DE1022755B

DE1022755B - Process for the preparation of stable concentrated solutions of thiobarbituric acid compounds

Info

Publication number: DE1022755B
Application number: DEA19369A
Authority: DE
Inventors: William Lionel Hartop Jun; Edward Power Brandes
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1952-12-29
Filing date: 1953-12-21
Publication date: 1958-01-16

Description

Verfahren zur Herstellung stabiler konzentrierter Lösungen von Thiobarbitursäureverbindungen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung stabiler konzentrierter, mit Wasser verdünnbarer Lösungen von Thiobarbitursäureverbindungen und deren Salzen. Process for the preparation of stable concentrated solutions of thiobarbituric acid compounds The invention relates to a method for producing stable concentrated, with Water-dilutable solutions of thiobarbituric acid compounds and their salts.

Thiobarbitursäure enthaltende Präparate sind wichtige Anästhetika und Hypnotika. Eine große Bedeutung haben sie unter anderem in der Chirurgie erlangt. Die Thiobarbitursäureverbindungen werden hierbei in der Regel als verdünnte wäßrige Lösungen in verhältnismäßig großen Mengen parenteral injiziert. Thiobarbitursäuren sind zwar in bestimmten organischen Lösungsmitteln gut löslich - in Wasser wie auch in der Gewebe-und Körperflüssigkeit lösen sie sich nur unvollkommen -, derartige Lösungen haben jedoch praktisch keine Bedeutung, da es nicht ganz ungefährlich ist, größere Mengen davon parenteral zu applizieren. Werden diese Lösungen aber mit Wasser verdünnt, dann fallen die Thiobarbitursäuren wieder aus. Preparations containing thiobarbituric acid are important anesthetics and hypnotics. They have achieved great importance in surgery, among other things. The thiobarbituric acid compounds are usually used as dilute aqueous Solutions injected parenterally in relatively large quantities. Thiobarbituric acids are well soluble in certain organic solvents - in water as well they dissolve only imperfectly in the tissue and body fluid - such However, solutions have practically no meaning, as it is not entirely safe to to apply larger amounts of it parenterally. But these solutions are made with water diluted, then the thiobarbituric acids precipitate again.

Aus diesen Gründen hat man zur Herstellung von injizierbaren Lösungen die wasserlöslichen Salze, insbesondere die Alkalisalze der Thiobarbitursäuren verwendet. Die Alkalisalze haben jedoch die Eigenschaft, sich in wäßrigen Lösungen unter Bildung eines kristallinen Niederschlags verhältnismäßig rasch zu zersetzen, wobei ein unangenehmer Geruch auftritt. Den Versuchen, statt der Alkalisalze die Tetraalkylammoniumsalze der Thiobarbitursäuren zu verwenden, kommt praktisch keine Bedeutung zu, da diese Salze in toxischer Hinsicht sehr viel ungünstiger als die Alkalisalze sind. For these reasons, one has to manufacture injectable solutions the water-soluble salts, especially the alkali salts of thiobarbituric acids are used. The alkali salts, however, have the property of being formed in aqueous solutions of a crystalline precipitate to decompose relatively quickly, with an unpleasant Odor occurs. The experiments, instead of the alkali salts, the tetraalkylammonium salts to use the thiobarbituric acids, is practically of no importance, since these From a toxic point of view, salts are much more unfavorable than the alkali salts.

Man war daher gezwungen, zur Herstellung von Injektionslösungen von den trockenen thiobarbitursauren Alkalisalzen auszugehen und diese kurz vor Gebrauch aufzulösen. Die Handhabung der trockenen Salze ist jedoch verhältnismäßig umständlich. One was therefore forced to produce injection solutions from to run out of dry thiobarbituric acid alkali salts and use them shortly before use dissolve. However, the handling of the dry salts is relatively cumbersome.

Die Erfindung betrifft ein überraschend einfaches Verfahren zur Herstellung stabiler Lösungen von gegebenenfalls substituierten Thiobarbitursäureverbindungen bzw. deren wasserlöslichen Salzen, die 1. auch bei hoher Konzentration eine so niedrige Viskosität aufweisen, daß sie bequem gehandhabt und abgemessen, 2. in jedem Verhältnis mit Wasser gemischt werden können, ohne einen Niederschlag zu bilden, und 3. beim Verdünnen mit Wasser auf eine für parenterale Applikation geeignete Konzentration einerseits eine genügend hohe Konzentration an aktiven Thiobarbitursäurederivaten besitzen und andererseits das Lösungsmittel in so geringer Konzentration enthalten, daß sie ohne Gefahr appliziert werden können. The invention relates to a surprisingly simple method of production stable solutions of optionally substituted thiobarbituric acid compounds or their water-soluble salts, the 1. so low even at a high concentration Viscosity to be conveniently handled and measured, 2. in any proportion can be mixed with water without forming a precipitate, and 3. at Dilute with water to a concentration suitable for parenteral administration on the one hand a sufficiently high concentration of active thiobarbituric acid derivatives and on the other hand contain the solvent in such a low concentration, that they can be applied without danger.

Zur Herstellung dieser Lösung wird gemäß Erfindung so verfahren, daß man in einem wasserfreien parenteral verträglichen, mit Wasser mischbaren alkoholischen Lösungsmittel, wie wasserfreiem Propylenglykol und/oder Äthylalkohol, gleichzeitig oder nacheinander eine wasser- freie, gegebenenfalls substituierte Thiobarbitursäureverbindung oder deren wasserlösliche Salze und ein mit Wasser mischbares alkalisches Reagens, dessen Alkalität größer ist, als zur Bildung der entsprechenden thiobarbitursauren Alkalisalze notwendig ist, löst. Bei Verwendung von Propylenglykol und Äthylalkohol kann das Verhältnis der beiden Lösungsmittelkomponenten in der Lösungsmittelmischung innerhalb weiter Grenzen variieren. Der Gehalt an Propylenglykol soll jedoch mindestens 10 Gewichtsprozent pro 100 ccm Lösungsmittel betragen. To produce this solution, the procedure according to the invention is as follows: that in an anhydrous parenterally compatible, water-miscible alcoholic Solvents such as anhydrous propylene glycol and / or ethyl alcohol at the same time or one after the other a water free, optionally substituted thiobarbituric acid compound or their water-soluble salts and a water-miscible alkaline reagent, whose alkalinity is greater than that required for the formation of the corresponding thiobarbituric acids Alkali salts is necessary, dissolves. When using propylene glycol and ethyl alcohol can be the ratio of the two solvent components in the solvent mixture vary within wide limits. However, the propylene glycol content should be at least 10 percent by weight per 100 cc of solvent.

Die Konzentration an Thiobarbitursäurederivaten liegt zwischen 10 und 70 g pro 100 ccm Lösungsmittel, wobei der Bereich zwischen 20 und 35 g pro 100 ccm Lösungsmittel bevorzugt wird. Bei mehr als 35 g Thiobarbitursäurederivat pro 100 ccm Lösungsmittel wird die Lösung verhältnismäßig viskos und damit etwas schwierig in der Handhabung. Bei einer Konzentration von mehr als etwa 25 g Thiobarbitursäurederivat pro 100 ccm Lösung erhält man sehr stabile Lösungen, wenn der Propylenglykolgehalt der Lösung etwa 20 Gewichtsprozent beträgt. The concentration of thiobarbituric acid derivatives is between 10 and 70 g per 100 cc of solvent, the range between 20 and 35 g per 100 cc solvent is preferred. If more than 35 g thiobarbituric acid derivative per With 100 cc of solvent, the solution is relatively viscous and therefore somewhat difficult in handling. At a concentration of more than about 25 g of thiobarbituric acid derivative very stable solutions are obtained per 100 ccm of solution if the propylene glycol content of the solution is about 20 percent by weight.

Als alkalisches Reagens wird dem alkoholischen Lösungsmittel vorzugsweise wasserlösliches Alkalialkylat bzw. ein Alkalimetall zugesetzt, das sich mit dem allroholischen Lösungsmittel gegebenenfalls in situ zu Alkalialkoholat umsetzt. An Stelle oder neben den Alkalialkoholaten können auch andere alkalische Reagenzien angewendet werden, wie wasserfreies Alkalihydroxyd, das man in dem alkoholischen Lösungsmittel auflöst. As the alkaline reagent, the alcoholic solvent is preferred water-soluble alkali alkylate or an alkali metal added, which is with the allroholischen solvent converts optionally in situ to alkali metal alcoholate. Instead of or in addition to the alkali alcoholates, other alkaline reagents can also be used can be used as anhydrous alkali hydroxide, which is found in the alcoholic Solvent dissolves.

Dem Natriumäthylat wird der Vorzug gegeben, da es sich in dem Lösungsmittel der Erfindung leicht löst und beim Verdünnen der konzentrierten Thiobarbitursäurederivatlösung mit Wasser auf therapeutische Konzentrationen die für eine vollständige Löslichkeit notwendige Alkalität gewährleistet, ohne daß fremde Ionen eingeführt zu werden brauchen, nachdem sich bei der Hydrolyse Natronlauge und Äthylalkohol bilden, welche beide das Lösungsvermögen der thiobarbitursauren Salze in wäßriger Lösung erleichtern.Sodium ethylate is preferred because it is in the solvent of the invention dissolves easily and when diluting the concentrated thiobarbituric acid derivative solution with water to therapeutic concentrations necessary for complete solubility the necessary alkalinity is guaranteed without the need to introduce foreign ions, after caustic soda and ethyl alcohol are formed during hydrolysis, both of which facilitate the dissolving power of thiobarbiturates in aqueous solution.

Das alkalische Reagens, z. B. die Alkalialkoholate, werden in einer Menge angewandt, die größer ist als diejenige, die - sofern man die Verfahrensvariante benutzt, dem Lösungsmittel das Thiobarbitursäurederivat in Form der freien Säure zuzusetzen - benötigt wird, um die freie Säure in das entsprechende Alkalisalz überzuführen. Mit diesem Überschuß an alkalischem Reagens, insbesondere Natriumäthylat, wird erzielt, daß das thiobarbitursaure Salz vor und nach der Verdünnung mit Wasser in Lösung bleibt. Außerdem wird verhindert, daß das Thiobarbitursäuresalz durch gegebenenfalls in dem Lösungsmittel enthaltene Feuchtigkeit zersetzt wird, da diese von dem Alkoholat unter Bildung von Alkalilauge und Alkohol abgefangen wird, ehe sie das thiobarbitursaure Salz angreifen kann. Alkalilauge und Alkohol sind aber für höhere Lebewesen parenteral verträglich. The alkaline reagent, e.g. B. the alkali alcoholates are in a Amount applied which is greater than that which - provided that the procedural variant used, the solvent the thiobarbituric acid derivative in the form of the free acid add - is required to convert the free acid into the corresponding alkali salt. With this excess of alkaline reagent, in particular sodium ethylate, is achieved that the thiobarbituric acid salt before and after dilution with water in solution remain. It is also prevented that the thiobarbituric acid salt by possibly Moisture contained in the solvent is decomposed, as this is caused by the alcoholate is trapped with the formation of alkali and alcohol before the thiobarbituric acid Salt can attack. However, alkali and alcohol are parenteral for higher living beings compatible.

Die Menge, in der das alkalische Reagens angewandt wird, soll unterhalb derjenigen gehalten werden, bei welcher Reizungen oder andere ungünstige Effekte bei der Injektion nach der üblichen therapeutischen Verdünnung auf eine 2,5- bis 5%ige wäßrige Lösung des thiobarbitursauren Salzes eintreten, aber oberhalb derjenigen liegen, die für eine vollkommene Mischbarkeit mit Wasser und Löslichkeit nach der Verdünnung erforderlich ist. Die benötigte Menge an alkalischem Reagens, die für eine vollständige Löslichkeit nach der Verdünnung mit Wasser notwendig ist, hängt auch von der C O2-Konzentration, des zur Verdünnung verwendeten Wassers und der konzentrierten Lösung des thiobarbitursauren Salzes ab und soll so hoch sein, daß die aus den Konzentraten hergestellten therapeutischen wäßrigen Verdünnungen einen p-Wert von etwa 10, vorzugsweise von etwa 10,5, aufweisen. Gegebenenfalls kann dem für die Herstellung von therapeutischen Verdünnungen verwendeten Wasser Na2C O3 zugefügt werden. The amount in which the alkaline reagent is used should be below those at which irritation or other adverse effects are kept in the case of injection after the usual therapeutic dilution to a 2.5 to Enter 5% aqueous solution of the thiobarbituric acid salt, but above that that for perfect miscibility with water and solubility according to the Dilution is required. The amount of alkaline reagent required for complete solubility after dilution with water is necessary depends also on the C O2 concentration, the water used for dilution and the concentrated solution of the thiobarbiturate and should be so high that the therapeutic aqueous dilutions prepared from the concentrates p-value of about 10, preferably of about 10.5. If necessary, the water Na2C O3 used for the preparation of therapeutic dilutions be added.

Nach der bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird das Alkali in Form von Alkalimetall der wasserfreien konzentrierten Lösung der Thiobarbitursäureverbindung, die darin in Form der freien Säure und/oder in Form des Alkalisalzes vorliegen kann, in einer Menge zugesetzt, die um 5 bis 30 Gewichtsprozent diejenige Alkalimetallmenge übersteigt, die - bezogen auf die Gesamtmenge der in der Lösung vorhandenen Thiobarbitursäureverbindung - von dieser unter Salzbildung gebunden werden könnte und/oder werden kann. According to the preferred embodiment of the invention, the alkali in the form of alkali metal of the anhydrous concentrated solution of the thiobarbituric acid compound, which can be in the form of the free acid and / or in the form of the alkali salt, added in an amount which is around 5 to 30 percent by weight that amount of alkali metal exceeds that - based on the total amount of thiobarbituric acid compound present in the solution - Could and / or can be bound by this with salt formation.

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird zweckmäßig eine berechnete Menge Natriummetall, das beispielsweise einen 300J0igen Überschuß vorsieht, in überschüssigem reinem Äthylalkohol, vorzugsweise unter einer inerten Atmosphäre von Stickstoff, um die Absorption von C O2 und Sauerstoff aus der Luft zu verhindern, zu einer alkoholischen Lösung von Natriumäthylat gelöst. Die Äthylatlösung wird anschließend mit der gewünschten Menge Propylenglykol gemischt und diese zum Lösen des Natriumsalzes der Äthyl-(l-methylbutyl)-thiobarbitursäure oder seiner wasserfreien alkoholischen Lösung verwendet. Die gebildete Lösung wird filtriert, wobei eine klare, schwach grünlichgelbe Lösung erhalten wird, welche über einen längeren Zeitraum auf einer Temperatur von 100 gehalten oder bei einer Temperatur von 125 sterilisiert werden kann, ohne daß sie sich zersetzt. To carry out the method according to the invention, it is expedient a calculated amount of sodium metal that is, for example, a 300% excess provides in excess pure ethyl alcohol, preferably under an inert Atmosphere of nitrogen to the absorption of C O2 and oxygen from the air to prevent being dissolved into an alcoholic solution of sodium ethylate. The ethylate solution is then mixed with the desired amount of propylene glycol and this to Dissolve the sodium salt of ethyl (l-methylbutyl) thiobarbituric acid or its anhydrous alcoholic solution used. The resulting solution is filtered, a clear, pale greenish-yellow solution is obtained, which over a for a longer period of time held at a temperature of 100 or at a temperature of 125 can be sterilized without decomposing.

Um die relative Stabilität der neuen Thiobarbituratlösungen und der wäßrigen Lösungen derselben Konzentration zu bestimmen, wurden die Thiobarbituratlösungen in verschlossene Glasampullen eingebracht und 1, 5, 12, 18 und 24 Stunden in einem Wasserbad auf 100 erhitzt. Im Anschluß daran wurde jede Thiobarbituratlösung auf äußerliche Veränderungen untersucht und mit verschiedenen Mengen Wasser gemischt, um zu prüfen, ob sich ein Niederschlag bildet. Die üblichen wäßrigen Thiobarbituratlösungen zeigten schon nach etwa lstündigem Erhitzen auf 1002 Anzeichen von Zersetzung, während die nicht wäßrigen, erfindungsgemäßen Lösungen auch nach 24stündigem Erhitzen auf 100" keine Veränderungen aufwiesen. Vergleichende pharmakologische Teste ergaben, daß die erfindungsgemäßen nicht wäßrigen Lösungen nach 24stündigem Erhitzen auf 100°, wenn sie nach Verdünnen mit Wasser in einer Konzentration von 2,50/0 Kaninchen injiziert wurden, ihre ursprüngliche Wirksamkeit behalten haben. In order to determine the relative stability of the new thiobarbiturate solutions and the The thiobarbiturate solutions were used to determine aqueous solutions of the same concentration placed in sealed glass ampoules and 1, 5, 12, 18 and 24 hours in one Water bath heated to 100. Subsequently, each thiobarbiturate solution was on external changes examined and mixed with various amounts of water, to see if a precipitate forms. The usual aqueous thiobarbiturate solutions showed signs of decomposition after about 1 hour of heating to 1002, while the non-aqueous solutions according to the invention even after heating for 24 hours 100 "showed no changes. Comparative pharmacological tests showed that the non-aqueous solutions according to the invention after 24 hours of heating 100 ° if after dilution with water at a concentration of 2.50 / 0 rabbits injected have retained their original effectiveness.

An Hand der folgenden Beispiele soll das erfindungsgemäße Verfahren näher erläutert werden. The process according to the invention is intended to be based on the following examples are explained in more detail.

Beispiel 1 Aus folgenden Ingredienzien wird eine stabile Lösung, die auf 100 ccm Lösung 25 g des Natriumsalzes von Äthyl-(1-methylbutyl)-thiobarbitursäure enthält, hergestellt. Example 1 A stable solution is made from the following ingredients 25 g of the sodium salt of ethyl (1-methylbutyl) thiobarbituric acid per 100 cc solution contains, manufactured.

Natriummetall ...................... .... 0,44 g Natriumsalz der Äthyl-(l-methylbutyl)-thiobarbitursäure .......................... 50 g Propylenglykol ............................ 40 ccm Athylalkohol abs............................... 120 ccm Bei der Herstellung dieser Lösung wird das Natriummetall fein zerteilt, von dem Schutzlösungsmittel freigewaschen, dem absoluten Äthylalkohol zugefügt und so lange stehengelassen, bis sich das Natrium mit dem Äthylalkohol zur Natriumäthylatlösung umgesetzt hat. Sodium metal ...................... .... 0.44 g sodium salt of Ethyl- (l-methylbutyl) thiobarbituric acid .......................... 50 g propylene glycol ............................ 40 ccm ethyl alcohol abs .................. ............. 120 ccm In the preparation of this solution, the sodium metal is finely divided, washed free of the protective solvent, added to the absolute ethyl alcohol and Let stand until the sodium and the ethyl alcohol form the sodium ethylate solution implemented.

Anschließend fügt man die bestimmte Menge Propylenglykol zu der Äthylatlösung hinzu. Dann löst man das Natriumsalz der Äthyl-(l -methylbutyl) -thiob arbitursäure in der alkalischen Propylenglykol-Äthylalkohol-Lösung (die Lösung wird schwach grünlichgelb), filtriert sie durch eine Porzellanfilterkerze, füllt in Behälter und verschließt sie.Then add a certain amount of propylene glycol to the ethylate solution added. Then the sodium salt of ethyl- (1-methylbutyl) -thiobium arbituric acid is dissolved in the alkaline propylene glycol ethyl alcohol solution (the solution turns pale greenish yellow), filter it through a porcelain filter candle, fill it into a container and seal it she.

Diese Thiobarbituratlösung wird in verschlossenen Glas ampullen 5 Stunden lang in einem Wasserbad auf 100C erhitzt. Nach Beendigung der Erhitzung zeigt die Thiobarbituratlösung äußerlich keine Veränderung, kann mit Wasser in jedem Verhältnis gemischt werden, ohne daß sich ein Niederschlag bildet, und zeigt, wenn sie Kaninchen intravenös injiziert wird, die ursprüngliche Wirksamkeit. This thiobarbiturate solution is put into sealed glass ampoules 5 Heated in a water bath at 100C for hours. After finishing the heating if the thiobarbiturate solution shows no external changes, it can be mixed with water in everyone Ratio can be mixed without forming a precipitate, and shows if it is injected intravenously into rabbits, the original effectiveness.

Beispiel 2 Aus folgenden Bestandteilen wird eine stabile Lösung, die pro 100 ccm Lösungsmittel 35 g des Natriumsalzes der Äthyl-(1-methylbutyl)-thiobarbitursäure enthält, hergestellt: Natriummetall ......................... ...... 0,65 g Natriumsalz der Äthyl-(l-methylbutyl)-thiobarbitursäure .......................... 70 g Propylenglykol ............................... 50 g Äthylalkohol abs. .............................. 50 g 50:50 Propylenglykol: Äthylalkohol abs. Example 2 A stable solution is made from the following components, 35 g of the sodium salt of ethyl (1-methylbutyl) thiobarbituric acid per 100 cc of solvent contains, manufactured: sodium metal ......................... ...... 0.65 g sodium salt of ethyl (l-methylbutyl) thiobarbituric acid .......................... 70 g propylene glycol ............................... 50 g ethyl alcohol abs. .............................. 50 g 50:50 propylene glycol: ethyl alcohol abs.

(Gewichtsprozent) ................ ad 200 ccm In der im Beispiel 1 beschriebenen Weise wird eine Natriumalkoholatlösung hergestellt und diese dem Natriumsalz der Äthyl-(l-methylbutyl)-thiobarbitursäure zugesetzt. Dann füllt man mit weiterer Lösungsmittelmischung auf 200 ccm auf und filtriert in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise. (Percent by weight) ................ to 200 ccm In In the manner described in Example 1, a sodium alcoholate solution is prepared and this added to the sodium salt of ethyl (l-methylbutyl) thiobarbituric acid. Then it is made up to 200 cc with a further solvent mixture and filtered in the manner described in Example 1.

Die erhaltene Thiobarbitursäurelösung zeigt nach 5 Stunden Erhitzen in verschlossenen Glasampullen auf 100° keine Veränderung, kann mit Wasser in jedem Verhältnis gemischt werden, ohne einen Niederschlag zu bilden, und zeigt bei intravenöser Injektion an Kaninchen die ursprüngliche Wirksamkeit. The thiobarbituric acid solution obtained shows after heating for 5 hours in sealed glass ampoules at 100 ° no change, can with water in each Ratio can be mixed without forming a precipitate, and shows when intravenous Injection to rabbits the original effectiveness.

Beispiel 3 Eine stabile Lösung, welche in 100 ccm Lösungsmittel 30 g des Natriumsalzes der Äthyl-(l-methylbutyl)-thiobarbitursäure enthält, wird nach der im Beispiel 1 beschriebenen Weise aus folgenden Bestandteilen hergestellt: Natriummetall .................... ...... 0,60 g Natriumsalz der Äthyl-(l-methylbutyl)-thiobarbitursäure .................. .. 60 g Propylenglykol .................. 50 g Äthylalkohol abs. ......................... 50 g 70:30 Propylenglykol: Äthylalkohol abs. Example 3 A stable solution which is dissolved in 100 ccm of solvent 30 g of the sodium salt of ethyl (l-methylbutyl) thiobarbituric acid is used according to prepared in the manner described in Example 1 from the following ingredients: sodium metal .................... ...... 0.60 g of the sodium salt of ethyl (l-methylbutyl) thiobarbituric acid .................. .. 60 g propylene glycol .................. 50 g ethyl alcohol abs. ......................... 50 g 70:30 propylene glycol: ethyl alcohol abs.

(Gewichtsprozent) ...................... ad 200 ccm Die erhaltene Thiobarbitursäurelösung zeigt nach 5 Stunden Erhitzen in verschlossenen Glasampullen auf 100° keine Veränderung, kann mit Wasser in jedem Verhältnis gemischt werden, ohne Niederschlag zu bilden, und zeigt bei intravenöser Injektion an Kaninchen die ursprüngliche Wirksamkeit. (Percent by weight) ...................... ad 200 ccm The received Thiobarbituric acid solution shows after 5 hours of heating in sealed glass ampoules no change at 100 °, can be mixed with water in any ratio, without formation of precipitate, and when injected intravenously into rabbits shows the original effectiveness.

Beispiel 4 Eine stabile Lösung, die pro 100 ccm Lösungsmittel 25 g des Natriumsalzes der Äthyl-(l -methylbutyl) -thiobarbitursäure enthält, wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt: Natriummetall ........................ 4,80 g Äthyl-(l-methylbutyl)-thiobarbitursäure 45,9 g Äthylalkohol abs. ......................... 80 ccm Propylenglykol ...................... ad 200 ccm Das Natriummetall wird in feinverteiltem Zustand unter Stickstoff mit abs. Äthylalkohol umgesetzt und zu der klaren Natriumäthylatlösung, die mehr Natrium enthält, als für die Bildung des Natriumsalzes der Thiobarbitursäure erforderlich ist, 25 ccm frisch destilliertes Propylenglykol sowie die Äthyl-(l -methylbutyl)-thiobarbitursäure zugefügt. Die Menge der Thiobarbituratlösung beträgt nahezu 155 ccm, welche sich mit Wasser in jedem Verhältnis mischen läßt. Um die Volumenmessung der Lösung zu erleichtern, wird sie mit Propylenglykol auf 200 ccm aufgefüllt. Example 4 A stable solution which contains 25% per 100 ccm of solvent g of the sodium salt of ethyl (l -methylbutyl) thiobarbituric acid is used made from the following components: sodium metal ........................ 4.80 g of ethyl (l-methylbutyl) thiobarbituric acid 45.9 g of ethyl alcohol abs. ......................... 80 ccm propylene glycol ...................... to 200 ccm The sodium metal is in finely divided state under nitrogen with abs. Ethyl alcohol implemented and to the clear sodium ethylate solution, which contains more sodium than for the formation of the sodium salt the thiobarbituric acid is required, 25 cc of freshly distilled propylene glycol and the ethyl (l -methylbutyl) thiobarbituric acid added. The amount of thiobarbiturate solution is almost 155 ccm, which can be mixed with water in any ratio. To make it easier to measure the volume of the solution, it is made up with propylene glycol 200 cc filled up.

Die Lösung läßt man 24 Stunden in einem geschlossenen Behälter unter Stickstoff stehen und filtriert über Glaswolle in Ampullen. The solution is left in a closed container for 24 hours Stand nitrogen and filter through glass wool in ampoules.

Die Ampullen mit den Thiobarbituraten zeigten nach Sstündigem Erhitzen auf 100° keine Verminderung der an ästhetischen Wirkung; desgleichen trat keine Veränderung in der anästhetischen Wirkung ein, wenn die Ampullen 3 Monate auf 40° gehalten wurden. The ampoules with the thiobarbiturates showed after heating for 5 hours at 100 ° there is no reduction in the aesthetic effect; neither did any Change in anesthetic effect when the ampoules 3 months at 40 ° were held.

Beispiel 5 Eine stabile Lösung des Natriumsalzes der Allyl-(l-methylbutyl)-thiobarbitursäure wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt: Natriummetall ..................... 6,0 g Allyl-(l-methylbutyl)-thiobarbitursäure .. 46,1 g Propylenglykol ......................... 50 ccm Äthylalkohol abs. ....................... ad 200 ccm Das Natriummetall wird mit 80 ccm abs. Alkohol unter Stickstoff umgesetzt und zu der alkalischen Lösung die Allyl-(1-methylbutyl)-thiobarbitursäure hinzugefügt. Example 5 A stable solution of the sodium salt of allyl (1-methylbutyl) thiobarbituric acid is made from the following components: Sodium metal ..................... 6.0 g allyl (l-methylbutyl) thiobarbituric acid .. 46.1 g propylene glycol ......................... 50 ccm ethyl alcohol abs. ....................... ad 200 ccm The sodium metal becomes with 80 ccm abs. Alcohol reacted under nitrogen and converted to the alkaline solution the allyl- (1-methylbutyl) -thiobarbituric acid added.

Die gesamte Säuremenge löst sich sehr schnell auf, jedoch bildet sich innerhalb einiger Minuten ein schwerer kristalliner Niederschlag. Nach Zusatz des frisch destillierten Propylenglykols bildet sich eine klare gelbe Lösung, die beim Stehen keinen Niederschlag zeigt.The entire amount of acid dissolves very quickly, but forms a heavy crystalline precipitate within a few minutes. After adding the Freshly distilled propylene glycol forms a clear yellow solution, which when Standing shows no precipitation.

Das Volumen der Lösung wird mit Äthylalkohol auf 200 ccm aufgefüllt. Die Lösung enthält in 200 ccm Lösungsmittel 25 g des Natriumsalzes der Allyl-(l-methylbutyl)-thiobarbitursäure. Man läßt die Lösung 2 Tage in einem geschlossenen Gefäß unter Stickstoff stehen und filtriert sie anschließend über Glaswolle. Die klare Lösung wird in Ampullen gefüllt.The volume of the solution is made up to 200 cc with ethyl alcohol. The solution contains 25 g of the sodium salt of allyl (1-methylbutyl) thiobarbituric acid in 200 cc of solvent. The solution is left to stand for 2 days in a closed vessel under nitrogen and then filter it through glass wool. The clear solution is in ampoules filled.

Beispiel 6 Eine Lösung, die 25 g des Natriumsalzes der Allyl-(l-methylbutyl)-thiobarbitursäure pro 100 ccm Lösungsmittel, bestehend aus einer Äthylalkohol-Propylenglykol-Mischung, die ein Lösungsmittelgewichtsverhältnis von 30:70 besitzt und einen Natriumüberschuß von nahezu 10 Gewichtsprozent enthält, wird aus folgenden Bestandteilen in der im Beispiel 1 angegebenen Weise hergestellt: Natriummetall ......................... ..... 0,06 g Äthylalkohol abs. ......................... 3,0 g Propylenglykol .......................... 7,0 g Natriumsalz der Allyl-(l-methylbutyl)-thiobarbitursäure ........................ 6,25 g 30:70 - Äthylalkohol-Propylenglykol-Mischung ..................... .... ad 25 ccm Nach 5stündigem Erhitzen auf 100° zeigt diese Lösung keine Zersetzungserscheinungen. Die pharmakologische Wirksamkeit der verdünnten wäßrigen Thiobarbituratlösung zeigt beim Vergleich mit der verdünnten wäßrigen Lösung der Thiobarbiturat-Kontrollprobe keine Veränderung. Example 6 A solution containing 25 g of the sodium salt of allyl (1-methylbutyl) thiobarbituric acid per 100 ccm of solvent, consisting of an ethyl alcohol-propylene glycol mixture, which has a solvent weight ratio of 30:70 and an excess of sodium of almost 10 percent by weight is composed of the following ingredients in the im Example 1 prepared: Sodium metal ......................... ..... 0.06 g ethyl alcohol abs. ......................... 3.0 g propylene glycol .................... ...... 7.0 g sodium salt of allyl- (l-methylbutyl) -thiobarbituric acid ........................ 6.25 g 30:70 - ethyl alcohol-propylene glycol mixture ..................... .... ad 25 ccm After heating at 100 ° for 5 hours, this solution shows no signs of decomposition. Shows the pharmacological effectiveness of the dilute aqueous thiobarbiturate solution when compared to the dilute aqueous solution of the thiobarbiturate control sample no change.

Bei der Herstellung von Lösungen der oben angegebenen Allylthiobarbiturate wie bei Verwendung des Natriumsalzes der Äthyl-(l-methylbutyl)-thiobarbitursäure muß darauf geachtet werden, Barbitursäuren oder deren Salze zu verwenden, die im wesentlichen von Schwermetallverunreinigungen frei sind, da durch diese Verunreinigungen Miß färbungen oder Fällungen in der Lösung verursacht werden können, ohne daß jedoch eine bestimmbare Abnahme der an ästhetischen Aktivität der Lösung eintritt. In the preparation of solutions of the above-mentioned allyl thiobarbiturates as when using the sodium salt of ethyl (l-methylbutyl) thiobarbituric acid Care must be taken to use barbituric acids or their salts, which are im are essentially free of heavy metal impurities because of these impurities Discoloration or precipitations in the solution can be caused without, however a determinable decrease in the aesthetic activity of the solution occurs.

Beispiel 7 Eine Lösung des Natriumsalzes der Äthyl-(l-methylbutyl)-thiobarbitursäure wird aus folgenden Bestandteilen gebildet: Natriummetall ..................... ..... 6,2 g Äthyl-(l-methylbutyl)-thiobarbitursäure 27,6 g Propylenglykol .......................... 10 ccm Äthylalkohol abs. .......................... 90 ccm Das Natriummetall wird in 80 ccm abs. Äthylalkohol gelöst und die gebildete alkoholische Natriumäthylatlösung zu einer alkoholischen Thiobarbitursäurelösung hinzugefügt. Durch Zusatz von weiteren 10 ccm abs. Example 7 A solution of the sodium salt of ethyl (1-methylbutyl) thiobarbituric acid is formed from the following components: Sodium metal ..................... ..... 6.2 g ethyl (l-methylbutyl) thiobarbituric acid 27.6 g propylene glycol .......................... 10 ccm ethyl alcohol abs. .......................... 90 cc The sodium metal becomes in 80 ccm abs. Ethyl alcohol dissolved and the alcoholic sodium ethylate solution formed to an alcoholic thiobarbituric acid solution added. By Add another 10 ccm abs.

Äthylalkohol wird das Volumen der Lösung auf 120 ccm gebracht, wobei zunächst eine vollkommene Lösung der Säure eintritt, nach einiger Zeit fällt allerdings das Natriumsalz der Säure wieder aus. Versetzt man diese Lösung jedoch mit 10 ccm Propylenglykol, so bildet sich eine klare Lösung, aus der beim Stehen kein Niederschlag ausfällt und die mit Wasser in jeder beliebigen Menge verdünnt werden kann.Ethyl alcohol is brought to the volume of the solution to 120 ccm, whereby at first a complete solution of the acid occurs, but after a while it falls the sodium salt of the acid back off. However, if you add 10 ccm to this solution Propylene glycol, a clear solution forms, from which no precipitate is formed on standing precipitates and which can be diluted with water in any amount.

Beispiel 8 Eine stabile Lösung des Natriumsalzes der Äthyl-(l-methylbutyl)-thiobarbitursäure mit 25 g Barbiturat pro 100 ccm Lösung, welche aus Äthylalkohol und Propylenglykol in einem Gewichtsverhältnis von 1:1 besteht und einen 10%igen Natriumüberschuß enthält, wird aus folgenden Bestandteilen nach der im Beispiel 1 angegebenen Weise hergestellt: Natriummetall * 0, 44 0,44 g Äthylakohol abs. ......................... 25,0 g Propylenglykol . ..... 25,0 g Natriumsalz der Äthyl- (1 -methylbutyl)-thiobarbitursäure .......... 0,0 g Äthylalkohol-Propylenglykol-Mischung 1:1 (Gewichtsverhältnis) .............. ad 200 ccm Das Thiobarbiturat wird in Ampullen 24 Stunden auf 100° erhitzt, wobei weder eine Zersetzung eintritt noch die anästhetische Wirksamkeit des Thiobarbiturpräparates in irgendeiner anderen Weise ungünstig beeinflußt wird. Example 8 A stable solution of the sodium salt of ethyl (1-methylbutyl) thiobarbituric acid with 25 g barbiturate per 100 ccm solution, which is made from ethyl alcohol and propylene glycol consists in a weight ratio of 1: 1 and contains a 10% excess sodium, is made from the following ingredients according to the manner given in Example 1: Sodium metal * 0.44 0.44 g ethyl alcohol abs. ......................... 25.0 grams of propylene glycol . ..... 25.0 g sodium salt of ethyl- (1-methylbutyl) -thiobarbituric acid .......... 0.0 g ethyl alcohol-propylene glycol mixture 1: 1 (weight ratio) .............. ad 200 ccm The thiobarbiturate is heated to 100 ° in ampoules for 24 hours, with neither decomposition occurs nor the anesthetic effectiveness of the thiobarbitur preparation is adversely affected in any other way.

Beispiel 9 Eine stabile Lösung des Natriumsalzes der Äthyl-(l-methylbutyl)-thiobarbitursäure mit einer Nonzentration von 25 g pro 100 ccm Lösungsmittel, bestehend aus einer Mischung von Äthylalkohol und Propylenglykol in einem Gewichtsverhältnis von 20:80, die etwa 30% überschüssiges Natrium enthält, wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt: Natriummetall ........................ 1,31 g Äthylalkohol abs. .................... 20 g Propylenglykol . ......... 80 g Natriumsalz der Äthyl-(1-methylbutyl)-thiobarbitursäure 50 50 g Äthylalkohol abs. - Propylenglykol, 20:80 (Gewichtsverhältnis) .................. ad 200 ccm Das Thiobarbiturat wird in der Lösungsmittelmischung mit dem verhältnismäßig hohen Propylenglykolgehalt, welche 30% überschüssiges Natrium enthält, in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise gelöst, wobei eine niederviskose Lösung entsteht, die nach 18stündigem Erhitzen auf erhöhte Temperaturen stabil bleibt und nach 24stündigem Erhitzen auf 100° keine Abnahme in der anästhetischen Wirkung zeigt. Nach dem Verdünnen mit Wasser, entweder vor oder nach dem Erhitzen, tritt über längere Zeiträume hinweg keine Fällung der Thiobarbitursäure oder deren Salze auf. Example 9 A stable solution of the sodium salt of ethyl (1-methylbutyl) thiobarbituric acid with a concentration of 25 g per 100 ccm of solvent, consisting of one Mixture of ethyl alcohol and propylene glycol in a weight ratio of 20:80, which contains about 30% excess sodium, is made from the following ingredients: Sodium metal ........................ 1.31 g ethyl alcohol abs. .................... 20 g propylene glycol. ......... 80 g of the sodium salt of ethyl (1-methylbutyl) thiobarbituric acid 50 50 g ethyl alcohol abs. - Propylene glycol, 20:80 (weight ratio) .................. ad 200 ccm The thiobarbiturate is proportionately in the solvent mixture with the high propylene glycol content, which contains 30% excess sodium, in the im Example 1 described way dissolved, whereby a low-viscosity solution is formed, which remains stable after 18 hours of heating at elevated temperatures and after 24 hours Heating to 100 ° shows no decrease in the anesthetic effect. After diluting with water, either before or after heating, occurs over long periods of time no precipitation of thiobarbituric acid or its salts.

Beispiel 10 Eine Lösung des Natriumsalzes der Äthyl-(1-methyl-Dutyl)-thiobarbitursäure mit einer Konzentration von 25 g pro 100 ccm Lösungsmittel in Propylenglykol, welche Natriumäthylat in einer Menge enthält, die mehr als nahezu 300/o der Natriummenge beträgt, welche gewichtsmäßig für die Bildung des Natriumsalzes der Thiobarbitursäure benötigt wird, wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt: Natriumäthylat .................... .... 3,87 g Natriumsalz der Äthyl-(1 -methylbutyl) -thiobarbitursäure ...................... 50,0 g Propylenglykol, US P ................ ad 200 ccm Man versetzt 3,87 g Natriumäthylat mit 100 g Propylenglykol, setzt dieser Lösung das Natriumsalz der Äthyl-(1-methylbutyl)-thiobarbitursäure zu und füllt das Volumen der Lösung mit Propylenglykol auf 200 ccm auf. Nach dem Filtrieren in der üblichen Weise wird die klare Thiobarbituratlösung in Ampullen gefüllt. Example 10 A solution of the sodium salt of ethyl (1-methyl-dutyl) thiobarbituric acid with a concentration of 25 g per 100 cc of solvent in propylene glycol, which Contains sodium ethylate in an amount which is more than nearly 300 / o the amount of sodium is, which by weight for the formation of the sodium salt of Thiobarbituric acid is required, is made from the following components: Sodium ethylate .................... .... 3.87 g sodium salt of ethyl- (1-methylbutyl) -thiobarbituric acid ...................... 50.0 g of propylene glycol, US P ................ ad 200 ccm. 3.87 g of sodium ethylate are added with 100 g of propylene glycol, this solution sets the sodium salt of ethyl (1-methylbutyl) thiobarbituric acid and fills the volume of the solution with propylene glycol to 200 ccm. After this Filtering in the usual way is the clear thiobarbiturate solution in ampoules filled.

Die Thiobarbituratlösung ist auch bei längerem Erhitzen stabil und kann mit Wasser in jedem Verhältnis verdünnt werden.The thiobarbiturate solution is stable and even with prolonged heating can be diluted with water in any ratio.

Beispiel 11 Eine Lösung des Natriumsalzes der Äthyl-(l-methylbutyl)-thiobarbitursäure, welche einen 10%igen Natriumüberschuß in Form von Natriumäthylat enthält, wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt: Natriummetall W ..... 0,34 g Natriumsalz der Äthyl-(l -methylbutyl) -thiobarbitursäure ....................... 20 g Äthylalkohol abs. * ...... 60 ccm Äthylalkohol abs ...................... ad 200 ccm Das Natriummetall wird mit einem Überschuß von abs. Äthylalkohol (60 ccm) umgesetzt und in der alkalischen alkoholischen Lösung, deren Volumen durch Zusatz von abs. Äthylalkohol auf 200 ccm aufgefüllt wurde, das Natriumsalz der Äthyl-(1-methylbutyl)-thiobarbitursäure aufgelöst. Es bildet sich eine stabile Lösung, die 10 g des Thiobarbiturats pro 100 ccm Lösung enthält. Example 11 A solution of the sodium salt of ethyl (l-methylbutyl) thiobarbituric acid, which contains a 10% excess sodium in the form of sodium ethylate, is from following ingredients: Sodium metal W ..... 0.34 g sodium salt of Ethyl- (l -methylbutyl) -thiobarbituric acid ....................... 20 g ethyl alcohol Section. * ...... 60 ccm ethyl alcohol abs ...................... ad 200 ccm The sodium metal is used with an excess of abs. Ethyl alcohol (60 ccm) implemented and in the alkaline alcoholic solution, the volume of which by adding abs. Ethyl alcohol to 200 cc was made up, the sodium salt of ethyl (1-methylbutyl) thiobarbituric acid dissolved. A stable solution forms, containing 10 g of thiobarbiturate per 100 cc of solution contains.

Beispiel 12 Eine Lösung des Natriumsalzes der Äthyl-(l-methylbutql)-thiobarbitursäure mit einer Konzentration von 25 g pro 100 ccm Lösung in einem Lösungsmittelgemisch, bestehend aus 30 Gewichtsteilen Äthylalkohol und 70 Gewichtsteilen Propylenglykol, welches Natriumäthylat in einer Menge enthält, die mehr als nahezu 30% der Natriummenge beträgt, welche gewichtsmäßig für die Bildung des Natriumsalzes der Thiobarbitursäure benötigt wird, wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt: Natriummetall ................................ 1,31 g Natriumsalz der Äthyl-(1-methylutyl)-thiobarbitursäure ...................... 50 g Äthylalkohol abs. ................... 30 g Propylenglykol ...................... 70 g Äthylalkohol abs. - Propylenglykol-Mischung 30: 70 (Gewichtsverhältnis) ad 200 ccm Das Natriummetall wird mit überschüssigem Äthylalliohol (30 g) unter Stickstoff umgesetzt, die Lösung mit Propylenglykol (70 g) gemischt, das Natriumsalz der Äthyl-(1-methylbutyl)-thiobarbitursäure gelöst, das Volumen der Lösung mit dem Lösungsmittelgemisch auf 200 ccm aufgefüllt und die Lösung anschließend filtriert. Example 12 A solution of the sodium salt of ethyl- (1-methylbutql) -thiobarbituric acid with a concentration of 25 g per 100 ccm solution in a solvent mixture, consisting of 30 parts by weight of ethyl alcohol and 70 parts by weight of propylene glycol, which contains sodium ethylate in an amount greater than nearly 30% of the amount of sodium which is by weight for the formation of the sodium salt of thiobarbituric acid required is made from the following components: Sodium metal ................................ 1.31 g sodium salt of ethyl (1-methylutyl) thiobarbituric acid ...................... 50 g ethyl alcohol abs. ................... 30 g propylene glycol ...................... 70 g ethyl alcohol abs. - Propylene glycol mixture 30:70 (weight ratio) ad 200 cc The sodium metal is mixed with excess ethylalliol (30 g) under nitrogen implemented, the solution mixed with propylene glycol (70 g), the sodium salt of ethyl (1-methylbutyl) thiobarbituric acid dissolved, the volume of the solution made up to 200 ccm with the solvent mixture and then the solution is filtered.

Man erhält eine sehr stabile Thiobarbituratlösung, die mit Wasser in jedem Verl-iältnis verdünnt werden kann, ohne daß sich ein Niederschlag bildet.A very stable thiobarbiturate solution is obtained that can be mixed with water can be diluted in any ratio without the formation of a precipitate.

Beispiel 13 Eine Lösung des Natriumsalzes der Ä.thyl-(l -methylbutyl)-thiobarbitursäure mit einer Konzentration von 25 g pro 100 ccm Lösung in einem Lösungsmittelgemisch, bestehend aus Äthylalkohol und Propylenglykol, welche Natriumhydroxyd in Mengen enthält, die nahezu 20 Gewichtsprozent des Natriums, bezogen auf das Gewicht des Natriumthiobarbiturats, äquivalent ist, wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt: Natriumhydroxyd ...................... .. 1,52 g Natriumsalz der Äthyl-(1-methylbutyl)-thiobarbitursäure ..................... 50 g Äthylalkohol abs. ..................... 110 ccm Propylenglykol ......................... . ad 200 ccm Man löst das Natriumhydroxyd und das Natriumthiobarbiturat in der Äthylalkohollösung und füllt mit Propylenglykol auf 200 ccm auf. Nach der Filtration erhält man eine klare Thiobarbituratlösung, welche mit Wasser in jedem Verhältnis verdünnt werden kann. Example 13 A solution of the sodium salt of ethyl- (1-methylbutyl) -thiobarbituric acid with a concentration of 25 g per 100 ccm solution in a solvent mixture, consisting of ethyl alcohol and propylene glycol, which Sodium hydroxide Contains in amounts that are close to 20 percent by weight of the sodium on a weight basis of sodium thiobarbiturate, is made from the following ingredients: Sodium hydroxide ...................... .. 1.52 g sodium salt of ethyl (1-methylbutyl) thiobarbituric acid ..................... 50 g ethyl alcohol abs. ..................... 110 cc propylene glycol .......................... ad 200 cc Dissolve the sodium hydroxide and sodium thiobarbiturate in the ethyl alcohol solution and make up to 200 ccm with propylene glycol. After Filtration gives a clear thiobarbiturate solution, which with water in each Ratio can be diluted.

Das Verfahren gemäß der Erfindung kann auch mit anderen thiobarbitursauren Salzen durchgeführt werden, z. B. mit Allyl-(1-methylbutyl)-thiobarbitursäure sowie den gesättigten und ungesättigten Cycloalkyl-thiobarbitursäureverbindungen. Auch bei den anderen parenteral anwendbaren wasserlöslichen Salzen des Thiobarbitursäuretyps mit therapeutischen Eigenschaften kann das erfindungsgemäße Verfahren Anwendung finden. The process according to the invention can also be used with other thiobarbiturates Salts are carried out, e.g. B. with allyl (1-methylbutyl) thiobarbituric acid and the saturated and unsaturated cycloalkyl-thiobarbituric acid compounds. Even with the other parenterally applicable water-soluble salts of the thiobarbituric acid type The method according to the invention can be used with therapeutic properties Find.

Claims

PATENT CLAIMS: 1. Process for the production of stable, concentrated, solutions of thiobarbituric acid compounds which can be diluted with water, characterized in that that in an anhydrous parenterally compatible, water-miscible alcoholic Solvents such as anhydrous propylene glycol and / or ethyl alcohol at the same time or one after the other an anhydrous, optionally substituted thio barbituric acid compound or their water-soluble salt and a water-miscible alkaline reagent, whose alkalinity is greater than that required for the formation of the corresponding thiobarbituric acids Alkali salts would be necessary dissolves.

2. The method according to claim 1, characterized in that as substituted Thiobarbituric acid compound or its water-soluble salt, saturated or unsaturated alkyl-substituted or cycloalkyl-substituted thiobarbituric acid compounds, such as Ethyl (l-methylbutyl) thiobarbituric acid or allyl (l-methylbutyl) thiobarbituric acid or their water-soluble salts can be used.

3. The method according to claim 1 or 2, characterized in that alkali alcoholate is used as the alkaline reagent, either of the solution added as such or formed in situ in the solution.

4. Process according to Claims 1 to 3, characterized in that the alkaline reacting substance to the alcoholic solvent in an amount the amount required to form the thiobarbiturate is added by more than 30 percent by weight.

5. Process according to Claims 1 to 4, characterized in that the propylene glycol content in the alcoholic solvent used is at least 10 0 / o. ~~~~~~~~~ Publications taken into consideration: German patents No. 650 751, 753 566; British Patent No. 404038; U.S. Patent No. 2 605 209.