DE10237232A1 - Aqueous solution for inhalation, useful for treating respiratory disease, contains anticholinergic tricyclo-oxa-aza-nonane derivative and requires no propellant - Google Patents

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Abstract

Aqueous composition (A) for inhalation contains as only active ingredient a tricyclo-oxa-aza-nonane derivative (I), at least one acid and optionally other auxiliaries and/or complexing agents. Aqueous composition (A) for inhalation contains as only active ingredient a tricylo-oxa-aza-nonane derivative of formula (I), at least one acid and optionally other auxiliaries and/or complexing agents. X = chloride, bromide, iodide, sulfate, phosphate, methanesulfonate, nitrate, maleate, acetate, citrate, fumarate, tartrate, oxalate, succinate, benzoate or p-toluenesulfonate. An Independent claim is also included for an inhalation kit containing (A) and an inhaler for nebulization.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine treibgasfreie, wässerige Aerosolformulierung für Anticholinergika der Formel 1

Figure 00010001
worin X– ein Anion bedeutet.The present invention relates to a propellant-free, aqueous aerosol formulation for anticholinergics of the formula 1
Figure 00010001
where X - is an anion.

Die Verbindungen der Formel 1 sind aus der WO 02/32899 bekannt. Sie besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können als hochwirksame Anticholinergika bei Therapie von Atemwegserkrkankungen, insbesondere bei der Therapieentzündlicher und/oder obstruktiver Atemwegserkrankungen, insbesondere bei der Therapie von Asthma oder COPD (chronic obstructive pulmonary disease = chronisch obstruktive Lungenerkrankung) einen therapeutischen Nutzen entfalten.The compounds of formula 1 are known from WO 02/32899. They have valuable pharmacological Properties and can as highly effective anticholinergics in the treatment of respiratory diseases, especially in the treatment of inflammatory and / or obstructive Respiratory diseases, especially in the treatment of asthma or COPD (chronic obstructive pulmonary disease = chronic obstructive Lung disease) have a therapeutic benefit.

Die vorliegende Erfindung beschäftigt sich mit inhalativ applizierbaren flüssigen Wirkstoffformulierungen dieser Verbindungen, wobei die erfindungsgemäßen flüssigen Formulierungen hohen Qualitätsstandards genügen müssen.The present invention is concerned with inhalable liquids Active substance formulations of these compounds, the liquid formulations according to the invention high quality standards.

Um eine optimale Wirkstoffverteilung der Wirksubstanzen in der Lunge zu erhalten, bietet sich die Applikation einer flüssigen, auf Treibgase verzichtenden, Formatierung mittels dafür geeigneter Inhalatoren an. Besonders geeignet sind solche Inhalatoren, die eine kleine Menge einer füssigen Formulierung in der therapeutisch notwendigen Dosierung binnen weniger Sekunden in ein therapeutisch-inhalativ geeignetes Aerosol vernebeln können. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind solche Vernebler bevorzugt, bei denen bereits eine Menge von weniger als 100 Mikrolitern, bevorzugt weniger als 50 Mikrolitern, ganz bevorzugt weniger als 20 Mikrolitern Wirkstofflösung mit bevorzugt einem Hub oder zwei Hüben zu einem Aerosol mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von weniger als 20 Mikrometern, bevorzugt weniger als 10 Mikrometern, so vernebelt werden können, daß der inhalierbare Anteil des Aerosols bereits der therapeutisch wirksamen Menge entspricht. Eine derartige Vorrichtung zur treibgasfreien Verabreichung einer dosierten Menge eines flüssigen Arzneimittels zur inhalativen Anwendung, wird beispielsweise in der internationalen Patentanmeldung WO 91/14468 "Atomizing Device and Methods" als auch in der WO 97/12687, dort 6a und 6b und der dazugehörigen Beschreibung, ausführlich beschrieben. In einem solchen Vernebler wird eine Arzneimittellösung mittels hohen Drucks von bis zu 500 bar in ein lungengängiges Aerosol überführt und versprüht. Auf die genannten Referenzen wird im Rahmen der vorliegenden Erfindungsbeschreibung ausdrücklich in Gänze Bezug genommen. In solchen Inhalatoren werden die Lösungsformulierungen in einem Reservoir gelagert. Dabei ist es notwendig, daß die verwendeten Wirkstoffformulierungen eine ausreichende Lagerstabilität aufweisen und gleichzeitig so beschaffen sind, daß sie dem medizinischen Zweck entsprechend möglichst ohne weitere Manipulation, direkt appliziert werden können. Ferner dürfen sie keine Bestandteile aufweisen, die so mit dem Inhalator Wechselwirken können, daß der Inhalator oder die pharmazeutische Qualität der Lösung, respektive des erzeugten Aerosols, Schaden nehmen könnte.In order to obtain an optimal distribution of the active substances in the lungs, the application of a liquid formatting that does not use propellant gases by means of suitable inhalers is recommended. Inhalers which are capable of atomizing a small amount of a liquid formulation in the therapeutically necessary dosage within a few seconds into an aerosol suitable for therapeutic inhalation are particularly suitable. In the context of the present invention, those nebulizers are preferred in which an amount of less than 100 microliters, preferably less than 50 microliters, very preferably less than 20 microliters of active ingredient solution, preferably with one stroke or two strokes to an aerosol with an average particle size of less than 20 micrometers, preferably less than 10 micrometers, can be atomized so that the inhalable portion of the aerosol already corresponds to the therapeutically effective amount. Such a device for propellant-free administration of a metered amount of a liquid medicament for inhalation use is described there, for example, in international patent application WO 91/14468 "Atomizing Device and Methods" and in WO 97/12687 6a and 6b and the associated description. In such a nebulizer, a drug solution is transferred to a respirable aerosol and sprayed using high pressure of up to 500 bar. Reference is expressly made in full to the references mentioned in the context of the present description of the invention. In such inhalers, the solution formulations are stored in a reservoir. It is necessary that the active substance formulations used have sufficient storage stability and at the same time are such that they can be applied directly to the medical purpose, if possible without further manipulation. Furthermore, they must not have any components that can interact with the inhaler in such a way that the inhaler or the pharmaceutical quality of the solution or the aerosol produced can be damaged.

Zur Vernebelung der Lösung wird eine spezielle Düse verwendet, wie sie beispielsweise die WO 94/07607 oder die WO 99/16530 beschreibt. Auf beide wird hiermit ausdrücklich Bezug genommen.To nebulize the solution a special nozzle used, such as WO 94/07607 or WO 99/16530 describes. Both are hereby expressly referred to.

Es ist Aufgabs der vorliegenden Erfindung, eine wässrige Formulierung der Verbindung der Formel 1 bereitzustellen, welche den hohen Standards genügt, die notwendig sind, um eine Lösung mittels der eingangs genannten Inhalatoren optimal vernebeln zu können. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffformulierungen müssen dabei auch eine ausreichende pharmazeutische Qualität aufweisen, d.h. sie sollten über eine Lagerzeit von einigen Jahren, bevorzugt von mindestens einem Jahr, stärker bevorzugt von zwei Jahren pharmazeutisch stabil sein. Diese treibgasfreien Lösungsformulierungen müssen ferner mittels eines Inhalators unter Druck vernebelt werden können, wobei die im generierten Aerosol ausgebrachte Masse reproduzierbar innerhalb eines definierten Bereichs liegt.It is an object of the present invention an aqueous To provide formulation of the compound of Formula 1 which meets the high standards, that are necessary to find a solution optimally nebulize using the inhalers mentioned at the beginning can. The active substance formulations according to the invention have to are also of sufficient pharmaceutical quality, i.e. they should be over a storage period of a few years, preferably at least one Year, stronger preferably be pharmaceutically stable by two years. This propellant-free solution formulations have to can also be nebulized under pressure using an inhaler, wherein the mass applied in the generated aerosol is reproducible within of a defined area.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gelangen bevorzugt jene Verbindungen der Formel 1 zur Anwendung, in denen das Anion X– ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleat, Acetat, Citrat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat und p-Toluolsulfonat.In the context of the present invention, preference is given to using those compounds of the formula I in which the anion X - is selected from the group consisting of chloride, bromide, iodide, sulfate, phosphate, methanesulfonate, nitrate, maleate, acetate, citrate, fumarate, Tartrate, oxalate, succinate, benzoate and p-toluenesulfonate.

Bevorzugt gelangen die Salze der Formel 1 zur Anwendung, worin X– ein Anion ausgewählt aus der Gruppe Chlorid, Bromid, 4-Toluolsulfonat und Methansuλfonat bedeutet.Preferably, the salts of formula 1 are used wherein X - denotes an anion selected from among chloride, bromide, 4-toluenesulphonate and Methansuλfonat.

Erfindungsgemäß besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind diejenigen Formulierungen, die die Verbindung der Formel 1, in der X– für Bromid steht, enthalten.According to the invention, particularly preferred in the context of the present invention are those formulations which contain the compound of the formula 1 in which X - is bromide.

Bezugnahmen auf die Verbindung der Formel 1 schließen im Rahmen der vorliegenden Erfindung stets alle möglichen amorphen und kristallinen Modifikationen dieser Verbindung mit ein. Bezugnahmen auf die Verbindung der Formel 1 schließen im Rahmen der vorliegenden Erfindung ferner alle möglichen Solvate und Hydrate, die von dieser Verbindung gebildet werden können mit ein.References to the connection of the Close Formula 1 all possible within the scope of the present invention amorphous and crystalline modifications of this compound. References to the compound of Formula 1 close in the frame the present invention also all possible solvates and hydrates, that can be formed from this connection.

Eine gegebenenfalls im Rahmen der vorliegenden Erfindung erfolgende Bezugnahme auf die Verbindung 1' ist als Bezugnahme auf das in den Salzen 1 enthaltene pharmakologisch aktive Kation der nachstehenden Formel anzusehen

Figure 00030001
Any reference to the compound 1 ′ which may be made in the context of the present invention is to be regarded as a reference to the pharmacologically active cation of the formula below contained in the salts 1
Figure 00030001

In der erfindungsgemäßen Formulierung liegt die Verbindung 1 in Wasser gelöst vor. Gegebenenfalls können Co-Solventien zum einsatz gelangen. Erfindungsgemäß bevorzugt gelangt ein weiteres Lösungsmittel allerdings nicht zum Einsatz.In the formulation according to the invention is the compound 1 dissolved in water. If necessary, co-solvents are used. According to the invention, another is preferred Solvents, however not used.

Erfindungsgemäß enthält die Formulierung bevorzugt nur ein einziges Salz der Formel 1. Allerdings kann die Formulierung auch ein Gemisch verschiedener Salze der Formel 1 enthalten.According to the invention, the formulation preferably contains only a single salt of formula 1. However, the formulation also contain a mixture of different salts of formula 1.

Die Konzentration der Verbindung der Formel 1 bezogen auf den Anteil an pharmakologisch wirksamem Kation 1' in der erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitung liegt erfindungsgemäß bei etwa 4 bis 2000 mg pro 100 ml, bevorzugt bei etwa 8 bis 1600 mg pro 100 ml. Besonders bevorzugt enthalten 100ml der erfindungsgemäßen Formulierungen etwa 80 bis etwa 1360 mg 1'.The concentration of the compound of formula 1 based on the proportion of pharmacologically active Cation 1 'in the pharmaceutical preparation according to the invention according to the invention is approximately 4 to 2000 mg per 100 ml, preferably about 8 to 1600 mg per 100 ml. Particularly preferably contain 100 ml of the formulations according to the invention about 80 to about 1360 mg 1 '.

Wird als Verbindung der Formel 1 jene erfindungsgemäß besonders bevorzugte Verbindung eingesetzt, in der X– für das Bromid steht, liegt der Anteil an 1 erfindungsgemäß bei etwa 5 bis 2500 mg pro 100 ml, bevorzugt bei etwa 10 bis 2000 mg pro 100 ml Arzneimittelzubereitung. Besonders bevorzugt enthalten 100ml der erfindungsgemäßen Formulierungen etwa 100 bis 1700 mg 1.If the compound of formula 1 used is that compound which is particularly preferred according to the invention and in which X - represents the bromide, the proportion of 1 according to the invention is about 5 to 2500 mg per 100 ml, preferably about 10 to 2000 mg per 100 ml of pharmaceutical preparation. 100 ml of the formulations according to the invention particularly preferably contain about 100 to 1700 mg of 1.

Der pH-Wert der erfindungsgemäßen Formulierung liegt erfindungsgemäß bevorzugt in einem Bereich von 2,5 und 6,5, bevorzugt zwischen 3,0 und 5,0, besonders bevorzugt zwischen etwa 3,5 und 4,5.The pH of the formulation according to the invention is preferred according to the invention in a range of 2.5 and 6.5, preferably between 3.0 and 5.0, particularly preferably between about 3.5 and 4.5.

Der pH-Wert wird durch Zugabe von pharmakologisch verträglichen Säuren eingestellt. Hierzu können pharmakologisch verträgliche anorganische oder organische Säuren zur Anwendung gelangen. Beispiele für bevorzugte anorganische Säuren sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure. Beispiele für besonders geeignete organische Säuren sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ascorbinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Ameisensäure und Propionsäure. Bevorzugte anorganische Säuren sind Salzsäure und Schwefelsäure, wobei der Salzsäure erfindungsgemäß besondere Bedeutung zukommt. Unter den organischen Säuren sind Ascorbinsäure, Fumarsäure und Zitronensäure bevorzugt, wobei Zitronensäure erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist. Gegebenenfalls können auch Gemische der genannten Säuren eingesetzt werden, insbesondere in Fällen von Säuren, die neben ihren Säuerungseigenschaften auch andere Eigenschaften, z.B. als Geschmackstoffe oder Antioxidantien besitzen, wie beispielsweise Zitronensäure oder Ascorbinsäure.The pH is adjusted by adding pharmacologically acceptable acids set. This can be done pharmacologically compatible inorganic or organic acids apply. Examples of preferred inorganic acids are selected from the group consisting of hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid and Phosphoric acid. examples for particularly suitable organic acids are selected from the group consisting of ascorbic acid, citric acid, malic acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, fumaric acid, acetic acid, formic acid and Propionic acid. Preferred inorganic acids are hydrochloric acid and sulfuric acid, being the hydrochloric acid special according to the invention Importance. Among the organic acids are ascorbic acid, fumaric acid and citric acid preferred, with citric acid according to the invention particularly is preferred. If necessary, you can also mixtures of the acids mentioned are used, especially in cases of acids, in addition to their acidifying properties other properties, e.g. as flavors or antioxidants have, such as citric acid or ascorbic acid.

Gegebenenfalls können auch pharmakologisch verträgliche Basen zum genauen Austitrieren des pH-Wertes eingesetzt werden. Als Basen eignen sich beispielsweise Alkalihydroxide und Alkalicarbonate. Bevorzugtes Alkaliion ist Natrium. Werden solche Basen verwendet, ist darauf zu achten, daß auch die daraus resultierenden Salze, die dann in der fertigen Arzneimittelformulierung enthalten sind, mit der oben genannten Säure pharmakologisch akzeptabel sind.If necessary, pharmacologically acceptable bases can also be used for the exact titration of the pH. Examples of suitable bases are alkali metal hydroxides and alkali metal carbonates. Be preferred alkali ion is sodium. If such bases are used, care must be taken to ensure that the resulting salts, which are then contained in the finished pharmaceutical formulation, are pharmacologically acceptable with the acid mentioned above.

Die erfindungsgemäßen Formulierungen können als weitere Bestandteile Komplexbildner enthalten. Unter Komplexbildner werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung Moleküle verstanden, die in der Lage sind Komplexbindungen einzugehen. Bevorzugt sollen durch diese Verbindungen Kationen, besonders bevorzugt metallische Kationen komplexiert werden. Die erfindungsgemäßen Formulierungen enthalten als Komplexbildner bevorzugt Editinsäure (EDTA) oder ein bekanntes Salze davon, z.B. Natrium-EDTA, bzw.The formulations according to the invention can be used as contain further components complexing agents. Among complexing agents molecules are understood in the context of the present invention, who are able to form complex bonds. Should be preferred through these compounds cations, particularly preferably metallic Cations are complexed. The formulations according to the invention contain as the complexing agent, preferably editic acid (EDTA) or a known one Salts thereof, e.g. Sodium EDTA, or

Dinatrium-EDTA. Bevorzugt wird Natriumedetat, gegebenenfalls in Form seiner Hydrate, besonders bevorzugt in Form seines Dihydrats eingesetzt.Disodium EDTA. Sodium edetate is preferred, optionally in the form of its hydrates, particularly preferably in the form its dihydrate used.

Werden im Rahmen der erfindungsgemäßen Formulierungen Komplexbildner verwendet, so liegt deren Gehalt bevorzugt in einem Bereich von 5 bis 20 mg pro 100 ml, besonders bevorzugt in einem Bereich von 7 bis 15 mg pro 100 ml der erfindungsgemäßen Formulierung. Vorzugsweise enthalten die erfindungsgemäßen Formulierungen einen Komplexbildner in einer Menge von etwa 9 bis 12 mg pro 100 ml, besonders bevorzugt von etwa 10 mg pro 100 ml der erfindungsgemäßen Formulierung.Are used in the formulations of the invention Complexing agents used, their content is preferably in one Range from 5 to 20 mg per 100 ml, particularly preferably in one Range from 7 to 15 mg per 100 ml of the formulation according to the invention. The formulations according to the invention preferably contain a complexing agent in an amount of about 9 to 12 mg per 100 ml, particularly preferred of about 10 mg per 100 ml of the formulation according to the invention.

Analoges wie bereits für Natriumedetat ausgeführt, gilt auch für mögliche, mit EDTA oder seinen Salzen vergleichbare Zusatzstoffe, die komplexbildende Eigenschaften aufweisen und anstelle dessen verwendet werden können, wie beispielsweise Nitrilotriessigsäure und deren Salze.The same as for sodium edetate executed applies to possible, additives comparable to EDTA or its salts, the complexing Have properties and can be used instead, such as for example nitrilotriacetic acid and their salts.

Der erfindungsgemäßen Formulierung können weitere pharmakologisch verträgliche Hilfsstoffe zugesetzt werden. Unter Hilfs- und Zusatzstoffen wird in diesem Zusammenhang jeder pharmakologisch verträgliche und therapeutisch sinnvolle Stoff verstanden, der kein Wirkstoff ist; aber zusammen mit dem Wirkstoff in dem pharmakologisch geeigneten Lösungsmittel formuliert werden kann, um die qualitativen Eigenschaften der Wirkstoffformulierung zu verbessern. Bevorzugt entfalten diese Stoffe keine oder im Kontext mit der angestrebten Therapie keine nennenswerte oder zumindest keine unerwünschte pharmakologische Wirkung. Zu den Hilfs- und Zusatzstoffen zählen z.B. Stabilisatoren, Antioxidantien und/oder Konservierungsstoffe, die die Verwendungsdauer der fertigen Arzneimittelformulierung verlängern sowie Geschmackstoffe, Vitamine und/oder sonstige dem Stand der Technik bekannte Zusatzstoffe. Zu den Zusatzstoffen zählen auch pharmakologisch unbedenkliche Salze wie beispielsweise Natriumchlorid.The formulation according to the invention can be further pharmacologically acceptable Auxiliaries are added. Among auxiliaries and additives in this context, any pharmacologically acceptable and understood therapeutically meaningful substance that is not an active ingredient; but together with the active ingredient in the pharmacologically suitable solvent can be formulated to the qualitative properties of the drug formulation to improve. These substances preferably do not develop at all or in context with the desired therapy no significant or at least no unwanted pharmacological effect. The auxiliaries and additives include e.g. Stabilizers, antioxidants and / or preservatives that extend the useful life of the finished drug formulation as well Flavors, vitamins and / or other state of the art known additives. The additives also include pharmacologically harmless ones Salts such as sodium chloride.

Zu den bevorzugten Hilfsstoffen zählen Antioxidantien, wie beispielsweise Ascorbinsäure, sofern nicht bereits für die Einstellung des pH-Werts verwendet, Vitamin A, Vitamin E, Tocopherole und ähnliche im menschlichen Organismus vorkommende Vitamine oder Provitamine.The preferred auxiliaries include antioxidants, such as ascorbic acid, if not already for used the adjustment of pH, vitamin A, vitamin E, tocopherols and similar Vitamins or provitamins occurring in the human organism.

Konservierungsstoffe können eingesetzt werden, um die Formulierung vor Kontamination mit pathogenen Keimen zu schützen. Als Konservierungsstoffe eignen sich die dem Stand der Technik bekannten, insbesondere Benzalkoniumchlorid oder Benzoesäure bzw. Benzoate wie Natriumbenzoat in der aus dem Stand der Technik bekannten Konzentration. Bevorzugt wird der erfindungsgemäßen Formulierung Benzalkoniumchlorid beigemischt. Die Menge des Benzalkoniumchlorids beträgt dabei zwischen 1 mg und 50 mg pro 100 ml Formulierung, bevorzugt etwa 7 bis 15 mg pro 100 ml, besonders bevorzugt etwa 9 bis 12 mg pro 100 ml der erfindungsgemäßen Formulierung.Preservatives can be used to avoid the formulation from contamination with pathogenic germs to protect. Suitable preservatives are those known from the prior art, in particular benzalkonium chloride or benzoic acid or benzoates such as sodium benzoate in the concentration known from the prior art. Prefers is the formulation of the invention Benzalkonium chloride added. The amount of benzalkonium chloride is between 1 mg and 50 mg per 100 ml formulation, preferred about 7 to 15 mg per 100 ml, particularly preferably about 9 to 12 mg per 100 ml of the formulation according to the invention.

Bevorzugte Formulierungen enthalten außer dem Lösungsmittel Wasser und den Verbindungen der Formel 1 nur noch Benzalkoniumchlorid, Natriumedetat und die zum Einstellen des pH-Werts notwendige Säure.Preferred formulations included except the solvent Water and the compounds of formula 1 only benzalkonium chloride, Sodium edetate and the acid needed to adjust the pH.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierungen mit Verbindungen der Formel 1 werden bevorzugt in einem Inhalator der vorstehend beschriebenen Art verwendet, um daraus die erfindungsgemäßen treibgasfreien Aerosole herzustellen. An dieser Stelle sei deshalb noch einmal ausdrücklich auf die eingangs beschriebenen Patentdokumente verwiesen, auf die hiermit vollinhaltlich Bezug genommen wird.The pharmaceutical formulations according to the invention with compounds of formula 1 are preferred in an inhaler of the type described above used to make the propellant free of the invention To produce aerosols. At this point, therefore, once again expressly to the patent documents described at the beginning, to which reference is hereby made in full.

Wie eingangs geschildert wird eine weiterentwickelte Ausführungsform des bevorzugten Inhalators in der WO 97/12687 (siehe dort insbesondere 6a und 6b und die diesbezüglichen Beschreibungsteile) offenbart. Dieser Vernebler (Respimat®) kann vorteilhaft zur Erzeugung der erfindungsgemäßen inhalierbaren Aerosole eingesetzt werden. Aufgrund seiner zylinderähnlichen Form und einer handlichen Größe von weniger als 9 bis 15 cm in der Länge und 2 bis 4 cm in der Breite kann dieses Device jederzeit vom Patienten mitgeführt werden. Der Vernebler versprüht ein definiertes Volumen der Arzneimittelformulierung unter Anwendung hoher Drücke durch kleine Düsen, so daß inhalierbare Aerosole entstehen.As described at the beginning, a further developed embodiment of the preferred inhaler is described in WO 97/12687 (see there in particular 6a and 6b and the related parts of the description). This nebuliser (Respimat ®) can advantageously be used to produce the inhalable aerosols according to the invention. Due to its cylinder-like shape and a handy size of less than 9 to 15 cm in length and 2 to 4 cm in width, this device can be carried by the patient at any time. The nebulizer sprays a defined volume of the drug formulation using high pressures through small nozzles, so that inhalable aerosols are formed.

Im wesentlichen besteht der bevorzugte Zerstäuber aus einem Gehäuseoberteil, einem Pumpengehäuse, einer Düse, einem Sperrspannwerk, einem Federgehäuse, einer Feder und einem Vorratsbehälter, gekennzeichnet durchEssentially, the preferred one is atomizer from an upper housing part, a pump housing, a nozzle, a locking mechanism, a spring housing, a spring and one Reservoir marked by

  • – ein Pumpengeäuse, das im Gehäuseoberteil befestigt ist, und das an seinem einen Ende einen Düsenkörper mit der Düse bzw. Düsenanordnung trägt,- on Pumpengeäuse, that in the upper part of the housing is attached, and that at one end with a nozzle body the nozzle or nozzle arrangement wearing,
  • – einen Hohlkolben mit Ventilkörper,- one Hollow piston with valve body,
  • – einen Abtriebsflansch, in dem der Hohlkolben befestigt ist, und der sich im Gehäuseoberteil befindet,- one Output flange in which the hollow piston is fastened and which in the upper part of the housing is,
  • – ein Sperrspannwerk, das sich im Gehäuseoberteil befindet,- on Locking mechanism located in the upper part of the housing is,
  • – ein Federgehäuse mit der darin befindlichen Feder, das am Gehäuseoberteil mittels eines Drehlagers drehbar gelagert ist,- on spring housing with the spring located therein, which can be rotated on the upper part of the housing by means of a rotary bearing is stored,
  • – ein Gehäuseunterteil, das auf das Federgehäuse in axialer Richtung aufgesteckt ist.- on Housing bottom, that on the spring case is attached in the axial direction.

Der Hohlkolben mit Ventilkörper entspricht einer in der WO 97/12687 offenbarten Vorrichtungen. Er ragt teilweise in den Zylinder des Pumpengehäuses hinein und ist im Zylinder axial verschiebbar angeordnet. Insbesondere wird auf die 1-4 – insbesondere 3 – und die dazugehörigen Beschreibungsteile der o.g. Internationalen Patentanmeldung Bezug genommen. Der Hohlkolben mit Ventilkörper übt auf seiner Hochdruckseite zum Zeitpunkt des Auslösens der Feder einen Druck von 5 bis 60 MPa (etwa 50 bis 600 bar), bevorzugt 10 bis 60 MPa (etwa 100 bis 600 bar) auf das Fluid, die abgemessene Wirkstofflösung aus. Dabei werden Volumina von 10 bis 50 Mikroliter bevorzugt, besonders bevorzugt sind Volumina von 10 bis 20 Mikroliter, ganz besonders bevorzugt ist ein Volumen von 10 bis 15 Mikroliter pro Hub.The hollow piston with valve body corresponds to a device disclosed in WO 97/12687. It projects partially into the cylinder of the pump housing and is arranged axially displaceably in the cylinder. In particular, the 1 - 4 - in particular 3 - and the associated parts of the description of the above-mentioned international patent application. The hollow piston with valve body exerts a pressure of 5 to 60 MPa (about 50 to 600 bar), preferably 10 to 60 MPa (about 100 to 600 bar) on the fluid, the measured active ingredient solution, on its high pressure side at the time the spring is triggered. Volumes of 10 to 50 microliters are preferred, volumes of 10 to 20 microliters are particularly preferred, and a volume of 10 to 15 microliters per stroke is very particularly preferred.

Der Ventilkörper ist bevorzugt an dem Ende des Hohlkolbens angebracht, das dem Düsenkörper zugewandt ist.The valve body is preferably at the end attached of the hollow piston, which faces the nozzle body.

Die Düse im Düsenkörper ist bevorzugt mikrostrukturiert, d.h. durch Mikrotechnik hergestellt. Mikrostrukturierte Düsenkörper sind beispielsweise in der WO-99/16530 offenbart; auf diese Schrift wird hiermit inhaltlich Bezug genommen, insbesondere auf die dort offenbarte 1 und deren Beschreibung.The nozzle in the nozzle body is preferably microstructured, that is to say manufactured by micro technology. Microstructured nozzle bodies are disclosed, for example, in WO-99/16530; reference is hereby made to this document, in particular to the one disclosed therein 1 and their description.

Der Düsenkörper besteht z.B. aus zwei fest miteinander verbundenen Platten aus Glas und/oder Silizium, von denen wenigstens eine Platte einen oder mehrere mikrostrukturierte Kanäle aufweist, die die Düseneinlaßseite mit der Düsenauslaßseite verbinden. Auf der Düsenauslaßseite ist mindestens eine runde oder nicht-runde Öffnung von 2 bis 10 Mikrometer Tiefe und 5 bis 15 Mikrometern Breite, wobei die Tiefe bevorzugt bei 4, 5 bis 6,5 Mikrometern und die Länge bei 7 bis 9 Mikrometern beträgt.The nozzle body is e.g. from two sheets of glass and / or silicon firmly connected to one another, of which at least one plate has one or more microstructured ones channels having the nozzle inlet side with connect the nozzle outlet side. Is on the nozzle outlet side at least one round or non-round opening of 2 to 10 microns Depth and 5 to 15 microns wide, with the depth preferred at 4, 5 to 6.5 microns and the length at 7 to 9 microns is.

Im Fall von mehreren Düsenöffnungen, bevorzugt sind zwei, können die Strahlrichtungen der Düsen im Düsenkörper parallel zueinander verlaufen oder sie sind in Richtung Düsenöffnung gegeneinander geneigt. Bei einem Düsenkörper mit mindestens zwei Düsenöffnungen auf der Auslaßseite können die Strahlrichtungen mit einem Winkel von 20 Grad bis 160 Grad gegeneinander geneigt sein, bevorzugt wird ein Winkel von 60 bis 150 Grad, insbesondere bevorzugt 80 bis 100°. Die Düsenöffnungen sind bevorzugt in einer Entfernung von 10 bis 200 Mikrometern angeordnet, stärker bevorzugt in einer Entfernung von 10 bis 100 Mikrometer, besonders bevorzugt 30 bis 70 Mikrometer. Am stärksten bevorzugt sind 50 Mikrometer.In the case of multiple nozzle openings, two are preferred the jet directions of the nozzles in Nozzle body parallel run to each other or they are inclined towards each other in the direction of the nozzle opening. at with a nozzle body at least two nozzle openings on the outlet side can the beam directions with an angle of 20 degrees to 160 degrees to each other be inclined, an angle of 60 to 150 degrees is preferred, in particular preferably 80 to 100 °. The nozzle openings are preferably arranged at a distance of 10 to 200 micrometers, stronger preferably at a distance of 10 to 100 microns, especially preferably 30 to 70 microns. Most preferred are 50 microns.

Die Strahlrichtungen treffen sich dementsprechend in der Umgebung der Düsenöffnungen.The beam directions meet accordingly in the vicinity of the nozzle openings.

Die flüssige Arzneimittelzubereitung trifft wie bereits erwähnt mit einem Eingangsdruck von bis zu 600 bar, bevorzugt 200 bis 300 bar auf den Düsenkörper und wird über die Düsenöffnungen in ein inhalierbares Aerosol zerstäubt. Die bevorzugten Teilchengrößen des Aerosols liegen bei bis zu 20 Mikrometern, bevorzugt 3 bis 10 Mikrometern.The liquid drug preparation hits as already mentioned with an inlet pressure of up to 600 bar, preferably 200 to 300 bar on the nozzle body and is about the nozzle openings atomized into an inhalable aerosol. The preferred particle sizes of the Aerosols are up to 20 micrometers, preferably 3 to 10 micrometers.

Das Sperrspannwerk enthält eine Feder, bevorzugt eine zylindrische schraubenförmige Druckfeder, als Speicher für die mechanische Energie. Die Feder wirkt auf den Abtriebsflansch als Sprungstück, dessen Bewegung durch die Position eines Sperrglieds bestimmt wird. Der Weg des Abtriebsflansches wird durch einen oberen und einen unteren Anschlag präzise begrenzt. Die Feder wird bevorzugt über ein kraftübersetzendes Getriebe, z.B. ein Schraubschubgetriebe, durch ein äußeres Drehmoment gespannt, das beim Drehen des Gehäuseoberteils gegen das Federgehäuse im Gehäuseunterteil erzeugt wird. In diesem Fall enthalten das Gehäuseoberteil und der Abtriebsflansch ein ein- oder mehrgängiges Keilgetriebe.The locking mechanism contains one Spring, preferably a cylindrical helical compression spring, as a memory for the mechanical energy. The spring acts on the output flange as A spring member whose movement is determined by the position of a locking member. The way of the output flange is by an upper and a lower stop precise limited. The spring is preferred over a force-transmitting Gear, e.g. a screw thrust gear, by an external torque excited when turning the upper housing part against the spring housing in the lower housing part is produced. In this case, the upper housing part and the output flange contain a single or multi-course Spline gear.

Das Sperrglied mit einrückenden Sperrflächen ist ringförmig um den Abtriebsflansch angeordnet. Es besteht z.B. aus einem in sich radial elastisch verformbaren Ring aus Kunststoff oder aus Metall. Der Ring ist in einer Ebene senkrecht zur Zerstäuberachse angeordnet. Nach dem Spannen der Feder schieben sich die Sperrflächen des Sperrgliedes in den Weg des Abtriebsflansches und verhindern das Entspannen der Feder. Das Sprerrglied wird mittels einer Taste ausgelöst. Die Auslösetaste ist mit dem Sperrglied verbunden oder gekoppelt. Zum Auslösen des Sperrspannwerkes wird die Auslösetaste parallel zur Ringebene, und zwar bevorzugt in den Zerstäuber hinein, verschoben; dabei wird der verformbare Ring in der Ringebene verformt. Konstruktive Details des Sperrspannwerkes sind in der WO 97/20590 beschrieben.The locking member with engaging Restricted areas is ring-shaped arranged around the output flange. There is e.g. from an in radially elastically deformable ring made of plastic or Metal. The ring is in a plane perpendicular to the atomizer axis arranged. After tensioning the spring, the locking surfaces of the Locking element in the way of the output flange and prevent that Relax the spring. The locking element is triggered by a button. The release button is connected or coupled to the locking member. To trigger the Locking mechanism becomes the release button parallel to the ring plane, preferably into the atomizer, postponed; the deformable ring is deformed in the plane of the ring. Structural details of the locking mechanism are in WO 97/20590 described.

Das Gehäuseunterteil wird in axialer Richtung über das Federgehäuse geschoben und verdeckt die Lagerung, den Antrieb der Spindel und den Vorratsbehälter für das Fluid.The lower part of the housing is axial Direction over the spring case pushed and covered the bearing, the drive of the spindle and the reservoir for the Fluid.

Beim Betätigen des Zerstäubers wird das Gehäuseoberteil gegen das Gehäuseunterteil gedreht, wobei das Gehäuseunterteil das Federgehäuse mitnimmt. Dabei wird die Feder über das Schraubschubgetriebe zusammengedrückt und gespannt, und das Sperrwerk rastet selbsttätig ein. Der Drehwinkel ist bevorzugt ein ganzzahliger Bruchteil von 360 Grad, z.B. 180 Grad. Gleichzeitig mit dem Spannen der Feder wird das Abtriebsteil im Gehäuseoberteil um einen vorgegebenen Weg verschoben, der Hohlkolben wird innerhalb des Zylinders im Pumpengehäuse zurückgezogen, wodurch eine Teilmenge des Fluids aus dem Vorratsbehälter in den Hochdruckraum vor der Düse eingesaugt wird.When you operate the atomizer the upper part of the housing against the lower part of the housing rotated, the lower housing part the spring case entraining. The spring is over the screw-type thrust gear is compressed and tensioned, and the locking mechanism snaps automatically on. The angle of rotation is preferably an integer fraction of 360 degrees, e.g. 180 degrees. Simultaneously with the tensioning of the spring becomes the driven part in the upper part of the housing moved by a predetermined distance, the hollow piston is inside of the cylinder in the pump housing withdrawn, whereby a subset of the fluid from the reservoir into the High pressure room in front of the nozzle is sucked in.

In den Zerstäuber können gegebenenfalls nacheinander mehrere das zu zerstäubende Fluid enthaltende austauschbare Vorratsbehälter eingeschoben und benutzt werden. Der Vorratsbehälter enthält die erfindungsgemäße wässerige Aerosolzubereitung.If necessary, a number of interchangeable storage containers containing the fluid to be atomized can be inserted and used in the atomizer. The storage container contains the inventions aqueous aerosol preparation according to the invention.

Der Zerstäubungsvorgang wird durch leichtes Eindrücken der Auslösetaste eingeleitet. Dabei gibt das Sperrwerk den Weg für das Abtriebsteil frei. Die gespannte Feder schiebt den Kolben in den Zylinder des Pumpengehäuses hinein. Das Fluid tritt aus der Düse des Zerstäubers in zerstäubter Form aus.The atomization process is easy push in the release button initiated. The barrage clears the way for the stripping section. The tensioned spring pushes the piston into the cylinder of the pump housing. The fluid comes out of the nozzle of the atomizer in atomized Shape out.

Weitere konstruktive Details sind in den PCT-Anmeldungen WO 97/12683 und WO 97/20590 offenbart, auf die hiermit inhaltlich Bezug genommen wird.Other constructive details are disclosed in PCT applications WO 97/12683 and WO 97/20590 which is hereby referred to in terms of content.

Die Bauteile des Zerstäubers (Verneblers) sind aus einem der Funktion entsprechend geeignetem Material. Das Gehäuse des Zerstäubers und – so weit es die Funktion erlaubt – auch andere Teile sind bevorzugt aus Kunststoff, z.B. im Spritzgießverfahren, hergestellt. Für medizinische Zwecke werden physiologisch unbedenkliche Materialien verwendet.The components of the nebulizer are made of a material that is suitable for the function. The casing of the atomizer and so as far as the function allows - also other parts are preferably made of plastic, e.g. in the injection molding process, manufactured. For medical purposes become physiologically harmless materials used.

In den 6a/b der WO 97/12687, ist der Vernebler (Respimat®) beschrieben, mit dem die erfindungsgemäßen wäßrigen Aerosolzubereitungen vorteilhaft inhaliert werden können.In the 6a / b WO 97/12687, show the nebuliser (Respimat ®) is described with which the aqueous aerosol preparations according to the invention can advantageously be inhaled.

6a zeigt einen Längsschnitt durch den Zerstäuber bei gespannter Feder, 6 b zeigt einen Längsschnitt durch den Zerstäuber bei entspannter Feder. 6a shows a longitudinal section through the atomizer with the spring under tension, 6 b shows a longitudinal section through the atomizer with the spring relaxed.

Das Gehäuseoberteil (51) enthält das Pumpengehäuse (52), an dessen Ende der Halter (53) für die Zerstäuberdüse angebracht ist. In dem Halter befindet sich der Düsenkörper (54) und ein Filter (55). Der im Abtriebsflansch (56) des Sperrspannwerkes befestigte Hohlkolben (57) ragt teilweise in den Zylinder des Pumpengehäuses hinein. An seinem Ende trägt der Hohlkolben den Ventilkörper (58). Der Hohlkolben ist mittels der Dichtung (59) abgedichtet. Innerhalb des Gehäuseoberteils befindet sich der Anschlag (60), an dem der Abtriebsflansch bei entspannter Feder anliegt. Am Abtriebsflansch befindet sich der Anschlag (61), an dem der Abtriebsflansch bei gespannter Feder anliegt. Nach dem Spannen der Feder schiebt sich das Sperrglied (62) zwischen den Anschlag (61) und eine Abstützung (63) im Gehäuseoberteil. Die Auslösetaste (64) steht mit dem Sperrglied in Verbindung. Das Gehäuseoberteil endet im Mundstück (65) und ist mit der aufsteckbaren Schutzkappe (66) verschlossen.The upper housing part ( 51 ) contains the pump housing ( 52 ), at the end of which the holder ( 53 ) is attached to the atomizer nozzle. The nozzle body is located in the holder ( 54 ) and a filter ( 55 ). The in the output flange ( 56 ) hollow pistons attached to the locking mechanism ( 57 ) partially protrudes into the cylinder of the pump housing. At its end, the hollow piston carries the valve body ( 58 ). The hollow piston is secured by means of the seal ( 59 ) sealed. The stop is located inside the upper part of the housing ( 60 ) on which the output flange rests when the spring is relaxed. The stop is located on the output flange ( 61 ) on which the output flange rests when the spring is tensioned. After the spring has been tensioned, the locking element moves ( 62 ) between the stop ( 61 ) and a support ( 63 ) in the upper part of the housing. The release button ( 64 ) is connected to the locking element. The upper part of the housing ends in the mouthpiece ( 65 ) and is with the clip-on protective cap ( 66 ) locked.

Das Federgehäuse (67) mit Druckfeder (68) ist mittels der Schnappnasen (69) und Drehlager am Gehäuseoberteil drehbar gelagert. Über das Federgehäuse ist das Gehäuseunterteil (70) geschoben. Innerhalb des Federgehäuses befindet sich der austauschbare Vorratsbehälter (71) für das zu zerstäubende Fluid (72). Der Vorratsbehälter ist mit dem Stopfen (73) verschlossen, durch den der Hohlkolben in den Vorratsbehälter hineinragt und mit seinem Ende in das Fluid (Vorrat an Wirkstofflösung) eintaucht.The spring case ( 67 ) with compression spring ( 68 ) is by means of the snap noses ( 69 ) and pivot bearing on the upper part of the housing rotatably. The lower part of the housing ( 70 ) pushed. The replaceable storage container is located inside the spring housing ( 71 ) for the fluid to be atomized ( 72 ). The reservoir is with the stopper ( 73 ) closed, through which the hollow piston protrudes into the storage container and with its end immerses in the fluid (supply of active substance solution).

In der Mantelfläche des Federgehäuses ist die Spindel (74) für das mechanische Zählwerk angebracht. An dem Ende der Spindel, das dem Gehäuseoberteil zugewandt ist, befindet das Antriebsritzel (75). Auf der Spindel sitzt der Reiter (76).In the outer surface of the spring housing, the spindle ( 74 ) attached for the mechanical counter. At the end of the spindle, which faces the upper part of the housing, is the drive pinion ( 75 ). The rider sits on the spindle ( 76 ).

Der oben beschriebene Vernebler ist geeignet, die erfindungsgemäßen Aerosolzubereitungen zu einem für die Inhalation geeignetem Aerosol zu vernebeln.The nebulizer described above is suitable, the aerosol preparations according to the invention to one for nebulize the inhalation of suitable aerosol.

Wird die erfindungsgemäße Formulierung mittels der vorstehend beschriebenen Technik (Respimat®) vernebelt, sollte die ausgebrachte Masse bei wenigstens 97%, bevorzugt wenigstens 98% aller Betätigungen des Inhalators (Hub oder Hübe) einer definierten Menge mit einem Toleranzbereichs von maximal 25%, bevorzugt 20% dieser Menge entsprechen. Bevorzugt werden pro Hub zwischen 5 und 30 mg Formulierung als definierte Masse ausgebracht, besonders bevorzugt zwischen 5 und 20 mg.If the formulation according to the invention nebulised using the method described above (Respimat ®), the mass expelled, in at least 97%, preferably at least 98% of all actuations of the inhaler (puffs) a defined quantity with a tolerance of not more than 25%, preferably from 20 % of this amount. Between 5 and 30 mg of formulation are preferably applied as a defined mass per stroke, particularly preferably between 5 and 20 mg.

Die erfindungsgemäße Formulierung kann auch mittels anderer als der vorstehend beschriebenen Inhalatoren, beispielsweise Jet-Stream-Inhalatoren, vernebelt werden.The formulation according to the invention can also be inhalers other than those described above, for example Jet stream inhalers to be nebulized.

Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Inhalationskit bestehend aus einer der vorstehend beschriebenen erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen und einem zur Vernebelung dieser Arzneimittelzubereitung geeigneten Inhalator. Die vorliegende Erfindung betrifft bevorzugt ein Inhalationskit bestehend aus einer der vorstehend beschriebenen erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen und dem vorstehend beschriebenen Inhalator Respimat®.The present invention further relates to an inhalation kit consisting of one of the pharmaceutical preparations according to the invention described above and an inhaler suitable for nebulizing this pharmaceutical preparation. The present invention preferably relates to an inhalation kit consisting of one of the pharmaceutical preparations according to the invention the inhaler described above and the Respimat ® described above.

Die nachstehend ausgeführten Formulierungsbeispiele dienen der weitergehenden Erläuterung ohne den Gegenstand der vorliegenden Erfindung auf die exemplarisch dargestellten Zusammensetzungen zu beschränken.The formulation examples given below serve for further explanation without the subject of the present invention to the exemplary restrict compositions shown.

1. Formutierungsbeispiele1. Formulation examples

100 ml Arzneimittelzubereitung enthalten in gereinigtem Wasser bzw. Wasser für Injektionszwecke mit einer Dichte von 1,00 g/cm3 bei einer Temperatur von 15°C bis 31°C:

Figure 00110001
100 ml of pharmaceutical preparation contain in purified water or water for injections with a density of 1.00 g / cm 3 at a temperature of 15 ° C to 31 ° C:
Figure 00110001

Claims (13)

Wässerige Arzneimittelzubereitung für die Inhalation enthaltend wenigstens eine Verbindung der Formel 1
Figure 00120001
worin X– ein Anion ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Chlorid, Bromid, lodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleat, Acetat, Citrat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat und p-Toluolsulfonat bedeutet, wenigstens eine pharmakologisch verträgliche Säure sowie gegebenenfalls weitere pharmakologisch verträgliche Hilfsstoffe und/oder Komplexbildner.Aqueous pharmaceutical preparation for inhalation containing at least one compound of formula 1
Figure 00120001
wherein X - an anion is selected from the group consisting of chloride, bromide, iodide, sulfate, phosphate, methanesulfonate, nitrate, maleate, acetate, citrate, fumarate, tartrate, oxalate, succinate, benzoate and p-toluenesulfonate means at least one pharmacologically compatible acid and optionally other pharmacologically compatible auxiliaries and / or complexing agents. Wässerige Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 1, enthaltend wenigstens eine Verbindung der Formel 1 worin X– ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Chlorid, Bromid, 4-Toluolsulfonat und MethansulfonatAqueous pharmaceutical preparation according to claim 1, containing at least one compound of formula 1 wherein X - is selected from the group consisting of chloride, bromide, 4-toluenesulfonate and methanesulfonate Wässerige Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 1 oder 2, worin die pharmakologisch verträgliche Säure ausgewählt ist aus den anorganischen Säuren Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure oder aus den organischen Säuren Ascorbinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Ameisensäure und Propionsäure.aqueous Pharmaceutical preparation according to claim 1 or 2, wherein the pharmacologically compatible acid is selected from the inorganic acids Hydrochloric acid, hydrobromic, Nitric acid, sulfuric acid and phosphoric acid or from the organic acids ascorbic acid, Citric acid, malic acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, fumaric acid, acetic acid, formic acid and Propionic acid. Wässerige Arzneimittelzubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, gekennzeichnet durch einen pH von 2,5 bis 6,5.aqueous Pharmaceutical preparation according to one of claims 1 to 3, characterized by a pH of 2.5 to 6.5. Wässerige Arzneimittelzubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Hilfsstoff Benzalkoniumchlorid enthalten.aqueous Pharmaceutical preparation according to one of claims 1 to 4, characterized in that they as Excipient contain benzalkonium chloride. Wässerige Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet daß der Gehalt an Benzalkoniumchlorid 1 bis 50 mg pro 100 ml Lösung beträgt. aqueous Pharmaceutical preparation according to claim 5, characterized that the Benzalkonium chloride content is 1 to 50 mg per 100 ml of solution. Wässerige Arzneimittelzubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet daß der Gehalt an 1' etwa 4 bis 2000 mg pro 100 ml Lösung beträgt.aqueous Pharmaceutical preparation according to one of claims 1 to 6, characterized that the salary at 1 'is about 4 to 2000 mg per 100 ml of solution. Wässerige Arzneimittelzubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie als weiteren Bestandteil einen Komplexbidner enthalten.aqueous Pharmaceutical preparation according to one of claims 1 to 7, characterized in that that they as contain another component a complex binder. Wässerige Arzneimittelzubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet daß der Gehalt an Komplexbildner 5 bis 20 mg pro 100 ml Lösung beträgt.aqueous Pharmaceutical preparation according to one of claims 1 to 8, characterized that the salary 5 to 20 mg of complexing agent per 100 ml of solution. Verwendung einer wässerigen Arzneimittelzubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Atemwegserkrankungen.Use an aqueous Pharmaceutical preparation according to one of claims 1 to 9 for the manufacture a medicine used to treat respiratory diseases. Verwendung einer Arzneimittelzubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Vernebelung in einem Inhalator gemäß der WO 91/14468 oder einem wie in den 6a und 6b der WO 97/12687 beschriebenen Inhalator.Use of a pharmaceutical preparation according to any one of claims 1 to 9 for nebulization in an inhaler according to WO 91/14468 or as in the 6a and 6b of the inhaler described in WO 97/12687. Inhalationskit bestehend aus einer wässerigen Arzneimittelzubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 und einem zur Vernebelung dieser Arzneimittelzubereitung geeigneten Inhalator.Inhalation kit consisting of an aqueous pharmaceutical preparation according to one of the claims 1 to 9 and one for nebulizing this pharmaceutical preparation suitable inhaler. Inhalationskit nach Anspruch 12, wobei der Inhalator der Respimat® ist.Inhalation kit according to claim 12, wherein the inhaler is the Respimat ® .
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