemäß die der
Anlage zugeführte
Luft auf eine Temperatur im Bereich von 45–110 °C vorgewärmt und die zugeführte Zuluftmenge
im Bereich von 1000–2000
m3/m2 pro Stunde geregelt,
wodurch sich die Ablufttemperatur im Bereich von über 40°C einstellt.
Gleichzeitig wird der Sprühdruck
der Zweistoffdüsen
im Bereich von 2 – 4
bar eingestellt so dass etwa 1,5 bis 3 m3/(h
kg Lösung)
Heißgas
der Zweistoffdüse
zugeführt
werden, wobei die Temperatur des Heißgases im Bereich von etwa
80 bis 110 °C
eingestellt wird. Gute Verfahrensergebnisse werden erhalten, wenn
die Pulverrückführung so
geregelt wird, dass eine Rückführung in einer
Menge im Bereich von 0,5 – 2,0
kg Feststoff/(h kg Lösung)
erfolgt.
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Eine besonders gleichförmige Bildung
von pulerförmigem
mit einem von α-Mannitgehalt > 95% erfolgt durch
Einstellung der Parameter, Sprühdruck, Flüssigkeitsmenge,
Mannitkonzentration, zurückgeführte Pulvermenge,
Heißluftstrom
und Temperatur der Heißluft,
wodurch die im Wirbel- oder Fließbett befindliche Pulvermenge
auf eine Bettmenge im Bereich von 50 – 150 kg/m2 Bett
eingestellt wird.
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Durch Versuche wurde ein Verfahren
zur Herstellung von reinem α-(D)-Mannit gefunden, durch
das direkt tablettierbares Mannit (DC-Mannit) mit geeigneter homogener
Partikelgrößenverteilung herstellbar
ist. Zur Durchführung
des Verfahrens wird Mannit mit einer Reinheit von über 98%
eingesetzt, wobei der Rest Sorbit und andere Restzucker sein können. Es
wird eine wässrige
Lösung
mit einem Mannitgehalt von mindestens 45 Gew.-% hergestellt. Diese
Lösung
wird mit einer Zulufttemperatur von ca. 60 – 110°C in einer Sprühtrocknungsanlage
versprüht
und getrocknet. Vorzugsweise wird für diesen Verfahrensschritt
eine wässrige
Lösung
mit einem Mannit-Gehalt von mehr als 50 Gew.-% verwendet. Durch
Versuche wurde gefunden, dass auch die Verwendung von Lösungen mit
mehr als 60 Gew.-% Mannit unter geeigneten Bedingungen möglich ist und
Produkte mit einem α-Mannit-Gehalt von > 95% erhalten werden.
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Zur Durchführung des Verfahrens wird eine wie
in
DE 1 99 27 537 beschriebenen
Anlage eingesetzt, die jedoch leicht verändert wurde. Mit der in dieser
Patentanmeldung beschriebenen Anlage ist es an sich möglich, die
Eigenschaften von sprühgetrockneten
bzw. granulierten, pulverförmigen
Produkten nach Wunsch hinsichtlich Korngröße, Korngrößenverteilung, Feuchte und
Tablettierfähigkeit
zu variieren. Die Veränderungen
der Anlage ermöglichen es
jedoch eine zusätzliche
Feinregulierung durch die Pulverrückführung.
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Insbesondere erfolgt die Durchführung des Verfahrens
in einer Sprühtrocknungsanlage,
welche
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- a) eine Sprühtrocknungseinheit
(B)
- b) ein Fließbett
(A)
- c) eine oder mehrere zusätzliche
Sprüh-
oder Zerstäubungsdüsen für flüssige Medien
(C)
- d) einem Pulverdosiergerät
(D) und
- e) einer Pulverrückführung (9)
mit Ventilator (E) aufweist, wobei die für die Pulverrückführung vorgesehenen
Leitungen (9A) und (9B) mit Zellradschleusen (10A, 10B)
versehen sind und das nicht in die Pulverdosierung eintretende Pulver
(8) in eine staubförmige
und eine grobkörnige
Fraktion getrennt werden kann.
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In der Sprühtrocknungseinheit (B) der
erfindungsgemäß verwendeten
Anlage werden flüssiges Medium
(5), Sprühgas
(6), pulverförmiges
Material (9) und Heißgas
(4) zusammengeführt.
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Eine besondere Ausführungsform
besteht darin, daß sich
in einem Sprühturm
eine Sprühtrocknungseinheit
(B) senkrecht über
einem sich anschließenden
waagerechten Wirbelbett befindet.
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In einer speziellen Ausführungsform
kann die Sprühtrocknungseinheit
(B) der Anlage ein Sprühsystem
enthalten, das aus einer mit Heißwasser beheizten Zweistoff-Sprühdüse mit koaxial
angeordneter Pulverrückführung und
Heißgasumströmung besteht.
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In der verwendeten Anlage können im
Fließbett
auch örtlich
variabel eine oder mehrere zusätzliche
Sprüh-
oder Zerstäubungsdüsen für flüssige Medien
(C) angebracht sein. An das Fließbett schließt sich
eine durch eine Schleusenklappe (F) abgetrennte Pulverdosieranlage
(D) an, welche durch einen Produktüberlauf (8) gespeist
wird. Eine Teilmenge des gebildeten Produkts kann über eine
Flugförderung,
in der ein Ventilator (E) als Förderorgan
dient, gegebenenfalls nach Zerkleinerung (9A, 10A)
oder unzerkleinert (9B, 10B) in die Sprühtrocknungseinheit
(B) zurückgeführt werden.
Der als Förderorgan wirkende
Ventilator (E) kann gleichzeitig als Zerkleinerungseinheit des rückgeführten Pulvers
dienen.
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Die Durchführung des Verfahrens zur Herstellung
von sprühgetrocknetem
pulverförmigen α-(D)-Mannit
erfolgt ,indem
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- a) in einem ersten Schritt ein flüssiges Medium, Sprühgas, pulverförmiges Material
und Heißluft zusammengeführt werden,
- b) das bestehende pulverförmige
Produkt in ein Fließbett
fällt,
aufgenommen, fluidisiert und weitertransportiert wird und gegebenenfalls
- c) in einem oder mehreren Granulierungsschritt(en) mit weiterem
flüssigen
Medium besprüht,
getrocknet
- d) und im Fließbett
in Richtung der Pulverdosieranlage gefördert wird, von welcher aus
- e) eine Teilmenge ungemahlen und/oder gemahlen als pulverförmiges Material
in den Prozeß zurückgeführt wird.
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Bei dem flüssigen Medium handelt es sich vorzugsweise
um eine Lösung.
Es kann aber auch eine wässrige
Suspension von bereits gebildetem α-(D)-Mannit sein, die jedoch
umgehend nach ihrer Herstellung versprüht werden muß, da α-(D)-Mannit in
Gegenwart von Wasser instabil ist und sich in die β-Form umlagert.
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Eine besondere Variante des Verfahrens
besteht darin, daß das
zurückgeführte pulverförmige Material
vor der Rückführung zerkleinert
werden kann.
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Als Sprüh-, Träger- und Heizgas kann Luft oder
ein Inertgas ausgewählt
aus der Gruppe N2 und CO2 verwendet
werden. Das Gas kann erfindungsgemäß im Kreislauf geführt werden,
wobei es durch Filter oder speziell mit Hilfe von Dynamikfiltern
von Partikeln befreit wird, im Kondensator getrocknet und erneut
den Sprühdüsen zugeführt bzw.
aufgeheizt und in das Fließbett
eingeführt
wird.
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Zur Durchführung des Verfahrens wird zu Beginn
die Anlage mit pulverförmigem
Startermaterial über
den Einfüllstutzen
(3) beschickt. Über
die Kammern (1) wird im Sprühtrocknungsraum ein Luftstrom
erzeugt. Das eingeführte
Startermaterial wird durch diesen Luftstrom fluidisiert und bewegt
sich in die Richtung der Austragsklappen (F). Der Pulverstrom erhält diese
Bewegungsrichtung bei Erzeugung des Luftstroms durch eine entsprechende
Perforation des Conidurbodens. Das fluidisierte Produkt läßt sich
durch einfaches Öffnen
der Schleusenklappen (F) austragen. An dieser Stelle der Anlage
sind Vorrichtungen geschaffen, die es ermöglichen, entweder das Produkt
in eine Pulverdosieranlage oder über
eine Flugförderung
zur Sprühtrocknungseinheit zurück zu führen. Am
Austrag über
die Pulverdosieranlage befindet sich ein Überlauf (8) für das Fertigprodukt.
Der Ventilator (E) der Sprühtrocknungseinheit
dient sowohl als Fördermittel
für das
Produkt als auch als Zerkleinerungseinheit für zurückzuführendes Pulvermaterial. Zurückgeführtes Pulvermaterial der
Rückführungsleitung
(9A, 9B) wird durch die besondere Ausgestaltung
der Sprühtrocknungsdüse mit den
entsprechenden Medien Flüssigkeit
(5), Sprühluft
(6) und Heißluft
(4) zusammengeführt.
Das entsprechende Pulver bzw. Granulat wird vom Fließbett aufgenommen
und, wie bereits oben beschrieben, weitertransportiert. Beim Passieren
der Granulationsdüsen
(C) kann weiteres Medium, welches eine andere Zusammensetzung haben
kann als das in die Sprühdüse mit Pulverrückführung eingebrachte,
auf die gebildeten Partikel gesprüht. Auf diese Weise kann ein
weiteres Granulieren und eine erneute Einstellung der Korngrößenverteilung
erfolgen. Das Produkt aus den Kammern (1) wird durch Luft, welche über die
Conidurböden
eingeschleust wird, auf die gewünschte
Endfeuchte getrocknet. Durch in die Anlage integrierte Dynamikfilter
(G) wird ein Austrag von Pulverpartikeln in die Umgebung verhindert.
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Statt der Granulationsdüsen (C),
wie in 1 dargestellt,
können
an der entsprechenden Stelle der Anlage ein oder mehrere Sprühdüsen oder Sprühtrocknungsdüsen oder
auch nur eine, zwei oder mehr als drei Granulationsdüsen angebracht sein.
Diese zusätzlichen
Düsen können sich
direkt am Anfang des Fließbettes
oder weiter nach hinten verschoben befinden. Die Wahl des Ortes,
an dem das ursprünglich
gebildete Pulvermaterial erneut ein- oder mehrere Mal(e) besprüht wird,
ist u.a. auch davon abhängig,
welche Restfeuchte das gewünschte Produkt
haben soll. Es versteht sich von selbst, daß ein Produkt mit besonders
niedriger Restfeuchte nach dem letzten Besprühen eine längere Verweilzeit im Wirbelbett
erforderlich macht als eines mit höherer.
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Je nach Wunsch können durch die verschiedenen
Düsen unterschiedliche
Zusammensetzungen auf die bereits gebildeten Partikeloberflächen aufgebracht
werden, so daß Partikel
mit einem schichtförmigen
Aufbau erhalten werden können.
Es kann aber auch dazu dienen, eine gleichmäßigere Kornverteilung zu erzielen.
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Weiterhin kann die Anlage nicht nur
mit Luft als Trägermedium
betrieben werden. Es ist auch möglich,
die gesamte Anlage im Kreislauf mit einem Inertgas, wie z.B. Stickstoff
oder Kohlendioxid, zu fahren.
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Die Anlage ist so ausgestaltet, daß die Parameter
Flüssigkeitsmenge,
Sprühdruck,
rückgeführte Pulvermenge,
Heißgasmenge,
Heißgastemperatur, Warmluftmenge,
Warmlufttemperatur usw. individuell regelbar sind. Daher lassen
sich die zurückgeführte Pulvermenge,
die eingespeiste Flüssigkeitsmenge und
den Sprühdruck
gezielt einstellen je nach gewünschten
Eigenschaften hinsichtlich der Feuchte, der Korngröße und der
Korngrößenverteilung
des Endproduktes. Je nach Wunsch können in der beschriebenen Anlage
pulverförmige
Produkte hergestellt werden mit Partikelgrößen zwischen 50 und 1000μm. Je nach
Fahrweise und gewählten
Verfahrensparametern können
die Partikel einen schichtförmigen
(Zwiebelstruktur) Aufbau oder je nach eine Agglomeratstruktur aufweisen.
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Besonders gesteuert werden kann die
Bildung der Partikel durch eine in die Anlage integrierte Sprühdüse, welche
geeignet ist, sprühgetrocknete Granulate
herzustellen. Bei dieser Sprühdüse handelt es
sich um ein Sprühsystem
(B), welches aus einer mit Heißwasser
beheizbaren Zweistoff-Sprühdüse [(1 ),
(2), (3)] besteht, die wiederum mit einer um die
Zweistoff-Sprühdüse angeordneten
Pulverrückführung (4)
und einer Heißgasumströmung (5)
ausgestattet ist. Im Spezialfall kann die Pulverrückführung (4)
koaxial um die Zweistoff-Sprühdüse angeordnet
sein.
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Vorteil dieses Sprühsystems
ist, daß rückgeführtes Pulver
unmittelbar am Austritt der Zweistoff-Sprühdüse mit den über die Zerstäubungsluft erzeugten
Flüssigkeitströpfchen in
Kontakt kommt. Damit die Pulverpartikel nicht verkleben und die Oberflächenfeuchte
abgeführt
werden kann, ist das Sprüh-
und Pulverteil der Sprühdüse mit Pulverrückführung in
einen Heißgasstrom
eingeschlossen. Die Nachtrocknung auf die gewünschte Restfeuchte findet im
Fließbett
statt.
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Insbesondere auch durch den Einbau
dieses Sprühtrocknungssystems
ist es möglich,
gezielt bestimmte Partikelgrößen herzustellen.
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Ein besonderer Vorteil dieses Sprühtrocknungsverfahrens
besteht daher darin, dass sich in einer einzigen Anlage ohne weitere
Verfahrensschritte zur Nachbehandlung des Produkts in Abhängigkeit von
den eingestellten Verfahrensparametern und von den verwendeten zu
versprühenden
flüssigen
Medien pulverförmiges α-(D)-Mannit
mit sehr unterschiedlichen Eigenschaften hinsichtlich Feuchte, der
Korngröße, der
Korngrößenverteilung,
Schüttdichte
und Kornstruktur herstellen lässt.
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Um besonders gute DC-Eigenschaften
(DC = direkt tablettierbar) des sprühgetrockneten Stoffes zu erhalten,
hier α-(D)-Mannit,
ist es vorteilhaft, in der Sprühtrocknung
gebildete Einzelpartikel zu agglomerieren. Zu diesem Zweck befindet
sich senkrecht über dem
Wirbelbett ein Sprühturm über der
erfindungsgemäßen Sprühtrocknungseinheit
(B). In der dargestellten Variante des möglichen Anlagenaufbaus ist das
Wirbel- bzw. Fließbett
waagerecht liegend konstruiert, worin das Produkt durch den eingestellten Luftstrom
zum Ausgang transportiert wird.
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Die heiße wäßrige Mannitlösung wird über eine
oder mehrere Zweistoffdüse(n)
(5) (6), die mit Heißwasser (7) beheizt
wird (werden), versprüht.
Der erzeugte Sprühstrahl
wird von einer um diese Düse angeordneten
Mannit-Pulverrückführung aus
(9) und Heißgas
(4) umströmt.
Der Feststoff kristallisiert in dem Sprühstrahl aus, bildet Agglomerate
und wird vom Fließbett
aufgefangen. Das Fließbett
wird von heißer
Luft aus den Lufteinführungskammern
(1) durchströmt
und fluidisiert. Der Boden des Fließbettes ist als Conidurboden
ausgestaltet, der für
den gezielten Transport des Feststoffes zum Austrag sorgt. Mit Hilfe
des Conidurbodens lässt
sich eine definierte Verweilzeit des Feststoffes im Fließbett einstellen. Durch
die Betthöhe,
Sprüh-
und Rückführmenge kann
weiterhin die Verweilzeit des Produkts im Prozessor gesteuert werden.
Der Feststoff wird über mehrere
in Reihe geschalteten Lufteinführungskammern
(1) transportiert und auf eine Restfeuchte < 0,3% getrocknet.
Der Trocknungsvorgang erfolgt über
die Länge
des Fließbettes
in einem bestimmten Temperaturprofil, um eine Überhitzung des Produktes zu
vermeiden.
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Die mit Wasser beladene und staubhaltige Wirbelluft
wird über
Dynamikfilter (G) gereinigt und durch die Abluftkammern (2)
abgeführt.
Die Dynamikfilter werden mit Druckluftstößen regelmäßig abgereinigt. Der abgereinigte
Staub bindet die Sprühnebel
aus der Sprühzone
und verhindert Anbackungen an den Wänden.
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Der getrocknete Feststoff fällt über Doppelpendelklappen
(F) oder andere Austragssysteme in ein Dosiersystem der Rückführung (D).
Das ausgetragene Produkt kann wahlweise über ein Klassiersystem weiter
aufgearbeitet werden. Das entstehende Überkorn (- und Unterkorn) kann über die
Pulverrückführung (9)
im Ventilator (E) gemahlen und zusammen mit dem Unterkorn (staubförmiges Mannitpulver
mit Korngrößen kleiner
75 μm, insbesondere kleiner
40 μm, in
den Sprühtrockner
rückgeführt werden.
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Ein Teilstrom wird am Austrag als
fertiges Produkt (8) ausgeschleust. Das Produkt kann über ein
Sieb klassiert werden, wobei das Überkorn (Remanenz, bzw. grobkörnige Pulveranteil) über die Saugseite
des Mahlventilators (9A) rückgeführt, gemahlen und wieder in
den Prozeß zurückgegeben werden
kann. Dadurch werden u. a. die Produktverluste minimiert.
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Der Ventilator (E) der Sprühtrocknungseinheit
dient sowohl als Fördermittel
für zurückzuführendes
Produkt (Feststoffaufgabe druckseitig (9B)) als auch als
Zerkleinerungseinheit für
rückgeführtes Pulvermaterial
(Feststoffaufgabe saugseitig (9A)). Die beiden Feststoffteilströme werden
z.B. über
die Drehzahl der Zellradschleusen (10A, 10B) gesteuert.
Zurückgeführtes Pulvermaterial
der Rückführungsleitungen
(9) wird, wie oben bereits beschrieben, durch die besondere
Ausgestaltung der Sprühtrocknungsdüse mit den
entsprechenden Medien Flüssigkeit (Mannitlösung) (5),
Sprühluft
(6) und Heißluft
(4) zusammengeführt.
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Aus der Produktaustragszone des Prozessors
wird die Zuluft dem Ventilator (E) zugeführt. Auf diese Art und Weise
wird gleichzeitig aus dem Produkt der Feinstaub (< 15μm) entfernt
(pneumatische Klassierung). Gleichzeitig hat die Entfernung dieses Feinstaubs
den Effekt, dass bei Verwendung dieses von Feinstaub befreiten Produkts
höhere
Tablettenhärten
erreicht werden können.
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Bei dem Teilstrom 9B besteht
nach der Zellradschleuse 10B die Option, das Überkorn
(Remanenz) aus der Rückführung abzusieben,
um das Verfahren besser steuern zu können. Dieses Überkorn (Remanenz)
kann saugseitig dem Mahlventilator (E) oder einer anderen Zerkleinerungsmaschine
zugegeben, gemahlen und wieder dem Prozeß zugeführt werden.
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Wie oben schon angedeutet, lässt sich
die Qualität
der Agglomerate und damit des Produktes über die Anlagenparameter wie
Konzentration, Sprühdruck,
Temperatur, Sprühmenge,
Pulverrückführungsmenge,
Hauptluftmenge, Staubabsaugung, Betthöhe usw. steuern. Durch eine
Reduzierung der Höhe
der Sprühdüse [(B) → (C)] über dem
Fließbett ist
es möglich,
die Kornstruktur von einem Agglomerat (Beerenstruktur) in ein Granulat
(Zwiebelstruktur) zu überführen. Bei
der tiefstmöglichen
Anordnung der Düsen
(Granulationsdüsen
(C)) kann die Pulverrückführung (9) über den
Einfüllstutzen
(3) erfolgen. Um kontinuierlich ein direkt tablettierbares
Produkt zu erhalten, müssen
sowohl die Kornstrukturen, aber auch Modifikation, Korngrößenverteilung,
Wassergehalt, Dichte, usw. überwacht
werden. Es wurde gefunden, dass das beste tablettierbare Produkt
erhalten wird, wenn Mannit in einer feinen Nadelstruktur auskristallisiert.
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In 1 ist
eine REM-Aufnahme eines Produkts mit einem Anteil an α-Modifikation von
mehr als 98% in einer 500-fachen Vergrößerung wiedergegeben.
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Durch Versuche wurde gefunden, dass
es notwendig ist, die eingestellten Parameter des Sprühtrocknungsprozesses
einzuhalten und zu überwachen,
um ein gleichbleibend, gut tablettierbares, reines α-Mannit zu
erhalten.
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Zur Herstellung einer Formulierung
wird das DC α-Mannit
in einem Mischer mit dem Wirkstoff homogenisiert und kann sofort
tablettiert werden. Man spart sich die Zwischenschritte der Agglomeration oder
Granulation mit anschließender
Klassierung und Trocknung. Durch die Mengenzugabe von Wasser und
durch die Verweilzeit kann man die Umwandlung der α-Modifikation
in die β-Modifikation
steuern. Diese Umwandlung hat bei einigen Wirkstoffen den Vorteil,
daß sie
in die Kornstruktur des Mannits eingebunden werden.
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Erfindungsgemäß wird vorzugsweise als Edukt
D-Mannit mit einer Reinheit > 90%,
insbesondere bevorzugt mit einer Reinheit von > 95% und ganz besonders bevorzugt mit
einer Reinheit > 98%, eingesetzt.
Dieses Edukt wird als wässrige > 45%-ge Lösung eingesetzt
und in die Anlage mit einer Temperatur im Bereich von 60 bis 95°C versprüht. Vorzugsweise
wird die Lösung
vor dem Versprühen
auf eine Temperatur im Bereich von 70 bis 95°C, insbesondere von 75 bis 90°C, erwärmt.
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Erfindungsgemäß können an verschiedenen Stellen
der Anlage Lösungen
mit unterschiedlichen Mannitkonzentrationen eingesetzt werden. So
hat es sich als sinnvoll erwiesen, Sprühdüsen oberhalb des Fließbetts in
Richtung des Produktaustrags mit Lösungen mit höheren Mannitkonzentrationen
zu beschicken als Sprühdüsen, welche
sich am Anfang des Fließbetts
befinden. Es kann daher zum Ende des Fließbetts hin eine Lösung mit
einer Mannitkonzentration von etwa 60 Gew.-% bezogen auf die Gesamtlösung eingesetzt
werden, wohingegen die Zweistoffdüse mit Pulverrückführung bevorzugt
mit einer mindestens 45 Gew.-%-gen wässrigen Lösung betrieben wird. Auf diese
Weise können
die Produkteigenschaften nochmals im gewünschten Sinn beeinflusst werden,
wobei bei dieser Fahrweise die Anlagenparameter genau zu beachten
sind.
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Durch Variation der Parameter, Sprühdruck, Flüssigkeitsmenge,
zurückgeführte Pulvermenge, Heißluftstrom
und Temperatur der Heißluft
lassen sich gezielt Partikelgrößen zwischen
50 bis 1000 μm einstellen.
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Weiterhin wurde gefunden, dass die
Parameter der erfindungsgemäß verwendeten
Anlage folgendermaßen
eingestellt werden müssen,
um ein gleichbleibendes Produkt zu erhalten:
Der Sprühdruck der
Zweistoffdüsen
ist im Bereich von 2 – 4
bar einzustellen, vorzugsweise wird im Bereich von 2,5 bis 3,5 bar
gearbeitet.
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Die der Zweistoftdüse zugeführte Menge Heißgas ist
so zu regulieren, dass etwa 1,5 bis 3 m3/(h
kg Lösung)
mit einer Temperatur von etwa 80 bis 110°C gefördert werden. Es wurde gefunden, dass
bei höherer
Heissgaszufuhr eine bessere Produktqualität erhalten wird, wenn mit niedrigerer
Temperatur gearbeitet wird.
-
Die Pulverrückführung ist erfindungsgemäß so einzustellen
dass eine Feststoftrückführung im Bereich
von 0,2 – 2,0
kg Feststoff/(h kg Lösung)
erfolgt. Vorzugsweise wird im Bereich von 0,5 bis 1,5 kg Feststoff/(h
kg Lösung)
gearbeitet. Besonders günstig
gestaltet sich der Prozess, wenn die Feststoffrückführung im Bereich von 0,5 bis
1,0 kg Feststoff/(h kg Lösung)
liegt.
-
Zur Durchführung des Verfahrens muss in die
Anlage vorgewärmte
Luft eingespeist werden. Gute Ergebnisse werden erzielt, wenn die
der Anlage zugeführte
Luft auf eine Temperatur im Bereich von 45 – 120 °C vorgewärmt wird. Günstig ist es für den erfindungsgemäßen Prozess,
wenn die Zuluft eine Temperatur im Bereich von 65 bis 110°C aufweist. Besonders
vorteilhaft für
die Bildung eines α-Mannitpulvers
mit guten Tablettiereigenschaften ist es, wenn die Temperatur der
eingespeisten Zuluft im Bereich von 70 bis 110 °C liegt.
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Die zugeführte Zuluftmenge ist erfindungsgemäß so zu
regeln, dass 1000 – 2000
m3/m2 pro Stunde,
insbesondere 1200 bis 1700 m3/m2 pro
Stunde, in die Anlage eingespeist werden.
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In Verbindung mit den übrigen eingestellten Parametern
liegen günstige
Verfahrensbedingungen vor, wenn der Luftstrom in der Anlage so geführt wird, dass
sich die Ablufttemperatur im Bereich von mindestens 40°C einstellt.
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Weiterhin hat es sich als günstig herausgestellt,
die Verfahrensbedingungen so zu regulieren, dass sich die im Wirbel-
oder Fließbett
befindliche Pulvermenge auf eine Bettmenge von 50–150 kg/m2 Bett einstellt. Besonders günstig ist
es, wenn die Bettmenge im Bereich von 80–120 kg/m2 Bett
liegt.
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Es wurde auch gefunden, dass sich
der Prozess insbesondere durch gezielte Rückführung eines Pulvers mit ausgewählter Partikelgröße steuern lässt.
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Wie aus dem Anlagenschema zu erkennen ist,
kann eine Pulverrückführung sowohl
durch Pulverentnahme aus dem Fließbett als auch durch Rückführung einer
sehr feinteiligen Pulvertraktion, welche bei der Konfektionierung,
d. h. Homogenisierung der Partikelgrösse durch Siebung und Abfüllung des
hergestellten Produkts anfällt,
erfolgen.
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Es ist auch möglich, vor der Rückführung vorab
Pulver mit größeren Partikelquerschnitten
im Ventilator (E) der Sprühtrocknungseinheit
zu zerkleinern. Wie oben bereits angedeutet, kann der Pulverstrom
durch die Einstellung der Drehzahl der Zellradschleusen (10A, 10B)
gesteuert werden. Um vor der Rückführung rückzuführendes
Pulver auf die gewünschte
Partikelgröße vorab
zu vermahlen, ist dementsprechend die Drehzahl der Zellradschleuse 10A (B)
so einzustellen, dass eine Rückführung über den Ventilator
unter Vermahlung ertolgt.
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Versuche haben gezeigt, dass das
Gleichgewicht zur Bildung von α-Mannit hin verschoben
werden kann, wenn die durchschnittliche Partikelgröße des rückgeführten, im
Ventilator (E) gemahlenen Pulvers kleiner als 75 μm ist. Insbesondere
erfolgt bevorzugt die Bildung von α-Mannit, wenn die durchschnittliche Teilchengröße des rückgeführten Pulvers geringer
als 40 μm
ist. Überraschend
wurde gefunden, dass durch Rückführung eines
Pulvers mit Teilchengrößen kleiner
20 μm Mannitpulver
mit einem Anteil an a-Fraktion von mehr als 90 erhalten wird. Besonders überraschend
wurde gefunden, dass insbesondere durch die Rückführung des sogenannten Staubanteils,
der in der Produktaustragszone des Prozessors anfällt und üblicherweise
aus dem Produkt entfernt wird, zu einem gleichmäßigen Produkt mit einem besonders
hohen Anteil an α-Fraktion führt. Die
durchschnittliche Partikelgröße des Staubanteils
liegt im Bereich von etwa 1 bis 20 μm, insbesondere im Bereich von
3 bis 15 μm.
Außerdem
wurde gefunden, dass der Staub aus der Rückführung zu einer stabilen Fahrweise
in der Sprühzone
des Prozessors führt.
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Da durch Vermahlen im Ventilator
(E) diese Partikelgrößen sich
nur mit besonderem Aufwand erzielen lassen, wird insbesondere zu
Beginn der Durchführung
des Verfahrens bevorzugt der "staubförmige" Produktanteil aus der
Pulverdosieranlage, der in der Anlage in der Leitung (9A)
anfällt,
durch Steuerung der Drehzahl der Zellradschleuse 10A durch
Vermahlen in die Sprühtrocknung
rückgeführt. Durch
gleichzeitige Drosselung der Drehzahl der Zellradschleuse 10B wird
eine Rückführung grobkörnigen Mannitanteils
reduziert.
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Überraschenderweise
wurde gefunden, dass im Prozess nach Einstellung des Gleichgewichts
in Richtung der Bildung von α-Mannit
in einer Reinheit von mehr als 95% der Prozess stabil weitergeführt werden
kann, wenn ebenfalls das im Ventilator auf eine Partikelgröße von kleiner
75 μm vermahlene Pulver
rückgeführt wird.
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Auf diese Weise ist es überraschenderweise möglich, zu
Beginn den Sprühtrocknungsprozess durch
alleinige Rückführung des
anfallenden "Staubanteils" durch Regelung der Drehzahlen der Zellradschleusen 10A und 10B so
einzustellen, dass die alleinige Bildung von α-Mannit erfolgt. Anschließend kann
auch der anfallende grobkörnigere
Anteil (das sogenannte Überkorn)
des gebildeten Mannitpulvers wieder in den Prozess rückgeführt werden,
ohne eine Verschiebung des Gleichgewichts zu riskieren. Dieses hat
den Vorteil, dass ein Anhaften der besonders feinteiligen, Sprühnebels
an den Wänden
der Anlage im Dauerbetrieb vermieden werden kann, und Störungen des
Prozessablaufs unterbunden werden können.
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Durch geeignete Wahl der Verfahrensparameter
lässt sich
ein Produkt mit einem Gehalt an α-Modifikation
von mehr als 90% herstellen. Durch ständige Kontrolle der hergestellten
Produktqualität lässt sich
der Anteil ohne weiteres auf einen Gehalt an α-Modifikation auf über 95 steigern.
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Insbesondere bei optimaler Einstellung
der oben beschriebenen Anlagenparameter und Kotrolle der übrigen Verfahrensparameter
wird im erfindungsgemäßen Verfahren
ein Mannit als Produkt mit folgenden Eigenschaften erhalten:
– direkt
tablettierbares Mannit
– Reinheit
der α-Modifikation > 95%
– Schüttdichte
350 – 500
g/l
– Restfeuchte < 0,3%
– Partikelverteilung:
x50 bei 200 μm: < 10% < 53μm + < 15% > 500μm x50 bei 300μm: < 10% < 100μm + < 10% > 850μm x50 bei 450μm: < 5% < 00μm + < 10% > 850μm
-
Da die unterschiedlichen Modifikationen
des Mannits sehr ähnlich
sind, lassen sie sich nicht aufgrund ihrer in der Analytik üblicherweise
gemessenen Schmelztemperaturen in der DSC unterscheiden. Die Identifizierung
ist ausschließlich
z.B. mittels X-Ray oder NIRS möglich.
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Aufgrund der mit dem hergestellten
Produkt erzielten Tablettenhärten
lassen sich jedoch deutliche Unterschiede zu handelsüblichen Produkten feststellen.
Im Vergleich zu einem handelsüblichen Produkt,
welches einen relativ hohen Anteil an α-Modifikation im pulvertörmigen Mannit
aufweist, werden mit dem erfindungsgemäß hergestellten α-Mannit Tabletten
mit etwa 45 bis 70% höheren
Tablettenhärten erhalten.
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Während
der Lagerung von DC α-Mannit muß darauf
geachtet werden, daß die
Atmosphäre trocken
ist. Es ist von Vorteil, die Lagerung des DC α-Mannits in einem WPK mit PE-Beutel
und integriertem Trockenmittel vorzunehmen, da PE-Beutel nicht wasserdampfundurchlässig sind.
Feuchtigkeit wandelt die α-Modifikation des
Mannits in die ß-Modifikation
um. Unter den beschriebenen Bedingungen ist jedoch eine mehrjährige Lagerung
des DC α-Mannits möglich, wobei
die α-Modifikation
beständig
ist.
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Durch Versuche wurde weiterhin gefunden, dass
im Vergleich zu der δ-Form
des Mannits sich α-Mannit
in einfacher Weise durch Zugabe von Feuchtigkeit in die β-Form umwandeln
lässt.
Zu diesem Zweck wird Wasser aufgegeben, um durch die Mengenzugabe
und der Verweilzeit bei diesem Prozeßschritt die Umwandlung des α-Mannits
in die des β-Mannits
zu steuern. Dabei muß man
darauf achten, daß die
Mannitpartikel bei zu großer
und schneller Wasserzugabe sich verändern können.
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Zur homogenen Einbindung von Wirkstoffen wird
nun in einem ersten Schritt nach der Herstellung des direkt tablettierbaren α-Mannits
der Wirkstoff in einem geeigneten Mischer eingebracht und mit dem α-Mannit homogenisiert.
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Zur Herstellung einer Formulierung
wird das DC α-Mannit
in einem Mischer mit dem Wirkstoff homogenisiert und kann sofort
tablettiert werden. Durch die Mengenzugabe von Wasser und durch
die Verweilzeit kann man die Umwandlung der α-Modifikation in die β-Modifikation steuern.
Diese Umwandlung hat bei einigen Wirkstoffen den Vorteil, daß sie in
die Kornstruktur des Mannits eingebunden werden.
-
1 zeigt
ein verallgemeinertes Fließschema
einer möglichen
Ausführungsform
einer zur Durchführung
des Verfahrens eingesetzten Sprühtrocknungsanlage,
in der die gegebenen Ziffern und Buchstaben die folgenden Bedeutungen
haben:
-
- 1
- Lufteinführungskammern
- 2
- Heizvorrichtungen
- 3
- Einfüllstutzen
- 4
- Heißluftzufuhr
- 5
- Flüssigkeitszufuhr
- 6
- Sprühluft
- 7
- Heizmedium
- 8
- Produkt
- 9
- Pulver
-
- (9A feinteiliges
Pulver (Staub), 9B grobkörniges Pulver)
- 10
- Zellradschleuse
(10A und 10B) zur Regelung der Pulver
-
- rückführung
- A
- Fließbettapparat
- B
- Sprühtrocknungseinheit
- C
- Granulationsdüsen
- D
- Pulverdosiergerät
- E
- Ventilator
zur Pulverrückführung
- F
- Schleusenklappen
- G
- Dynamikfilter
-
Anhand der in der Beschreibung genannten und
den in dem Fließschema
gegebenen Komponenten ist es dem Fachmann ohne weiteres möglich, zur Durchführung des
Verfahrens durch Auswahl im Handel erhältlicher Einzelkomponenten
eine entsprechende Anlage zu erstellen. Es versteht sich für den auf
dem Fachgebiet tätigen
Fachmann von selbst, dass zum Betrieb der Anlage sowohl zusätzliche elektrische
als auch mechanische Regelungseinheiten eingebaut werden müssen, um
die Parameter im erfindungsgemäßen Verfahren,
wie beschrieben, regeln und variieren zu können.
-
Zum besseren Verständnis und
zur Verdeutlichung der Erfindung werden im folgenden ein allgemeines
Fließschema
(1) der beschriebenen Sprühtrocknungsanlage
und Beispiele gegeben zur Herstellung des direkt tablettierbaren α-Mannits
als auch für
beispielhafte Formulierungen, in denen der Wirkstoff durch Umwandlung
der α-Modifikation
in die β-Form
im Mannit gebunden wird. Sowohl die Beispiele als auch das Fließschema
sind nicht geeignet, den Schutzbereich der vorliegenden Anmeldung
nur auf diese einzuschränken,
da es dem Fachmann ohne weiteres möglich ist, verschiedenste Variationen
im Aufbau der Anlage vorzunehmen und einzelne Teile der Anlage durch
gleichwirkende Einrichtungen zu ersetzen. Auch ist es ihm ohne weiteres
möglich,
die gegebenen Beispiele in geeigneter Weise in abgeänderter
Form durchzuführen
und ebenfalls zu dem gewünschten
Ergebnis zu kommen.
-
Beispiele
-
Beispiel 1
-
Herstellung eines DC α-Mannits
mit einem mittleren Korn X50 = 200 μm
-
Die Sprühtrocknungsanlage wird zur
Vorbereitung mit ca. 70 kg/m2 a-Mannit als Bett befällt. (Dieses
vorgelegte Bett sollte möglichst
die gewünschten
Produkteigenschaften haben. Falls das zur Verfügung stehende Bettmaterial
andere Eigenschaften besitzen sollte, so muss man die Anlage schonend
anfahren, bis sich das Gleichgewicht in die gewünschte Richtung verschoben
hat.)
-
Als Wirbel- und Zuluft wird die Anlage
mit 1200 m3/m2 h
bei einer Temperatur von über
90°C betrieben.
(Vor dem Anfahren der Anlage ist darauf zu achten, dass ausreichend
Staub in der Anlage vorhanden ist. Es kann über die Pulverdosierung (D), der
saugseitigen Rückführung (9A)
und Dosierung (10A) über
den / mit dem Ventilator (E) Staub erzeugt und in die Anlage geblasen
werden.) Ist genug Staub in der Anlage, wird die Dosierung (10A)
der Rückführung reduziert
werden, und es wird mit dem Versprühen von Mannitlösung begonnen.
Die versprühte
Lösung
hat eine Konzentration von ca. 45% und eine Temperatur von ca. 75°C. Bei einem
Sprühdruck
von ca. 3 bar (Sprühmedium
ist Luft.) werden ca. 45 kg/m2 h Lösung in
der Anlage versprüht. Über die Pulverdosierung
(D) werden ca. 0,5 kg Feststoff/(h kg Lösung} über die Rückführung (9, 10)
in die Sprühzone
rückgeführt. Die
Zelträder
(10A, 10B) werden so geregelt, so dass immer eine
ausreichende Menge Produkt (9A, 10A) im Ventilator
(E) gemahlen und mit dem ungemahlenen Produkt (9B,10B)
wieder in die Anlage gefördert
wird.
-
In der Anlage bildet sich durch die
Verdunstung des Wassers ein Gleichgewicht mit einer Bettemperatur
von über
45°C. Die
Ablufttemperatur beträgt über 35°C. (Es ist
darauf zu achten, dass die Abluft möglichst gesättigt ist. Dies ist von Vorteil
sowohl für
den Wirkungsgrad des Prozesses als auch für den Kristallisationsvorgang
des Mannits. Auf diese Art und Weise erhält man die beste Kristallstruktur und
die reinste α-Modifikation
des Mannits. Da der Ventilator (E) seine Zuluft aus der Produktaustragszone
vor den Schleusenklappen (F) der Anlage (A) holt, und somit das
ausgetragene Produkt durch die pneumatische Klassierung staubfrei
ist, erhält
man am Produktaustrag (8) das α-Mannit mit hervorragenden Eigenschaften
für die
direkte Tablettierung. Um DC α-Mannit
mit der gewünschten
Korngrößenverteilung
zu erhalten, kann es nach der Austragsschleuse (F), d. h. vor dem
Produktaustrag (8} und der Pulverdosierung (D), gesiebt
werden. Es ist für
den Prozess von Vorteil, auch das Überkorn aus dem rückzuführenden
Produkt (9B,10B) auszusieben, da dieses sich sonst
in der Sprühzone
weiter anreichert und im Fließbett
Probleme bereiten kann. Das ausgesiebte Unter- und Überkorn
kann saugseitig dem Ventilator (E) zugeführt, gemahlen werden, und zusammen
mit den anderen rückgeführten Feststoffteilströmen (9A, 10A , 9B, 10B)
wieder dem Prozess zugeführt
werden. Auf diese Art und Weise werden die Produktverluste minimiert,
und der Prozess läuft
durch die zusätzliche
Staubrückführung (gemahlenes
Produkt) stabiler.
-
-
Beispiel 2
-
Herstellung eines DC α-Mannits
mit einem mittleren Korn X50 = 300 μm
-
Wie in Beispiel 1 beschrieben wird
die Sprühtrocknungsanlage
zur Vorbereitung mit ca. 100 kg/m2 α-Mannit als
Bett befüllt
und angefahren.
-
Als Wirbel- und Zuluft wird die Anlage
mit 1500 m3/m2 h
bei einer Temperatur von über
90°C betrieben.
Die zu versprühende
Mannit-Lösung hat
eine Konzentration von ca. 50% bei einer Temperatur von ca. 80-90° C. Bei einem
Sprühdruck
von ca. 3 bar (Sprühmedium
ist Luft) wird eine Lösungsmenge
von ca. 65 kg/m2 h in der Anlage versprüht. Die
Zellräder (10A, 10B)
werden so geregelt, dass immer eine ausreichende Menge Produkt (9A, 10A)
im Ventilator (E) gemahlen und mit dem ungemahlenen Produkt (9B, 10B)
wieder in die Anlage gefördert
wird. In der Anlage bildet sich durch die Verdunstung des Wassers
ein Gleichgewicht mit einer Bettemperatur von ca. 45°C. Die Ablufttemperatur
beträgt
ca. 40-45°C.
Es ist darauf zu achten, dass die Abluft möglichst gesättigt ist. Das Überkorn
aus dem rückzuführenden
Produkt (9B,10B) wird ausgesiebt, da dieses sich
sonst in der Sprühzone
weiter anreichert und im Fließbett
Probleme bereitet. Das ausgesiebte Unter- und Überkorn wird saugseitig dem
Ventilator (E) zugeführt
und gemahlen. Es wird zusammen mit den anderen rückgeführten Feststoffteilströmen (9A, 10A, 9B, 10B)
wieder dem Prozess zugeführt.
-
Beispiel 3
-
Herstellung eines DC α-Mannits
mit einem mittleren Korn X50 = 450 μm
-
Wie in Beispiel 1 beschrieben, wird
die Sprühtrocknungsanlage
zur Vorbereitung mit ca. 120 kg/m2 α-Mannit als
Bett befüllt.
Als Wirbelund Zuluft wird die Anlage mit 1700 m3/m2 h bei einer Temperatur von ca. 100°C betrieben.
-
Das Heißgas wird in einer Größenordnung von
ca. 1,6 m3/(h kg Lösung) bei einer Temperatur von
ca. 100°C
der Sprühzone
zugeführt.
Sind alte diese Parameter eingestellt, kann mit dem Versprühen von
Mannitlösung
begonnen werden.
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Die Lösung hat eine Konzentration
von über 55
Gew.-% bei einer Temperatur von ca. 90-100°C. Bei einem Sprühdruck von
ca. 3,5 bar (Sprühmedium ist
Luft.) wird eine Lösungsmenge
von ca. 100 kg/m2 h in der Anlage versprüht. Über die
Pulverdosierung (D) wird über
die Rückführung (9, 10)
Bett/Produkt von ca. 0,8 – 1,0
kg Feststoff/(h kg Lösung)
in die Sprühzone
rückgeführt. Die
Zellräder
(10A, 10B) werden so geregelt, so dass immer eine
ausreichende Menge Produkt (9A, 10A) im Ventilator
(E) gemahlen und mit dem ungemahienen Produkt (9B, 10B)
wieder in die Anlage gefördert
wird.
-
In der Anlage bildet sich durch die
Verdunstung des Wassers ein Gleichgewicht mit einer Bettemperatur
von ca. 40-50°C.
Die Ablufttemperatur beträgt
ca. 40-45° C.
Es ist darauf zu achten, dass die Abluft möglichst gesättigt ist.
-
Das Überkorn aus dem rückzuführenden Produkt
(9B,10B) wird ausgesiebt, da dieses sich sonst
in der Sprühzone
anreichert und im Fließbett Probleme
bereitet. Das ausgesiebte Unter- und Überkorn wird saugseitig dem
Ventilator (E) zugeführt
und gemahlen. Es wird zusammen mit den anderen rückgeführten Feststoffteilströmen (9A, 10A / 9B, 10B)
wieder dem Prozess zugegeben.