DE10063957A1 - New pharmaceutical compositions based on anticholinergics and dopamine agonists - Google Patents

New pharmaceutical compositions based on anticholinergics and dopamine agonists

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DE10063957A1
DE10063957A1 DE2000163957 DE10063957A DE10063957A1 DE 10063957 A1 DE10063957 A1 DE 10063957A1 DE 2000163957 DE2000163957 DE 2000163957 DE 10063957 A DE10063957 A DE 10063957A DE 10063957 A1 DE10063957 A1 DE 10063957A1
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Michel Pairet
Michael P Pieper
Meade Christopher J Montague
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Abstract

The invention relates to novel pharmaceutical compositions based on anticholinergic agents and dopamine agonists, a method for the production of said compositions and the use of the same for the treatment of respiratory tract diseases.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und Dopamin-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung bei der Therapie von Atemwegserkrankungen. The present invention relates to novel pharmaceutical compositions based on anticholinergics and dopamine agonists, to processes for their preparation and their use in the treatment of respiratory diseases.

Beschreibung der Erfindung Description of the Invention

Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und Dopamin-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung bei der Therapie von Atemwegserkrankungen. The present invention relates to novel pharmaceutical compositions based on anticholinergics and dopamine agonists, to processes for their preparation and their use in the treatment of respiratory diseases.

Überraschenderweise kann ein unerwartet vorteilhafter therapeutischer Effekt, insbesondere ein synergistischer Effekt bei der Behandlung von entzündlichen oder obstruktiven Atemwegserkrankungen beobachtet werden, wenn ein oder mehrere, bevorzugt ein Anticholinergikum gemeinsam mit einem oder mehreren, bevorzugt einem Dopamin-Agonisten zur Anwendung gelangen. Surprisingly, an unexpectedly beneficial therapeutic effect, particularly a synergistic effect in the treatment of inflammatory or obstructive airways diseases can be observed if one or more, preferably one anticholinergic agent together with one or more, preferably a dopamine agonist for use. Aufgrund dieses synergistischen Effekts sind die erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen unter geringerer Dosierung einsetzbar, als dies bei der sonst üblichen Monotherapie der Einzelverbindungen der Fall ist. Of this synergistic effect the pharmaceutical combinations of the invention can be used in smaller doses than in the usual monotherapy with the individual compounds is the case. Dadurch lassen sich unerwünschte Nebenwirkungen, wie sie beispielsweise bei der Applikation von Dopamin-Agonisten auftreten können, vermindern. This reduces unwanted side effects such as may occur in the administration of dopamine agonist, for example, decrease.

Die vorstehend genannten Effekte können sowohl bei gleichzeitiger Applikation innerhalb einer einzigen Wirkstoffformulierung als auch bei sukzessiver Applikation der beiden Wirkstoffe in getrennten Formulierungen beobachtet werden. The effects mentioned above are observed both in separate formulations are administered simultaneously in a single active substance formulation and when they are administered successively the two ingredients. Erfindungsgemäß bevorzugt ist die gleichzeitige Applikation der beiden Wirkstoffbestandteile in einer einzigen Formulierung. According to the invention, the simultaneous application of the two active ingredients in a single formulation.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden unter Anticholinergika 1 Salze verstanden, die bevorzugt ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Tiotropiumsalzen, Oxitropiumsalzen und Ipratropiumsalzen, besonders bevorzugt sind dabei Ipratropiumsalze und Tiotropiumsalze. In the present invention the term anticholinergics 1 denotes salts are understood, which are preferably selected from the group consisting of tiotropium salts, oxitropium salts and ipratropium salts, most preferred are ipratropium and tiotropium. In den vorstehend genannten Salzen stellen die Kationen Tiotropium, Oxitropium und Ipratropium die pharmakologisch wirksamen Bestandteile dar. Im Rahmen der vorliegenden Patentanmeldung ist eine Bezugnahme auf vorstehende Kationen durch Verwendung der Bezeichnung 1' erkennbar. In the abovementioned salts the cations tiotropium, oxitropium and ipratropium are the pharmacologically active constituents. In the context of the present patent application, any reference to the above cations by use of the number 1 '. Eine Bezugnahme auf Verbindungen 1 schließt allerdings naturgemäß eine Bezugnahme auf die Bestandteile 1' (Tiotropium, Oxitropium oder Ipratropium) mit ein. However, a reference to compounds 1 naturally also includes a reference to the ingredients 1 '(tiotropium, oxitropium or ipratropium) with a.

Unter den im Rahmen der vorliegenden Erfindung einsetzbaren Salzen 1 sind die Verbindungen zu verstehen, die neben Tiotropium, Oxitropium oder Ipratropium als Gegenion (Anion) Chlorid, Bromid, Iodid, Methansulfonat oder para-Toluolsulfonat enthalten. Among the useful in the present invention 1, the salts are meant compounds which contain in addition to tiotropium, oxitropium or ipratropium as counter-ion (anion) chloride, bromide, iodide, methanesulfonate or para-toluenesulfonate. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind von allen Salzen 1 das Methansulfonat, Chlorid, Bromid oder Iodid bevorzugt, wobei dem Methansulfonat oder dem Bromid besondere Bedeutung zukommt. In the present invention, the methanesulphonate, chloride, bromide or iodide of all the salts 1 are preferred, the methanesulphonate or bromide being of particular importance. Von erfindungsgemäß herausragender Bedeutung sind Salze 1 , die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Tiotropiumbromid, Oxitropiumbromid und Ipratropiumbromid. Of the present invention utmost importance are salts 1 selected from the group consisting of tiotropium bromide, oxitropium bromide and ipratropium bromide. Besonders bevorzugt sind Ipratropiumbromid und Tiotropiumbromid. Particularly preferred are ipratropium bromide and tiotropium bromide.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden unter Dopamin-Agonisten (im Folgenden 2 ) Verbindungen verstanden, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Bromocriptin, Cabergolin, Alpha-Dihydroergocryptin, Lisurid, Pergolid, Pramipexol, Roxindol, Ropinirol, Talipexol, Tergurid und den 7-(2-Aminoethyl)- benzothiazolonen der allgemeinen Formel 3 In the context of the present invention with dopamine agonists are understood (in the following 2) compounds which are selected from the group consisting of bromocriptine, cabergoline, alpha-dihydroergocryptine, lisuride, pergolide, pramipexole, roxindole, ropinirole, talipexole, terguride and 7 - (2-aminoethyl) - benzothiazolones of the formula 3

worin wherein
X und Y gleich oder verschieden -S(O) n - oder -O-; X and Y are the same or different, -S (O) n - or -O-;
n 0, 1 oder 2; n is 0, 1 or 2;
p, q und r gleich oder verschieden 2 oder 3; p, q and r are the same or different 2 or 3;
Z Phenyl, welches gegebenenfalls durch einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, -OR 1 , NO 2 oder NR 2 R 3 substituiert sein kann, oder Z is phenyl, which is optionally substituted by a radical selected from the group consisting of halogen, -OR 1, NO 2 or NR 2 R 3 may be substituted, or
ein 5 oder 6-gliedriger N, O oder S enthaltender Heterocyclus; a 5 or 6-membered N, O or S containing heterocycle;
R 1 , R 2 und R 3 gleich oder verschieden Wasserstoff oder C 1 -C 6 -Alkyl, bedeuten. R 1, R 2 and R 3 are the same or different is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl.

Die vorstehend genannten Verbindungen der Formel 3 sind in der WO 93/24473 offenbart, auf die an dieser Stelle vollinhaltlich Bezug genommen wird. The compounds of formula 3 mentioned above are disclosed in WO 93/24473, referred to at this point by reference.

Bevorzugt werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung Dopamin-Agonisten 2 verstanden, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Bromocriptin, Cabergolin, Alpha-Dihydroergocryptin, Lisurid, Pergolid, Pramipexol, Roxindol, Ropinirol, Talipexol, Tergurid und der Verbindung der Formel 3' Preferably be understood dopamine agonists 2 in the present invention are selected from the group consisting of bromocriptine, cabergoline, alpha-dihydroergocryptine, lisuride, pergolide, pramipexole, roxindole, ropinirole, talipexole, terguride and the compound of formula 3 '

Die vorstehend genannte Verbindung der Formel 3' ist ebenfalls in der WO 93/24473 offenbart und wird im Folgenden auch als Viozan bezeichnet. The above-mentioned compound of formula 3 'is also disclosed in WO 93/24473, and is referred to hereinafter as Viozan.

Bevorzugt ist der Dopamin-Agonist 2 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pramipexol, Talipexol und Viozan, wobei Pramipexol und Viozan, insbesondere Viozan eine besondere Bedeutung zukommt. Preferably, the dopamine agonist 2 is selected from the group consisting of pramipexole, talipexol and viozan, wherein pramipexole and viozan, particularly Viozan of particular importance.

Eine Bezugnahme auf die vorstehend genannten Dopamin-Agonisten 2 schließt im Rahmen der vorliegenden Erfindung eine Bezugnahme auf deren gegebenenfalls existierende pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze ein. Any reference to the abovementioned dopamine agonists 2 within the scope of the present invention includes a reference to their optionally existing pharmacologically acceptable acid addition salts.

Unter den physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, die von 2 gebildet werden können, werden beispielsweise pharmazeutisch verträgliche Salze verstanden, die ausgewählt aus den Salzen der Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure sind. By the physiologically acceptable acid addition salts which may be formed from 2, pharmaceutically acceptable salts are meant, for example, selected from among the salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, acetic acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid ,

Die Applikation der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen aus 1 und 2 erfolgt vorzugsweise auf inhalativem Wege. The pharmaceutical combinations according to the invention 1 and 2 are preferably administered by inhalation. Hierbei können geeignete Inhaltionspulver, die in geeignete Kapseln (Inhaletten) abgefüllt mittels entsprechender Pulverinhalatoren appliziert werden, zum Einsatz kommen. Suitable inhalable into suitable capsules (inhalettes) filled by means of suitable powder can be applied, are used. Alternativ dazu kann eine inhalative Anwendung auch durch Applikation geeigneter Inhalationsaerosole erfolgen. Alternatively, can also occur through the application of suitable inhalable aerosols application. Hierzu zählen auch Inhalationsaerosole, die beispielsweise HFA134a, HFA227 oder deren Gemisch als Treibgas enthalten. These also include inhalation aerosols which contain HFA134a, HFA 227 or mixtures thereof as propellant gas. Die inhalative Applikation kann ferner mittels geeigneter Lösungen der Arzneimittelkombination bestehend aus 1 und 2 erfolgen. Administration by inhalation can be made consisting of 1 and 2 further by means of suitable solutions of the pharmaceutical combination.

Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft dementsprechend ein Arzneimittel, welches eine Kombination aus 1 und 2 enthält. One aspect of the present invention relates to a pharmaceutical composition containing a combination of 1 and 2. FIG.

Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Arzneimittel, welches ein oder mehrere Salze 1 und ein oder mehrere Verbindungen 2 , gegebenfalls in Form ihrer Solvate oder Hydrate enthält. Another aspect of the present invention relates to a pharmaceutical composition which contains one or more salts 1 and one or more compounds 2, optionally in the form of their solvates or hydrates. Auch hierbei können die Wirkstoffe entweder gemeinsam in einer einzigen Darreichungsform oder in zwei getrennten Darreichungsformen enthalten sein. Again, the active ingredients may be contained either together in a single preparation or in two separate formulations. Erfindungsgemäß bevorzugt sind Arzneimittel, die die Wirkstoffe 1 und 2 in einer einzigen Darreichungsform enthalten. Preferred are pharmaceutical compositions containing the active ingredients in a single preparation. 1 and 2

Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Arzneimittel, welches neben therapeutisch wirksamen Mengen von 1 und 2 einen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff enthält. Another aspect of the present invention relates to a pharmaceutical composition which contains a pharmaceutically acceptable carrier in addition to therapeutically effective quantities of 1 and 2. FIG. Ein weitere Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Arzneimittel, welches neben therapeutisch wirksamen Mengen von 1 und 2 keinen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff enthält. A further aspect of the present invention relates to a pharmaceutical composition which does not contain a pharmaceutically acceptable carrier in addition to therapeutically effective quantities of 1 and 2. FIG.

Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung von 1 und 2 zur Herstellung eines therapeutisch wirksame Mengen von 1 und 2 enthaltenden Arzneimittels zur Behandlung von entzündlichen oder obstruktiven Atemwegserkrankungen, insbesondere von Asthma oder chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen (COPD), sofern eine Behandlung mit Dopamin-Agonisten aus therapeutischer Sicht nicht kontraindiziert ist, durch simultane oder sukzessive Applikation. The present invention further relates to the use of 1 and 2 for the preparation of a therapeutically effective quantities of 1 and 2 containing pharmaceutical composition for the treatment of inflammatory or obstructive respiratory complaints, particularly asthma or chronic obstructive pulmonary disease (COPD), provided that treatment with dopamine agonists from therapeutic point of view is not contraindicated, by simultaneous or successive administration. Die erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen aus 1 und 2 können ferner Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von cystischer Fibrose durch simultane oder sukzessive Applikation von 1 und 2 finden. The pharmaceutical combinations according to the invention of Figures 1 and 2 may also find use in the preparation of a medicament for the treatment of cystic fibrosis by simultaneous or successive administration of 1 and 2. FIG.

Die vorliegende Erfindung zielt ferner auf die simultane oder sukzessive Verwendung therapeutisch wirksamer Dosen der Kombination vorstehender Arzneimittel 1 und 2 zur Behandlung von entzündlichen oder obstruktiven Atemwegserkrankungen, insbesondere von Asthma oder chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen (COPD), sofern eine Behandlung mit Dopamin-Agonisten aus therapeutischer Sicht nicht kontraindiziert ist, durch simultane oder sukzessive Applikation. The present invention further relates to the simultaneous or successive use of therapeutically effective doses of the combination of the above pharmaceutical compositions 1 and 2 for treating inflammatory or obstructive respiratory complaints, particularly asthma or chronic obstructive pulmonary disease (COPD), provided that treatment with dopamine agonists from a therapeutic point of view is not contraindicated, by simultaneous or successive administration. Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung therapeutisch wirksamer Dosen der Kombination vorstehender Arzneimittel 1 und 2 zur Behandlung von cystischer Fibrose durch simultane oder sukzessive Applikation von 1 und 2 . The present invention further relates to the use of therapeutically effective doses of the combination of the above pharmaceutical compositions 1 and 2 for treating cystic fibrosis by simultaneous or successive administration of 1 and 2. FIG. In den erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen aus 1 und 2 können die Bestandteile 1 und 2 in Form ihrer Enantiomere, Gemische der Enantiomere oder in Form der Racemate enthalten sein. In the novel active substance combinations of 1 and 2, the components can be 1 and 2 contain in the form of their enantiomers, mixtures of enantiomers or in the form of racemates.

Die Verhältnisse, in denen die beiden Wirkstoffe 1 und 2 in den erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen eingesetzt werden können, sind variabel. The proportions in which the two active ingredients can be used in the inventive combinations of active substances 1 and 2 are variable. Die Wirkstoffe 1 und 2 können gegebenfalls in Form ihrer Solvate oder Hydrate vorliegen. The active ingredients 1 and 2 may possibly be present in the form of their solvates or hydrates. Je nach Wahl der Verbindungen 1 bzw. 2 variieren die im Rahmen der vorliegenden Erfindung einsetzbaren Gewichtsverhältnisse aufgrund des unterschiedlichen Molekulargewichts der verschiedenen Verbindungen sowie aufgrund ihrer unterschiedlichen Wirkstärke. Depending on the choice of the compounds 1 and 2 usable in the context of the present invention, weight ratios vary due to the different molecular weights of the various compounds and their different potencies. In der Regel können die erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen die Verbindungen 1 und 2 in Gewichtsverhältnissen enthalten, die in einem Bereich von 1 : 300 bis 50 : 1, bevorzugt von 1 : 250 bis 40 : 1, liegen. As a rule, the pharmaceutical combinations of the invention may contain compounds 1 and 2 in ratios by weight in a range of 1:, are 1: 300 to 50: 1, preferably from 1: 250 to 40 wt. Bei den besonders bevorzugten Arzneimittelkombinationen, die Ipratropiumsalz oder Tiotropiumsalz als Verbindung 1 und eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pramipexol, Talipexol und Viozan als Dopamin-Agonist 2 enthalten, liegen die Gewichtsverhältnisse von 1 zu 2 besonders bevorzugt in einem Bereich, in dem Ipratropium oder Tiotropium 1' und 2 in Verhältnissen von 1 : 150 bis 30 : 1, ferner bevorzugt von 1 : 50 bis 20 : 1 enthalten sind. In the particularly preferred pharmaceutical combinations which contain ipratropium salt or tiotropium salt as compound 1 and a compound selected from the group consisting of pramipexole, talipexol and viozan contain as dopamine agonist 2, the weight ratios of 1 are to 2 are most preferably in a range in which ipratropium or tiotropium 1 'and in ratios of 1 2: contains 1: 150 to 30: 1, further preferably from 1: 50 to 20th

Beispielsweise und ohne den Umfang der Erfindung darauf zu beschränken, können bevorzugte erfindungsgemäße Kombinationen aus 1 und 2 Ipratropium oder Tiotropium 1' und Dopamin-Agonisten 2 in den folgenden Gewichtsverhältnissen enthalten: 1 : 50; For example and without limiting the scope of the invention, preferred combinations of 1 and 2 ipratropium or tiotropium 1 'and 2 may dopamine agonists contained in the following proportions by weight being limited thereto: 1: 50; 1 : 49; 1: 49; 1 : 48; 1: 48; 1 : 47; 1: 47; 1 : 46; 1: 46; 1 : 45; 1: 45; 1 : 44; 1: 44; 1 : 43; 1: 43; 1 : 42; 1: 42; 1 : 41; 1: 41; 1 : 40; 1: 40; 1 : 39; 1: 39; 1 : 38; 1: 38; 1 : 37; 1: 37; 1 : 36; 1: 36; 1 : 35; 1: 35; 1 : 34; 1: 34; 1 : 33; 1: 33; 1 : 32; 1: 32; 1 : 31; 1: 31; 1 : 30; 1: 30; 1 : 29; 1: 29; 1 : 28; 1: 28; 1 : 27; 1: 27; 1 : 26; 1: 26; 1 : 25; 1: 25; 1 : 24; 1: 24; 1 : 23; 1: 23; 1 : 22; 1: 22; 1 : 21; 1: 21; 1 : 20; 1: 20; 1 : 19; 1: 19; 1 : 18; 1: 18; 1 : 17; 1: 17; 1 : 16; 1: 16; 1 : 15; 1: 15; 1 : 14; 1: 14; 1 : 13; 1: 13; 1 : 12; 1: 12; 1 : 11; 1: 11; 1 : 10; 1: 10; 1 : 9; 1: 9; 1 : 8; 1: 8; 1 : 7; 1: 7; 1 : 6; 1: 6; 1 : 5; 1: 5; 1 : 4; 1: 4; 1 : 3; 1: 3; 1 : 2; 1: 2; 1 : 1; 1: 1; 2 : 1; 2: 1; 3 : 1; 3: 1; 4 : 1; 4: 1; 5 : 1; 5: 1; 6 : 1; 6: 1; 7 : 1; 7: 1; 8 : 1; 8: 1; 9 : 1; 9: 1; 10 : 1; 10: 1; 11 : 1; 11: 1; 12 : 1; 12: 1; 13 : 1; 13: 1; 14 : 1; 14: 1; 15 : 1; 15: 1; 16 : 1; 16: 1; 17 : 1; 17: 1; 18 : 1; 18: 1; 19 : 1; 19: 1; 20 : 1. 20: 1.

Die Anwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittel enthaltend die Kombinationen aus 1 und 2 erfolgt üblicherweise so, daß 1 und 2 gemeinsam in Dosierungen von 0,01 bis 10000 µg, bevorzugt von 0,1 bis 2000 µg, besonders bevorzugt von 1 bis 1000 µg, ferner bevorzugt von 5 bis 600 µg pro Einmalgabe enthalten sind. The pharmaceutical compositions according to the invention containing the combinations of 1 and 2 are normally administered so that 1 and 2 together in doses from 0.01 to 10,000 ug, preferably from 0.1 to 2000 ug, more preferably from 1 to 1000 ug, furthermore preferably contains from 5 to 600 micrograms per single dose. Beispielsweise enthalten erfindungsgemäße Kombinationen aus 1 und 2 eine solche Menge an 1' und Dopamin-Agonist 2 , daß die Gesamtdosierung pro Einmalgabe etwa 20 µg, 25 µg, 30 µg, 35 µg, 45 µg, 50 µg, 55 µg, 60 µg, 65 µg, 70 µg, 75 µg, 80 µg, 85 µg, 90 µg, 95 µg, 100 µg, 105 µg, 110 µg, 115 µg, 120 µg, 125 µg, 130 µg, 135 µg, 140 µg, 145 µg, 150 µg, 155 µg, 160 µg, 165 µg, 170 µg, 175 µg, 180 µg, 185 µg, 190 µg, 195 µg, 200 µg, 205 µg, 210 µg, 215 µg, 220 µg, 225 µg, 230 µg, 235 µg, 240 µg, 245 µg, 250 µg, 255 µg, 260 µg, 265 µg, 270 µg, 275 µg, 280 µg, 285 µg, 290 µg, 295 µg, 300 µg, 305 µg, 310 µg, 315 µg, 320 µg, 325 µg, 330 µg, 335 µg, 340 µg, 345 µg, 350 µg, 355 µg, 360 µg, 365 µg, 370 µg, 375 µg, 380 µg, 385 µg, 390 µg, 395 µg, 400 µg, 405 µg, 410 µg, 415 µg, 420 µg, 425 µg, 430 µg, 435 µg, 440 µg, 445 µg, 450 µg, 455 µg, 460 µg, 465 µg, 470 µg, 475 µg, 480 µg, 485 µg, 490 µg, 495 µ For example, inventive combinations of 1 and 2 contained an amount of 1 'and dopamine agonist 2, that the total dosage per single dose is about 20 micrograms, 25 micrograms, 30 micrograms, 35 micrograms, 45 micrograms, 50 micrograms, 55 micrograms, 60 micrograms, 65 ug, 70 ug, 75 ug, 80 ug, 85 ug, 90 ug, 95 ug, 100 ug, 105 ug, 110 ug, 115 ug, 120 ug, 125 ug, 130 ug, 135 ug, 140 ug, 145 ug , 150 ug, 155 ug, 160 ug, 165 ug, 170 ug, 175 ug, 180 ug, 185 ug, 190 ug, 195 ug, 200 ug, 205 ug, 210 ug, 215 ug, 220 ug, 225 ug, 230 ug, 235 ug, 240 ug, 245 ug, 250 ug, 255 ug, 260 ug, 265 ug, 270 ug, 275 ug, 280 ug, 285 ug, 290 ug, 295 ug, 300 ug, 305 ug, 310 ug, 315 ug, 320 ug, 325 ug, 330 ug, 335 ug, 340 ug, 345 ug, 350 ug, 355 ug, 360 ug, 365 ug, 370 ug, 375 ug, 380 ug, 385 ug, 390 ug, 395 ug , 400 ug, 405 ug, 410 ug, 415 ug, 420 ug, 425 ug, 430 ug, 435 ug, 440 ug, 445 ug, 450 ug, 455 ug, 460 ug, 465 ug, 470 ug, 475 ug, 480 micrograms, 485 micrograms, 490 micrograms, 495 μ g, 500 µg, 505 µg, 510 µg, 515 µg, 520 µg oder ähnliches beträgt. g, 500 ug, 505 ug, 510 ug, 515 ug, 520 ug, or is similar. Vorstehend genannte Dosierungsvorschläge pro Einmalgabe sind nicht als auf die explizit angegebenen Zahlenwerte beschränkt anzusehen, sondern dienen nur als beispielhaft offenbarte Dosierungen. Dosage recommendations above each single dose should not be regarded as limited to the numerical values ​​actually stated, but are intended as exemplary disclosed dosages. Selbstverständlich sind beispielsweise auch Dosierungen, die um og Zahlenwerte in einem Bereich von ca. +/-2,5 µg schwanken, von den vorliegenden exemplarisch erläuterten Werten umfaßt. Of course, dosages which fluctuate about the abovementioned numerical values ​​within a range of about +/- 2.5 ug, encompassed by the present exemplary values ​​given above. Bei diesen Dosierungsbereichen können die Wirkstoffe 1' und 2 in den vorhergehend beschriebenen Gewichtsverhältnissen enthalten sein. In these dosage ranges, the active substances may be 1 'and 2 contained in the weight ratios described above.

Beispielsweise und ohne den Umfang der Erfindung darauf zu beschränken, können die erfindungsgemäßen Kombinationen aus 1 und 2 eine solche Menge an 1' und Dopamin-Agonist 2 enthalten, daß pro Einmalgabe 5 µg 1' und 25 µg 2 , 5 µg 1' und 45 µg 2 , 5 µg 1' und 50 µg 2 , 5 µg 1' und 100 µg 2 , 5 µg 1' und 200 µg 2 , 5 µg 1' und 250 µg 2 , 5 µg 1' und 270 µg 2 , 5 µg 1' und 400 µg 2 , 5 µg 1' und 495 µg 2 , 10 µg 1' und 25 µg 2 , 10 µg 1' und 45 µg 2 , 10 µg 1' und 50 µg 2 , 10 µg 1' und 100 µg 2 , 10 µg 1' und 200 µg 2 , 10 µg 1' und 250 µg 2 , 10 µg 1' und 270 µg 2 , 10 µg 1' und 400 µg 2 , 10 µg 1' und 495 µg 2 , 18 µg 1' und 25 µg 2 , 18 µg 1' und 45 µg 2 , 18 µg 1' und 50 µg 2 , 18 µg 1' und 100 µg 2 , 18 µg 1' und 200 µg 2 , 18 µg 1' und 250 µg 2 , 18 µg 1' und 270 µg 2 , 18 µg 1' und 400 µg 2 , 18 µg 1' und 495 µg 2 , 20 µg 1' und 25 µg 2 , 20 µg 1' und 45 µg 2 , 20 µg 1' und 50 µg 2 , 20 µg 1' und 100 µg 2 , 20 µg For example, and without restricting the scope of the invention, the inventive combinations of 1 and 2 can be such a quantity of 1 'and dopamine agonist 2 contain that each single dose 5 ug 1' and 25 ug 2, 5 ug 1 'and 45 ug 2, 5 ug 1 'and 50 ug 2, 5 ug 1' and 100 ug 2, 5 ug 1 'and 200 micrograms 2, 5 ug 1' and 250 ug 2, 5 ug 1 'and 270 ug 2, 5 ug 1 'and 400 ug 2, 5 ug 1' and 495 ug 2, 10 ug 1 'and 25 ug 2, 10 ug 1' and 45 ug 2, 10 ug 1 'and 50 ug 2, 10 ug 1' and 100 ug 2, 10 ug 1 'and 200 micrograms 2, 10 ug 1' and 250 ug 2, 10 ug 1 'and 270 ug 2, 10 ug 1' and 400 ug 2, 10 ug 1 'and 495 ug 2, 18 ug 1 'and 25 ug 2, 18 ug 1' and 45 ug 2, 18 ug 1 'and 50 ug 2, 18 ug 1' and 100 ug 2, 18 ug 1 'and 200 micrograms 2, 18 ug 1' and 250 ug 2 , 18 ug 1 'and 270 ug 2, 18 ug 1' and 400 ug 2, 18 ug 1 'and 495 ug 2, 20 ug 1' and 25 ug 2, 20 ug 1 'and 45 ug 2, 20 ug 1' and 50 ug 2, 20 ug 1 'and 2 100 ug, 20 ug 1' und 200 µg 2 , 20 µg 1' und 250 µg 2 , 20 µg 1' und 270 µg 2 , 20 µg 1' und 400 µg 2 , 20 µg 1' und 495 µg 2 , 36 µg 1' und 25 µg 2 , 36 µg 1' und 45 µg 2 , 36 µg 1' und 50 µg 2 , 36 µg 1' und 100 µg 2 , 36 µg 1' und 200 µg 2 , 36 µg 1' und 250 µg 2 , 36 µg 1' und 270 µg 2 , 36 µg 1' und 400 µg 2 , 36 µg 1' und 495 µg 2 , 40 µg 1' und 25 µg 2 , 40 µg 1' und 45 µg 2 , 40 µg 1' und 50 µg 2 , 40 µg 1' und 100 µg 2 , 40 µg 1' und 200 µg 2 , 40 µg 1' und 250 µg 2 , 40 µg 1' und 270 µg 2 , 40 µg 1' und 400 µg 2 oder 40 µg 1' und 495 µg 2 appliziert werden. 1 'and 200 micrograms 2, 20 ug 1' and 250 ug 2, 20 ug 1 'and 270 ug 2, 20 ug 1' and 400 ug 2, 20 ug 1 'and 495 ug 2, 36 ug 1' and 25 ug 2, 36 ug 1 'and 45 ug 2, 36 ug 1' and 50 ug 2, 36 ug 1 'and 100 ug 2, 36 ug 1' and 200 micrograms 2, 36 ug 1 'and 250 ug 2, 36 ug 1 'and 270 ug 2, 36 ug 1' and 400 ug 2, 36 ug 1 'and 495 ug 2, 40 ug 1' and 25 ug 2, 40 ug 1 'and 45 ug 2, 40 ug 1' and 50 ug 2 , 40 ug 1 'and 100 ug 2, 40 ug 1' and 200 micrograms 2, 40 ug 1 'and 250 ug 2, 40 ug 1' and 270 ug 2, 40 ug 1 'and 400 ug 2 or 40 ug 1' and 495 ug 2 are applied.

Wird als eine erfindungsgemäß bevorzugte Kombination aus 1 und 2 die Wirkstoffkombination verwendet, in der 1 Tiotropiumbromid bedeutet, entsprechen die vorstehend beispielhaft genannten pro Einmalgabe applizierten Wirkstoffmengen von 1' und 2 den nachfolgenden pro Einmalgabe applizierten Mengen an 1 und 2 : 6 µg 1 und 25 µg 2 , 6 µg 1 und 45 µg 2 , 6 µg 1 und 50 µg 2 , 6 µg 1 und 100 µg 2 , 6 µg 1 und 200 µg 2 , 6 µg 1 und 250 µg 2 , 6 µg 1 und 270 µg 2 , 6 µg 1 und 400 µg 2 , 6 µg 1 und 495 µg 2 , 12 µg 1 und 25 µg 2 , 12 µg 1 und 45 µg 2 , 12 µg 1 und 50 µg 2 , 12 µg 1 und 100 µg 2 , 12 µg 1 und 200 µg 2 , 12 µg 1 und 250 µg 2 , 12 µg 1 und 270 µg 2 , 12 µg 1 und 400 µg 2 , 12 µg 1 und 495 µg 2 , 21,7 µg 1 und 25 µg 2 , 21,7 µg 1 und 45 µg 2 , 21,7 µg 1 und 50 µg 2 , 21,7 µg 1 und 100 µg 2 , 21,7 µg 1 und 200 µg 2 , 21,7 µg 1 und 250 µg 2 , 21,7 µg 1 und 270 µg 2 , 21,7 µg 1 und 400 µg 2 , 21,7 µg 1 und 495 µg 2 , 24,1 µg 1 un Is referred to as a present invention preferred combination of 1 and 2 are used, the active substance combination in which 1 Tiotropium bromide is, corresponding to the above-exemplified administered per single dose quantities of active substances 1 'and 2 the following administered per single dose amounts of 1 and 2: 6 .mu.g 1 and 25 ug 2, 6 .mu.g of 1 and 45 ug 2, 6 .mu.g of 1 and 50 ug 2, 6 .mu.g of 1 and 100 micrograms 2, 6 .mu.g of 1 and 200 micrograms 2, 6 .mu.g of 1 and 250 micrograms 2, 6 .mu.g of 1 and 270 micrograms 2 , 6 .mu.g of 1 and 400 micrograms 2, 6 .mu.g of 1 and 495 micrograms 2, 12 ug 1 and 25 ug 2, 12 ug 1 and 45 ug 2, 12 ug 1 and 50 ug 2, 12 ug 1 and 100 micrograms 2, 12 ug and 200 ug 1 2, 12 ug 250 ug 1 and 2, 12 and 270 ug 1 ug 2, 12 ug 400 ug 1 and 2, 12 and 495 ug 1 ug 2, 21.7 ug 1 ug and 25 2, 21 , 7 ug 1 ug and 45 2, 21.7 ug and 50 ug 1 2 21.7 ug 100 ug 1 and 2, 21.7 ug and 200 ug 1 2 21.7 ug 250 ug 1 and 2, 21 , 7 micrograms 1 and 270 micrograms 2, 21.7 micrograms 1 and 400 micrograms 2, 21.7 micrograms 1 and 495 micrograms 2, 24.1 micrograms 1 un d 25 µg 2 , 24,1 µg 1 und 45 µg 2 , 24,1 µg 1 und 50 µg 2 , 24,1 µg 1 und 100 µg 2 , 24,1 µg 1 und 200 µg 2 , 24,1 µg 1 und 250 µg 2 , 24,1 µg 1 und 270 µg 2 , 24,1 µg 1 und 400 µg 2 , 24,1 µg 1 und 495 µg 2 , 43,3 µg 1 und 25 µg 2 , 43,3 µg 1 und 45 µg 2 , 43,3 µg 1 und 50 µg 2 , 43,3 µg 1 und 100 µg 2 , 43,3 µg 1 und 200 µg 2 , 43,3 µg 1 und 250 µg 2 , 43,3 µg 1 und 270 µg 2 , 43,3 µg 1 und 400 µg 2 , 43,3 µg 1 und 495 µg 2 , 48,1 µg 1 und 25 µg 2 , 48,1 µg 1 und 45 µg 2 , 48,1 µg 1 und 50 µg 2 , 48,1 µg 1 und 100 µg 2 , 48,1 µg 1 und 200 µg 2 , 48,1 µg 1 und 250 µg 2 , 48,1 µg 1 und 270 µg 2 , 48,1 µg 1 und 400 µg 2 , 48,1 µg 1 und 495 µg 2 . d 25 ug 2, 24.1 ug and 45 ug 2 1, 24.1 ug and 50 ug 2 1, 24.1 ug 100 ug 1 and 2, 24.1 ug and 200 ug 1 2 24.1 1 ug and 250 ug 2, 24.1 ug and 270 ug 1 2 24.1 1 ug and 400 ug 2, 24.1 ug and 495 ug 1 2, 43.3 ug and 25 ug 2 1, 43.3 ug 1 and 45 ug 2, 43.3 ug and 50 ug 2 1, 43.3 ug 100 ug 1 and 2, 43.3 ug and 200 ug 1 2, 43.3 ug 250 ug 1 and 2, 43.3 ug 1 and 270 ug 2, 43.3 ug and 400 ug 1 2 43.3 1 ug and 495 ug 2, 48.1 ug and 25 ug 2 1, 48.1 ug and 45 ug 2 1, 48.1 ug 1 and 50 ug 2, 48.1 ug 100 ug 1 and 2, 48.1 ug and 200 ug 1 2, 48.1 ug 250 ug 1 and 2, 48.1 ug and 270 ug 1 2 48.1 1 ug and 400 ug 2, 48.1 ug 1 and 495 micrograms. 2

Wird als erfindungsgemäß bevorzugte Kombination aus 1 und 2 die Wirkstoffkombination verwendet, in der 1 Tiotropiumbromidmonohydrat bedeutet, entsprechen die vorstehend beispielhaft genannten pro Einmalgabe applizierten Wirkstoffmengen von 1' und 2 den nachfolgenden pro Einmalgabe applizierten Mengen an 1 und 2 : 6,2 µg 1 und 25 µg 2 , 6,2 µg 1 und 45 µg 2 , 6,2 µg 1 und 50 µg 2 , 6,2 µg 1 und 100 µg 2 , 6,2 µg 1 und 200 µg 2 , 6,2 µg 1 und 250 µg 2 , 6,2 µg 1 und 270 µg 2 , 6,2 µg 1 und 400 µg 2 , 6,2 µg 1 und 495 µg 2 , 12,5 µg 1 und 25 µg 2 , 12,5 µg 1 und 45 µg 2 , 12,5 µg 1 und 50 µg 2 , 12,5 µg 1 und 100 µg 2 , 12,5 µg 1 und 200 µg 2 , 12,5 µg 1 und 250 µg 2 , 12,5 µg 1 und 270 µg 2 , 12,5 µg 1 und 400 µg 2 , 12,5 µg 1 und 495 µg 2 , 22,5 µg 1 und 25 µg 2 , 22,5 µg 1 und 45 µg 2 , 22,5 µg 1 und 50 µg 2 , 22,5 µg 1 und 100 µg 2 , 22,5 µg 1 und 200 µg 2 , 22,5 µg 1 und 250 µg 2 , 22,5 µg 1 und 270 µg 2 , 22,5 µg 1 und 400 µg 2 , When using the active compound combination as inventively preferred combination of 1 and 2, in which 1 tiotropium bromide monohydrate means correspond to the above-exemplified administered per single dose quantities of active substances 1 'and 2 the following administered per single dose amounts of 1 and 2: 6.2 ug 1 and 25 ug 2, 6.2 ug and 1 ug 45 2, 6.2 ug and 1 ug 50 2, 6.2 ug and 1 ug 100 2, 6.2 ug and 1 ug 200 2, 6.2 ug and 1 250 ug 2, 6.2 ug and 1 ug 270 2 6.2 1 ug and 400 ug 2, 6.2 ug and 1 ug 495 2 12.5 ug and 25 ug 2 1, 12.5 ug and 1 45 ug 2, 12.5 ug and 50 ug 2 1, 12.5 ug 100 ug 1 and 2, 12.5 ug and 200 ug 1 2 12.5 ug 250 ug 1 and 2, 12.5 ug and 1 270 ug 2, 12.5 ug and 400 ug 1 2 12.5 1 ug and 495 ug 2, 22.5 ug and 25 ug 2 1, 22.5 ug and 45 ug 2 1, 22.5 ug and 1 50 ug 2, 22.5 ug 100 ug 1 and 2, 22.5 ug and 200 ug 1 2 22.5 ug 250 ug 1 and 2, 22.5 ug and 270 ug 1 2 22.5 ug and 1 400 ug 2, 22,5 µg 1 und 495 µg 2 , 25 µg 1 und 25 µg 2 , 25 µg 1 und 45 µg 2 , 25 µg 1 und 50 µg 2 , 25 µg 1 und 100 µg 2 , 25 µg 1 und 200 µg 2 , 25 µg 1 und 250 µg 2 , 25 µg 1 und 270 µg 2 , 25 µg 1 und 400 µg 2 , 25 µg 1 und 495 µg 2 , 45 µg 1 und 25 µg 2 , 45 µg 1 und 45 µg 2 , 45 µg 1 und 50 µg 2 , 45 µg 1 und 100 µg 2 , 45 µg 1 und 200 µg 2 , 45 µg 1 und 250 µg 2 , 45 µg 1 und 270 µg 2 , 45 µg 1 und 400 µg 2 , 45 µg 1 und 495 µg 2 , 50 µg 1 und 25 µg 2 , 50 µg 1 und 45 µg 2 , 50 µg 1 und 50 µg 2 , 50 µg 1 und 100 µg 2 , 50 µg 1 und 200 µg 2 , 50 µg 1 und 250 µg 2 , 50 µg 1 und 270 µg 2 , 50 µg 1 und 400 µg 2 , 50 µg 1 und 495 µg 2 . 22.5 ug and 495 ug 1 2, 1 25 ug and 25 ug 2, 25 ug 45 ug 1 and 2, 25 ug 50 ug 1 and 2, 25 ug 100 ug 1 and 2, 25 ug and 200 ug 1 2, 25 ug 1 and 250 micrograms 2, 25 ug 1 and 270 micrograms 2, 25 ug 1 and 400 micrograms 2, 25 ug 1 and 495 micrograms 2, 45 ug 1 and 25 ug 2, 45 ug 1 and 45 ug 2, 45 ug 1 and 50 ug 2, 45 ug 1 and 100 micrograms 2, 45 ug 1 and 200 micrograms 2, 45 ug 1 and 250 micrograms 2, 45 ug 1 and 270 micrograms 2, 45 ug 1 and 400 micrograms 2, 45 ug 1 and 495 ug 2, 50 ug 1 and 25 ug 2, 50 ug 1 and 45 ug 2, 50 ug 1 and 50 ug 2, 50 ug 1 and 100 micrograms 2, 50 ug 1 and 200 micrograms 2, 50 ug 1 and 250 ug 2, 50 ug 270 ug 1 and 2, 50 and 400 ug 1 ug 2, 50 ug and 495 ug 1 second

Die Applikation der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen aus 1 und 2 erfolgt bevorzugt auf inhalativem Wege. The active substance inventive combinations of 1 and 2 are preferably administered by inhalation. Hierzu müssen die Bestandteile 1 und 2 in inhalierbaren Darreichungsformen bereitgestellt werden. For this, the constituents must be provided in forms suitable for inhalation. 1 and 2

Als inhalierbare Darreichungsformen kommen Inhalationspulver, treibgashaltige Dosieraerosole oder treibgasfreie Inhalationslösungen in Betracht. Inhalable preparations include inhalable powders, propellant-containing metering aerosols or propellant-free inhalable solutions.

Erfindungsgemäße Inhalationspulver enthaltend die Wirkstoffkombination aus 1 und 2 können allein aus den genannten Wirkstoffen oder aus einem Gemisch der genannten Wirkstoffe mit physiologisch verträglichen Hilfsstoffen bestehen. Inhalable powders according to the invention containing the combination of active substances 1 and 2 may be formed with physiologically acceptable excipients alone of the active substances or a mixture of said active ingredients. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind von dem Begriff treibgasfreie Inhaltionslösungen auch Konzentrate oder sterile, gebrauchsfertige Inhalationslösungen umfaßt. In the present invention, propellant-free inhalable solutions also the term concentrates or sterile inhalable solutions ready for use are included. Die erfindungsgemäßen Darreichungsformen können die Wirkstoffkombination aus 1 und 2 entweder gemeinsam in einer oder in zwei getrennten Darreichungsformen enthalten. The dosage forms according to the invention may contain the combination of active substances 1 and 2 either together in one or in two separate formulations. Diese im Rahmen der vorliegenden Erfindung einsetzbaren Darreichungsformen werden im nachfolgenden Teil der Beschreibung detailliert beschrieben. This used within the scope of the present invention dosage forms are described in detail in the following part of the description.

A) Inhalationspulver enthaltend die erfindungsgemäßen Wirstoffkombinationen aus 1 und 2 A) Inhalable Powder Containing Wirstoffkombinationen the invention consist of 1 and 2

Die erfindungsgemäßen Inhaltionspulver können 1 und 2 entweder allein oder im Gemisch mit geeigneten physiologisch unbedenkliche Hilfsstoffen enthalten. The inhalable invention may contain 1 and 2 either alone or in admixture with suitable physiologically acceptable excipients.

Sind die Wirkstoffe 1 und 2 im Gemisch mit physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffen enthalten, können zur Darstellung dieser erfindungsgemäßen Inhalationspulver die folgenden physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffe zur Anwendung gelangen: Monosaccharide (z. B. Glucose oder Arabinose), Disaccharide (z. B. Lactose, Saccharose, Maltose), Oligo- und Polysaccharide (z. B. Dextrane), Polyalkohole (z. B. Sorbit, Mannit, Xylit), Salze (z. B. Natriumchlorid, Calciumcarbonat) oder Mischungen dieser Hilfsstoffe miteinander. If the active substances 1 and 2 are present in admixture with physiologically acceptable excipients, to prepare these inhalable powders according to the invention, the following physiologically acceptable excipients may be used arrive. Monosaccharides (. Eg glucose or arabinose), disaccharides (eg lactose, sucrose, maltose), oligo- and polysaccharides (eg. as dextrans), polyalcohols (eg., sorbitol, mannitol, xylitol), salts (eg. sodium chloride, calcium carbonate) or mixtures of these excipients with one another. Bevorzugt gelangen Mono- oder Disaccharide zur Anwendung, wobei die Verwendung von Lactose oder Glucose, insbesondere, aber nicht ausschließlich in Form ihrer Hydrate, bevorzugt ist. Preferably, mono- or disaccharides are used, while the use of lactose or glucose, particularly but not exclusively in the form of their hydrates, is preferred. Als besonders bevorzugt im Sinne der Erfindung gelangt Lactose, höchst bevorzugt Lactosemonohydrat als Hilfsstoff zur Anwendung. As a particularly preferred according to the invention, lactose is, most preferably lactose as an excipient used.

Die Hilfsstoffe weisen im Rahmen der erfindungsgemäßen Inhaltionspulver eine maximale mittlere Teilchengröße von bis zu 250 µm, bevorzugt zwischen 10 und 150 µm, besonders bevorzugt zwischen 15 und 80 µm auf. The excipients have Within the scope of the invention, a maximum average particle size of up to 250 microns, preferably between 10 and 150 microns, more preferably between 15 and 80 microns. Gegebenenfalls kann es sinnvoll erscheinen, den vorstehend genannten Hilfststoffen feinere Hilfsstofffraktionen mit einer mittleren Teilchengröße von 1 bis 9 µm beizumischen. Optionally, it may appear useful to blend the excipient mentioned above finer excipient fractions with an average particle size of 1-9 microns. Letztgenannte feinere Hilfsstoffe sind ebenfalls ausgewählt aus der vorstehend genannten Gruppe an einsetzbaren Hilfsstoffen. These finer excipients are also selected from the above group of possible excipients. Schließlich wird zur Herstellung der erfindungsgemäßen Inhaltionspulver mikronisierter Wirkstoff 1 und 2 , vorzugsweise mit einer mittleren Teilchengröße von 0,5 bis 10 µm, besonders bevorzugt von 1 bis 6 µm, der Hilfsstoffmischung beigemischt. Finally, to prepare the inhalable invention preferably is micronised active substance 1 and 2, mixed with an average particle size of 0.5 to 10 .mu.m, particularly preferably from 1 to 6 microns, the excipient mixture. Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Inhaltionspulver durch Mahlen und Mikronisieren sowie durch abschließendes Mischen der Bestandteile sind aus dem Stand der Technik bekannt. A process for producing the inhalable powders according to the invention by grinding and micronising and by finally mixing the ingredients together are known from the prior art. Die erfindungsgemäßen Inhaltionspulver können entweder in Form einer einzigen Pulvermischung, die sowohl 1 als auch 2 enthält oder in Form von separaten Inhalationspulvern, die lediglich 1 und 2 enthalten bereitgestellt und appliziert werden. The inhalable powders according to the invention can either be in the form of a single powder mixture which contains both 1 and 2 or in the form of separate inhalable powders which are provided merely contain 1 and 2 and applied.

Die erfindungsgemäßen Inhalationspulver können mittels aus dem Stand der Technik bekannten Inhalatoren appliziert werden. The inhalable powders according to the invention may be administered using known from the prior art inhalers.

Erfindungsgemäße Inhalationspulver, die neben 1 und 2 ferner einen physiologisch unbedenklichen Hilfsstoff enthalten, können beispielsweise mittels Inhalatoren appliziert werden, die eine einzelne Dosis aus einem Vorrat mittels einer Meßkammer, wie er in der US 4570630A beschrieben wird, oder über andere apparative Vorrichtungen, wie sie in der DE 36 25 685 A beschrieben werden, dosieren. Inhalable powders according to the invention which further comprise a physiologically acceptable excipient in addition to 1 and 2 may for example be administered using inhalers which meter a single dose from a supply using a measuring chamber as described in US 4570630A, or by other means, such as 36 25 685 A. described in DE dose. Die erfindungsgemäßen Inhalationspulver, die 1 und 2 gegebenenfalls in Verbindung mit einem physiologisch verträglichen Hilfsstoff enthalten, können beispielsweise mittels des unter dem Namen Turbuhaler® bekannten Inhalators beziehungsweise mit Inhalatoren wie sie beispielsweise in der EP 237507 A offenbart werden, appliziert werden. The inhalable powders according to the invention which contain 1 and 2 optionally in conjunction with a physiologically acceptable excipient, 237507 A can be revealed for example by means of known under the name Turbuhaler® inhaler or using inhalers as described for example in EP be applied. Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen Inhalationspulver, die neben 1 und 2 physiologisch unbedenkliche Hilfsstoff enthalten, allerdings in Kapseln abgefüllt (zu sogenannten Inhaletten), die in Inhalatoren wie beispielsweise in der WO 94/28958 beschrieben, zur Anwendung gelangen. Preferably, the inhalable powders according to the invention which in addition to 1 and 2 physiologically acceptable excipient, are packed into capsules reach the in inhalers as described, for example, in WO 94/28958 (so-called inhalettes) which, on the application.

Ein zur Anwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombination in Inhaletten besonders bevorzugter Inhalator ist Fig. 1 zu entnehmen. A for using the pharmaceutical combination according to the invention in inhalettes is particularly preferred inhaler Fig. Be found. 1

Dieser Inhalator (Handyhaler) für die Inhalation pulverförmiger Arzneimittel aus Kapseln ist gekennzeichnet durch ein Gehäuse 1 , enthaltend zwei Fenster 2 , ein Deck 3 , in dem sich Lufteinlaßöffnungen befinden und welches mit einem über ein Siebgehäuse 4 befestigten Sieb 5 versehen ist, eine mit Deck 3 verbundene Inhalationskammer 6 , an der ein mit zwei geschliffenen Nadeln 7 versehener, gegen eine Feder 8 beweglicher Drücker 8 vorgesehen ist, sowie ein über eine Achse 10 klappbar mit dem Gehäuse 1 , dem Deck 3 und einer Kappe 11 verbundenes Mundstück 12 . This inhaler (Handyhaler) for inhaling powdered pharmaceutical compositions from capsules is characterized by a housing 1 containing two windows 2, a deck 3 in which there are air inlet ports and which is provided with a secured via a screen housing 4 sieve 5, one with Deck 3 inhalation chamber 6 connected to the one provided with two sharpened pins 7 and movable counter to a spring 8 presser 8 is provided, and a foldable connected via a spindle 10 to the housing 1, the deck 3 and a cover 11 mouthpiece 12th

Sollen die erfindungsgemäßen Inhalationspulver im Sinne der vorstehend gennannten bevorzugten Anwendung in Kapseln (Inhaletten) abgefüllt werden, bieten sich Füllmengen von 1 bis 30 mg, bevorzugt von 3 bis 20 mg, bevorzugt 5 bis 10 mg Inhalationspulver pro Kapsel an. If the inhalable powders according to the invention are filled in accordance with the preferred application mentioned above into capsules (inhalers), the quantities packed into 1 to 30 mg, preferably from 3 to 20 mg, preferably 5 to 10 mg of inhalable powder per capsule to. Diese enthalten erfindungsgemäß entweder gemeinsam oder jeweils die bereits vorstehend für 1' und 2 genannten Dosierungen pro Einmalgabe. These include according to the invention in each case already mentioned above for 1 'and 2 dosages per single dose, either together or.

B) Treibgashaltige Inhalationsaerosole enthaltend die erfindungsgemäßen Wirstoffkombinationen aus 1 und 2 B) Propellant Gas-Driven Inhalation Aerosols Containing Wirstoffkombinationen the invention consist of 1 and 2

Erfindungsgemäße treibgashaltige Inhaltionsaerosole können 1 und 2 im Treibgas gelöst oder in dispergierter Form enthalten. Inventive propellant-containing substances 1 and 2 dissolved in the propellant gas or in dispersed form. Hierbei können 1 und 2 in getrennten Darreichungsformen oder in einer gemeinsamen Darreichungsform enthalten sein, wobei 1 und 2 entweder beide gelöst, beide dispergiert oder jeweils nur eine Komponente gelöst und die andere dispergiert enthalten sein können. Here, may be present in separate formulations or in a single preparation 1 and 2, wherein 1 and 2 are either both dissolved, both dispersed or only one component dissolved and the other may be dispersed. Die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Inhaltionsaerosole einsetzbaren Treibgase sind aus dem Stand der Technik bekannt. The used to prepare the inhalable invention propellants are known from the prior art. Geeignete Treibgase sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kohlenwasserstoffen wie n-Propan, n- Butan oder Isobutan und Halogenkohlenwasserstoffen wie bevorzugt fluorierten Derivaten des Methans, Ethans, Propans, Butans, Cyclopropans oder Cyclobutans. Suitable propellant gases are selected from the group consisting of hydrocarbons such as n-propane, n-butane or isobutane and halohydrocarbons such as preferably fluorinated derivatives of methane, ethane, propane, butane, cyclopropane or cyclobutane. Die vorstehend genannten Treibgase können dabei allein oder in Mischungen derselben zur Verwendnung kommen. The propellant gases mentioned above may be used on their own or in mixtures thereof. Besonders bevorzugte Treibgase sind halogenierte Alkanderivate ausgewählt aus TG134a (1,1,1,2-Tetrafluorethan), TG227 (1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan) und Mischungen derselben. Particularly preferred propellant gases are halogenated alkane derivatives selected from TG134a (1,1,1,2-tetrafluoroethane), TG227 (1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane) and mixtures thereof.

Die erfindungsgemäßem treibgashaltigen Inhalationsaerosole können ferner weitere Bestandteile wie Kosolventien, Stabilisatoren, oberflächenaktive Mittel (surfactants), Antioxidantien, Schmiermittel sowie Mittel zur Einstellung des pH-Werts enthalten. The inventive propellant gas-containing inhalation aerosols may also contain other ingredients such as cosolvents, stabilizers, surface active agents (surfactants), antioxidants, lubricants and means for adjusting the pH. All diese Bestandteile sind im Stand der Technik bekannt. All these ingredients are known in the art.

Die erfindungsgemäßen treibgashaltigen Inhaltionsaerosole können bis zu 5 Gew-% an Wirkstoff 1 und/oder 2 enthalten. The propellant-containing inhalable invention may contain up to 5% by weight of active substance 1 and / or the second Erfindungsgemäße Aerosole enthalten beispielsweise 0,002 bis 5 Gew-%, 0,01 bis 3 Gew-%, 0,015 bis 2 Gew-%, 0,1 bis 2 Gew-%, 0,5 bis 2 Gew-% oder 0,5 bis 1 Gew-% an Wirkstoff 1 und/oder 2 . Aerosols according to the invention contain, for example, 0.002 to 5% by weight, 0.01 to 3% by weight, 0.015 to 2%, 0.1 to 2%, 0.5 to 2% or 0.5 to 1 % by weight of active substance 1 and / or the second

Liegen die Wirkstoffe 1 und/oder 2 in dispergierter Form vor weisen die Wirkstoffteilchen bevorzugt eine mittlere Teilchengröße von bis zu 10 µm, bevorzugt von 0,1 bis 5 µm, besonders bevorzugt von 1 bis 5 µm auf. If the active substances 1 and / or 2 are present in dispersed form, the active substance preferably have an average particle size of up to 10 .mu.m, preferably from 0.1 to 5 microns, more preferably from 1 to 5 microns on.

Die vorstehend genannten erfindungsgemäßen treibgashaltigen Inhaltionaerosole können mittels im Stand der Technik bekannten Inhalatoren (MDIs = metered dose inhalers) appliziert werden. The propellant-driven according to the invention mentioned above may be applied by means known in the art (MDIs = metered dose inhalers). Dementsprechend betrifft ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung Arzneimittel in Form von wie vorstehend beschriebenen treibgashaltigen Aerosolen in Verbindung mit einem oder mehreren zur Verabreichung dieser Aerosole geeigneten Inhalatoren. Accordingly, a further aspect of the present invention provides pharmaceutical compositions in the form of as described above propellant-driven aerosols relates in conjunction with one or more inhalers suitable for administering these aerosols. Ferner betrifft die vorliegende Erfindung Inhalatoren, dadurch gekennzeichnet, daß sie vorstehend beschriebene erfindungsgemäße treibgashaltige Aerosole enthalten. Further, the present invention relates to inhalers, characterized in that they contain the propellant gas-containing aerosols described above according to the invention. Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Kartuschen, die ausgestattet mit einem geeigneten Ventil in einem geeigneten Inhalator zur Anwendung gelangen können und die eine der vorstehend genannten erfindungsgemäßen treibgashaltigen Inhalationsaerosole enthalten. The present invention also relates to cartridges which may be used on equipped with a suitable valve in a suitable inhaler and which contain one of the above-mentioned propellant gas-containing inhalation aerosols according to the invention above. Geeignete Kartuschen und Verfahren zur Abfüllung dieser Kartuschen mit den erfindungsgemäßen treibgashaltigen Inhaltionsaerosolen sind aus dem Stand der Technik bekannt. Suitable cartridges and methods of filling these cartridges with the propellant-containing Inhaltionsaerosolen invention are known from the prior art.

C) Treibgasfreie Inhaltionslösungen oder Suspensionen enthaltend die erfindungsgemäßen Wirstoffkombinationen aus 1 und 2 C) Propellant-free inhalable solutions or suspensions containing Wirstoffkombinationen the invention consist of 1 and 2

Besonders bevorzugt erfolgt die Applikation der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination in Form von treibgasfreien Inhalationslösungen und Inhaltionssuspensionen. Particularly preferred to use the active ingredient combination of the invention in the form of propellant-free inhalable solutions and suspensions. Als Lösungsmittel kommen hierzu wässrige oder alkoholische, bevorzugt ethanolische Lösungen in Betracht. As the solvent may be an aqueous or alcoholic, preferably ethanolic solutions are also suitable. Das Lösungsmittel kann ausschließlich Wasser sein oder es ist ein Gemisch aus Wasser und Ethanol. The solvent may be water or it is a mixture of water and ethanol. Der relative Anteil an Ethanol gegenüber Wasser ist nicht begrenzt, bevorzugt liegt die maximale Grenze jedoch bei bis 70 Volumenprozent, insbesondere bei bis zu 60 Volumenprozent und besonders bevorzugt bei bis zu 30 Volumenprozent. The relative proportion of ethanol compared with water is not limited but the maximum is up to 70 percent by volume, more particularly up to 60 percent by volume and most preferably up to 30 volume percent. Die restlichen Volumenprozente werden von Wasser aufgefüllt. The remaining volume is made up of water. Die 1 und 2 , getrennt oder gemeinsam enthaltenden Lösungen oder Suspensionen werden mit geeigneten Säuren auf einen pH-Wert von 2 bis 7, bevorzugt von 2 bis 5 eingestellt. 1 and 2, separately or together, solutions or suspensions containing be adjusted with suitable acids to a pH value of from 2 to 7, preferably 2 to 5 Zur Einstellung dieses pH-Werts können Säuren ausgewählt aus anorganischen oder organischen Säuren Verwendung finden. For adjusting this pH value acids selected from inorganic or organic acids can be used. Beispiele für besonders geeignete anorganische Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und/oder Phosphorsäure. Examples of particularly suitable inorganic acids are hydrochloric, hydrobromic, nitric, sulfuric and / or phosphoric acid. Beispiele für besonders geeignete organische Säuren sind: Ascorbinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Ameisensäure und/oder Propionsäure und andere. Examples of particularly suitable organic acids include ascorbic acid, citric acid, malic acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, fumaric acid, acetic acid, formic acid and / or propionic acid. Bevorzugte anorganische Säuren sind Salzsäure, Schwefelsäure. Preferred inorganic acids are hydrochloric acid, sulfuric acid. Es können auch die Säuren verwendet werden, die bereits mit einem der Wirkstoffe ein Säureadditionssalz bilden. It can be used which have already formed with one of the active ingredients an acid addition salt, the acids. Unter den organischen Säuren sind Ascorbinsäure, Fumarsäure und Zitronensäure bevorzugt. Among the organic acids are preferably ascorbic acid, fumaric acid and citric acid. Gegebenenfalls können auch Gemische der genannten Säuren eingesetzt werden, insbesondere in Fällen von Säuren, die neben ihren Säuerungseigenschaften auch andere Eigenschaften, z. If desired, mixtures of these acids may be used, especially in the case of acids, in addition to their acidifying other properties such. B. als Geschmackstoffe, Antioxidantien oder Komplexbildner besitzen, wie beispielsweise Zitronensäure oder Ascorbinsäure. For example, as have flavorings, antioxidants or complexing agents, such as citric acid or ascorbic acid. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt wird Salzsäure zur Einstellung des pH-Werts verwendet. According to the invention, hydrochloric acid is particularly preferably used to adjust the pH.

Erfindungsgemäß kann in der vorliegenden Formulierung auf den Zusatz von Editinsäure (EDTA) oder einem der bekannten Salze davon, Natriumedetat, als Stabilisator oder Komplexbildner verzichtet werden. According to the invention in the present formulation, the addition of editic acid (EDTA) or one of the known salts thereof, sodium edetate, as stabilizer or complexing agent.

Andere Ausführungsformen beinhalten diese Verbindung(en). Other embodiments may contain this compound (s).

In einer solchen bevorzugten Ausführungsform liegt der Gehalt bezogen auf Natriumedetat unter 100 mg/100 ml, bevorzugt unter 50 mg/ml, besonders bevorzugt unter 20 mg/ml. In such a preferred embodiment the content based on sodium edetate is less than 100 mg / 100 ml, preferably less than 50 mg / ml, more preferably below 20 mg / ml.

Generell sind solche Inhaltionslösungen bevorzugt, in denen der Gehalt an Natriumedetat bei 0 bis 10 mg/100 ml liegt. Generally, such inhalable solutions are preferred, in which the content of sodium edetate is from 0 to 10 mg / ml is 100.

Den erfindungsgemäßen treibgasfreien Inhaltionslösungen können Co-Solventien und/oder weitere Hilfsstoffe zugesetzt werden. The propellant-free inhalable solutions according to the invention can be added co-solvents and / or other excipients.

Bevorzugte Co-Solventien sind solche, die Hydroxylgruppen oder andere polare Gruppen enthalten, beispielsweise Alkohole - insbesondere Isopropylalkohol, Glykole - insbesondere Propylenglykol, Polyethylenglykol, Polypropylenglykol, Glykolether, Glycerol, Polyoxyethylenalkohole und Polyoxyethylen-Fettsäureester. Preferred co-solvents are those which contain hydroxyl groups or other polar groups, for example alcohols - particularly isopropyl alcohol, glycols - particularly propylene glycol, polyethylene glycol, polypropylene glycol, glycol ether, glycerol, polyoxyethylene alcohols and polyoxyethylene fatty acid ester. Unter Hilfs- und Zusatzstoffen wird in diesem Zusammenhang jeder pharmakologisch verträgliche Stoff verstanden, der kein Wirkstoff ist, aber zusammen mit dem (den) Wirkstoff(en) in dem pharmakologisch geeigneten Lösungsmittel formuliert werden kann, um die qualitativen Eigenschaften der Wirkstoffformulierung zu verbessern. By adjuvants and additives any pharmacologically acceptable substance is understood in this context that is not an active substance but can be formulated in the pharmacologically suitable solvent together with the (the) active ingredient (s) in order to improve the qualitative properties of the active substance formulation. Bevorzugt entfalten diese Stoffe keine oder im Kontext mit der angestrebten Therapie keine nennenswerte oder zumindest keine unerwünschte pharmakologische Wirkung. Preferably, these substances have no or in the context of the desired therapy, no appreciable or at least no undesirable pharmacological effect. Zu den Hilfs- und Zusatzstoffen zählen z. The excipients and additives such count. B. oberflächenaktive Stoffe, wie z. B. surfactants such. B. Sojalecithin, Ölsäure, Sorbitanester, wie Polysorbate, Polyvinylpyrrolidon sonstige Stabilisatoren, Komplexbildner, Antioxidantien und/oder Konservierungsstoffe, die die Verwendungsdauer der fertigen Arzneimittelformulierung gewährleisten oder verlängern, Geschmackstoffe, Vitamine und/oder sonstige dem Stand der Technik bekannte Zusatzstoffe. As soya lecithin, oleic acid, sorbitan esters, such as polysorbates, polyvinylpyrrolidone, other stabilizers, complexing agents, antioxidants and / or preservatives which guarantee or prolong the shelf life of the finished pharmaceutical formulation, flavorings, vitamins and / or other prior art known additives. Zu den Zusatzstoffen zählen auch pharmakologisch unbedenkliche Salze wie beispielsweise Natriumchlorid als Isotonantien. The additives also include pharmacologically acceptable salts such as sodium chloride as isotonic agents.

Zu den bevorzugten Hilfsstoffen zählen Antioxidantien, wie beispielsweise Ascorbinsäure, sofern nicht bereits für die Einstellung des pH-Werts verwendet, Vitamin A, Vitamin E, Tocopherole und ähnliche im menschlichen Organismus vorkommende Vitamine oder Provitamine. The preferred excipients include antioxidants such as ascorbic acid, unless already used to adjust the pH, vitamin A, vitamin E, tocopherols and similar occurring in the human body vitamins or provitamins.

Konservierungsstoffe können eingesetzt werden, um die Formulierung vor Kontamination mit Keimen zu schützen. Preservatives can be used to protect the formulation from contamination with pathogens. Als Konservierungsstoffe eignen sich die dem Stand der Technik bekannten, insbesondere Cetylpyridiniumchlorid, Benzalkoniumchlorid oder Benzoesäure bzw. Benzoate wie Natriumbenzoat in der aus dem Stand der Technik bekannten Konzentration. Suitable preservatives which are known in the art, particularly cetyl pyridinium chloride, benzalkonium chloride or benzoic acid or benzoates such as sodium benzoate in the manner known from the prior art concentration. Die vorstehend genannten Konservierungsstoffe sind vorzugsweise in Konzentrationen von bis zu 50 mg/100 ml, besonders bevorzugt zwischen 5 und 20 mg/100 ml enthalten. The preservatives mentioned above are preferably present in concentrations of up to 50 mg / 100 ml, more preferably between 5 and 20 mg / 100 ml.

Bevorzugte Formulierungen enthalten außer dem Lösungsmittel Wasser und der Wirkstoffkombination aus 1 und 2 nur noch Benzalkoniumchlorid und Natriumedetat. Preferred formulations contain, in addition to the solvent water and the combination of active substances 1 and 2, only benzalkonium chloride and sodium edetate. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform wird auf Natriumedetat verzichtet. In another preferred embodiment, no sodium edetate.

Zur Applikation der erfindungsgemäßen treibgasfreien Inhaltionslösungen sind besonders solche Inhalatoren, die eine kleine Menge einer flüssigen Formulierung in der therapeutisch notwendigen Dosierung binnen weniger Sekunden in ein therapeutisch-inhalativ geeignetes Aerosol vernebeln können. For application, the propellant-free inhalable solutions according to the invention are especially those inhalers which are capable of nebulising a small amount of a liquid formulation in the therapeutic dose within a few seconds into an aerosol suitable for therapeutic inhalation. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind solche Vernebler bevorzugt, bei denen bereits eine Menge von weniger als 100 µL, bevorzugt weniger als 50 µL, besonders bevorzugt zwischen 10 und 30 µL Wirkstofflösung mit bevorzugt einem Hub zu einem Aerosol mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von weniger als 20 µm, bevorzugt weniger als 10 µm, so vernebelt werden können, daß der inhalierbare Anteil des Aerosols bereits der therapeutisch wirksamen Menge entspricht. In the present invention, preferred inhalers are those in which a quantity of less than 100 uL, preferably less than 50 L, particularly preferably between 10 and 30 ul solution of active substance in preferably one spray action to form an aerosol with an average particle size of less than 20 microns, preferably less than 10 microns, can be nebulized, so that the inhalable part of the aerosol corresponds to the therapeutically effective quantity.

Eine derartige Vorrichtung zur treibgasfreien Verabreichung einer dosierten Menge eines flüssigen Arzneimittels zur inhalativen Anwendung, wird beispielsweise in der internationalen Patentanmeldung WO 91/14468 als auch in der WO 97/12687 (dort insbesondere Fig. 6a und 6b) ausführlich beschrieben. Such a device for propellant-free delivery of a metered quantity of a liquid pharmaceutical composition for inhalation is described in detail for example in International Patent Application WO 91/14468 and also in WO 97/12687 (cf. in particular FIGS. 6a and 6b). Die dort beschriebenen Vernebler (Devices) sind auch unter der Bezeichnung Respimat® bekannt. The nebulizer described therein (devices) are also known by the name Respimat.

Dieser Vernebler (Respimat®) kann vorteilhaft zur Erzeugung der erfindungsgemäßen inhalierbaren Aerosole enthaltend die Wirkstoffkombination aus 1 und 2 eingesetzt werden. This nebuliser (Respimat®) can be the active ingredient combination used advantageously to produce the inhalable aerosols according to the invention containing 1 and 2. FIG. Aufgrund seiner zylinderähnlichen Form und einer handlichen Größe von weniger als 9 bis 15 cm in der Länge und 2 bis 4 cm in der Breite kann dieses Device jederzeit vom Patienten mitgeführt werden. Because of its cylindrical shape and handy size of less than 9 to 15 cm in length and 2 to 4 cm wide, this device can be carried at all times by the patient. Der Vernebler versprüht ein definiertes Volumen der Arzneimittelformulierung unter Anwendung hoher Drücke durch kleine Düsen, so daß inhalierbare Aerosole entstehen. The nebuliser sprays a defined volume of pharmaceutical formulation using high pressures through small nozzles so as to produce inhalable aerosols.

Im wesentlichen besteht der bevorzugte Zerstäuber aus einem Gehäuseoberteil, einem Pumpengehäuse, einer Düse, einem Sperrspannwerk, einem Federgehäuse, einer Feder und einem Vorratsbehälter, gekennzeichnet durch Essentially, the preferred atomiser of an upper housing part, a pump housing, a nozzle, a locking clamp, a spring housing, a spring and a storage container, characterized by

  • - ein Pumpengehäuse, das im Gehäuseoberteil befestigt ist, und das an seinem einen Ende einen Düsenkörper mit der Düse bzw. Düsenanordnung trägt, - a pump housing which is secured in the upper housing part and which comprises a nozzle body with the nozzle or nozzle assembly at its one end,
  • - einen Hohlkolben mit Ventilkörper, - a hollow plunger with valve body,
  • - einen Abtriebsflansch, in dem der Hohlkolben befestigt ist, und der sich im Gehäuseoberteil befindet, - a power takeoff flange in which the hollow plunger is secured and which is located in the upper housing part,
  • - ein Sperrspannwerk, das sich im Gehäuseoberteil befindet, - a locking clamping mechanism located in the upper housing part,
  • - ein Federgehäuse mit der darin befindlichen Feder, das am Gehäuseoberteil mittels eines Drehlagers drehbar gelagert ist, - a spring housing with the spring located therein, which is rotatably mounted by means of a rotary bearing on the upper housing part,
  • - ein Gehäuseunterteil, das auf das Federgehäuse in axialer Richtung aufgesteckt ist. - a lower housing part which is fitted onto the spring housing in the axial direction.

Der Hohlkolben mit Ventilkörper entspricht einer in der WO 97/12687 offenbarten Vorrichtung. The hollow plunger with valve body corresponds to one disclosed in WO 97/12687 device. Er ragt teilweise in den Zylinder des Pumpengehäuses hinein und ist im Zylinder axial verschiebbar angeordnet. It projects partially into the cylinder of the pump housing and is axially displaceably arranged in the cylinder. Insbesondere wird auf die Fig. 1-4 - insbesondere Fig. 3 - und die dazugehörigen Beschreibungsteile Bezug genommen. In particular Figure 3 - -. In particular, to Figures 1-4 and the associated parts of the description referred to.. Der Hohlkolben mit Ventilkörper übt auf seiner Hochdruckseite zum Zeitpunkt des Auslösens der Feder einen Druck von 5 bis 60 Mpa (etwa 50 bis 600 bar), bevorzugt 10 bis 60 Mpa (etwa 100 bis 600 bar) auf das Fluid, die abgemessene Wirkstofflösung aus. The hollow plunger with valve body exerts, at its high pressure end at the moment of release of the spring pressure of 5 to 60 Mpa (about 50 to 600 bar), preferably 10 to 60 Mpa (about 100 to 600 bar) from the fluid, the measured amount of active substance solution. Dabei werden Volumina von 10 bis 50 Mikroliter bevorzugt, besonders bevorzugt sind Volumina von 10 bis 20 Mikroliter, ganz besonders bevorzugt ist ein Volumen von 15 Mikroliter pro Hub. Volumes of 10 to 50 microlitres are preferred, particularly preferred are volumes of 10 to 20 microlitres are particularly preferred and a volume of 15 microliters per stroke.

Der Ventilkörper ist bevorzugt an dem Ende des Hohlkolbens angebracht, das dem Düsenkörper zugewandt ist. The valve body is preferably mounted at the end of the hollow piston which faces the nozzle body.

Die Düse im Düsenkörper ist bevorzugt mikrostrukturiert, dh durch Mikrotechnik hergestellt. The nozzle in the nozzle body is preferably microstructured, ie, produced by microtechnology. Mikrostrukturierte Düsenkörper sind beispielsweise in der WO-94/07607 offenbart; Microstructured nozzle bodies are disclosed for example in WO-94/07607; auf diese Schrift wird hiermit inhaltlich Bezug genommen, insbesondere auf die dort offenbarte Fig. 1 und deren Beschreibung. in this reference is hereby made to the contents, and in particular the disclosed therein FIG. 1 and the description thereof.

Der Düsenkörper besteht z. The nozzle body consists for example. B. aus zwei fest miteinander verbundenen Platten aus Glas und/oder Silizium, von denen wenigstens eine Platte einen oder mehrere mikrostrukturierte Kanäle aufweist, die die Düseneinlaßseite mit der Düsenauslaßseite verbinden. Example of two fixedly interconnected plates of glass and / or silicon, of which at least one plate one or more microstructured channels which connect the nozzle inlet end to the nozzle outlet end. Auf der Düsenauslaßseite ist mindestens eine runde oder nicht-runde Öffnung von 2 bis 10 Mikrometer Tiefe und 5 bis 15 Mikrometern Breite, wobei die Tiefe bevorzugt bei 4,5 bis 6,5 Mikrometern und die Länge bei 7 bis 9 Mikrometern beträgt. At the nozzle outlet is at least one round or non-round opening 2 to 10 microns deep and 5 to 15 microns wide, the depth preferably being 4.5 to 6.5 microns and the length being 7 to 9 microns.

Im Fall von mehreren Düsenöffnungen, bevorzugt sind zwei, können die Strahlrichtungen der Düsen im Düsenkörper parallel zueinander verlaufen oder sie sind in Richtung Düsenöffnung gegeneinander geneigt. In the case of a plurality of nozzle openings, preferably two, the directions of spraying of the nozzles in the nozzle body may run parallel to one another or may be inclined towards the nozzle opening up to today. Bei einem Düsenkörper mit mindestens zwei Düsenöffnungen auf der Auslaßseite können die Strahlrichtungen mit einem Winkel von 20 Grad bis 160 Grad gegeneinander geneigt sein, bevorzugt wird ein Winkel von 60 bis 150 Grad, insbesondere bevorzugt 80 bis 100°. In a nozzle body with at least two nozzle openings at the outlet end the directions of spraying may be inclined to each other at an angle of 20 degrees to 160 degrees, an angle is preferably from 60 to 150 degrees, most preferably 80 to 100 °.

Die Düsenöffnungen sind bevorzugt in einer Entfernung von 10 bis 200 Mikrometern angeordnet, stärker bevorzugt in einer Entfernung von 10 bis 100 Mikrometer, besonders bevorzugt 30 bis 70 Mikrometer. The nozzle openings are preferably arranged at a distance of 10 to 200 microns, more preferably at a distance of 10 to 100 microns, more preferably 30 to 70 microns. Am stärksten bevorzugt sind 50 Mikrometer. Most preferably 50 microns.

Die Strahlrichtungen treffen sich dementsprechend in der Umgebung der Düsenöffnungen. The directions will therefore meet in the vicinity of the nozzle openings.

Die flüssige Arzneimittelzubereitung trifft mit einem Eingangsdruck von bis zu 600 bar, bevorzugt 200 bis 300 bar auf den Düsenkörper und wird über die Düsenöffnungen in ein inhalierbares Aerosol zerstäubt. The liquid pharmaceutical preparation strikes with an entry pressure of up to 600 bar, preferably 200 to 300 bar to the nozzle body, and is atomised through the nozzle openings into an inhalable aerosol. Die bevorzugten Teilchen- bzw. Tröpfchengrößen des Aerosols liegen bei bis zu 20 Mikrometern, bevorzugt 3 bis 10 Mikrometern. The preferred particle or droplet sizes of the aerosol are up to 20 microns, preferably 3 to 10 micrometers.

Das Sperrspannwerk enthält eine Feder, bevorzugt eine zylindrische schraubenförmige Druckfeder, als Speicher für die mechanische Energie. The locking mechanism contains a spring, preferably a cylindrical helical compression spring, as a store for the mechanical energy. Die Feder wirkt auf den Abtriebsflansch als Sprungstück, dessen Bewegung durch die Position eines Sperrglieds bestimmt wird. The spring acts on the driven flange as a jumping member the movement is determined by the position of a locking member. Der Weg des Abtriebsflansches wird durch einen oberen und einen unteren Anschlag präzise begrenzt. The path of the power takeoff flange is precisely limited by an upper and a lower stop. Die Feder wird bevorzugt über ein kraftübersetzendes Getriebe, z. The spring is preferably tensioned via a reducing gear, z. B. ein Schraubschubgetriebe, durch ein äußeres Drehmoment gespannt, das beim Drehen des Gehäuseoberteils gegen das Federgehäuse im Gehäuseunterteil erzeugt wird. B. a helical thrust gear, by an external torque which is produced against the spring housing in the lower housing upon rotation of the housing upper part. In diesem Fall enthalten das Gehäuseoberteil und der Abtriebsflansch ein ein- oder mehrgängiges Keilgetriebe. In this case, the upper housing part and the power takeoff flange have a single or multiple V-shaped gear.

Das Sperrglied mit einrückenden Sperrflächen ist ringförmig um den Abtriebsflansch angeordnet. The locking member with engaging locking surfaces is arranged in a ring around the power takeoff flange. Es besteht z. There is such. B. aus einem in sich radial elastisch verformbaren Ring aus Kunststoff oder aus Metall. Example, of a radially elastically deformable ring made of plastic or metal. Der Ring ist in einer Ebene senkrecht zur Zerstäuberachse angeordnet. The ring is arranged in a plane perpendicular to the atomizer. Nach dem Spannen der Feder schieben sich die Sperrflächen des Sperrgliedes in den Weg des Abtriebsflansches und verhindern das Entspannen der Feder. After the biasing of the spring the locking surfaces of the locking member slide into the path of the power takeoff flange and prevent the spring from relaxing. Das Sprerrglied wird mittels einer Taste ausgelöst. The locking member is actuated by means of a button. Die Auslösetaste ist mit dem Sperrglied verbunden oder gekoppelt. The actuating button is connected or coupled to the locking member. Zum Auslösen des Sperrspannwerkes wird die Auslösetaste parallel zur Ringebene, und zwar bevorzugt in den Zerstäuber hinein, verschoben; To actuate the locking clamping mechanism the actuating button is moved parallel to the annular plane, preferably into the atomiser shifted; dabei wird der verformbare Ring in der Ringebene verformt. this causes the deformable ring is deformed in the annular plane. Konstruktive Details des Sperrspannwerkes sind in der WO 97/20590 beschrieben. Structural details of the locking mechanism described in WO 97/20590.

Das Gehäuseunterteil wird in axialer Richtung über das Federgehäuse geschoben und verdeckt die Lagerung, den Antrieb der Spindel und den Vorratsbehälter für das Fluid. The lower housing part is pushed axially over the spring housing and covers the mounting, the drive of the spindle and the storage container for the fluid.

Beim Betätigen des Zerstäubers wird das Gehäuseobereil gegen das Gehäuseunterteil gedreht, wobei das Gehäuseunterteil das Federgehäuse mitnimmt. When the atomiser is actuated housing part is rotated against the housing base, the housing part taking the spring housing. Dabei wird die Feder über das Schraubschubgetriebe zusammengedrückt und gespannt, und das Sperrwerk rastet selbsttätig ein. The spring is compressed beyond the helical thrust gear and tensioned and the locking mechanism engages automatically. Der Drehwinkel ist bevorzugt ein ganzzahliger Bruchteil von 360 Grad, z. The angle of rotation is preferably a whole-number fraction of 360 degrees, for example. B. 180 Grad. B. 180 degrees. Gleichzeitig mit dem Spannen der Feder wird das Abtriebsteil im Gehäuseoberteil um einen vorgegebenen Weg verschoben, der Hohlkolben wird innerhalb des Zylinders im Pumpengehäuse zurückgezogen, wodurch eine Teilmenge des Fluids aus dem Vorratsbehälter in den Hochdruckraum vor der Düse eingesaugt wird. Simultaneously with the tensioning of the spring, the driven member is displaced by a predetermined distance in the upper housing part, the hollow plunger is withdrawn inside the cylinder in the pump housing whereby a portion of the fluid from the reservoir into the high pressure chamber in front of the nozzle is sucked.

In den Zerstäuber können gegebenenfalls nacheinander mehrere das zu zerstäubende Fluid enthaltende austauschbare Vorratsbehälter eingeschoben und benutzt werden. In the atomizer more fluid to be atomised replaceable storage containers containing one after another can be inserted and used, if necessary. Der Vorratsbehälter enthält die erfindungsgemäße wässerige Aerosolzubereitung. The storage container contains the aqueous aerosol preparation according to the invention.

Der Zerstäubungsvorgang wird durch leichtes Eindrücken der Auslösetaste eingeleitet. The atomizing process is initiated by gently pressing the shutter button. Dabei gibt das Sperrwerk den Weg für das Abtriebsteil frei. Here, the locking mechanism opens the way for the driven part. Die gespannte Feder schiebt den Kolben in den Zylinder des Pumpengehäuses hinein. The biased spring pushes the plunger into the cylinder of the pump housing. Das Fluid tritt aus der Düse des Zerstäubers in zerstäubter Form aus. The fluid leaves in atomized form from the nozzle of the atomizer.

Weitere konstruktive Details sind in den PCT-Anmeldungen WO 97/12683 und WO 97/20590 offenbart, auf die hiermit inhaltlich Bezug genommen wird. Further details of construction are disclosed in PCT WO 97/12683 and WO applications 97/20590, which is incorporated herein by reference.

Die Bauteile des Zerstäubers (Verneblers) sind aus einem der Funktion entsprechend geeignetem Material. The components of the atomiser (nebuliser) are made of a material suitable for their function. Das Gehäuse des Zerstäubers und - so weit es die Funktion erlaubt - auch andere Teile sind bevorzugt aus Kunststoff, z. The housing of the atomiser and - as far as the function allows - other parts are preferably made of plastic, for. B. im Spritzgießverfahren, hergestellt. As by injection molding. Für medizinische Zwecke werden physiologisch unbedenkliche Materialien verwendet. For medical purposes, physiologically safe materials are used.

In den dieser Patentanmeldung beigefügten Fig. 2a/b, die identisch sind mit den Fig. 6a/b der WO 97/12687, ist der Vernebler (Respimat®) beschrieben, mit dem die erfindungsgemäßen wäßrigen Aerosolzubereitungen vorteilhaft inhaliert werden können. Figure in the accompanying this patent application. 2a / b, which are identical to FIGS. 6a / b of WO 97/12687, show the nebuliser (Respimat®) is described with which the aqueous aerosol preparations according to the invention can advantageously be inhaled.

Fig. 2a zeigt einen Längsschnitt durch den Zerstäuber bei gespannter Feder, Fig. 2b zeigt einen Längsschnitt durch den Zerstäuber bei entspannter Feder. Fig. 2a shows a longitudinal section through the atomiser with the spring biased while FIG. 2b shows a longitudinal section through the atomiser with the spring relaxed.

Das Gehäuseoberteil ( 51 ) enthält das Pumpengehäuse ( 52 ), an dessen Ende der Halter ( 53 ) für die Zerstäuberdüse angebracht ist. The upper housing part (51) contains the pump housing (52) at the end of the holder (53) is mounted for the atomiser nozzle. In dem Halter befindet sich der Düsenkörper ( 54 ) und ein Filter ( 55 ). In the holder of the nozzle body (54) and a filter (55). Der im Abtriebsflansch ( 56 ) des Sperrspannwerkes befestigte Hohlkolben ( 57 ) ragt teilweise in den Zylinder des Pumpengehäuses hinein. The in the output flange (56) of the locking mechanism attached to the hollow piston (57) projects partially into the cylinder of the pump housing. An seinem Ende trägt der Hohlkolben den Ventilkörper ( 58 ). At its end the hollow piston carries the valve body (58). Der Hohlkolben ist mittels der Dichtung ( 59 ) abgedichtet. The hollow piston is sealed off by the seal (59). Innerhalb des Gehäuseoberteils befindet sich der Anschlag ( 60 ), an dem der Abtriebsflansch bei entspannter Feder anliegt. Inside the upper housing part is the stop (60) on which the power takeoff flange abuts when the spring is relaxed. Am Abtriebsflansch befindet sich der Anschlag ( 61 ), an dem der Abtriebsflansch bei gespannter Feder anliegt. On the power takeoff flange is the stop (61) on which the power takeoff flange abuts when the spring is biased. Nach dem Spannen der Feder schiebt sich das Sperrglied ( 62 ) zwischen den Anschlag ( 61 ) und eine Abstützung ( 63 ) im Gehäuseoberteil. After the biasing of the spring the locking member (62) between the stop (61) and a support (63) in the upper housing part slides. Die Auslösetaste ( 64 ) steht mit dem Sperrglied in Verbindung. The actuating button (64) is in communication with the blocking member. Das Gehäuseobereil endet im Mundstück ( 65 ) und ist mit der aufsteckbaren Schutzkappe ( 66 ) verschlossen. The upper housing part ends in the mouthpiece (65) and is closed by the removable protective cap (66).

Das Federgehäuse ( 67 ) mit Druckfeder ( 68 ) ist mittels der Schnappnasen ( 69 ) und Drehlager am Gehäuseoberteil drehbar gelagert. The spring housing (67) with compression spring (68) is rotatably mounted by means of the snap-in lugs (69) and rotary bearing on the upper housing part. Über das Federgehäuse ist das Gehäuseunterteil ( 70 ) geschoben. Over the spring housing, the housing lower part (70) is pushed. Innerhalb des Federgehäuses befindet sich der austauschbare Vorratsbehälter ( 71 ) für das zu zerstäubende Fluid ( 72 ). Inside the spring housing is the exchangeable storage container (71) for the fluid to be sprayed (72). Der Vorratsbehälter ist mit dem Stopfen ( 73 ) verschlossen, durch den der Hohlkolben in den Vorratsbehälter hineinragt und mit seinem Ende in das Fluid (Vorrat an Wirkstofflösung) eintaucht. The storage container is sealed with the stopper (73) through which extends the hollow piston into the storage container and is immersed at its end in the fluid (supply of active substance solution).

In der Mantelfläche des Federgehäuses ist die Spindel ( 74 ) für das mechanische Zählwerk angebracht. In the covering of the spring housing, the spindle (74) for the mechanical counter is mounted. An dem Ende der Spindel, das dem Gehäuseoberteil zugewandt ist, befindet das Antriebsritzel ( 75 ). At the end of the spindle facing the upper housing part is the drive pinion (75). Auf der Spindel sitzt der Reiter ( 76 ). On the spindle is the slider (76) sits.

Der oben beschriebene Vernebler ist geeignet, die erfindungsgemäßen Aerosolzubereitungen zu einem für die Inhalation geeignetem Aerosol zu vernebeln. The nebuliser described above is suitable for nebulising the aerosol preparations according to the invention to a suitable for inhalation aerosol.

Wird die erfindungsgemäße Formulierung mittels der vorstehend beschriebenen Technik (Respimat®) vernebelt, sollte die ausgebrachte Masse bei wenigstens 97%, bevorzugt wenigstens 98% aller Betätigungen des Inhalators (Hube) einer definierten Menge mit einem Toleranzbereichs von maximal 25%, bevorzugt 20% dieser Menge entsprechen. If the formulation according to the invention by means of the method described above (Respimat®) nebulized, the mass expelled, in at least 97%, preferably at least 98% of all actuations of the inhaler (spray) a defined quantity with a tolerance of not more than 25%, preferably 20% of these amount correspond. Bevorzugt werden pro Hub zwischen 5 und 30 mg Formulierung als definierte Masse ausgebracht, besonders bevorzugt zwischen 5 und 20 mg. Preferably be applied as a defined mass per stroke between 5 to 30 mg formulation, more preferably between 5 and 20 mg.

Die erfindungsgemäße Formulierung kann jedoch auch mittels anderer als der vorstehend beschriebenen Inhalatoren, beispielsweise Jet-Stream-Inhalatoren oder anderen stationären Verneblern vernebelt werden. However, the formulation according to the invention can also be nebulised using inhalers other than those described above, for example jet-stream inhalers or other stationary nebulisers.

Dementsprechend betrifft ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung Arzneimittel in Form von wie vorstehend beschriebenen treibgasfreien Inhaltionslösungen oder Suspensionen in Verbindung mit einer zur Verabreichung dieser Formulierungen geeigneten Vorrichtung, bevorzugt in Verbindung mit dem Respimat®. Accordingly, a further aspect of the present invention provides pharmaceutical compositions in the form of above-described propellant-free inhalable solutions or suspensions in combination with a suitable device for administering these formulations, preferably in conjunction with the Respimat®. Bevorzugt zielt die vorliegende Erfindung auf treibgasfreie Inhaltionslösungen oder Suspensionen gekennzeichnet durch die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination aus 1 und 2 in Verbindung mit der unter der Bezeichnung Respimat® bekannten Vorrichtung. Preferably, the invention relates to propellant-free inhalable solutions or suspensions characterized by the novel combination of active substances 1 and 2 in connection with the known under the name Respimat® device. Ferner betrifft die vorliegende Erfindung vorstehend genannte Vorrichtungen zur Inhalation, bevorzugt den Respimat®, dadurch gekennzeichnet, daß sie vorstehend beschriebene erfindungsgemäße treibgasfreie Inhaltionslösungen oder Suspensionen enthalten. Further, the present invention relates to above-mentioned devices for inhalation, preferably the Respimat®, characterized in that they contain according to the invention the propellant-free inhalable solutions or suspensions as described above.

Erfindungsgemäß bevorzugt sind Inhalationslösungen, die die Wirkstoffe 1 und 2 in einer einzigen Darreichungsform enthalten. According to the invention preferably, inhalable solutions which contain the active ingredients in a single dosage form. 1 and 2 Als eine Darreichungsform werden auch Darreichungsformen verstanden, die die beiden Bestandteile 1 und 2 in Zweikammer-Kartuschen enthalten, wie sie beispielsweise durch die WO 00/23037 offenbart werden. As a dosage form and dosage forms are understood which contain the two ingredients 1 and 2 in two-chamber cartridges, as disclosed for example by WO 00/23037. Auf diese wird an dieser Stelle vollinhaltlich Bezug genommen. This is taken at this point by reference.

Die erfindungsgemäßen treibgasfreien Inhalationslösungen oder Suspensionen können neben den vorstehend, zur Applikation im Respimat vorgesehenen Lösungen und Suspensionen auch als Konzentrate oder sterile gebrauchsfertige Inhalationslösungen bzw. -suspensionen vorliegen. The propellant-free inhalable solutions or suspensions according to the invention may also be present as concentrates or sterile ready inhalable solutions or suspensions in addition to the above, intended for application in the Respimat solutions and suspensions. Aus den Konzentraten lassen sich beispielsweise durch Zugabe von isotonischen Kochsalzlösungen gebrauchsfertige Formulierungen generieren. From the concentrates can be generated formulations ready for use, for example, by the addition of isotonic saline solutions. Sterile gebrauchsfertige Formulierungen können mittels energiebetriebener Stand- oder transportabler Vernebler, die inhalierbare Aerosole mittels Ultraschall oder Druckluft nach dem Venturiprinzip oder anderen Prinzipien erzeugen, appliziert werden. Sterile formulations ready for use may be administered using energy-operated fixed or portable nebulisers which produce inhalable aerosols by means of ultrasound or compressed air by the Venturi principle or other principles are applied.

Dementsprechend betrifft ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung Arzneimittel in Form von wie vorstehend beschriebenen treibgasfreien Inhaltionslösungen oder Suspensionen, die als Konzentrate oder sterile gebrauchsfertige Formulierungen vorliegen, in Verbindung mit einer zur Verabreichung dieser Lösungen geeigneten Vorrichtung, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dieser Vorrichtung um einen energiebetriebenen Stand- oder transportablen Vernebler handelt, der inhalierbare Aerosole mittels Ultraschall oder Druckluft nach dem Venturiprinzip oder anderen Prinzipien erzeugt. Accordingly, a further aspect of the present invention provides pharmaceutical compositions in the form of above-described propellant-free inhalable solutions or suspensions, which are present as concentrates or sterile formulations ready for use, in conjunction with a device suitable for administering these solutions device, characterized in that it is in this apparatus to is an energy-operated free-standing or portable nebuliser which produces inhalable aerosols by means of ultrasound or compressed air by the venturi principle or other methods. Die folgenden Beispiele dienen einer weitergehenden Erläuterung der vorliegenden Erfindung, ohne den Umfang der Erfindung allerdings auf die nachfolgenden beispielhaften Ausführungsformen zu beschränken. The following examples are a further illustration, however, be limited to the following exemplary embodiments without limiting the scope of the invention of the present invention.

Ausgangsmaterialien raw materials Tiotropiumbromid tiotropium

Das in den nachfolgenden Formulierungsbeispielen eingesetzte Tiotropiumbromid kann wie in der Europäischen Patentanmeldung EP 418 716 A1 beschrieben, erhalten werden. The tiotropium bromide used in the following formulation examples may be obtained as described in the European Patent Application EP 418 716 A1.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Inhalationspulver kann ebenfalls kristallines Tiotropiumbromidmonohydrat eingesetzt werden. To prepare the inhalable powders according crystalline tiotropium bromide monohydrate may also be used. Dieses kristalline Tiotropiumbromidmonohydrat ist gemäß nachfolgend beschriebener Vorgehensweise erhältlich. This crystalline tiotropium bromide monohydrate obtainable according hereinafter described procedure.

In einem geeigneten Reaktionsgefäß werden in 25,7 kg Wasser 15,0 kg Tiotropiumbromid eingetragen. In a suitable reaction vessel of water are added 15.0 kg to 25.7 kg of tiotropium bromide. Die Mischung wird auf 80-90°C erhitzt und bei gleichbleibender Temperatur solange gerührt, bis eine klare Lösung entsteht. The mixture is heated to 80-90 ° C and stirred at constant temperature until a clear solution is formed. Aktivkohle (0,8 kg), wasserfeucht, wird in 4,4 kg Wasser aufgeschlämmt, diese Mischung in die Tiotropiumbromid-haltige Lösung eingetragen und mit 4,3 kg Wasser nachgespült. Activated charcoal (0.8 kg) moistened with water, water is suspended in 4.4 kg of this mixture is added to the solution containing tiotropium bromide and rinsed with 4.3 kg of water. Die so erhaltene Mischung wird wenigstens 15 min bei 80-90°C gerührt und anschließend über einen beheizten Filter in einen auf 70°C Manteltemperatur vorgewärmten Apparat filtriert. The mixture thus obtained is stirred for at least 15 min at 80-90 ° C and then filtered through a heated filter into a pre-heated to 70 ° C jacket temperature apparatus. Der Filter wird mit 8,6 kg Wasser nachgespült. The filter is rinsed with 8.6 kg of water. Der Apparateinhalt wird mit 3-5°C pro 20 Minuten auf eine Temperatur von 20-25°C abgekühlt. The contents of the apparatus are cooled at 3-5 ° C every 20 minutes to a temperature of 20-25 ° C. Mit Kaltwasserkühlung wird der Apparat auf 10-15°C weiter abgekühlt und die Kristallisation durch mindestens einstündiges Nachrühren vervollständigt. With cold water cooling, the apparatus is further cooled to 10-15 ° C and crystallisation is completed by stirring for at least another hour. Das Kristallisat wird über einen Nutschentrockner isoliert, der isolierte Kristallbrei mit 9 L kaltem Wasser (10-15°C) und kaltem Aceton (10-15°C) gewaschen. The crystals are isolated using a suction filter drier, the isolated crystal slurry with 9 liters of cold water (10-15 ° C) and cold acetone (10-15 ° C). Die erhaltenen Kristalle werden bei 25°C über 2 Stunden im Stickstoffstrom getrocknet. The crystals obtained are dried at 25 ° C for 2 hours in a nitrogen stream.
Ausbeute: 13,4 kg Tiotropiumbromidmonohydrat (86% d. Th.) Yield: 13.4 kg of tiotropium bromide monohydrate (86% of theory.).

Das so erhaltene kristalline Tiotropiumbromidmonohydrat wird nach bekannten Verfahren mikronisiert, um den Wirkstoff in Form der mittleren Teilchengröße bereitzustellen, die den erfindungsgemäßen Spezifikationen entspricht. The crystalline tiotropium bromide monohydrate thus obtained is micronised by known methods to provide the active ingredient in the form of the average particle size which meets the specifications according to the invention.

Formulierungsbeispiele formulation Examples

A) Inhaltionspulver A) inhalable

B) Treibgashaltige Inhaltionsaerosole B) Propellant gas-driven inhalable

1) Suspensionsaerosol 1) Suspension Aerosol

2) Suspensionsaerosol 2) Suspension Aerosol

3) Suspensionsaerosol 3) Suspension aerosol

4) Suspensionsaerosol 4) Suspension Aerosol

Claims (35)

  1. 1. Arzneimittel gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem oder mehreren Anticholinergika ( 1 ) in Kombination mit einem oder mehreren Dopamin- Agonisten ( 2 ), gegebenenfalls in Form ihrer Enantiomere, Gemische der Enantiomere oder in Form der Racemate, gegebenenfalls in Form der Solvate oder Hydrate sowie gegebenenfalls gemeinsam mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff. 1. drug characterized by a content of one or more anticholinergics (1) in combination with one or more dopamine agonist (2), optionally in form of the enantiomers, mixtures of enantiomers or in the form of the racemates, optionally in the form of the solvates or hydrates and optionally together with a pharmaceutically acceptable carrier.
  2. 2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffe 1 und 2 entweder gemeinsam in einer einzigen Darreichungsform oder in zwei getrennten Darreichungsformen enthalten sind. 2. A pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that the active substances 1 and 2 either together in a single dosage form or in two separate formulations.
  3. 3. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß 1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Tiotropiumsalzen, Oxitropiumsalzen oder Ipratropiumsalzen. 3. A pharmaceutical composition according to any one of claims 1 or 2, characterized in that 1 is selected from the group consisting of tiotropium salts, oxitropium salts or ipratropium salts.
  4. 4. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß 1 in Form des Chlorids, Bromids, Iodids, Methansulfonats oder para- Toluolsulfonats, bevorzugt in Form des Bromids enthalten ist. 4. Medicament according to one of claims 1 to 3, characterized in that preferably contain 1 in the form of the chloride, bromide, iodide, methanesulfonate or para-toluenesulfonate, in the form of the bromide.
  5. 5. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß 2 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Bromocriptin, Cabergolin, Alpha-Dihydroergocryptin, Lisurid, Pergolid, Pramipexol, Roxindol, Ropinirol, Tergurid, Talipexol und den 7-(2-Aminoethyl)- benzothiazolonen, der allgemeinen Formel 3 5. Medicament according to one of claims 1 to 4, characterized in that 2 is selected from the group consisting of bromocriptine, cabergoline, alpha-dihydroergocryptine, lisuride, pergolide, pramipexole, roxindole, ropinirole, terguride, talipexole and the 7- (2 aminoethyl) - benzothiazolones, the general formula 3
    worin wherein
    X und Y gleich oder verschieden -S(O) n - oder -O-; X and Y are the same or different, -S (O) n - or -O-;
    n 0, 1 oder 2; n is 0, 1 or 2;
    p, q und r gleich oder verschieden 2 oder 3; p, q and r are the same or different 2 or 3;
    Z Phenyl, welches gegebenenfalls durch einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, -OR 1 , NO 2 oder NR 2 R 3 substituiert sein kann, oder ein 5 oder 6-gliedriger N, O oder S enthaltender Heterocyclus; Z is phenyl, which is optionally substituted by a radical selected from the group consisting of halogen, -OR 1, NO 2 or NR 2 R 3 may be substituted or a 5 or 6-membered N, O or S containing heterocycle;
    R 1 , R 2 und R 3 gleich oder verschieden Wasserstoff oder C 1 -C 6 -Alkyl, R 1, R 2 and R 3 are identical or different and are hydrogen or C 1 -C 6 alkyl,
    bedeuten. mean.
  6. 6. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß 2 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Bromocriptin, Cabergolin, Alpha-Dihydroergocryptin, Lisurid, Pergolid, Pramipexol, Roxindol, Ropinirol, Tergurid, Talipexol und Viozan. 6. A pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 5, characterized in that 2 is selected from the group consisting of bromocriptine, cabergoline, alpha-dihydroergocryptine, lisuride, pergolide, pramipexole, roxindole, ropinirole, terguride, talipexole and viozan.
  7. 7. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Gewichtsverhältnisse von 1 zu 2 in einem Bereich von 1 : 300 bis 50 : 1, bevorzugt von 1 : 250 bis 40 : 1 liegen. 7. A pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 6, characterized in that the weight ratios of 1 to 2 in a range of from 1: 300 to 50: 1, preferably from 1: 250 to 40: 1 are.
  8. 8. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß eine einmaliger Applikation einer Dosierung der Wirkstoffkombination 1 und 2 von 0,01 bis 10000 µg, bevorzugt von 0,1 bis 2000 µg entspricht. 8. Medicament according to one of claims 1 to 7, characterized in that a single administration of a dosage of the active substance combination 1 and 2 of 0.01 to 10,000 ug, preferably from 0.1 to 2000 ug corresponds.
  9. 9. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form einer für die Inhalation geeigneten Darreichungsform vorliegt. 9. A pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 8, characterized in that it is in the form of a suitable dosage form for inhalation.
  10. 10. Arzneimittel nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um eine Darreichungsform ausgewählt aus der Gruppe Inhalationspulver, treibgashaltige Dosieraerosole und treibgasfreie Inhalationslösungen oder -suspensionen handelt. 10. A pharmaceutical composition according to claim 9, characterized in that it is a dosage form selected from the group inhalable powders, propellant-containing metered-dose aerosols and propellant-free inhalable solutions or suspensions.
  11. 11. Arzneimittel nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Inhalationspulver ist, welches 1 und 2 im Gemisch mit geeigneten physiologisch unbedenkliche Hilfsstoffen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Monosaccharide, Disaccharide, Oligo- und Polysaccharide, Polyalkohole, Salze, oder Mischungen dieser Hilfsstoffe miteinander enthält. 11. A pharmaceutical composition according to claim 10, characterized in that it is an inhalable powder which contains 1 and 2 in admixture with suitable physiologically acceptable excipients selected from monosaccharides, disaccharides, oligo- and polysaccharides, polyalcohols, salts from the group or mixtures of these excipients contains one another.
  12. 12. Inhalationspulver nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß der Hilfsstoff eine maximale mittlere Teilchengröße von bis zu 250 µm, bevorzugt zwischen 10 und 150 µm aufweist. 12. Inhalable powder according to claim 11, characterized in that the excipient has a maximum average particle size of up to 250 microns, preferably comprising between 10 and 150 microns.
  13. 13. Kapseln gekennzeichnet durch einen Gehalt an Inhaltionspulver nach Anspruch 11 oder 12. 13. capsules characterized by a content of inhalable powders according to claim 11 or 12 enclosure.
  14. 14. Arzneimittel nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Inhalationspulver ist, welches als Bestandteile lediglich die Wirkstoffe 1 und 2 enthält. 14. A pharmaceutical composition according to claim 10, characterized in that it is an inhalable powder which contains only the active compounds as constituents. 1 and 2
  15. 15. Arzneimittel nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um ein treibgashaltiges Inhalationsaerosol handelt, welches 1 und 2 in gelöster oder dispergierter Form enthält. 15. A pharmaceutical composition according to claim 10, characterized in that it is a propellant-containing inhalable aerosol which contains in dissolved or dispersed form. 1 and 2
  16. 16. Treibgashaltiges Inhalationsaerosol nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß es als Treibgas Kohlenwasserstoffe wie n-Propan, n- Butan oder Isobutan oder Halogenkohlenwasserstoffe wie bevorzugt fluorierte Derivate des Methans, Ethans, Propans, Butans, Cyclopropans oder Cyclobutans enthält. 16. Propellant-containing inhalable aerosol according to claim 15, characterized in that it contains, as propellant gas hydrocarbons such as n-propane, n-butane or isobutane or halohydrocarbons such as preferably fluorinated derivatives of methane, ethane, propane, butane, cyclopropane or cyclobutane.
  17. 17. Treibgashaltiges Inhaltionsaerosol nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß das Treibgas TG134a, TG227 oder ein Gemisch davon darstellt. 17. Propellant-containing Inhaltionsaerosol according to claim 16, characterized in that the propellant gas TG134a, TG227 or a mixture thereof represents.
  18. 18. Treibgashaltiges Inhalationsaerosol nach Anspruch 15, 16 oder 17, dadurch gekennzeichnet, daß es gegebenenfalls einen oder mehrere weitere Bestandteile ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kosolventien, Stabilisatoren, oberflächenaktive Mittel (surfactants), Antioxidantien, Schmiermittel und Mittel zur Einstellung des pH-Werts enthält. 18. Propellant-containing inhalable aerosol according to claim 15, 16 or 17, characterized in that it optionally one or more further constituents selected from the group consisting of cosolvents, stabilizers, surface active agents (surfactants), antioxidants, lubricants and means for adjusting the pH contains.
  19. 19. Treibgashaltiges Inhalationsaerosol nach einem der Ansprüche 15 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß es bis zu 5 Gew-% an Wirkstoff 1 und/oder 2 enthalten kann. 19. Propellant-containing inhalable aerosol according to one of claims 15 to 18, characterized in that it may% of active substance 1 and / or 2 to 5 wt.
  20. 20. Arzneimittel nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um eine treibgasfreie Inhalationslösung oder -suspension handelt, die als Lösemittel Wasser, Ethanol oder ein Gemisch aus Wasser und Ethanol enthält. 20. A pharmaceutical composition according to claim 10, characterized in that it is a propellant-free inhalable solution or suspension which contains as solvent water, ethanol or a mixture of water and ethanol.
  21. 21. Inhaltionslösung oder -suspension nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß der pH 2-7, bevorzugt 2-5 beträgt. 21. Inhaltionslösung or suspension according to claim 20, characterized in that the pH is 2-7, preferably 2-5.
  22. 22. Inhaltionslösung oder -suspension nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß der pH mittels einer Säure ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Ascorbinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Ameisensäure und Propionsäure oder Gemischen davon, eingestellt wird. 22 Inhaltionslösung or suspension according to claim 21, characterized in that the pH using an acid selected from the group consisting of hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, ascorbic acid, citric acid, malic acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, fumaric acid, acetic acid, formic and propionic acid or mixtures thereof, is set.
  23. 23. Inhalationslösung oder -suspension nach einem der Ansprüche 20 bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß sie gegebenenfalls weitere Co-Solventien und/oder Hilfsstoffe enthält. 23. inhalation solution or suspension according to one of claims 20 to 22, characterized in that it optionally contains other co-solvents and / or excipients.
  24. 24. Inhalationslösung oder -suspension nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Co-Solventien Bestandteile enthält, die Hydroxylgruppen oder andere polare Gruppen enthalten, beispielsweise Alkohole - insbesondere Isopropylalkohol, Glykole - insbesondere Propylenglykol, Polyethylenglykol, Polypropylenglykol, Glykolether, Glycerol, Polyoxyethylenalkohole und Polyoxyethylen-Fettsäureester. 24. inhalation solution or suspension according to claim 23, characterized in that it comprises constituents as co-solvents, contain hydroxyl groups or other polar groups, for example alcohols - particularly isopropyl alcohol, glycols - particularly propylene glycol, polyethylene glycol, polypropylene glycol, glycol ether, glycerol, polyoxyethylene alcohols and polyoxyethylene fatty acid ester.
  25. 25. Inhalationslösung oder -suspension nach einem der Ansprüche 23 oder 24, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Hilfsstoffe oberflächenaktive Stoffe Stabilisatoren, Komplexbildner, Antioxidantien und/oder Konservierungsstoffe, Geschmackstoffe, pharmakologisch unbedenkliche Salze und/oder Vitamine enthält. 25. inhalation solution or suspension according to one of claims 23 or 24, characterized in that it contains as excipients surfactants, stabilizers, complexing agents, antioxidants and / or preservatives, flavorings, pharmacologically acceptable salts and / or vitamins.
  26. 26. Inhalationslösung oder -suspension nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Komplexbildner Editinsäure oder ein Salz der Editinsäure, bevorzugt Natriumedetat, enthält. 26. inhalation solution or suspension according to claim 25, characterized in that it contains as complexing agent editic or a salt of editic, preferably sodium edetate.
  27. 27. Inhalationslösung oder -suspension nach Anspruch 25 oder 26, dadurch gekennzeichent, daß sie als Antioxidantien, Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ascorbinsäure, Vitamin A, Vitamin E und Tocopherole enthält. 27 inhalation solution or suspension according to claim 25 or 26, gekennzeichent characterized in that it contains, as antioxidants, compounds selected from the group consisting of ascorbic acid, vitamin A, vitamin E and tocopherols.
  28. 28. Inhalationslösung oder -suspension nach Anspruch 25, 26 oder 27, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Konservierungsmittel Verbindungen ausgewählt aus Cetylpyridiniumchlorid, Benzalkoniumchlorid, Benzoesäure und Benzoaten enthält. 28 inhalation solution or suspension according to claim 25, 26 or 27, characterized in that it contains as preservatives compounds selected from cetyl pyridinium chloride, benzalkonium chloride, benzoic acid and benzoates.
  29. 29. Inhalationslösung oder -suspension nach einem der Ansprüche 23 bis 28, dadurch gekennzeichnet, daß sie neben den Wirkstoffen 1 und 2 und dem Lösemittel nur noch Bezalkoniumchlorid und Natriumedetat enthält. 29 inhalation solution or suspension according to one of claims 23 to 28, characterized in that it contains, besides the active substances 1 and 2 and the solvent, only Bezalkoniumchlorid and sodium edetate.
  30. 30. Inhalationslösung oder -suspension nach einem der Ansprüche 23 bis 28, dadurch gekennzeichnet, daß sie neben den Wirkstoffen 1 und 2 und dem Lösemittel nur noch Benzalkoniumchlorid enthält. 30, inhalation solution or suspension according to one of claims 23 to 28, characterized in that it only contains besides the active substances 1 and 2 and the solvent benzalkonium chloride.
  31. 31. Inhalationslösung oder -suspension nach einem der Ansprüche 20 bis 30, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um ein Konzentrat oder eine sterile gebrauchsfertige Inhalationslösung oder -suspension handelt. 31 inhalation solution or suspension according to one of claims 20 to 30, characterized in that it is a concentrate or a sterile ready to use inhalable solution or suspension.
  32. 32. Verwendung einer Kapsel gemäß Anspruch 13 in einem Inhalator, bevorzugt im Handyhaler. 32. Use of a capsule according to claim 13 in an inhaler, preferably in Handyhaler.
  33. 33. Verwendung einer Inhalationslösung gemäß einem der Ansprüche 20 bis 30 zur Vernebelung in einem Inhalator gemäß der WO 91/14468 oder einem wie in den Fig. 6a und 6b der WO 97/12687 beschriebenen Inhalator. 33. Use of an inhalable solution according to one of claims 20 to 30 for nebulising in an inhaler according to WO 91/14468 or an inhaler as described in FIGS. 6a and 6b of WO 97/12687.
  34. 34. Verwendung einer Inhalationslösung gemäß Anspruch 31 zur Vernebelung in einem energiebetriebenen Stand- oder transportablen Vernebler, der inhalierbare Aerosole mittels Ultraschall oder Druckluft nach dem Venturiprinzip oder anderen Prinzipien erzeugt. 34. Use generates an inhalation solution of claim 31 for nebulising in an energy-operated free-standing or portable nebuliser which produces inhalable aerosols by means of ultrasound or compressed air by the Venturi principle or other principles.
  35. 35. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 31 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von entzündlichen oder obstruktiven Atemwegserkrankungen. 35. Use of a composition according to any one of claims 1 to 31 for the manufacture of a medicament for the treatment of inflammatory or obstructive airways diseases.
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