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Bei der Therapie von soliden Tumoren
setzt sich in der chirurgischen Medizin die Organ erhaltende Behandlung
immer mehr durch. In diesen Fällen stellt
der therapeutische Einsatz von hochintensivem Ultraschall (US) eine
viel versprechende alternative Therapieform dar [15, 5.1104]. Durch
eine extrakorporale Applikation von hochintensivem fokussiertem US
(HIFU = High Intensive Focussed Ultrasound) können auch tief im Körper gelegene
Tumore nichtinvasiv thermisch zerstört werden. Somit eignet sich der
Einsatz von HIFU für
eine Vielzahl möglicher
Tumorerkrankungen, wie z. B. für
die Behandlung von Tumoren der Brust, der Prostata, der Niere, der
Blase und der Leber [8]. Der Vorteil einer Therapie mit Ultraschall
im Vergleich zu konventionellen Tumorbehandlungen besteht vor allem
in der patientenschonenden Wirkungsweise und der daraus resultierenden
hohen Akzeptanz bei den Patienten.
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Die prinzipielle Wirkungsweise ist
in 1 dargestellt: Ein
fokussierender US-Sender strahlt hochintensiven Ultraschall ab.
Uber eine Wasservorlaufstrecke koppelt der Ultraschall in den Körper ein und
wird in die Fokusregion gebündelt.
Dort befindet sich der zu behandelnde Tumor. Die Absorption des Ultraschalls
im Gewebe führt
zu einer Erwärmung.
In der Fokusregion wird die therapeutische Wirkung des Ultraschallfeldes
maximal. Angestrebt werden bei der Ultraschall-Thermotherapie (USTT)
lokale Temperaturen im Tumor von ca. 70–90°C, welche binnen Sekunden eine
Thermonekrose in der Fokusregion (Nekrosespot) induzieren, bei gleichzeitiger
Vermeidung der Überhitzung
des den Tumor umgebenden Gewebes. Eine komplette Tumorbehandlung
erfolgt durch punktweises Aneinandersetzen einzelner Nekrosespots.
Die Wahrscheinlichkeit des thermisch bedingten Zelltodes hängt von
der erreichten Temperatur und deren Einwirkdauer ab. Neben diesem
thermischen Effekt sind noch mechanische Effekte, z. B. durch die
Kavitation (Bildung von Gas und Dampf gefüllten Hohlräumen) vorhanden.
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Folgende Problem sind heutzutage
mit dem Einsatz der Ultraschall Thermotherapie verbunden
- Eine gezielte lokale Nekroseerzeugung erfordert eine genaue
Dosierung der Therapie, um im vorgelagerten oder den Tumor umgebenden
Gewebe keine unerwünschten
Verbrennungen, sogenannte "hot spots" , zu erzeugen und dennoch
im Fokusgebiet ausreichend Wärme
zur Thermotherapie zu erreichen. Diese Dosierungsproblematik ist
in vielen Anwendungsbereichen der limitierende Faktor, welcher eine
rasche Etablierung dieser Therapie verhindert. Gerade bei der Behandlung tiefer
liegender Tumore werden aufgrund der Handlichkeit der Geräte bzw.
der Begrenztheit des US-Fensters in den menschlichen Körper, in aller
Regel schwach fokussierende US-Sender eingesetzt. Diese zeigen gegenüber stark
fokussierenden Systemen eine deutlich schlechtere Lokalität der Erwärmung (2). Somit ergibt sich für die Anwendung
in der Praxis nur ein sehr enger Bereich für die richtige Wahl, z. B.
der Erwärmungszeit
für die
Erzeugung eines Nekrosespots ohne unerwünschte "hot spots" im Vorgewebe und
unerwünschte
"cold spots" im zu behandelnden Gebiet zu hinterlassen. 2 verdeutlicht den Begriff
der Lokalität
der Erwärmung:
Die Lokalität
ergibt sich als Quotient aus dem Maximum der Wärmequelle im Fokusbereich zum
Maximum der Wärmequelle
im vorgelagerten Gewebe.
- Die Behandlung eines vollständigen
Tumors erfolgt durch punktweises Aneinandersetzen einzelner Thermonekrosen
(Scanning). Ein bisher ungelöstes
Problem der Ultraschall-Thermotherapie ist die für die Behandlung großer Tumorvolumina notwendige
lange Therapiedauer. Um thermische Akkumulationseffekte und somit
Uberhitzungen im Vorgewebe zu verhindern, muss momentan zwischen
den einzelnen Ultraschallapplikationen eine Pausenzeit eingehalten
werden, welche die eigentlich erforderliche Applikationsdauer der Therapie
drastisch erhöht.
- Die Frage, ob die Thermoablation durch fokussierten US zu einer
verstärkten
Metastasierung führt,
ist noch nicht abschließend
geklärt.
Bisher kann jedoch davon ausgegangen werden, dass keine erhöhte Metastasierungsrate
auftritt, wenn lediglich thermische Energie und keine mechanischen
Kavitationen im Tumor wirken [11, 14]. Deshalb muss die mechanische
Belastung des Gewebes durch Kavitation möglichst gering gehalten werden.
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Zur Zeit werden zur Erwärmung bzw.
zur Überhitzung
des Gewebes in der USTT ausschließlich monofrequente CW Drucksignale
vom US Sender abgestrahlt. Die Wahl der Amplitude und der Frequenz
des US Signals erfolgt in Abhängigkeit
der Lage des Tumors auf der Basis einfacher, linearer Überlegungen
sowie durch Auswertung umfangreicher in vitro und in vivo Experimente
[13, 7]. Da die für
weiche Gewebe typische US Dämpfung
exponentiell mit der Frequenz steigt, werden in der Regel für die USTT
oberflächennaher
Tumore CW-Sinussignale mit höheren
Frequenzen und geringeren Amplituden gewählt. Liegen die Tumore tiefer
im Gewebe wird üblicherweise
die Frequenz leicht reduziert, um die Eindringtiefe des US zu erhöhen. Durch
die Reduktion der Frequenz wird bei gleichbleibender Apertur des
Senders die Fokussierungswirkung zur Behandlung tief liegenden Gewebes
weiter geschwächt und
somit die Lokalität
der Erwärmung
weiter verschlechtert. Die "optimalen" Amplituden und Frequenzen
werden bisher ausschließlich
aufgrund linearer Überlegungen
so gewählt,
dass die erzielte Erwärmung
nur aufgrund der Dämpfung
der Grundfrequenz des Signals erzielt wird [13, 7]. Um unerwünschte Kavitationseffekte
zu vermeiden, werden Sinussignale mit geringen Amplituden eingesetzt.
Bei CW-Sinussignalen steigt die Kavitationswahrscheinlichkeit mit
sinkender Frequenz des Signals und steigender Druckamplitude (d.h.
auch steigender Zuganteil der Druckwelle). Hohe Druckamplituden,
die zu nichtlinearen Aufsteilungseffekten der US Wellen führen, werden
deshalb i.a. vermieden. Es spielen somit in der Regel nur lineare
Effekte bei der Erwärmung
eine Rolle. Dies bedeutet, dass bei Erhitzung von tief liegendem
Gewebe, wie es in der USTT erwünscht
ist, eine unerwünscht
hohe thermische Belastung im Vorgewebe nur schwer zu vermeiden ist.
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Um einen Wechsel der Sendefrequenz
je nach Behandlungstiefe ohne mechanisches Wechseln des Therapiekopfes
durchführen
zu können, wird
in Patent
US 5460595 ein
Multifrequenz-Therapiegerät vorgestellt.
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Hierdurch werden jedoch die generellen
Dosierungsprobleme bei der Behandlung tief liegender Tumore, wie
etwa der unerwünschte
Wärmeakkumulationseffekt
im Vorgewebe oder die schlechte Lokalität der Erwärmung nicht behoben.
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In [1] wird ein Phased-Array US-Sender
vorgestellt, mit dem gleichzeitig mehrere Temperaturfoki im Gewebe
gesetzt werden können.
Es wird gezeigt, dass hierdurch der erzielte Nekrosespot eines Scannpunktes
deutlich vergrößert und
so die Therapiezeit reduziert werden kann. Durch die gezielte Aufweitung
des Fokusareals auf mehrere benachbarte Foki wird jedoch gleichzeitig
die Lokalität
der Erwärmung
verringert, was das Dosierungsproblem weiter verschärft. Um
dieses Problem in der Praxis zu lösen, muss hier therapiebegleitend
ein nichtinvasives Temperaturmonitoring eingesetzt werden, das dabei
helfen soll, die Gratwanderung bei der Dosierung zu beherrschen.
Hierzu wird neben bildgebendem US meistens die MR-Tomographie eingesetzt.
Dies macht das ursprünglich
kostengünstige
US-Therapieverfahren sehr kostenintensiv.
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Ein Ansatz, der die Wärmeakkumulation
im Vorgewebe senkt, basiert auf einem speziellen Setzen der zeitlich
aufeinanderfolgenden Nekrosespots beim Abscannen des Tumorvolumens
[12]. Die Wahl erfolgt so, dass zwischen der Erzeugung benachbarter
Nekrosespots eine möglichst
große
Zeitspanne liegt, in der ein Abklingen der Temperatur erfolgen kann.
Somit kann die Pausenzeit zwischen dem Setzen der einzelnen Nekrosen
weiter reduziert werden.
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Die Ansätze auf der Basis von linearen Überlegungen
sind fest an die Verwendung von CW-Sinussignalen gebunden und versuchen
durch die Wahl der geeigneten Frequenz ein Optimum der Eindringtiefe
und Erwärmung
aufgrund von linearen Abschätzungen
zu erreichen. Dies führt
für die
Lokalität der
Erwärmung
zu suboptimalen Ergebnissen. Für die
praktische Anwendung der Therapie bedeutet dies, dass zum einen
die USTT von tief liegenden Tumoren ohne aufwendiges Monitoring
nicht ohne "hot spots" bzw. "cold spots" möglich ist. Außerdem muss aufgrund
der schlechten Lokalität
der Erwärmung ausreichend
Pausenzeit zwischen den einzelnen Thermonekrosen zur Abkühlung eingeräumt werden, die
ihrerseits die Therapiedauer inakzeptabel verlängert. Der Ansatz [12] versucht
lediglich die negativen Auswirkungen dieses suboptimalen Ergebnisses
bei der Erzeugung eines Nekrosespots, nämlich die unerwünschte thermische
Mehrbelastung des Vorgewebes, durch geschickte Scanning-Algorithmen
bei der Behandlung des kompletten Tumors abzumildern.
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Keiner der obigen Vorschläge führt zu einer Verbesserung
der Lokalität
der Erwärmung,
d. h. zu einer Steigerung des Verhältnisses von Maximum der Wärmequelle
im Fokusbe reich zum Maximum der Wärmequelle im vorgelagerten
Gewebe, bei der Erzeugung eines Nekrosespots.
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Die Zielsetzung dieser Erfindung
besteht darin, eine direkte Verbesserung der Lokalität der Erwärmung unter
gezielter Nutzung nichtlinearer US-Ausbreitungseffekte zu erreichen.
Hierdurch wird zum einen die Gratwanderung bei der Dosierung auch
bei tief liegenden Tumoren drastisch entschärft, so dass auch ohne teueres
online Monitoring eine praktische Behandlung möglich wird. Zum anderen erreicht
man durch eine verbesserte Lokalität auch eine deutlich geringere
thermische Belastung des Vorgewebes bei gleichzeitiger Nekrotisierung
des Tumors und kann somit die Pausenzeit zwischen den einzelnen
Nekrosespots deutlich reduzieren. Dies führt letztendlich zu einer Optimierung
der USTT, die sich sowohl in der praktischen Handhabung der Therapie
bemerkbar macht als auch zur weiteren Patientenschonung beiträgt.
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Es ist allgemein bekannt, dass die
mit dem Einsatz von hochintensivem Ultraschall verbundenen nichtlinearen
Aufsteilungseffekte der US Wellen mit einem Energietransfer von
akustischer Energie von der Grundfrequenz der Welle zu höheren harmonischen
Frequenzkomponenten verbunden sind. 3 zeigt
diesen nichtlinearen Aufsteilungsprozess, der zu einer Verformung
des Wellenprofils führt:
Ein anfängliches
Sinussignal verformt sich mit zunehmendem Laufweg, wobei eine Amplitudenaufsteilung
an der vorderen Wellenfront auftritt. Des weiteren werden diese
hochfrequenten Komponenten des Schallfeldes aufgrund der mit steigender
Frequenz exponentiell steigenden Dämpfung von weichem Gewebe stärker gedämpft [2].
In Kombination führt
die nichtlineare Schallausbreitung und die Gewebedämpfung somit
zu einem nichtlinearen Anstieg der induzierten Wärme, dort wo nichtlinear aufgesteilte
Schallwellen vorhanden sind [9, 6, 4] .
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Durch den Einsatz fokussierender
US Sender erreicht man grundsätzlich
eine Druckamplitudenerhöhung,
was im Allgemeinen zu nichtlinearen US Effekten vornehmlich in der
Fokus- und Vorfokusregion führt.
Gleichzeitig erfährt
die US Welle im Körpergewebe
eine Dämpfung,
die zu einer Druckamplitudenreduktion führt. Solange der Fokussierungsgewinn
die US Dämpfung
im Vorgewebe übersteigt, kann
man mit nichtlinearen Effekten in der Fokusregion und somit mit
einem nichtlinearen Erwärmungsgewinn
rechnen.
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Um mit monofrequenten CW-Signalen
den nichtlinearen Erwärmungsgewinn
im Zielgebiet gezielt zu steigern, muss abweichend von den "optimalen"
Einstellungen aufgrund linearer Überlegungen zum
einen die Grundfrequenz des Signals reduziert werden, um die US
Dämpfung
im Vorgewebe zu minimieren. Gleichzeitig muss zum anderen jedoch
die Druckamplitude am Sender erhöht
werden, um in der Fokusregion ausreichend Druckamplitude für nichtlineare
Aufsteilungseffekte zu erzeugen. Prinzipiell kann so die Lokalität der Erwärmung nahezu
beliebig erhöht
werden. Limitierend ist jedoch aus praktischer Sicht die Überschreitung
der mechanischen Belastungschwelle durch die Zuganteile der Schallwelle. Dies
führt zu
unerwünschten
Kavitationseffekten, die im Vorgewebe zu mechanischen Gewebezerstörungen führen. Beim
Einsatz von monofrequenten CW-Signalen, wie es bisher üblich ist,
ist somit die Ausnutzung nichtlinearer Effekte in der Praxis kaum möglich.
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In Patent WO 93/19705 wird eine praktische Realisierung
zur Optimierung der Lokalität der
Erwärmung
dargestellt. Hier wird ein nichtlinearer Erwärmungsgewinn durch konfokale
Uberlagerung zweier Ultraschall-Beams von räumlich getrennten US Sendern,
was zu nichtlinearen Intermodulationsprodukte im Fokus führt, erzielt.
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Der Kern dieser Erfindung liegt darin,
diese durch nichtlineare Effekte hervorgerufene Erwärmung nicht
nur als unvermeidlich hinzunehmen, sondern gezielt und kontrolliert
als nichtlinearer Erwärmungsgewinn
zur Optimierung der USTT zu Nutzen, um die Lokalität der Erwärmung und
somit die komplette USTT zu verbessern und dies dadurch zu erreichen,
dass zur gezielten Forcierung der nichtlinearen US Ausbreitung-
und Absorptionseffekte im Fokusbereich alternative Sendesignale
(im Gegensatz zu monofrequenten CW-Signale) eingesetzt werden, die obwohl
sie nichtlineare Amplitudeneffekte aufweisen, zu keiner mechanischen
Uberbelastung durch Kavitation führen.
Im Gegensatz zu der Vorgehensweise, wie sie in Patent WO 93/19705
beschreiben wird, wird hier der nichtlineare Erwärmungsgewinn nicht durch Uberlagerung
mehrerer getrennter US-Beams erreicht, vielmehr sind die alternativen
Sendesignale speziell darauf ausgerichtet, dass sie bei direkter
Abstrahlung von einem einzelnen US-Sender zu einem nichtlinearen
Erwärmungsgewinn
im Fokus führen.
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Die wesentlichen Vorteile dieser
Erfindung liegen darin, den nichtlinearen Erwärmungsgewinn nicht durch die
Abstrahlung monofrequenter CW-Signale zu erreichen, sondern durch
die Anwendung alternativer Signalformen zur Erhitzung. Diese sind
so konzipiert, dass zum einen die Belastung (thermisch, mechanisch)
des Vorgewebes reduziert wird, gleichzeitig jedoch durch einen nichtlinearen
Erwärmungsgewinn
im Zielgebiet deutlich mehr US-Energie in Wärme umgesetzt wird. Dies führt zu einer
Verbesserung der Lokalität,
was die praktische Dosierung der Therapie im Speziellen bei tief
liegenden Tumoren erleichtert bzw. die schonende Behandlung ermöglicht,
ohne ein teueres online-Monitoring Konzept zur Regelung zu benötigen. 4 zeigt beispielhaft, dass
eine Steigerung der Lokalität
durch den Einsatz alternativer Signalformen möglich ist (die Ergebnisse sind
Resultate eines eigens hierfür
entwickelten Simulationswerkzeugs). Im Gegensatz zu Patent WO 93/19705
vereinfacht sich durch den Einsatz eines einzigen Senders die praktische
Handhabung des Therapiegeräts:
Eine konfokale Ausrichtung der ein einzelnen Sender, wie dies in
Patent WO 93/19705 nötig
ist, entfällt.
Ausserdem benötigt
ein System bestehend aus mehreren Einzelsendern ein deutlich größeres US-Eintrittfenster
in den Körper.
Dies ist besonders für
die Behandlung tiefliegenden Gewebes, wo die gezielte Ausnutzung
des nichtlineare Erwärmungsgewinn
therapieentscheidend sein wird, nicht immer vorhanden.
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Als alternative Signalformen kommen
Mehrfrequenz-CW-Signale, Pulssignale und die Kombination von Mehrfrequenz-Signalen
und Pulssignalen in Betracht.
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Mehrfrequenz CW-Signale (bestehend
aus additiver Uberlagerung von mindestens 2 monofrequenten CW-Signale
oder Chirpsignalen) zeigen ein gegenüber monofrequenten CW-Signalen verändertes
Kavitationsverhalten [10] [3] [5]. Je nach Wahl der Frequenzen und
der Kombination können
hierdurch die Druckamplituden erhöht werden, ohne mechanische
Mehrbelastung durch Kavitation zu erzeugen. Dies kann zu einem nichtlinearen
Erwärmungsgewinn
im Zielgebiet genutzt werden. Durch die Zumischung höherer harmo nischer
Frequenzkomponenten (4,
Signal 2) kann im Vergleich zum monofrequenten Signal (4, Signal 1) mit der Grundfrequenz
zum einen der Zuganteil der Druckwelle im Gewebe weiter reduziert
und gleichzeitig der nichtlineare Aufsteilungsprozess forciert werden,
bei Reduktion der abgestrahlten US Leistung. Durch eine Überlagerung
von Grundfrequenz und einer tieferen Frequenzkomponente (4, Signal 3) wird im Vorgewebe
aufgrund der schwachen US-Absorption des tieffrequenten Anteils
nahezu keine zusätzliche
Erwärmung
erzeugt, durch das zusätzliche Druckfeld
in der Zielregion, das durch die Bündelung der tieferen Frequenzkomponente
erzeugt wird, wird das Hauptfeld bei der Grundfrequenz in den nichtlinearen
Bereich gebracht, was zu einer deutlichen Verbesserung der Lokalität führt. Die
Amplituden der beiden Frequenzkomponenten sind so gewählt, dass
jedes Signal für
sich keine Kavitation erzeugen würde. Da
all diese Prozesse nichtlinear sind, kann somit die im Fokusgebiet
erzeugte zusätzliche
nichtlineare Erwärmung
ein Vielfaches der linear erzeugten Erwärmung betragen und somit das
Verhalten der Therapie dominieren.
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Beim Ubergang von CW-Signalen zu
Pulssignalen gewinnt man nun weiterhin den Vorteil, dass die beim
CW-Signal auftretenden Überlagerungen durch
Interferenzen, die in den Regionen konstruktiver Interferenz zu
erhöhter
thermischer und mechanischer Belastung im Vorgewebe führen, vermieden werden
können.
Dadurch kann beim Pulssignal für gleiche
Zugbelastung wie beim CW-Signal die Druckamplitude am Sender verdoppelt
werden, was zu einer drastisch erhöhten nichtlinearen Aufsteilung
der Welle im Zielgebiet führt.
Ausserdem bietet das Pulssignal gegenüber dem CW-Sinus Signal viel
Freiraum zur Pulsformung. Man kann im Pulssignal durch Pulsformung
den positiven Anteil, der für
die nichtlineare Wellenaufsteilung verantwortlich ist, trennen vom
Zuganteil, der die Ursache für
die mechanische Belastung des Vorgewebes darstellt. So kann eine gezielte
Verstärkung
der nichtlinearen Ausbreitung durch einen kurzen starken Uberdruckpuls
gefolgt von einem langgezogenen, dafür nur schwachen Unterdruckanteil
erfolgen. Dies ist beim Einsatz von CW-Sinussignalen nicht möglich. Eine
Erwärmung erfolgt
durch eine hochratige Pulswiederholfrequenz größer 1 kHz. Die Verwendung von
herkömmlichen Druckpulsen
aus dem Bereich der Lithotripsie sind als alternative Signalformen
nicht geeignet. Diese Pulsformen sind nicht für die Erwärmung konzipiert und führen schon
bei Pulswiederholfrequenzen von wenigen Hz aufgrund ihrer großen Zuganteilen
zu verstärkter
Kavitation. Pulswiederholraten von größer 1 kHz, die zur Erwärmung notwendig
sind, können
deshalb nicht eingesetzt werden.
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Schließlich kann durch Kombination
von monofrequenten bzw. multifrequenten CW-Sinussignalen und Pulsen
eine Optimierung erzielt werden. Geheizt wird durch die Pulse. Das
(tieffrequente) CW-Druckfeld erzeugt durch dessen Fokussierung in der
Fokus- und Vorfokusregion eine Druckvorspannung, so dass die Nichtlinearitäten in der
US-Ausbreitung hierdurch weiter verstärkt werden.
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