DE10212266C1 - Verfahren zur Herstellung von Mikrotiterplatten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Mikrotiterplatten

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Abstract

Derartige Mikrotiterplatten, wie sie insbesondere für die Durchführung von Mikroreaktionssystemen der Biotechnologie benötigt werden, besitzen jeweils ein Array von speziellen Mikrostrukturen, die typischerweise aus einer Kombination von Mikronäpfchen und Mikrogräben mit verschiedenen Querschnitten bestehen. Diese Strukturen werden für eine Vielzahl von Mikrotiterplatten (19') durch Ultraschall-Schwinglappen in vorzugsweise Borosilikatglas-Wafern (18) hergestellt. Durch anschließendes Zerschneiden der Wafer können rechteckige Mikrotiterplatten (19') aus Borosilikatglas für die Biotechnologie hergestellt werden. Insbesondere werden Arrays aus mehreren (10 bis 100) dieser Mikrostrukturen auf einem 6-Zoll-Borosilikatglas-Wafer (18) hergestellt, um durch nachfolgendes Schneiden des Wafers die wirtschaftliche Herstellung von Mikrotiterplatten (19') zu ermöglichen.

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Mikrotiterplatten, die jeweils zeilen- und spaltenförmig angeordnete Mikrostrukturen, mindestens bestehend aus Mikronäpfchen, aufweisen.
Mikrotiterplatten, die aus zahlreichen Veröffentlichungen, z. B. der DE 197 36 630 A1 oder DE 197 40 806 C2, bekannt geworden sind, besitzen in einem plattenförmigen Grundkörper eine Vielzahl von spalten- und zeilenförmig angeordneten, eine Rundwabenstruktur bildenden sehr kleine Reaktionsräume, auch Kavitäten oder Näpfchen genannt, in die jeweils kleinste Anteile einer Flüssigkeitsprobe, z. B. einer Blutprobe für die Diagnose von im Blut erkennbaren medizinischen Parametern oder Krankheiten oder einer Wasserprobe für die Überwachung der Wasserqualität, eingebracht werden, um so eine chemische oder biologische Reaktion oder dergleichen hervorzurufen, welche von einer Färbung oder Entfärbung in der Flüssigkeitsprobe begleitet wird. Diese Farbänderung als Ergebnis der Reaktion wird üblicherweise optisch/optoelektronisch überwacht, weshalb die Mikrotiterplatten aus einem transparenten Material aufgebaut sind.
Der Wortbestandteil "Titer" in der Gattung der Mikrotiterplatten leitet sich aus der Maßanalyse ab, in der er als Gehalt der Maßlösung an gelöstem Reagens definiert ist.
Mikrotiterplatten sind mit unterschiedlichen Durchmessern der Kavitäten, beispielsweise im Bereich von 3 bis 7 mm, im Handel. Sie weisen typischerweise eine Abmessung von 120 × 80 mm auf.
Es ist bekannt, Mikrotiterplatten aus Glas oder transparentem Kunststoff herzustellen. Mikrotiterplatten aus Glas haben eine hohe chemische Beständigkeit und damit eine hohe Standzeit und weisen eine geringe Eigenfluoreszenz auf, sind jedoch mit den konservativen Verfahren sehr aufwändig in der Herstellung und damit teuer. Wie bei allen Glasprodukten bestehen Bruchgefahr und nur sehr begrenzte Design-Möglichkeiten. Ferner sind die mit Glas erreichbaren Toleranzen werkstoff- und verfahrensbedingt sehr viel schlechter als bei typischerweise spritzgegossenen Kunststoffteilen.
So ist durch das Prospekt der Firma Radleys, Essex, UK (1997) "Specialist Micro Titer Plates & Accessoires" eine Miktrotiterplatte aus Borosilikatglas bekannt geworden, jedoch fehlen in diesem Prospekt jegliche Hinweise darauf, wie die Mikrostrukturen (Näpfchen) erzeugt werden.
Mikrotiterplatten aus Kunststoff sind zwar einfacher herzustellen, z. B. durch Mikrospritzguss, sie weisen jedoch typischerweise eine sehr begrenzte chemische Resistenz, insbesondere gegenüber organischen Lösungsmitteln, und eine geringe thermische Belastbarkeit auf. Ferner ist die Transparenz des Kavitätenbodens im Bereich kurzwelligen Lichtes eingeschränkt, sodass optische Bestimmungen der Ergebnisse der Behandlung bzw. Reaktion mit UV- Licht nur bedingt bzw. eingeschränkt möglich sind.
Eine besondere Bedeutung gewinnen die Mikrotiterplatten für die Biotechnologie. Seit Beginn der 90er Jahre werden Mikroreaktionssysteme für die Biotechnologie untersucht, in denen Prozesse wie Dosieren, Mischen, Synthetisieren sowie Analysieren von biochemischen Reaktionen durchgeführt werden können. Die effiziente und flexible Anwendung dieser Systeme im Vergleich zu traditionellen, makroskopischen Laboraufbauten wird insbesondere am Beispiel der Mikrotiterplatte deutlich. Die Biotechnologie gehört dabei in den nächsten Jahren zu den am schnellsten wachsenden und innovativsten Anwendungsbereichen für die Mikrotechnik.
Mikrotiterplatten als derartige Mikroreaktionssysteme werden für schnelle, parallel ablaufende Hochdurchsatztests (abgekürzt HTS) zur Analyse von biochemischen Reaktionen mittels Interferometrie und Fluoreszenzspektroskopie genutzt. Bekannte Mikrotiterplatten dieser Art besitzen typischerweise 96-1.536 Mikronäpfchen mit Volumina im pl- bis µl- Bereich auf einer Gesamtfläche der Mikrotiterplatte < 100 cm2. Durch die kleinen Reaktionsvolumina kann der Faktor der Materialkosten bei der Analyse von pharmazeutischen, bio- und gentechnischen Produkten deutlich reduziert werden. Zusätzlich führt der große Grad an Parallelisierung zu schnellen und damit ebenfalls kostengünstigen Analysen. Günstige Reaktionsregime aufgrund kleiner Dimensionen der Mikronäpfchen und daraus resultierenden, großen Gradienten physikalischer Größen, wie Konzentration und Temperatur, führen darüber hinaus zu schnellen Reaktionszeiten der chemischen Reaktionen in den Mikrotiterplatten. Die n × m Mikronäpfchen sind in Arrays mit Rasterzahlen von (n' × 8) x (m' × 12) angeordnet. Die Rasterweite zwischen den Mikronäpfchen beträgt bis zu einigen Millimetern. Durch Mikrokanäle mit Kanalbreiten und -tiefen < 50 µm, die mit einzelnen Mikronäpfchen verbunden sind, können diese mittels Kapillarwirkung mit einem Reaktionspartner simultan und gleichmäßig befüllt werden. Die parallele Befüllung der Mikronäpfchen mit anderen Reaktionspartnern erfolgt durch Transfersysteme, die aus einer Grundplatte mit einer entsprechenden Anzahl an Stäbchen bestehen. Die Stäbchen werden in die Reagenzien getaucht, wobei durch Adhäsion eine definierte Stoffmenge an der Stäbchenspitze anhaftet. Der Stofftransfer erfolgt durch Eintauchen der Stäbchenspitzen in die Mikronäpfchen. Ein weiteres Verfahren für das Befüllen der Mikronäpfchen macht sich anstatt der Stäbchen das Prinzip des Tintenstrahldruckers zunutze.
Die Werkstoffauswahl zur Herstellung von Mikroreaktionssystemen wird insbesondere durch die chemischen und thermischen Werkstoffeigenschaften bestimmt. Daraus leitet sich in der Mikroreaktionstechnologie die Bedeutung von Borosilikatglas als dem Standardwerkstoff zur Herstellung makroskopischer Systeme ab. Neben hoher chemischer und thermischer Beständigkeit im Vergleich zu den meisten Kunststoffen, die zu großen Standzeiten der Mikrotiterplatten führt, besitzt dieses Glas im Vergleich zu Metallen und Keramiken einen großen Transmissionsgrad im UV-VIS-IR- Spektralbereich als Voraussetzung für Spektralanalysen der Reaktionen. Für Analysen mittlerer Fluoreszenzspektroskopie, die bei Mikrotiterplatten oftmals durchgeführt werden, eignet sich das Glas durch seine geringe Eigenfluoreszenz. Als isolierender Werkstoff ermöglicht Borosilikatglas für die zukünftige Automatisierung der Prozesse auf einer Mikrotiterplatte die Kombination von Mikroreaktionsstrukturen mit mikroelektronischen Elementen auf einem Glassubstrat.
Die vorherrschenden Verfahren zu Herstellung der vorg. Mikrotiterplatten aus Glas sind Fotolithografie in Kombination mit Ätzverfahren. Fotolithografie basiert auf der Fertigung von Konturmasken mit der vergrößerten, herzustellenden Mikrostruktur. Der Rohling für die Konturmaske besteht aus einem Quarz-Glas-Substrat mit einer Absorberschicht aus Cr und einer darüber liegenden, strahlungsempfindlichen Schicht aus Fotoresist. Der Fotoresist wird mittels Elektronen-, Ionen- oder Laserstrahlung in Form der vergrößerten Mikrostruktur partiell belichtet und anschließend entwickelt. Die Prozesszeit für die Belichtung des Fotoresists kann je nach Maskengröße und Auflösung mehrere Stunden betragen. Bei Verwendung eines Positivresists werden anschließend die belichteten Bereiche und bei einem Negativresist die unbelichteten Bereiche chemisch von der Oberfläche gelöst. Beim nachfolgenden Ätzen wirken die auf der Oberfläche verbliebenen Fotoresistbereiche als Ätzstopp, wodurch in der Cr-Absorberschicht die skalierte Mikrostruktur erzeugt wird. Durch Abtragen ("Strippen") der verbliebenen Fotoresistreste entsteht die für die eigentliche Mikrostrukturierung notwendige Konturmaske. Die Struktur der Konturmaske wird danach verkleinernd auf das mit Fotolack bestrichene Substrat übertragen. Dieser Prozess entspricht der Belichtung bei der Herstellung der Konturmaske, wobei die Belichtungszeiten im Vergleich zur Maskenherstellung deutlich reduziert werden.
Der Materialabtrag des Glassubstrats wird mittels nasschemischer-, RIE- oder Trockenätzverfahren erreicht. Für nasschemisches Ätzen von Glas wird HF- Säure oder ein HF/H2SO4-Säuregemisch verwendet, während RIE- und Trockenätzen ausschließlich mit F-Verbindungen durchgeführt werden. Beim isotropen, nasschemischen Ätzen werden die Bestandteile des Glasnetzwerkes bei Temperaturen 15°C < T < 70°C durch HF in Fluoride oder durch H2SO4 in Sulfate umgewandelt und räumlich gleich verteilt aus dem Netzwerk gelöst. Große Aspektverhältnisse sind durch die Isotropie des nasschemischen Ätzens und durch Unterätzungen unterhalb des Fotolacks nicht möglich. Durch den Einsatz von Passivierungsschichten zum Schutz der nicht abzutragenden Substratbereiche und durch Vorzugsrichtungen bei strahlungsabhängiger Anregung des Ätzprozesses kann anisotropes Ätzen bei RIE- und Trockenätzverfahren erreicht werden. Formgenaue Mikrostrukturen mit Oberflächenrauheiten Ra < 10 nm werden mit Ätzverfahren hergestellt. Die Strukturtiefe für Mikrokanäle mit nahezu senkrechten Kanten beträgt < 25 Mm. Maximale RIE-Ätzraten RÄtz < 200 nm/min werden erreicht. Die Masken/Substratselektivität der Ätzung und die Formgenauigkeit der Struktur verschlechtert sich jedoch bei großen Ätzraten, sodass RIE-Ätzraten für Silikatglas üblicherweise im Bereich 50-100 nm/min liegen.
Durch die große Zahl von Behandlungsschritten ist dieses Verfahren sehr aufwändig.
Ein weiteres bekanntes Verfahren zur Herstellung von Mikrotiterplatten ist das Verfahren mit Laserstrahlung, das insbesondere zur Prototypen-, Klein- und Mittelserienproduktion von Mikrotiterplatten verwendet wird. Mit VUV- Laserstrahlung (Wellenlänge λL = 157 nm) eines F2-Excimerlasers wurden Strukturen im ìm-Bereich bei Abtragsraten RAbl = 150 nm/Puls erzeugt.
Aufgrund der großen Photonenenergie EPh = 7.9 eV ist der Anteil von fotochemischem Materialabtrag größer als bei langwelligerer Laserstrahlung, wodurch die Schmelzablagerungen an den Strukturrändern deutlich reduziert werden. Dabei erfordern die verwendete Wellenlänge und die inhomogene, lokale Leistungsdichteverteilung der Laserstrahlung einen großen Aufwand für die Strahlführung und -formung in einem Vakuumsystem. Die Herstellung von Optiken mit ausreichender Lebensdauer stellt ein weiteres Problem dar.
Die kleinen Pulsenergien der F2-Laserstrahlung EP ≈ 60 mJ ermöglichen im Vergleich zu ArF- und KrF-Excimerlaserstrahlung keine großflächigen statischen Maskenprojektionsverfahren. Mit UV Excimerlaserstrahlung der Wellenlänge λL = 193 nm (ArF), 248 nm (KrF) und 308 nm (XeCI) werden in Abhängigkeit vom bearbeiteten Glaswerkstoff formgenaue Mikrostrukturen hergestellt. Die Abtragsraten RAbl liegen in der Größenordnung zwischen RAbl < 50 nm/Puls (λL = 193 nm) und RAbl < 6 nm/Puls (λL = 308 nm). Laterale Strukturendimensionen von einigen 10 µm werden erreicht. Insbesondere bei der Mikrostrukturierung mit Laserstrahlung der Wellenlänge λL = 193 nm werden strukturgenaue Mikrostrukturen in Borosilikatglas erzeugt, während bei größeren Excimerlaser-Wellenlängen mit Pulsdauern im ns-Bereich die Strukturgenauigkeit durch Risse und Muschelbrüche im Glas beeinflusst wird. Mikrobohrungen mit Aspektverhältnissen < 1 : 1 und Durchmesser < 200 µm werden mit ArF- und KrF-Excimelaserstrahlung in verschiedenen Silikatgläsern hergestellt. Materialabtrag mittels Laserstrahlung im VIS-Wellenlängenbereich, z. B. Kupferdampf-Laserstrahlung (λL = 511 nm und λL = 578 nm) sowie Farbstoff-Laserstrahlung (λL = 615 nm), wird durch große Pulsspitzenleistungsdichten bei ultrakurzen Pulsdauern oder durch große mittlere Leistungen bei großen Repetitionsraten erreicht. Im VIS-Bereich werden insbesondere Pulsdauern im fs- und ps-Bereich bei Leistungsdichten im Bereich pL < 1012 W/cm2 verwendet. Bei diesen Leistungsdichten erhöht sich die Wahrscheinlichkeit der Zwei-Photonen-Absorption, und die Wechselwirkung der Laserstrahlung mit dem expandierenden Plasma entfällt für fs- und ps-Pulse. Der resultierende große fotochemische Anteil am Materialabtrag führt zu geringem Schmelzaustrieb bei Abtragsraten von RAbl = 400 nm/Puls in Kalk-Natron-Silikatglas. Mikrobohrungen mit Aspektverhältnissen < 50 : 1 und Durchmessern < 200 ìm werden mit Pulsdauern im ns-Bereich und Repetitionsraten < 1 kHz in Quarzglas und Borosilikatglas hergestellt.
Strahlquellen für Laserstrahlung mit Pulsdauern im Ultrakurzpulsbereich sind in ihrer Handhabung jedoch komplex, und kommerziell erwerbliche Systeme sind in ihrer Zuverlässigkeit eingeschränkt. Materialabtrag mittels Laserstrahlung im IR Bereich wurde mit Nd:YAG-Laserstrahlung (λL = 1.064 nm) und CO2-Laserstrahlung (λL = 10.6 ìm) untersucht. Gütegeschaltete CO2- Laser werden z. B. zum Markieren von Glasoberflächen eingesetzt. Die Abtragsraten des fotothermischen Materialabtrags mit CO2 Laserstrahlung erreichen Werte von RAbl = 2-3 ìm/Puls. Die erreichbaren Strukturgenauigkeiten sind jedoch für die Herstellung von Mikrotiterplatten nicht ausreichend, da erhebliche Ablagerungen von Schmelze an den Strukturrändern sowie Risse und Brüche durch den fotothermischen Materialabtrag entstehen.
Das Verfahren mit Laserstrahlen-Abtrag ist daher ebenfalls nicht geeignet, das Problem der wirtschaftlichen Herstellung von Mikrotiterplatten in Großserie zu lösen.
Konventionelle spanende Fertigungsverfahren, wie Ultrapräzisionsdrehen oder -fräsen, stoßen bezüglich der Herstellung von komplexen Mikrostrukturen, wie sie bei Mikrotiterplatten vorliegen, schnell an ihre Leistungsgrenzen.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von Mikrotiterplatten aus Glas zu schaffen, das eine wirtschaftliche Fertigung von derartigen Mikrotiterplatten aus Glas, insbesondere hinsichtlich der Ausformung der Mikrostrukturen der Mikrotiterplatten, ermöglicht.
Die Lösung dieser Aufgabe gelingt erfindungsgemäß mit den Schritten:
  • - Bereitstellen eines Glas-Wafers aus chemisch restistentem Glas, dessen Fläche ein Mehrfaches der Fläche der herzustellenden Mikrotiterplatten beträgt,
  • - Ausformen der Mikrostrukturen durch Ultraschall-Schwingläppen mittels Formzeugen und
  • - Zerschneiden des mikrostrukturierten Glas-Wafers in einzelne Mikrotiterplatten mit vorgegebenen Abmessungen.
Überraschenderweise eignet sich das Ultraschall-Schwingläppen in hervorragender Weise dazu, in angemessenen Fertigungszeiten die Mikrostrukturierung der Mikrotiterplatte aus Glas auszuformen. In Verbindung mit dem Schritt, eine Vielzahl von Mikrotiterplatten auf einem Glas-Wafer auszuformen, ist es gelungen, Mikrotiterplatten aus Glas auf wirtschaftliche Weise zu fertigen.
Gemäß einer Weiterbildung wird das Verfahren so geführt, dass ein Glas-Wafer aus Borosilikat bereitgestellt wird. Ein derartiges Glas sichert eine sehr breite Anwendungspalette der erfindungsgemäßen Mikrotiterplatte. Es ist auch denkbar, die Mikrotiterplatten aus einem Kalk-Natron-Glas herzustellen, das zur Erhöhung der chemischen Resistenz mit sauren Gasen behandelt wird. Sollte eine Braun-/Graufärbung des Glases durch die zur Sterilisation der Mikrotiterplatten eingesetzten γ-Strahlung störend sein, so lässt sich vorteilhaft ein bekanntes Cer-stabilisiertes Glas verwenden.
Das Ultraschall-Schwingläppen lässt verschiedene Varianten zu, die es ermöglichen, die Mikrotiterplatten auf verschiedene Weise zu mikrostrukturieren. Gemäß einer Ausgestaltung des Verfahrens werden die Mikronäpfchen durch Bohren mittels Ultraschall-Schwingläppen ausgeformt. Dieses Verfahren wird kurz als Ultraschallbohren bezeichnet.
Alternativ oder ergänzend dazu es möglich, dass die Mikrostrukturen mit einem Formzeug, das die negative Kontur der herzustellenden Mikrostruktur besitzt, mittels Ultraschall-Schwingläppens eingesenkt werden. Dieses Verfahren wird kurz als Ultraschallsenken bezeichnet.
Schließlich ist auch eine Variante einsetzbar, bei dem die Mikrostrukturen in der Weise mittels Ultraschall-Schwingläppens erzeugt werden, wobei Formzeug und Glas-Wafer während der Bearbeitung in der Ebene der Glas-Wafer-Oberfläche relativ zueinander manipuliert werden, um die Kontur der herzustellenden Mikrostruktur nachzufahren. Dieses Verfahren wird kurz als Ultraschall-Bahnbearbeitung bezeichnet.
Für die Einbringung der Mikrostruktur in die Vielzahl der auf dem Glas-Wafer auszubildenden Mikrotiterplatten sind grundsätzlich zwei Strategien möglich.
Bei der ersten Strategie werden sämtliche Mikrostrukturen aller auf dem Glas-Wafer auszuformenden Mikrotiterplatten flächig mit jeweils entsprechend flächigen Formzeugen hergestellt werden. Bei dieser ersten Methode erfolgt das Ausformen der Mikrostrukturen relativ schnell, allerdings sind die Kosten für die Herstellung der flächigen, d. h. großen, Formzeuge mit angepassten Konturen relativ hoch.
Alternativ dazu ist es möglich die Mikrostrukturen aller auf dem Glas-Wafer auszuformenden Mikrotiteplatten nacheinander mit entsprechenden linearen Formzeugen herzustellen. In diesem Fall ist die Fertigungszeit gegenüber dem ersten Weg wesentlich höher, jedoch sind die Formzeugkosten wesentlich geringer.
Je nach Größe der Mikrotiterplatte, d. h. der Anzahl der Mikrostrukturen, ist das eine oder das andere Verfahren das wirtschaftlichere.
Vorzugsweise wird das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Mikrotiterplatten, bei denen neben den Mikronäpfchen zeilenförmig jeweils zwischen den Mikronäpfchen ein Primärkanal und in Querrichtung dazu die Mikronäpfchen mit dem Primärgraben verbindende Sekundärkanäle als Mikrostruktur ausgeformt werden, verwendet. Unter Anwendung der vorbeschriebenen zweiten Strategie wird dabei ein Verfahren eingesetzt, bei dem im ersten Schritt die Mikronäpfchen mittels Ultraschallbohren, im zweiten Schritt die Primärkanäle mittels Ultraschall-Bearbeitung zwischen den Mikronäpfchen und in einem dritten Schritt die Sekundärkanäle zwischen den Mikronäpfchen und den Primärkanälen eingebracht werden.
Das Verfahren führt zu einer neuartigen, wirtschaftlich hergestellten Mikrotiterplatte aus Glas, vorzugsweise aus Borosilikatglas, mit Mikrostrukturen ausgeformt nach der Technik des Ultraschall-Schwingläppens.
Von besonderer Bedeutung hinsichtlich der schnellen Befüllbarkeit der Mikrotiterplatten aus Glas mit einem Reagenz oder dergleichen besitzt diese Mikrostruktren, bei denen in parallelen Zeilen jeweils zwischen benachbarten, in einem Array ausgeformten Mikronäpfchen Primärkanäle und jeweils quer zu den Primärkanälen diese mit den jeweiligen benachbarten Mikronäpfchen verbindende Sekundärkanäle ausgeformt sind.
Anhand von in den Zeichnungen beschriebenen Ausführungsbeispielen wird das Verfahren näher erläutert.
Es zeigen:
Fig. 1 in einer perspektivischen Ausschnittdarstellung einer erfindungsgemäß hergestellten Mikrotiterplatte eine Mikrostruktur in einem Borosilikat-Wafer, bestehend aus zwei Mikronäpfchen mit quadratischem Querschnitt sowie einem Primärkanal mit trapezförmigem Querschnitt und zwei Sekundärkanälen mit V- förmigem Querschnitt zur Befüllung der Mikronäpfchen mittels Kapillarwirkung,
Fig. 2 in einer Draufsichtdarstellung ein 6-Zoll-Borosilikat-Wafer mit 28 ausgeformten Mikrotiterplatten mit jeweils 96 Mikronäpfchen,
Fig. 3 in einer Darstellung entsprechend Fig. 2 ein 6-Zoll-Borosilikat- Wafer mit 6 ausgeformten Mikrotiterplatten mit jeweils 384 Näpfchen,
Fig. 4 in einer perspektivischen Ausschnittdarstellung in drei Figurenteilen A-C flächige Formzeuge zur Herstellung von Näpfchen (A), Primär-(B) und Sekundärkanälen (C),
Fig. 5 in einer perspektivischen Ausschnittdarstellung ein lineares Formzeug zur Herstellung quadratischer Mikronäpfchen mittels Ultraschallbohren,
Fig. 6 in einer perspektivischen Ausschnittdarstellung ein lineares Formzeug zur Herstellung der Primärkanäle mittels Ultraschallbearbeitung,
Fig. 7 in einer perspektivischen Ausschnittdarstellung ein lineares Formzeug zur Herstellung der Sekundärkanäle mittels Ultraschallsenken und
Fig. 8 in einer schematisierten Längsschnitt-Darstellung den prinzipiellen Aufbau einer Ultraschall-Bearbeitungsmaschine.
Zur Herstellung von Mikrostrukturen mit komplexen Konturen, wie sie im Fall von Mikrotiterplatten gegeben sind, wird erfindungsgemäß Ultraschall- Schwingläppen als spanendes Verfahren mit geometrisch unbestimmter Schneide eingesetzt. Das Ultraschall-Schwingläppen ist nach DIN 8589 dem Spanen mit geometrisch unbestimmter Schneide, Teil 15, Läppen, zugeordnet. Laut dieser Norm wird das Schwingläppen wie folgt definiert: Schwingläppen ist das Spanen mit losem, in einer Paste oder Flüssigkeit gleichmäßig verteiltem Korn (Läppgemisch), das durch ein im Ultraschallbereich schwingendes, meist formübertragenes Gegenstück (Läppwerkzeug) Impulse erhält, die ihm ein Arbeitsvermögen geben.
Für mikrostrukturierte Anwendungen bietet das Ultraschall-Schwingläppen eine wirksame Möglichkeit, hochfeste und spröde Materialien wie Glas zu bearbeiten. Entscheidende Vorteile des Verfahrens sind dabei in der Möglichkeit zu sehen, mit nur sehr geringen Kräften zu arbeiten. Speziell dieser Aspekt versetzt den Anwender in die Lage, auch Einsenkungen im Durchmesserbereich unter 1 mm zu erzeugen und dünne Substrate mit Dicken von 200 µm bis 1 mm zu bearbeiten.
Ausgangspunkt für den erfindungsgemäßen Einsatz des Ultraschall- Schwingläppens war die Eigenschaft spröder Werkstoffe, bei mechanischer Belastung als Folge fortschreitender Rissbildung zu zerspringen. Beim Ultraschall-Schwingläppen im Rahmen der Herstellung von Mikrotiterplatten wird dieses an sich unerwünschte Verhalten gezielt und kontrolliert ausgenutzt.
Das Verfahren des Ultraschall-Schwingläppens soll zunächst generell an dieser bekannten, in Fig. 8 dargestellten Bearbeitungsmaschine erläutert werden.
Ein Hochfrequenzgenerator 1 erzeugt eine elektrische Wechselspannung, die im Schallwandler 2 in mechanische Schwingungsenergie gleicher Frequenz umgewandelt wird. Während früher überwiegend der magnetostriktive Effekt zur Erzeugung mechanischer Längsschwingungen im Ultraschall- Frequenzbereich (19-23 kHz) genutzt wurde, werden heutzutage ausschließlich piezokeramische Schallwandler eingesetzt. Die am Ausgang des Schallwandlers auftretende Schwingungsamplitude beträgt rund 5-15 µm. Da diese Amplitude für Bearbeitungszwecke in den meisten Fällen zu klein ist, muss sie in einer nachfolgenden Einheit, bestehend aus Transformator 3 und Sonotrode 4, weiter verstärkt werden. In der industriellen Praxis werden Arbeitsamplituden zwischen 20 und 30 µm angestrebt. Die Sonotrode 4 dient als Aufnahme für ein Bearbeitungswerkzeug, als Amplitudenverstärker sowie zur resonanzmäßigen Anpassung an das gesamte Schwingungssystem.
An der Stirnfläche der Sonotrode 4 befindet sich das Bearbeitungswerkzeug 5, auch "Formzeug" genannt, das durch eine Lötverbindung, teilweise auch durch eine Kegelpress- und Klebverbindung, mit der Sonotrode verbunden wird. Transformator, Sonotrode und Formzeug bilden mit dem Schallwandler ein schwingungstechnisches System, das mittels einer Z-Führung 6 an einem Grundrahmen 7 geführt gehaltert ist. Auf dem Grundrahmen ist das Werkstück 8, hier ein Glas-Wafer, eingespannt. Damit die zusammengesetzte Einheit in Resonanz schwingen kann, ist es erforderlich, jedes Teil auf die halbe Wellenlänge (λ/2) bzw. n. λ der Erregerfrequenz abzustimmen, um somit eine möglichst verlustarme Umwandlung der Schwingungsenergie realisieren zu können. Auf die Einheit wirken vertikal einmal der Läppdruck PL sowie eine Kraft zur Vorgabe einer bestimmten Vorschubgeschwindigkeit Va.
Der eigentliche Materialabtrag erfolgt durch Zufuhr einer Läppmittelsuspension, die aus Wasser und darin aufgeschlämmten Hartstoffkörnern, meist Bor- oder Siliziumkarbid, besteht. Diese Suspension ist in einem Vorratsbehälter 9 mit einem motorbetriebenen Rührwerk 10 enthalten. Die Zufuhr der Suspension erfolgt über eine Suspensionspumpe 11 und eine Suspensionszufuhr 12 durch seitlich angeordnete Düsen. Die Abfuhr aus der Kavität 8a im Werkstück 8 geschieht durch die Formzeugbewegung. Darüber hinaus wird, wenn es die Geometrie der zu erzeugenden Einsenkung zulässt, mit einer Absaugung, bestehend aus einer Absaugleitung 13 und einer Absaugpumpe 14, gearbeitet, wobei die Suspension durch eine Bohrung 15 im Bearbeitungswerkzeug 5 und der Sonotrode 4 in den Vorratsbehälter 9 zurückgeführt wird.
Zu Beginn der Bearbeitung liegen die Läppkörner lose zwischen Werkstück 8 und Formzeug 5. Durch die hochfrequente, longitudinale Schwindung des Formzeugs 5 werden die Läppkörner auf die Oberfläche des zu bearbeitenden Werkstücks 8 gestoßen und erhalten auf diese Weise ihr Arbeitsvermögen. Der physikalische Vorgang besteht im Wesentlichen in einem Einhämmern der Bor- oder Siliziumkarbidkörner in die Werkstückoberfläche. Hierbei werden in mikroskopisch kleinsten Bereichen Risse im Werkstück induziert, die zeitlich und räumlich aufsummiert zu einem Abtrag führen.
Mit der Technik des Ultraschall-Schwingläppens können verschiedene Formen des spanenden Abtrags durchgeführt werden.
Da ist zunächst das so genannte Ultraschallbohren. Beim Bohren unter Zuhilfenahme des Ultraschwingläppchens können bei optimierter Prozessführung inzwischen ähnliche Abtragsleistungen wie beim Diamantbohren erzielt werden. Ferner entfallen beim Ultraschallbohren zusätzliche Nachbearbeitungen, wie beispielsweise das Anfasen der Bohrungseintrittsseite. Hinsichtlich des Bohrungsdurchmessers sind beim Ultraschallbohren gegenüber dem Bohren mit Diamant nahezu keine Grenzen gesetzt. Während beim konventionellen Diamantbohren Bohrungsdurchmesser kleiner als 2 mm kaum noch zu realisieren sind, werden beim Ultraschallbohren Werkzeugdurchmesser von 0,2 mm eingesetzt.
Neben der vorbeschriebenen Herstellung einfacher Bohrungen ermöglicht eine Verfahrensvariante des Ultraschallbohrens aufgrund des abbildenden Charakters des Ultraschall-Schwingläppens das Einsenken beliebiger Konturen, auch "Ultraschallsenken" genannt, wobei das verwendete Formzeug die negative Kontur der herzustellenden Mikrostruktur besitzt.
Mit Hilfe einer weiteren neuartigen Verfahrensvariante können, abweichend von dem abbildenden Prinzip, auch Bahnbearbeitungen durchgeführt werden. In Erweiterung zum Ultraschallsenken ermöglicht diese so genannte "Ultraschall-Bahnbearbeitung" die Herstellung großflächiger, beliebiger Konturen mit Dimensionen von einigen Millimetern bis Zentimetern. Dabei werden Formzeug 5 und Werkstück 8 während der Bearbeitung in der Ebene der Werkstückoberfläche relativ zueinander manipuliert, um die Kontur der herzustellenden Mikrostruktur nachzufahren. Mittels Ultraschall- Bahnbearbeitung lässt sich daher einerseits das Anwendungsspektrum des Ultraschall-Schwingläppens deutlich erweitern und andererseits auch die geometrische Gestaltungsmöglichkeit von Bauteilen deutlich verbessern. Als vorteilhaft erweist sich neben der hohen Flexibilität dieser Prozessvariante, dass die Zeit- und kostenintensive Herstellung von konturangepassten Formzeugen entfällt.
In Fig. 1 ist ein vorteilhaftes Ausführungsbeispiel für eine Mikrostruktur in einem Glas-Wafer dargestellt. Mikrotiterplatten bestehen im Wesentlichen aus Mikronäpfchen. Die Näpfchen können simultan und gleichmäßig befüllt werden, indem flüssige Substanzen durch Mikrokanäle (im Weiteren "Primärkanäle" genannt) zwischen die Mikronäpfchen geleitet werden, aus denen die Substanzen durch Verbindungskanäle zwischen dem Primärkanal und den Mikronäpfchen (im Weiteren "Sekundärkanäle" genannt) mittels Kapillarwirkung in die Mikronäpfchen fließen können. Die Fig. 1 zeigt dabei ausschnittsweise eine Struktur mit zwei Mikronäpfchen 15 sowie einem Primärkanal 16 und zwei Sekundärkanälen 17 mit typischen Dimensionen = 0,4 mm. Die Darstellung nach Fig. 1 ist als Ausschnitt aus einem Array von mehreren 10 bis 100 Näpfchen gemäß den Fig. 2 und 3 zu verstehen, die paarweise rechts und links von einem Primärkanal angeordnet sind und mit diesem jeweils durch einen Sekundärkanal verbunden sind. Die Querschnitte der Mikronäpfchen können dabei kreisförmig oder quadratisch sein, ebenso wie die Primär- und Sekundärkanäle jeweils trapez- oder V-förmig sein können.
Mittels spezieller Formzeuge wird das in Fig. 1 ausschnittsweise dargestellte Array aus Näpfchen, Primär und Sekundärkanälen nun durch Ultraschall- Schwingläppen sukzessive in die Oberfläche des Glas-Wafers, insbesondere in die Oberfläche eines Borosilikatglas-Wafers, eingebracht. Entsprechend erfindungsgemäß strukturierte 6-Zoll-Wafer 18 aus Borosilikatglas sind in den Fig. 2 und 3 dargestellt.
Die Fig. 2 zeigt einen 6-Zoll-Wafer 18 mit 28 Mikrotiterplatten 19 mit jeweils 96 Mikronäpfchen 15, wobei zur Vereinfachung nur die Mikronäpfchen dargestellt sind. Das Format einer Mikrotiterplatte beträgt 1,7 × 2,5 cm bei einer Rasterlänge von 2 mm. Die Abmessungen des Mikronäpfchens sind:
  • - Volumen: 0,5 µl
  • - Durchmesser: 0, 8 mm
  • - Tiefe: 0,5 mm
Die Fig. 3 zeigt ein 6-Zoll-Wafer 18 aus Borosilikatglas mit 6 Mikrotiterplatten 19' mit jeweils 384 Näpfchen. Das Format einer Mikrotiterplatte 19' beträgt bei einem Rasterabstand der Näpfchen von 2 mm 3,3 × 4,9 cm2. Die Abmessungen der Mikronäpfchen entsprechen denjenigen in Fig. 2.
Für die Einbringung der Mikrostrukturen in die Glas-Wafer 18 stehen dabei prinzipiell zwei verschiedene Strategien zur Bearbeitung des Wafers zur Verfügung.
  • 1. Die ganzflächige Bearbeitung des Glas-Wafers 18 mittels Ultraschallsenken mit flächigen Formzeugen nach Fig. 4 in der Größenordnung des Wafers, die die vollständigen Negativstrukturen der Näpfchen, Primär- und Sekundärkanäle oder Kombinationen dieser Strukturen (z. B. Näpfchen und Primärkanäle auf einem Formzeug) enthalten. Diese konturangepassten, flächigen Formzeuge aus Stahl können z. B. durch Mikroerodieren hergestellt werden. Die Fig. 4 zeigt dabei jeweils ausschnittsweise im Figurenteil A ein flächiges Formzeug 5a zur Ausformung von Mikronäpfchen 15, im Figurenteil B ein Formzeug 5b zur Ausformung von Primärkanälen 16 und im Figurenteil 4C ein Formzeug 5c zur Ausformung von Sekundärkanälen 17 (Fig. 1).
  • 2. Die Bearbeitung des Wafers mittels Ultraschallbohren, Ultraschallbahn- Bearbeitung und Ultraschallsenken mit linearen Formzeugen. Die Fig. 5 zeigt dabei ausschnittsweise ein lineares Formzeug 5d zur Herstellung quadratischer oder rechteckiger Näpfchen 15 mittels Ultraschallbohren, die Fig. 6 in einer entsprechenden Darstellung ein lineares Formzeug 5e zur Herstellung der Primärkanäle 16 mittels Ultraschall-Bahnbearbeitung und die Fig. 7 ein lineares Formzeug 5f zur Herstellung der Sekundärkanäle 17 mittels Ultraschallsenken.
    Die linear angeordneten Mikrostrukturen werden dabei Reihe für Reihe in die Glasoberfläche eingebracht.
Durch Bearbeitung des Wafers mittels Ultraschallsenken mit flächigen Formzeugen nach der Strategie 1. lässt sich die Bearbeitung im Vergleich zu Ultraschallbohren/Ultraschall-Bahnbearbeitung/Ultraschallsenken mit linearen Formzeugen nach der Strategie 2. schätzungsweise um den Faktor 50-60 reduzieren (entsprechend der Anzahl der einzubringenden Reihen von Mikrostrukturen). Der Aufwand für die Herstellung des flächigen Formzeuges für das Ultraschallsenken im Vergleich zur Herstellung der linearen Formzeuge wird u. U. jedoch entsprechend größer.
Zur Verdeutlichung des Herstellungsverfahrens von Mikrotiterplatten, die aus einem Array von mehreren 10 bis 100 der oben beschriebenen Mikrostrukturen bestehen, wird im Folgenden die Bearbeitung des Wafers gemäß den Fig. 2 und 3 nach Strategie 2 beschrieben.
In einem ersten Bearbeitungsschritt werden mittels Ultraschallbohren in Verbindung mit einem linearen Formzeug 5d nach Fig. 5 die Mikronäpfchen 15 in einem Raster mit einer Rasterlänge von z. B. 2 mm und einer Tiefe von z. B. 0,5 mm in die Oberfläche des Glas-Wafers 18 der Dicke 1 mm eingebracht. Durch die Rasterlänge sind damit die Flächen der später entstehenden Mikrotiterplatten 19 bzw. 19' bevorzugt in den Ausführungen mit 96 Näpfchen (Fläche: 1,7 × 2,5 cm2) bzw. 384 Näpfchen (Fläche: 3, 3 × 4,9 cm2) sowie die Anzahl der Mikrotiterplatten 19, 19' auf dem 6-Zoll-Glas- Wafer 18 festgelegt.
Bei der Herstellung von Näpfchen mit rundem Querschnitt wird ein aus der Fig. 5 abgewandeltes lineares Formzeug verwendet, das aus einzelnen, linear angeordneten Nadeln besteht.
In einem zweiten Bearbeitungsschritt werden nun die Primärkanäle 16 (Fig. 1) in die Oberfläche zwischen den Näpfchen 15 mittels Ultraschall- Bahnbearbeitung eingebracht. Dazu wird wiederum ein spezielles Formzeug 5c gemäß Fig. 6 verwendet, das die Primärkanäle 16 Bahn für Bahn in den Glas- Wafer 18 einbringt.
In einem dritten und letzten Bearbeitungsschritt werden anschließend die Sekundärkanäle 17 durch Ultraschallsenken in der Art in die Glasoberfläche eingebracht, dass ein Array aus den in Fig. 1 gezeigten Mikrostrukturen entsteht. Auch bei diesem Bearbeitungsschritt wird wiederum ein spezielles Formzeug 5f nach Fig. 7 verwendet.
Die Mikrotiterplatten 19 bzw. 19' entstehen nun durch Schneiden des Glas- Wafers 18 in die in den Fig. 2, 3 dargestellten Flächen. Unter Umständen ist eine abschließende Nachbearbeitung mittels Polieren der Glasoberfläche notwendig.

Claims (9)

1. Verfahren zur Herstellung von Mikrotiterplatten, die jeweils zeilen- und spaltenförmig angeordnete Mikrostrukturen, mindestens bestehend aus Mikronäpfchen, aufweisen, mit den Schritten:
  • - Bereitstellen eines Glas-Wafers aus chemisch resistentem Glas, dessen Fläche ein Mehrfaches der Fläche der herzustellenden Mikrotiterplatten beträgt,
  • - Ausformen der Mikrostrukturen durch Ultraschall-Schwingläppen mittels Formzeugen und
  • - Zerschneiden des mikrostrukturierten Glas-Wafers in einzelne Mikrotiterplatten mit vorgegebenen Abmessungen.
2. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem ein Glas-Wafer aus Borosilikatglas bereitgestellt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, bei dem die Mikronäpfchen durch Bohren mittels Ultraschall-Schwingläppen ausgeformt werden.
4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, bei dem die Mikrostrukturen mit einem Formzeug, das die negative Kontur der herzustellenden Mikrostruktur besitzt, mittels Ultraschall-Schwingläppens eingesenkt werden.
5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, bei dem die Mikrostrukturen in der Weise mittels Ultraschall-Schwingläppens erzeugt werden, dass Formzeug und Glas-Wafer während der Bearbeitung in der Ebene der Glas-Wafer- Oberfläche relativ zueinander manipuliert werden, um die Kontur der herzustellenden Mikrostruktur nachzufahren.
6. Verfahren nach Anspruch 4, bei dem sämtliche Mikrostrukturen aller auf dem Glas-Wafer auszuformenden Mikrotiterplatten flächig mit jeweils entsprechend flächigen Formzeugen für die Ausformung der Mikronäpfchen, der Primär- und Sekundärgräben, hergestellt werden.
7. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, bei dem die Mikrostrukturen aller auf dem Glas-Wafer auszuformenden Mikrotiterplatten nacheinander mit entsprechenden linearen Formzeugen hergestellt werden.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung von Mikrotiterplatten, bei denen neben den Mikronäpfchen zeilenförmig jeweils zwischen den Mikronäpfchen ein Primärkanal und in Querrichtung dazu die Mikronäpfchen mit dem Primärgraben verbindende Sekundärkanäle als Mikrostruktur ausgeformt werden.
9. Verfahren nach Anspruch 8, bei dem in einem ersten Schritt die Mikronäpfchen mittels Ultraschallbohren, in einem zweiten Schritt die Primärkanäle mittels Ultraschall-Bearbeitung zwischen den Mikronäpfchen, und in einem dritten Schritt die Sekundärkanäle zwischen den Mikronäpfchen und den Primärkanälen eingebracht werden.
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