DE102023101450A1

DE102023101450A1 - Kraniofaziales Implantat aus Polyetheretherketon ( PEEK) mit Einlagerungen zur Speicherung und Freisetzung von Substanzen oder Wirkstoffen

Info

Publication number: DE102023101450A1
Application number: DE102023101450.1A
Authority: DE
Inventors: Ilan Bernardo Rosenberg Vaizer; Marcos Alfredo Skarmeta Silva
Original assignee: Arcosystem SpA
Current assignee: Arcosystem SpA
Priority date: 2022-06-29
Filing date: 2023-01-20
Publication date: 2024-01-04
Also published as: CO2023000764A1; FR3137272A1; CA3187874A1; ECSP23007248A; NO20230450A1; IL300184A; US20240000942A1; BR102023001424A2; ES2957984B2; KR20240002678A; AR128328A1; PE20240092A1; CL2023000235A1; MX2023000928A; AU2023200518A1; NL2034008B1; CH719844A2; JP2024007445A; ES2957984A1

Abstract

Kraniofaziales Implantat aus PEEK-Material für die verlängerte und anhaltende Freisetzung von mindestens einem in einem pharmazeutisch akzeptierten Träger löslichen Wirkstoff.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf das Anwendungsgebiet der Biomedizin. Insbesondere betrifft es ein kraniofaziales Implantat aus Polyetheretherketon (PEEK), das Reservoire zur Lagerung und Abgabe von Wirkstoffen oder aktiven Inhaltsstoffen an der Implantatstelle aufweist.
Hintergrund der Erfindung
Bei chirurgischen Eingriffen handelt es sich um Infektionen, die sich häufig zu Notfällen entwickeln, die über das Scheitern oder den Erfolg eines Eingriffs entscheiden können. Bei Operationen, bei denen das Verfahren das Einsetzen einer Prothese beinhaltet, stellen perioperative Komplikationen nach wie vor ein erhebliches Problem dar. Eine der häufigsten und komplexesten Komplikationen sind bakterielle chirurgische Infektionen, die zu einer verzögerten Wundheilung sowie zu erhöhten finanziellen Kosten für den Patienten und in schweren Fällen sogar zum Tod führen können (Chengzhe et al., 2021). Diese Art von Infektionen ist für die 15 bis 30 % stationären Infektionen mit einer Sterblichkeitsrate von 0,6 bis 1,9 % verantwortlich (Hernandez et al., 2020).
Die Inzidenz postoperativer Infektionen hängt von der Lokalisation ab und liegt zwischen <1 und 2 % bei Gelenkersatz und bis zu 10 % bei Wirbelsäulenoperationen. Darüber hinaus hängen die Infektionsraten auch vom Gesundheitszustand des Patienten ab und werden voraussichtlich bei Risikopatienten (alternde, diabetische, adipöse Patienten und Patienten mit metabolischem Syndrom und immungeschwächte Patienten) zunehmen (Delaney et al., 2019).
In Chile sind chirurgische Wundinfektionen nach wie vor die dritthäufigste Infektion, wobei die Indikatoren spezifische Operationspatienten mit Wundinfektionen an der Operationsstelle berücksichtigen, zu denen auch Operationen zur Implantation von Prothesen gehören (MINSAL, 2019).
In mehreren Studien wurden die mit der Implantation verbundenen postoperativen Infektionsphänomene an der Operationsstelle untersucht. In einer Übersichtsstudie, die eine Metaanalyse von 227 Artikeln beinhaltet, in denen 1118 Infektionsfälle gemeldet wurden, lag die Gesamtinfektionsrate bei 4,87 %, wobei diese Rate bei neurochirurgischen Eingriffen schwerwiegender ist. In dieser Studie wurde das Vorhandensein grampositiver Bakterien wie S. aureus, koagulase-negativer Staphylococcus und P. acnes identifiziert (Chen, Y., et al., 2019).
Das Übersichtsdokument von Kwarcinski J. et al. hebt hervor, dass das gemeldete Infektionsrisiko für verschiedene Materialien bei Schädelrekonstruktionen stark variiert. Es wird darauf hingewiesen, dass diese Kompositmaterialien den natürlichen Knochen nachbilden und dazu beitragen sollen, die (strukturelle und ästhetische) Funktion des Menschen wiederherzustellen, dass sie aber nicht ohne potenzielle Infektionsrisiken sind. Den Ergebnissen der Überprüfung zufolge (in der insgesamt 41 Artikel die Einschlusskriterien des Autors erfüllten) lagen die durchschnittlichen Infektionsraten pro Material zwischen 2,04 und 10,98 %. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass das Gesamtinfektionsrisiko zwischen den Materialien unterschiedlich ist. Je nach den verglichenen Materialien kann sich dieser Wert jedoch als unbedeutend erweisen. Alternative Risikofaktoren im Zusammenhang mit Infektionen, darunter Operationsdauer, chirurgische Revision und frühere Infektionen, wirken sich stärker auf das Infektionspotenzial aus als Materialvariationen. Ein Vergleich der Herstellungsmethoden ergab einen bemerkenswerten Effekt auf die durchschnittliche Infektionsrate. Es lassen sich Trends beobachten, die zeigen, dass Materialien mit einem höheren Maß an Oberflächenwechselwirkungen und aktiver Unterstützung des Einwachsens von Gewebe eine höhere Infektionsresistenz aufwiesen. Bei PEEK-Material variierten die Infektionsraten zwischen 0,00 % und 14,29 % mit einer durchschnittlichen Infektionsrate von 7,89 %, einer Standardabweichung von 5,16 % und einem relativen Risiko von 0,75 (Kwarcinski et al., 2017). Eine weiteres beobachtetes Problem ist eine Entzündung an der Operationsstelle aufgrund des Vorhandenseins des Implantats.
Die Prothesen wurden kontinuierlich aktualisiert, um das Infektionsrisiko zu verringern. Beispielsweise wurde der Knochenzement so verbessert, dass er mechanische und antibakterielle Eigenschaften besitzt, wodurch das Infektionsrisiko verringert wird. Dies gilt nicht für unzementierte Prothesen, die derzeit nur begrenzte Eigenschaften zur Vorbeugung und Behandlung bakterieller Infektionen aufweisen, bei denen die verfügbaren Strategien im Wesentlichen eine Revisionsoperation beinhalten. (Chengzhe et al., 2021) .
Die Verwendung von Materialien wie PEEK stellt eine Alternative als Material für die Herstellung von Implantaten in klinischen Anwendungen dar. Dieses Material ist biokompatibel, chemisch stabil und strahlendurchlässig und hat eine ähnliche Elastizität wie natürliche Knochen (Gu et al., 2021). Es gibt Studien, in denen die Verwendung von Prothesen aus PEEK-Material untersucht wird, die nach der Implantation bei Patienten eine antimikrobielle Aktivität aufweisen, um das postoperative Infektionsrisiko zu verringern.
Zum Beispiel beschrieben Delaney et al. im Jahr 2019 ein PEEK-Antibiotikareservoir, das einem Patienten als Wirbelsäulenimplantat eingesetzt werden könnte. Dieses Implantat könnte eine langsame Freisetzung von Antibiotika und/oder anderen Verbindungen erreichen, wobei das Reservoir aus porösem Material hergestellt wurde, sodass die kontrollierte und langsame Antibiotikafreisetzung bei der Anwendung von Ultraschall erreicht wurde (Hernández et al., 2020).
Es wurden Studien an Prothesen aus PEEK-Materialien durchgeführt, die mit Nanopartikeln oder Legierungen mit anderen Materialien beschichtet sind, die eine antibakterielle Wirkung aufweisen könnten. Das Dokument von Yan et al. aus dem Jahr 2018 beschreibt eine Beschichtung aus Silber, Nanopartikeln und Gentamicinsulfat, die auf einer porösen PEEK-Oberfläche aufgebaut ist (Yan et al., 2018). Die Beschichtung erhöhte außerdem die bakterizide Wirksamkeit gegen grampositive und gramnegative Bakterien erheblich, während die Anzahl lebensfähiger Bakterien an diesem beschichteten PEEK geringer war als die an einer unbeschichteten PEEK-Probe (Yan et al., 2018).
Xue et al. entwickelten im Jahr 2020 eine Methode zur schichtweisen (LBL) Abscheidung mit kontrollierten Zyklen, um schnell Brushitschichten (CaHPO4 · 2H2O) (CaP), die Gentamicinsulfat (GS) enthalten, auf PEEK zu bilden, um CAP-und-GS-modifiziertes PEEK (PEEK/Cap-GS) zu erhalten (Xue et al., 2020). Die Autoren beschreiben, dass antibakterielle In-vitro-Experimente zeigten, dass alle PEEK/Cap-GS-Proben hervorragende und anhaltende antibakterielle Eigenschaften aufwiesen, während Zellproliferationsexperimente die akzeptable Biokompatibilität und die osteogene Differenzierung der Zellen zeigten (Xue et al., 2020) . Andererseits wurde 2016 in der Dokumentation von Lazar et al. ein mit Gentamicin beschichtetes faserverstärktes Verbundwerkstoffimplantat für die kraniofaziale Rekonstruktion mit antimikrobiellen Eigenschaften entwickelt. Die Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass Bakterien bei direktem Kontakt mit Gentamicinbeschichtungen effizient inaktiviert wurden (Lazar et al., 2016).
Chengzhe et al. stellen in ihrem 2021 veröffentlichten Dokument eine Studie vor, in der ein PEEK-Implantat entwickelt wurde, um gleichzeitig bakterielle Kontamination abzuwehren und die Osseointegration zu fördern, indem Moxifloxacinhydrochlorid (MOX) und osteogenes Wachstumspeptid (OGP) aus einer mit Polydopamin (PDA) beschichteten porösen, sulfonierten PEEK-Oberfläche (SPK) kontinuierlich freigesetzt werden. (Chengzhe et al., 2021). Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die MOX/OGP-PDA-modifizierte SPK-Oberfläche (SPD-MOX/OGP) in vitro eine dauerhafte und hervorragende antibakterielle Wirkung gegen planktonische/adhärente Staphylococcus aureus und Escherichia coli aufwies. Außerdem wurde auf dem SPD-MOX/OGP-Substrat aufgrund des Vorhandenseins von OGP- und PDA-Molekülen im Vergleich zu allen anderen Gruppen eine deutliche Verbesserung der spezifischen Zelladhäsion, Proliferation und Osteogenität beobachtet. (Chengzhe et al., 2021).
Implantate zur Bakterienbekämpfung an der Implantatstelle wurden auch in Patentdokumenten beschrieben. Das Dokument CN101432030B beschreibt beispielsweise einen dreidimensionalen Körper oder ein Reservoir, das eine oder mehrere implantierbare Substanzen enthält. Dieses Reservoir kann Flüssigkeitsmengen aufnehmen. Das Reservoir und die Flüssigkeit können ein anpassungsfähiges implantierbares Material wie einen Kitt bilden. Ein anderes Dokument wie WO2007001624A2 beschreibt ein implantierbares medizinisches Gerät zur Behandlung von Osteonekrose. Die implantierbare Vorrichtung ist zum Einsetzen in einen oder mehrere Kanäle oder Hohlräume im Knochengewebe geeignet; eine Vielzahl von diskreten Reservoiren, die sich an der Oberfläche mindestens eines Implantatvorrichtungskörpers und mindestens ein Freisetzungssystem, das in einem oder mehreren der Vielzahl von Reservoiren angeordnet ist, wobei das Freisetzungssystem mindestens ein Medikament enthält, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Promotoren für das Knochenwachstum, Angiogenese-Promotoren, Analgetika, Anästhetika, Antibiotika und Kombinationen daraus besteht.
Das Dokument US20170056565A1 beschreibt eine biokompatible Klemme aus PEEK zur Behandlung von Infektionen an der Operationsstelle, die an einem Implantat befestigt wird. Diese Klemme umfasst ein Reservoir und eine Reservoiröffnung, wobei die Reservoiröffnung mit einem druckempfindlichen Material verschlossen ist, das bei Krafteinwirkung auf dieses Material zerbrechen kann. Dieses Reservoir ist mit einem Therapeutikum gefüllt, das aus einer Gruppe von Antibiotika, antiviralen Medikamenten, Schmerzmitteln, Wachstumsfaktoren, Antimykotika, Antimykobakterien, chemotherapeutischen, osteogenen, nicht toxischen Faktoren oder Metaboliten wie Ascorbat zur Steigerung der Knochenbildung, Parathormon, Peptiden, Peptoiden, NSAIDs, Analgetika oder Kombinationen davon besteht.
Das Dokument US8821912B2 beschreibt Methoden zur Herstellung implantierbarer medizinischer Geräte, die mit PEEK hergestellt werden können und antimikrobielle Eigenschaften aufweisen. Die antimikrobielle Wirkung dieser Geräte wird erzielt, indem Keramikpartikel, die antimikrobielle Metallkationen enthalten, in geschmolzenes PEEK-Harz eingearbeitet werden, das man anschließend abkühlen und in seiner endgültigen Form aushärten lässt, die durch Spritzgießen, Schneiden und Bearbeiten oder andere Techniken erreicht wird.
Obwohl Fortschritte bei der Herstellung von Prothesen mit antibakteriellen Eigenschaften erzielt und beschrieben wurden, muss das Auftreten von Infektionen an der Implantatstelle noch immer dauerhaft und kontrolliert vermieden werden.
In der klinischen Praxis ist bekannt, dass die ersten 48 bis 72 Stunden nach dem Einsetzen des Implantats entscheidend sind. Daher sind Implantatalternativen erforderlich, um während dieser Zeit eine anhaltende antimikrobielle Umgebung aufrechtzuerhalten und das Auftreten einer Infektion zu vermeiden.
Bisherige Vorschläge beziehen sich auf Implantate mit unmittelbarer antimikrobieller Wirkung oder auf solche, die eine Funktionalisierung mit Nanopartikeln erfordern, wodurch die Herstellung der Implantate technisch kompliziert und teurer wird. In anderen Fällen werden Klemmen oder externe Geräte an der Implantatoberfläche befestigt, wodurch die Herstellung und räumliche Anpassung des komplexen Schädelimplantats am Patienten erschwert wird.
Daher besteht ein Bedarf nach einem kraniofazialen Implantat, das in der Lage ist, klinisch relevante aktive Inhaltsstoffe konstant und über einen längeren Zeitraum an die Implantatstelle abzugeben. Dies würde es in einigen Fällen ermöglichen, eine verlängerte und kontrollierte antimikrobielle Umgebung während der ersten Stunden nach der Fixierung des Implantats zu schaffen oder zu fördern, um das Auftreten von Infektionen zu vermeiden, und außerdem würde es sich dabei um ein einfaches Implantat mit geringeren Produktions- und Arbeitskosten handeln.
Die vorliegende Applikation beschreibt ein Implantat, insbesondere ein kraniofaziales Implantat aus PEEK, das ein oder mehrere Speicherreservoire oder Kammern umfasst, die aktive Inhaltsstoffe oder Wirkstoffe in flüssiger Form oder flüssigem Format enthalten können, die schwerkraftgesteuert und allmählich an der Knochenersatzstelle freigesetzt werden können.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein kraniofaziales Implantat aus Polyetheretherketon (PEEK), das Reservoire zum Speichern und Abgeben von aktiven Inhaltsstoffen oder Wirkstoffen aufweist, da das Implantat Folgendes umfasst:

eine oder mehrere innere eiförmige Kammern oder Reservoire (1) mit 2,5 bis 4 mm dicken Wänden, die eine Flüssigkeit oder einen Wirkstoff in flüssiger Form speichern, der allmählich und über einen längeren Zeitraum in die Implantationsstelle abgegeben wird,
Rohre (2), welche die inneren Kammern oder Reservoire mit den Ein- und Ausgangsöffnungen verbinden, definiert als:
1. a) ein Zulaufrohr, das die Eintrittsöffnung (3) mit dem Reservoir (1) so verbindet, dass es ein Trichtersystem mit einem Flüssigkeitseintritt oder -eingang mit einem Durchmesser von 1,5 bis 2,0 mm umfasst, der sich zu einem 2,0 bis 3,0 mm breiten Rohr erweitert, das dann zum Reservoir weiterführt.
2. b) ein Auslaufrohr, das die Kammer oder das Reservoir (1) mit der Ausgangsöffnung (4) verbindet und ein Übergangstrichtersystem umfasst, das oben 0,7 bis 2,0 mm und unten 0,7 bis 1,5 mm breit ist, je nach Durchmesser der Ausgangsöffnung (4),

Eine oder mehrere Eintrittsöffnungen (3) oben am Implantat, je nach Anzahl der Reservoire, wobei die Öffnung der Eingang oder der Zulauf für die Flüssigkeit ist, um das Reservoir oder die Reservoire (1) zu erreichen, wobei die Öffnung 1,5 bis 2,0 mm breit ist und durch einen PEEK-Filamentstopfen oder eine Titanschraube blockiert wird,
Eine oder mehrere Austrittsöffnungen (4) unten am Implantat, je nach Anzahl der Reservoire zur allmählichen und verlängerten Abgabe der Flüssigkeit oder des aktiven Inhaltsstoffs an die Implantatstelle, wobei die Austrittsöffnung 0,7 bis 1,5 mm breit ist und einen Stopfen oder ein System zum Verschließen des Implantats aufweist, um das Entweichen der Flüssigkeit zu verhindern, wenn das Implantat noch nicht richtig eingesetzt ist.
Das in der vorliegenden Erfindung beschriebene kraniofaziale Implantat verhindert postimplantäre Infektionen, insbesondere bakterielle Infektionen. Dieser Effekt wird durch die anhaltende, kontrollierte und verlängerte Freisetzung einer Flüssigkeit, eines Wirkstoffs oder eines Inhaltsstoffs in flüssiger Form erzielt.
Die Erfinder haben das Design und die räumliche Anordnung jeder Komponente innerhalb des Implantats spezifisch so definiert, dass ausreichend große Kammern oder Reservoire zur Verfügung stehen, um eine beträchtliche Menge an Flüssigkeit oder Wirkstoff oder aktiver Inhaltsstoff in flüssiger Form anzusammeln, dass das Implantat jedoch gleichzeitig seine strukturellen Merkmale und Eigenschaften nicht verliert.
Die Erfinder führten eine Reihe von experimentellen Iterationen durch, um die besten strukturellen Bedingungen für Größe, Länge und Durchmesser jedes Teils oder jeder Komponente des kraniofazialen Implantats der vorliegenden Erfindung zu definieren. Es war eine technische und gestalterische Herausforderung, ein Implantat mit einer oder mehreren Kammern oder Reservoiren herzustellen, oder vielmehr ein Mehrfachreservoir als inneren Flüssigkeitsspeicher mit entsprechender Kapazität. Noch komplexer und wichtiger ist die Frage, wie die gewünschte Flüssigkeit zugeführt und aus dem Implantat an den Patienten abgegeben wird.
Daher wurde in den Iterationen empirisch definiert, dass das Reservoir je nach Anforderung an die Freisetzung der gespeicherten Flüssigkeit eine oder mehrere Speicherkammern oder Reservoire enthalten kann. Insbesondere wurden Implantate mit einem Füllvolumen von 5,0 ml und Implantate mit 2 oder mehr Reservoiren, die mindestens 2,5 ml des Wirkstoffs oder Inhaltsstoffs in flüssiger Form oder einem flüssigen Format enthalten, definiert.
Auch wenn anfangs festgestellt wurde, dass die Steuerung des Flüssigkeitsdurchsatzes und der Eintritts- und Austrittsöffnungen zur Erzielung einer kontrollierten und anhaltenden Freisetzung bei Implantaten mit zwei oder mehr Kammern kompliziert war, haben die Erfinder bei ihren experimentellen Iterationen die Definition jedes Eintritts- und Austrittsöffnungsdurchmessers zusammen mit der Länge und der räumlichen Anordnung der Abdichtungskomponenten (Stopfen) einbezogen, welche die Freisetzung der Flüssigkeit verhindern, wenn das Implantat noch nicht verwendet wurde, und die seine ordnungsgemäße Funktion ermöglichen.
Bei der Bewertung der Durchmesser der Eingangs- und Austrittsöffnungen stießen die Erfinder außerdem auf unterschiedliche Problembereiche für die ordnungsgemäße und anhaltende Freisetzung der in den Reservoiren gespeicherten Flüssigkeit bzw. des Wirkstoffs. In der vorliegenden Erfindung korrelieren die Bedingungen für das Reservoir oder die Kapsel und die Größen der Ein- und Austrittsöffnungen mit der Regulierung des Austritts oder der Freisetzung der aktiven Flüssigkeit oder des Wirkstoffs in flüssiger Form aus den Reservoiren in die Umgebung.
Im Rahmen der experimentellen Iterationen legten die Erfinder fest, dass die Eintrittsöffnungen am oberen Teil des Implantats, um die Flüssigkeit oder den Wirkstoff zu laden, einen geeigneten Durchmesser haben müssen, damit sie mit einer Spritze verbunden werden können, die den Eintritt der Flüssigkeit oder des Wirkstoffs in das Implantat ermöglicht. Im Gegenzug darf die Öffnung nicht zusammenbrechen und kein Auslaufen oder Überlaufen der Flüssigkeit zulassen. In diesem Sinne haben die Erfinder definiert, dass das Zulaufrohr, das die Eintrittsöffnung (3) mit dem Reservoir (1) verbindet, ein Trichtersystem umfasst, das einen Durchmesser von 1,5 bis 2,0 mm für den Flüssigkeitseintritt oder -eingang aufweist, das sich zu einem 2,0 bis 3,0 mm breiten Rohr erweitert, das dann durch dieses Rohr in das Reservoir gelangt, wobei die Eintrittsöffnung 1,5 bis 2,0 mm breit ist.
Im Rahmen der Verbesserungen wurde der Eintrittsöffnung des Implantats ein zusätzlicher Abschnitt hinzugefügt, in den ein Stück Filament eingeführt werden konnte, das als Stopfen fungieren konnte. Dieser Stecker kann aus PEEK-Material hergestellt werden oder aus einer Titanschraube bestehen.
Bei den Austrittsöffnungen unten am Implantat als Öffnung für den allmählichen und längeren Austritt der Flüssigkeit oder des Wirkstoffs an der Implantatstelle stellten die Erfinder bei den in den Anwendungsbeispielen durchgeführten Tests fest, dass eine weitere Regulierung des Flüssigkeitsaustritts aus den Reservoiren oder Kapseln erforderlich ist, um die effektive Freisetzungs- und Expositionszeit an der Umgebung oder Implantatstelle zu verlängern. Es ist wichtig zu beachten, dass die Erfinder alle Bedingungen des Trichtersystems, die Ein- und Austrittsdurchmesser sowie die Mindestlänge und Breite für jede Struktur innerhalb des Implantatdesigns so definiert haben, dass der Wirkstoff in flüssiger Form über einen längeren Zeitraum freigesetzt werden kann.
Auf diese Weise haben die Erfinder definiert, dass das Implantat eine oder mehrere Austrittsöffnungen (4) unten am Implantat haben muss, abhängig von der Anzahl der Reservoire, um die Flüssigkeit oder den Wirkstoff allmählich und langanhaltend an die Implantatstelle abzugeben, wobei die Austrittsöffnung 0,7 bis 1,5 mm breit ist und einen Stopfen oder ein System zum Verschließen des Implantats hat, um das Austreten der Flüssigkeit zu verhindern, wenn das Implantat noch nicht richtig ausgehärtet ist. Die Regulierung der Größe und des Durchmessers der Austrittsöffnung und die übrigen Maße, die die Erfinder für jede Struktur innerhalb des Implantats definiert haben, ermöglichen die allmähliche Abgabe der Flüssigkeit oder des Wirkstoffs in flüssiger Form.
Die Rohre, welche die Kammern oder Reservoire miteinander verbinden, sind als Rohre im oberen Teil der Kammern oder Reservoire angeordnet, die zu Eintrittsöffnungen für die Aufnahme der Flüssigkeit in die Reservoire werden, und als Rohre, die von den Depots zum unteren Teil des Implantats führen und zu Austrittsöffnungen mit kontrollierten Durchmessern werden, die wie bereits in diesem Dokument beschrieben definiert sind. Die Rohre für alle Systeme, sowohl für das Eingangs- als auch für das Austrittssystem, müssen mindestens 10 mm lang sein und dürfen eine Länge von 15 mm jedoch nicht überschreiten. Diese Mindestlänge ergibt sich aus den Tests, die erstellt wurden, damit die Flüssigkeit auf geeignete Weise in die Kammer oder das Depot gelangen kann.
In einer der Ausführungsformen der Erfindung steht die Freisetzung der Flüssigkeit oder des Wirkstoffs in flüssiger Form in direktem Zusammenhang mit der Abgabe von Wirkstoffen an die Implantatstelle nach deren Aufnahme in den Körper des Patienten. In diesem Sinne ermöglicht die Freisetzung von Wirkstoffen in flüssiger Form aus dem Implantat an die Implantationsstelle, dass sich nach dem chirurgischen Eingriff eine spezifische Wirkung an der Implantationsstelle nachhaltig entfalten kann. In einer der Ausführungsformen der Erfindung ermöglicht die verlängerte und anhaltende Freisetzung in den ersten Tagen nach der Implantation, dass postoperative Infektionen vermieden oder verringert werden. Die anhaltende Freisetzung von Wirkstoffen wie Antibiotika und entzündungshemmenden Substanzen in den ersten Stunden nach einem chirurgischen Eingriff trägt dazu bei, eine Ansiedlung von Bakterien zu vermeiden, die zu Infektionen an der Implantatstelle führen können. Wie in den Anwendungsbeispielen, insbesondere in , als Teil des Anwendungsbeispiels 1 gezeigt wird, gibt das Implantat eine Flüssigkeit ab. Die Erfinder haben spezifische Größen für die Tropfenabgabe als Teil eines verlängerten Abgabemechanismus im Implantatbereich definiert.
In einer der Ausführungsformen der Erfindung ermöglicht die Freisetzung von Wirkstoffen oder Inhaltsstoffen in flüssiger Form aus dem Implantat eine lokale klinische Wirkung je nach Art des Wirkstoffs, ohne auf Antibiotika, Entzündungshemmer, Analgetika oder andere Wirkstoffe beschränkt zu sein. Chemotherapeutika oder andere lösliche Wirkstoffe, die eine Lösung darstellen können, sind ebenfalls als Wirkstoffe enthalten. Als Teil der Reichweite der Erfindung kann mindestens ein Wirkstoff enthalten sein, wobei die Möglichkeit besteht, mehr als einen Wirkstoff aufzunehmen, und diese Substanzen in demselben Reservoir oder in getrennten Reservoiren enthalten sein können.
Die Erfinder haben in den Anwendungsbeispielen 2 und 3 gezeigt, dass die in den Rahmen der Erfindung fallenden Implantate eine Flüssigkeit oder einen Wirkstoff in flüssiger Form über einen längeren Zeitraum aus einer oder mehreren in der inneren Struktur des Implantats enthaltenen Kammern oder Reservoire oder Kapseln freisetzen können. Die physische, räumliche und größenmäßige Anordnung der einzelnen Implantatkomponenten ermöglicht die Abgabe der flüssigen Substanz innerhalb von 24 Stunden und bis zu 11 Tagen nach dem Einsetzen einer Substanz in diesem Format. Selbst unter simulierten Bewegungsbedingungen (Kopfbewegungssimulation des Patienten) wurde diese anhaltende und verlängerte Freisetzung aus dem Implantat in die Umgebung über mehrere Tage hinweg beobachtet.
Diese Ergebnisse zeigen, dass das in dieser Erfindung beschriebene Implantat funktionsfähig ist und die Flüssigkeit oder Substanz in flüssiger Form, die sich in der Kammer oder den Kammern des Implantats befindet, nachhaltig und über einen längeren Zeitraum freisetzt.
Es ist wichtig zu betonen, dass die in den Anwendungsbeispielen 1 bis 6 gezeigten Ergebnisse, insbesondere für die Beispiele 5 und 6, zwar unter Verwendung von Vancomycin als Wirkstoff durchgeführt wurden, dass aber sowohl die Tests als auch die Ergebnisse gültig sind und für jeden anderen Wirkstoff abgeleitet werden können, der in jedem geeigneten Lösungsmittel, in diesem Fall in pharmazeutisch akzeptablen Lösungsmitteln oder Vehikeln, löslich gemacht werden kann. Ein Beispiel für ein Lösungsmittel kann Wasser, physiologische Kochsalzlösung, Kaliumdibasen-Phosphatpuffer, Salzphosphatpuffer oder jeder andere akzeptable Puffer oder Vehikel für die Verabreichung an ein Lebewesen, insbesondere einen Menschen, sein. In diesem Sinne fällt in den Anwendungsbereich dieser Erfindung die Möglichkeit, jeden Wirkstoff einzubeziehen, der in einem pharmazeutisch akzeptablen Vehiculum löslich ist, so wie es zuvor beschrieben wurde.
In Beispiel 5 ist die Analyse für die Freisetzungskonzentration und -rate dargestellt. Die Menge an freigesetztem Vancomycin betrug in der ersten Stunde 13087,5 µg. In der zweiten Stunde ist dann eine Abnahme der freigesetzten Mengen mit einem Wirkstoffgehalt von 548,5 µg zu beobachten, die dann in der vierten Stunde mit einem Wirkstoffgehalt von 1232,5 µg zunimmt. In der achten und zwölften Stunde des Tests wurde ebenfalls ein Anstieg von 3505,5 ug bzw. 4309,4 µg beobachtet.
Hinsichtlich der Freisetzungsrate wurde in der ersten Stunde eine hohe Vancomycin-Freisetzungsrate mit einem Mittelwert von 218 µg/ml beobachtet, die dann im Laufe der Zeit von der ersten zur zweiten Stunde abnahm, um dann die verlängerte Freisetzung zu erhöhen und beizubehalten. Diese Freisetzungskinetik lässt darauf schließen, dass der Wirkstoff zunächst schnell oder höher freigesetzt wird, um dann eine stetige und anhaltende Freisetzung aufrechtzuerhalten.
In Anwendungsbeispiel 6 wird gezeigt, dass der in das Reservoir oder die Reservoire eingebrachte Wirkstoff stabil bleibt und weder seine Struktur verliert noch abgebaut wird, also funktionsfähig bleibt. In diesem speziellen Fall wurde die Stabilität einer Vancomycinlösung in einem Implantat über 24 Stunden untersucht, wobei keine Hinweise auf einen signifikanten Abbau des Wirkstoffs zu erkennen waren, sodass das Reservoir die Stabilität des freisetzenden Wirkstoffs nicht beeinträchtigt.
Anhand dieser Informationen kann festgestellt werden, dass der Wirkstoff ordnungsgemäß freigesetzt wird und eine Freisetzungskinetik aufweist, die für die Freisetzung von Wirkstoffen oder Arzneimitteln in der kraniofazialen Implantatzone geeignet ist, wobei zunächst eine schnelle Freisetzung zur Erzielung einer therapeutischen Wirkung, dann eine Abnahme und dann eine stetige Freisetzung über einen Zeitraum von mindestens 43-48 Stunden beobachtet wird. Außerdem beeinträchtigt die Lagerung des Wirkstoffs oder einer Lösung davon im Reservoir nicht seine Stabilität.
Das in dieser Erfindung beschriebene Implantat bezieht sich auf ein kraniofaziales Implantat, das durch 3D-Druck mit kundenspezifischem PEEK-Material hergestellt wird. Das Implantat hat zwei Öffnungen, eine oben und eine unten, durch die die freizusetzenden Substanzen ein- bzw. austreten können, wie es für die vorliegende Erfindung beschrieben wurde.
In den Ausführungsformen der Erfindung können die im Implantat beschriebenen Behälter oder Depots oder Kammern oder Reservoire Substanzen oder Medikamente oder Wirkstoffe in flüssigem Format oder in flüssiger Form enthalten, die an der Stelle freigesetzt werden können, an der das Knochenersatzverfahren durchgeführt wurde.
In den Ausführungsformen der Erfindung enthalten die Implantate mit Depots oder Kammern oder Reservoiren insbesondere Medikamente oder Wirkstoffe wie Antibiotika und/oder Entzündungshemmer und/oder Analgetika, um das Implantat erfolgreich einsetzen zu können. Es fällt auch in den Geltungsbereich dieser Erfindung, dass das Arzneimittel oder der Wirkstoff einem Chemotherapeutikum oder einer anderen Substanz entspricht, die gelöst und als flüssige Lösung gewonnen werden kann. Es ist auch wichtig darauf hinzuweisen, dass das Implantat, da es mehr als ein Reservoir aufweisen kann, auch in den Anwendungsbereich der Erfindung fällt.
Die Freisetzung von Substanzen durch das Reservoir, die Kammer oder das Depot des maßgeschneiderten Implantats aus PEEK, das in der vorliegenden Erfindung beschrieben wird, ist das Ergebnis der Nutzung der Schwerkraft, die eine allmähliche Freisetzung der genannten Verbindungen ermöglicht. Die Freisetzung hängt vom Durchmesser der Austrittsöffnung und der Größe der anderen Strukturen des Implantats ab.
Zu den Ausführungsformen der Erfindung gehört die Entwicklung eines maßgeschneiderten Implantats mit inneren Kammern oder Reservoiren und einem untereinander verbundenen Röhrensystem, wobei die Reservoire flüssige Substanzen speichern können, die durch die Schwerkraft freigesetzt werden können. Insbesondere wird ein Implantat mit oberen Kammern oder Reservoiren vorgeschlagen, das den Fluss der Substanz durch die Schwerkraft ermöglicht, wobei es sich bei den Substanzen um Antibiotika und/oder Entzündungshemmer und/oder Schmerzmittel handeln kann.
In Ausführungsformen der Erfindung wird beschrieben, dass die flüssigen Substanzen unter Verwendung einer chirurgischen Nadel in die inneren Reservoire des Implantats eingebracht werden können.
Definitionen
Das vorliegende Dokument beschreibt ein kraniofaziales Implantat, wobei als Implantat jedes Implantat bezeichnet wird, das bei einem Patienten in den Schädel- und/oder Gesichtsbereich eingesetzt werden kann.
Das in der vorliegenden Erfindung beschriebene kraniofaziale Implantat ermöglicht die verlängerte und anhaltende Freisetzung von Wirkstoffen oder Inhaltsstoffen, insbesondere solchen in flüssiger Form, um eine spezifische therapeutische Wirkung an der Implantatstelle zu erzielen. Verschiedene Arten von Substanzen oder Wirkstoffen sind enthalten, um analgetische, entzündungshemmende oder antibiotische Wirkungen zu erzielen, Chemotherapeutika oder andere Wirkstoffe, die in einer Lösung enthalten sein können. Eine der Formen der Erfindung ermöglicht es, postimplantäre Infektionen, insbesondere bakterielle Infektionen, zu vermeiden. Dieser Effekt wird an einer Verringerung der Bakterienzahl gemessen. Wenn also von einem Rückgang der Bakterienanzahl die Rede ist, ist damit der Rückgang der UFC- oder UFC/mL-Bakterienanzahl gemeint.
Wenn in diesem Dokument von einem maßgefertigten PEEK die Rede ist, heißt das, dass das in der Erfindung beschriebene Implantat aus PEEK hergestellt wird und entsprechend den Eigenschaften des Implantats, das der Patient erhalten soll, personalisiert ist.
Wenn in diesem Dokument auf die Begriffe „Behälter“, „Kammer“, „Depot“, „Reservoir“ und/oder „innere Kammer“ und/oder „Kapsel“ Bezug genommen wird, ist damit ein Hohlraum gemeint, der in seinem Inneren eine Substanz enthält oder enthalten könnte.
Der Begriff „postoperativ“ bezieht sich auf den Zeitraum, der auf einen chirurgischen Eingriff folgt und mit der Rehabilitation des Patienten abschließt. Der Begriff „perioperativ“ bezeichnet den Zeitraum eines chirurgischen Eingriffs von der Vorbereitung des Patienten bis zu seiner Genesung.
Wenn in dem Dokument „aktive Flüssigkeit“, „Wirkstoff“ oder „aktiver Inhaltsstoff“ angegeben wird, bezieht sich dies auf jeden Stoff oder jede Mischung von Stoffen, die eine Funktion und/oder eine besondere Wirkung in der Zusammensetzung eines Arzneimittels haben.
In dem Dokument bezieht sich der Begriff „Iterationen“ auf eine Wiederholung von Schritten für einen bestimmten Zweck. In diesem speziellen Fall der Erfindung beziehen sich die Iterationen auf die
Wiederholung der Herstellung des Implantats und die Durchführung von Tests, um ein Implantat mit der gewünschten Funktionalität zu erhalten.
Beschreibung der Abbildung
Abbildung 1 - Bild des Prototyps der Iteration 1 für die Implantatentwicklung
Der Prototyp 1, der aus Reservoiren mit mehreren Depots besteht, wird vorgestellt. Tropfausfall und Flüssigkeitsaustritt aus dem Behälter. A) zeigt die Struktur des Implantatprototyps; B) beschreibt die Teile des Prototyps, wobei (1) sich auf Reservoire bezieht, die Flüssigkeit oder Wirkstoffe mit einer Gesamtkapazität von 3 ml enthalten, (3) die Eingabe von Flüssigkeit oder Wirkstoffen über eine 0,8, 1,25 und 1,5 mm breite Spritze; und (4) 0,5, 0,7 und 1 mm breite Austrittsöffnungen für die Flüssigkeit oder den Wirkstoff.
Abbildung 2 - Bild des Prototyps der Iteration 2 für die Implantatentwicklung
In A) wird das Einkammer- oder Reservoirimplantat des Prototyps 2 vorgestellt (1). B) beschreibt den Eintritt der Flüssigkeit oder des Wirkstoffs durch ein 26 mm langes Rohr (2). Der 4,7 mm dicke Prototyp ist mit einem dicken schwarzen Pfeil dargestellt. Prototyp 2 scheiterte, weil das Implantat aufgrund der Schwächung der inneren Implantatstruktur seine mechanischen Fähigkeiten verliert.
Abbildung 3 - Bild des Prototyps der Iteration 3 für die Implantatentwicklung
Implantat des Prototyps 3 mit 2 unabhängigen Reservoiren für die Ablagerung von aktiven Flüssigkeiten oder Wirkstoffen. Der Prototyp funktionierte nicht, weil es Probleme mit dem Durchmesser des Austrittsrohrs in einem der Reservoire gab. In (1) sind die Flüssigkeits- oder Wirkstoffreservoire dargestellt; (3) Flüssigkeitseintrittsöffnungen oder Wirkstoffeintrittsöffnungen über eine Spritze; (4) Flüssigkeit oder Austrittsöffnungen für Wirkstoff.
Abbildung 4 - Abbildung des Prototyps der Iteration 4 für die Implantatentwicklung
Dem Innenteil wird Material hinzugefügt, um auf jeder Seite der Kammer oder des Reservoirs (1) eine Dicke von mindestens 2,5 mm zu erreichen. In (2) einem Schlauch mit 1,4 mm Durchmesser, (3) der Eintrittsöffnung für eine Spritze mit 1,5 mm Durchmesser, (4) einer Austrittsöffnung mit 0,75 mm oder 0,5 mm Durchmesser.
Abbildung 5 - Bild des Prototyps der Iteration 5 für die Implantatentwicklung
Ein Implantat mit 2 Innenkammern oder Reservoiren mit 3,5 dicken Trennwandpaaren und mit definierten Flüssigkeitsein- und - austrittsöffnungen ist vorgesehen. A) digitales Diagramm des Implantats, b) Implantatform.
Abbildung 6 - Abbildung des Prototyps der Iteration 6 zur Verbesserung des Implantats: Stopfen am Schlauch der Flüssigkeitseintrittsöffnung zum Implantat und trichterförmiges System.
In A) wird ein Bild des oberen Teils des Implantats gezeigt, auf dem das Zuleitungsrohr und die Eintrittsöffnung zu erkennen sind. Dort befindet sich ein PEEK-Stück, das als Stopfen fungiert und den Austritt oder Rückfluss der im Implantat enthaltenen Flüssigkeit zur Eintrittsöffnung verhindert. In B) ist ein Implantat dargestellt, das Verbesserungen wie ein trichterförmiges System für den Flüssigkeitseintritt enthält. Dieses System kann je nach Abbildung verschiedene Durchmesser für jedes Rohr annehmen, mit einer 1,5 mm breiten Öffnung für die Spritzennadel, die die Flüssigkeit für das Implantat bereitstellt, und erweitert sich zu einem Schlauch mit einem Durchmesser von 3,0 mm in Richtung der Kammer oder des Reservoirs. Bei diesem Implantat weist die Eintrittsöffnung ein Austrittsöffnungsrohr mit einem Durchmesser von 2,0 mm und einem trichterförmigen System auf, das dann seinen Durchmesser an der Austrittsöffnung auf 1,3 mm verengt. Das im Bild gezeigte Implantat hat ein einzelnes 5-mL-Reservoir mit 2,5 mm breiter Wandstärke. In 6C) sehen Sie den Stopfen oder das Verschlusssystem für das Implantat in der Austrittsöffnung, um das Austreten der Flüssigkeit zu verhindern, wenn es nicht benutzt wird (siehe ).
Abbildung 7 - Abbildung des Prototyps der Iteration 6 zur Implantatverbesserung: Stopfen am Schlauch der Flüssigkeitseintrittsöffnung zum Implantat und trichterförmiges Austrittssystem
In A) wird der Implantatprototyp mit 52,2 mm breiten und 52,86 mm hohen Abmessungen für das Reservoir vorgestellt. B) präsentiert einen Implantatprototyp mit zwei Reservoiren oder Kammern, der aus einem 24,43 mm breiten und 46,7 mm hohen linken Reservoir und einem 24,47 breiten und 46,84 mm hohen rechten Reservoir besteht.
Abbildung 8 - Foto des Fluidfreisetzungstests an einem Implantat der vorliegenden Erfindung (Anwendungsbeispiel 2)
Es werden unterschiedliche Blautöne beobachtet, die mit der Freisetzung von wasserverdünntem Methylenblau einhergehen, wenn das Implantat in einen Behälter gelegt wird. Der Zeitpunkt der Freisetzung wurde von links nach rechts auf 1, 2, 3, 4 und 6 Stunden geschätzt.
Abbildung 9 - Foto der Überprüfung der Entleerungszeit eines Implantatreservoirs (Anwendungsbeispiel 3)
In A) wird ein Foto der Ergebnisse vorgestellt, die bei der Beobachtung der Proben aus den Zeiträumen 24, 72, 96, 120 und 144 Stunden erzielt wurden. Von links nach rechts wird nach 24 Stunden eine geringe Verfärbung der Umgebung oder die Freisetzung von Flüssigkeit aus dem Implantat beobachtet. In den Zwischenzeiträumen, d. h. 72, 96 und 120 Stunden, wird eine erhöhte Freisetzung der Flüssigkeit beobachtet, was eine hellblaue Farbgebung der Umgebung (Behälter) zeigt, und dann, nach 144 Stunden, geht der Farbton in einen starken hellblauen Farbton über. Bei der Bewertung nach 168 Stunden wird der Inhalt des Reservoirs oder der Kapsel des Implantats in größerem Umfang an die Umgebung (Behälter) abgegeben. In B) ist ein Foto der Austritts- oder Auslassöffnung für die im Implantat enthaltene Flüssigkeit dargestellt, in diesem Fall handelt es sich bei der Flüssigkeit um wasserverdünntes Methylenblau. Der Austritt der Flüssigkeit aus der Austrittsöffnung ist mit einem stärkeren Blauton dargestellt.
Abbildung 10 - Bild des Implantats mit Reservoiren und Röhrchen für dieallmähliche Freisetzung einer Flüssigkeit oder eines Wirkstoffs in das Gehirn.
In A und B wird das Bild des in den Schädelknochen des Patienten integrierten Implantats dargestellt. In A ist der innere Teil des Implantats im Detail zu sehen. In B ist das Implantat vom inneren Teil des Schädels aus zu sehen, wo die Austrittsöffnungen der Reservoire die Flüssigkeit in Richtung seines inneren Teils und zum Gehirn freisetzen.
- Diagramm für freigesetztes Vancomycin aus dem Implantat (ug) in den ausgewerteten Zeiträumen. Ein repräsentatives Diagramm für diese Freisetzungskinetik wird dargestellt, wobei freigesetzte µg für die Probenahmezeiträume von 0, 2, 4, 8 und 12 Stunden berücksichtigt werden.
- Vancomycin-Freisetzungsrate aus dem Implantat pro Probenahmezeitraum. Ein Diagramm für die Freisetzungsrate in µg/min gemäß den ausgewerteten Probenahmezeiträumen von 0, 2, 4, 8 und 12 Stunden.
Anwendungsbeispiele
Beispiel 1: Entwicklung von Prototypen für Implantate mit Reservoiren und Rohren für die kontrollierte Abgabe von Flüssigkeiten oder Wirkstoffen.
Die Entwicklung des Implantatprototyps ist Teil des vorliegenden Anwendungsbeispiels, wobei die Iterationen und die entsprechenden experimentellen Analysen berücksichtigt wurden, um ein Implantat zu erhalten, das aus inneren Kammern oder Reservoiren besteht, die durch Rohre miteinander verbunden sind, sodass eine Flüssigkeit oder ein Wirkstoff darin gespeichert werden kann, die aber auch eine längere Freisetzung während der ersten 24-48 Stunden nach dem Einsetzen des Implantats beim Patienten ermöglichen.
Zum Testen wurde ein zuvor entworfenes 3D-Implantat verwendet, bei dem eine oder mehrere innere Speicherkammern oder Reservoire hinzugefügt wurden.

- Erste Testiteration: Implantat mit mehr als einem Kammer- oder Reservoirsystem

Der erste Prototyp des Implantats, der entwickelt wurde, verfügt über mehrere innere Kammern oder Reservoire und ein miteinander verbundenes Rohrsystem, sodass jedes Reservoir Flüssigkeit darin speichern konnte (der Test wurde mit Antibiotika durchgeführt) und dass sich die Flüssigkeit aufgrund der Schwerkraft von den Kammern mit mehr Flüssigkeit zu den Kammern mit weniger Flüssigkeit bewegen konnte.
Dieser Prototyp hat drei Flüssigkeitseinlässe durch ein 0,8 mm, 1,25 mm und 1,5 mm breites gerades Rohr. Die Erfinder haben in diesem Zusammenhang festgestellt, dass der Durchmesser der Eintrittsöffnung entscheidend ist, da er groß genug sein muss, um das ordnungsgemäße Einfüllen der Flüssigkeit mit einer Spritze in das Innere des Implantats zu ermöglichen, aber gleichzeitig nicht zu groß sein darf, damit die Flüssigkeit während des Einfüllvorgangs überlaufen und austreten kann. Nach den Tests, die an diesem Prototyp durchgeführt wurden, betrug der optimale Durchmesser 1,5 mm.

Dieser erste Prototyp funktionierte in Bezug auf den Flüssigkeitsaustritt oder die Flüssigkeitsabgabe, weil mehrere Flüssigkeitstropfaustritte beobachtet wurden, aber weil das Rohrsystem so umfangreich war und kleine Durchmesser hatte, funktionierten einige dieser Ausgänge nicht. Die getesteten Durchmesser für die Ausgänge betrugen 0,5 mm, 0,7 mm und 1 mm. In diesem Fall, als das Implantat nicht vollständig funktionierte, wurde beobachtet, dass die 0,7 mm große Austrittsöffnung eine kontrollierte Tropfflüssigkeitsabgabe ermöglicht. Der 0,5 mm große Ausgang war blockiert und der 1 mm große Ausgang wies einen sehr hohen Durchfluss auf ( und . In Tabelle 1 sind die Ergebnisse für die Definitionen des Durchmessers der Flüssigkeitseintritts- und -austrittsöffnungen aufgeführt, die im Implantat enthalten sein müssen, damit die Flüssigkeit an der Implantationsstelle freigegeben werden kann. Tabelle 1. Ergebnisse für die Bestimmung der Eintritts- und Austrittsöffnungen des Implantats.

Eintrittsöffnung des Implantats		Austrittsöffnung des Implantats
Geprüfter Durchmesser (mm)	Ergebnis	Geprüfter Durchmesser (mm)	Ergebnis
0,8	Passt nicht	0,5	Die Öffnung ist verstopft und Flüssigkeit oder Wirkstoff werden nicht freigesetzt
1,25	Passt nicht	0,7	Kontrollierte, anhaltende tropfende Freisetzung der Flüssigkeit
1,5	Flüssigkeitseintritt korrigieren	1	Hohe Austrittsrate mit schneller Freisetzung der Flüssigkeit oder des Wirkstoffs

- Zweite Testiteration: Implantat mit einer Kammer oder einem Reservoir

Zum Testen wurde ein zuvor entworfenes 3D-Implantat verwendet, bei dem eine oder mehrere innere Flüssigkeitsspeicherkammern oder - reservoire hinzugefügt wurden.
Zunächst wurden das Rohrsystem und die Art der Verbindung oder Interaktion mit der Kammer oder dem Reservoir entworfen. Es wurden ein Flüssigkeitseinlass, der sich in Richtung des Reservoirs bewegt, sowie ein darüber liegender Auslass vorgesehen. Dieser Auslass hat eine Pyramidenform, sodass die Geschwindigkeit und Menge der abgelagerten Flüssigkeit gesteuert werden können.
Eine weitere konstruktive Herausforderung bestand darin, die gesamte innere Kapazität der Kammer oder des Reservoirs zu definieren.
Der erste Test wurde mit einem Implantatprototyp durchgeführt, der ein Reservoir mit einer inneren Kapazität von 2 ml enthielt. Es wurde ein 85,62 mm x 99,7 mm großes, 4,7 mm dickes Implantat bereitgestellt, das aus einer einzigen Kammer oder einem Reservoir bestand, an das ein 26 mm langes Rohr angeschlossen war (siehe und .
Zur Beurteilung der Implantatleistung, insbesondere der Freisetzung einer Flüssigkeit oder eines Wirkstoffs, wurde ein Test durchgeführt, bei dem dem Implantat mit einer Spritze flüssiges Wasser zugesetzt wurde. Es wurde beobachtet, dass die einzelne Kammer mit einem Fassungsvermögen von 2 ml zu groß ist, da das Implantat aufgrund der Schwächung der inneren Struktur des Implantats an mechanischer Kapazität verliert.
Um dieses Problem zu lösen und damit das Implantat die richtigen mechanischen Eigenschaften aufweisen kann, wurde festgelegt, dass die Wände jeder Kammer mindestens 2,5 mm dick sein sollten. Als Implantate, bei denen diese Überlegungen mit einbezogen wurden, getestet wurden, behielten diese Implantate ihre mechanischen Eigenschaften bei.

- Dritte Testiteration: Verbesserung des Implantats mit mehr als einem Kammer- oder Reservoirsystem

Ein zweiter Implantatprototyp oder eine Verbesserung wurde mit zwei unabhängigen Kammern oder Reservoiren durchgeführt, von denen jede über einen Flüssigkeitseinlass und -ausgang verfügt. Jede Kammer hat eine Gesamtkapazität von mindestens 2 ml, sodass die Gesamtmenge der Flüssigkeit unter Berücksichtigung beider Kammern bis zu 5 ml betragen kann.
Das getestete Implantat ist etwa 20 % größer als das vorherige, sodass eine größere Fläche benötigt wird, um eine größere Flüssigkeitskapazität zu ermöglichen, ohne die mechanischen Eigenschaften des Implantats zu beeinträchtigen. Das Implantat besteht aus einem mit jedem Reservoir verbundenen Schlauch, der eine spritzenartige Einlassöffnung mit einem Durchmesser von 1,2 mm aufweist. Das Implantat hat außerdem ein Ausgangsrohr mit einem Durchmesser von 0,5 mm für ein Reservoir und ein Austrittsrohr mit einem Durchmesser von 0,35 mm für das andere Reservoir ( ) .
In diesem Fall erwies sich der Test als teilweise erfolgreich, da nur eine der Kammern das Ziel, die Flüssigkeit tropfend fließen zu lassen, erfüllt. Der andere Einlass ist aufgrund seines geringen Durchmessers herstellungsbedingt vollständig blockiert.
- Vierte Testiteration
Die dritte Iteration basiert auf demselben Prototyp wie die letzte, aber mit einem großen Unterschied: Dem inneren Teil wird Material hinzugefügt, sodass die Wände auf jeder Seite der Kammer oder des Depots mindestens 2,5 mm dick sind. Dies verbessert, entsprechend den Beobachtungen beim zweiten Iterationstest, die mechanischen Bedingungen und Eigenschaften des Implantats.
Im Rahmen dieses Prototyps wurde der Durchmesser des Flüssigkeitsaustrittsrohrs vergrößert. Um jedoch den Anforderungen an eine kontrollierte Flüssigkeitsabgabe gerecht zu werden, wurde im oberen Teil ein Trichtersystem eingebaut ( ).
Dieses Implantat hat zwei verschiedene Ausgangsdurchmesser, 0,75 mm und 0,5 mm. Es wurde festgestellt, dass der beste Austrittsdurchmesser 0,75 mm beträgt. Im Falle des Ausgangs mit einem Durchmesser von 0,5 mm fließt die Flüssigkeit nicht gleichmäßig, sodass die Flüssigkeitsabgabe schwer zu kontrollieren ist.
Durch die Zugabe von Material im Bereich des Reservoirs wurde der beabsichtigte Effekt erreicht, dass das Implantat seine mechanischen Fähigkeiten beibehält und gleichzeitig eine hervorragende Speicherkapazität in beiden Kammern aufweist, ohne seine Qualität und Integrität zu beeinträchtigen.
- Fünfte Testiteration
In einer nachfolgenden Iteration des vorherigen Prototyps wurden die Speicherkammern auf dem inneren Teil des Implantats angeordnet, wobei eine Dicke von mindestens 3,5 mm zwischen dem Reservoir und dem äußeren Teil des Implantats eingehalten wurde. Um die gleiche Dicke auf der Innenseite des Implantats zu erhalten, wurde eine Kammerverdickung durchgeführt, um eine Dicke von mindestens 3,5 mm zu erreichen. Dieser Test erwies sich als großer Erfolg ( ) .
Daher kann das Implantat aus einem Speicherreservoir bestehen, wobei seine Wandstärke 2,5-4 mm, vorzugsweise 3,5 mm, beträgt.

- Sechste Testiteration: Endgültige Definitionen für die Flüssigkeitseinlass- und -ausgangssysteme

In Anbetracht der Probleme, die bei früheren Iterationen in Bezug auf die Kontrolle der Flüssigkeitszufuhr und der Freisetzung an der Implantatstelle beobachtet wurden, wurden mehrere Verbesserungen am Prototyp des Implantats vorgenommen.
Stopfen in der Eingabeöffnung für die im Implantat zu lagernde Flüssigkeit
Ein Stück aus dem gleichen Material, aus dem das Implantat besteht (PEEK), wurde am Anfang des Rohrs, wo die Flüssigkeit in das Implantat eintritt, hinzugefügt, um zu verhindern, dass die im Implantat gespeicherte Flüssigkeit aus der Einlassöffnung austritt und überläuft. Das verwendete Filament hat einen Durchmesser von 1,75 mm, aber Thermoplaste können sich ausdehnen, sodass der Anfangsabschnitt des Filaments 0,25 mm dicker ist als das Filament selbst. Der geeignete Durchmesser, um den Ausgang mit diesem Filament zu blockieren, ist daher 2,0 mm (siehe .
Wenn das Implantat eingesetzt wird, kann dieses Stück oder Filament leicht entsorgt (entfernt, herausgenommen, herausgeschoben) werden. Sobald das Implantat an seinem Platz sitzt, wird diese Öffnung vom Knochen an der Implantatstelle bedeckt.
In diesem Fall ist es technisch auch möglich, eine 1,5-mm-Titanschraube am Ausgang einzusetzen, die als Stopfen oder Dichtung dient.
Trichtersystem im Rohr an der Flüssigkeitseinlassöffnung
An der Flüssigkeitseinlassöffnung wurde ein trichterförmiges System eingebaut. Dieses System variiert den Durchmesser jedes Rohres und ist so konzipiert, dass die Flüssigkeit im Inneren des Implantats nicht zur Öffnung überläuft. Dies ist eine zweite Methode, um zu verhindern, dass Flüssigkeit durch die Einlassöffnung aus dem Rohrsystem austritt. Das Trichtersystem setzt voraus, dass das Einlassrohr einen Durchmesser von 1,5 mm haben muss, damit eine Spritze eingeführt werden kann, die die Flüssigkeit in das Innere des Implantats füllt und sich dann zu einem 3,0 mm dicken Rohr erweitert. Mit anderen Worten, es gibt einen Trichterpunkt oder einen Übergang, um zu verhindern, dass Flüssigkeit in die Öffnung zurückfließt (siehe .
Ausgabesystem im Austrittsrohr für die Flüssigkeitsabgabe an die Implantatstelle
Das Ausgabesystem wurde verbessert, indem der Durchmesser der Flüssigkeitsaustrittsöffnung je nach Geometrie des Implantats auf 0,7 mm bis 1,5 mm festgelegt wurde. In diesem neuen Prototyp ist das letzte Rohr für die Flüssigkeitsabgabe mit einem Trichtersystem ausgestattet, das eine kontrolliertere und längere Entleerung der Kammer ermöglichen soll (siehe .
Darüber hinaus wurde bei diesem Test das Implantat mit einem Stopfen- oder Dichtungssystem versehen, um das Austreten von Flüssigkeit zu verhindern (siehe ). Sobald das Implantat im Operationssaal ist, muss das Operationspersonal einen Teil des Zylinders abschneiden, an dem die Austrittsöffnung freigelegt wird, damit die Flüssigkeit an den Körper abgegeben werden kann.
Allgemeine Messungen von Implantaten und Reservoiren
Was die Gesamtabmessungen betrifft, so hängt das Implantat in seiner vollen Ausdehnung von der Implantationsstelle und dem jeweiligen Patienten ab. Für die Kammer- oder Reservoirgrößen wurden einige allgemeine Abmessungen und Größen definiert.
Bei dem Prototypimplantat mit einer Kammer oder einem Reservoir (das als Anwendungsbeispiel 3 verwendet werden soll) waren die Abmessungen für das Reservoir 52,2 mm breit und 52,86 mm lang ( .
Der geprüfte Implantatprototyp mit zwei Reservoiren oder Kammern umfasste ein 24,43 mm breites und 46,7 mm hohes linkes Reservoir und ein 24,47 mm breites und 46,84 mm hohes rechtes Reservoir (7B).
Die Rohre für alle Systeme, sowohl die Eingangs- als auch die Ausgangssysteme, dürfen mindestens 10 mm und höchstens 15 mm lang sein. Diese Mindestlänge ist auf die Tests zurückzuführen, die entwickelt wurden, damit die Flüssigkeit in geeigneter Weise in die Kammer oder das Depot eindringen kann.
Beispiel 2: Foto des Tests zur Flüssigkeitsabgabe aus einem Implantat der vorliegenden Erfindung
Mit dem Ziel, die Dauer der Entleerung der Kammer oder des Reservoirs abzuschätzen, wurde ein Implantat im 3D-Druckverfahren hergestellt, das aus einer 2,0 mm dicken Filamentdichtung für den Einlass besteht, um das Austreten von Flüssigkeit zu verhindern, sowie aus einem Eingangsrohr mit einem Trichtersystem mit einem Spritzeneingang von 1,5 mm Durchmesser und einem anschließenden Austrittsdurchmesser von 3,0 mm. Das getestete Implantat hat eine Kammer oder ein Reservoir mit einem Fassungsvermögen von 5 ml und 2,5 mm dicken Wänden. Das Auslassrohr hat eine Austrittsöffnung mit einem Trichter oder einem System zur kontrollierten Freisetzung mit einem Rohr von 2,0 mm Durchmesser, das in einen 1,3 mm Auslass übergeht ( .
Dabei wurde das Implantat im Inneren mit 5,1 mL Flüssigkeit gefüllt, wobei die Testflüssigkeit aus einer Lösung aus 4 Teilen Wasser und einem Teil Methylenblau bestand.
Das Verfahren bestand darin, die 5,1 ml der Lösung in den bereits definierten Implantateinlass zu injizieren und das Implantat dann in einen Behälter mit Wasser zu tauchen, wobei die geometrische Anordnung so beibehalten wurde, wie sie als Prothese eingesetzt werden würde. Dann wurde das Implantat für einen unbestimmten Zeitraum in diesem Behälter belassen, wobei stündlich bestätigt wurde, ob sich das Wasser mit dem Farbstoff verändert hatte. Die Testbedingungen wurden unter statischen Bedingungen, d. h. ohne Bewegung des Implantats, oder unter dynamischen Bedingungen, die die Kopfbewegung des Patienten simulieren, durchgeführt. Mit diesem letzten Test kann überprüft werden, ob dieser Zustand die Flüssigkeitsfreisetzungsrate aus dem Inneren des Implantats beeinflusst.
Es wurde festgestellt, dass die Flüssigkeit, die aus dem Behälter aufgefangen wurde, in der ersten Stunde fast durchsichtig war und eine sehr leichte Blaufärbung aufwies. Nach 2 und 3 Stunden ist ein hellblauer Farbton zu beobachten. Nach 4 Stunden wird ein starker Blauton beobachtet, der auf die Freisetzung der im Implantat gespeicherten Flüssigkeit hinweist. Schließlich betrug die statische Entleerungszeit bei den bis zu diesem Zeitpunkt durchgeführten Tests etwa 6 Stunden (siehe und Tabelle 2).

Es ist erwähnenswert, dass das Implantat auch nach Ablauf dieses Zeitraums, sogar nach einer Woche, immer noch in der Lage war, die Lösung abzugeben, wenn das System bewegt wurde. Tabelle 2 - Ergebnisse für den Test zur verlängerten Flüssigkeitsfreisetzung aus dem Implantat

Zeit, die seit dem Einsetzen des Implantats verstrichen ist (Stunden)	Beschreibung der beobachteten Farbe oder des Farbtons
1	Fast durchsichtige Flüssigkeit, leichte hellblaue Färbung
2	Hellblauer Farbton
3	Hellblauer Farbton
4	Starker Blauton
6	Blauer Schatten

Beispiel 3: Prüfung der Entleerungszeit, Überprüfung des Implantats mit einem Reservoir.
Es wurden mehrere Tests durchgeführt, um die Entleerungszeit der 5-ml-Kapsel zu überprüfen, die im Prototypimplantat mit einem Reservoir aufbewahrt wird. Außerdem wurden statische Tests sowie Tests unter Bewegung durchgeführt.
Für die Analysen wurde ein Implantat standardisiert und mit folgenden technischen Eigenschaften hergestellt:

• Stopfen mit 2,2 mm Durchmesser
• 1 mm Einsatzdurchmesser (Durchmesser Spritzeneinführung)
• Trichtersystem zur Reduzierung des Flüssigkeitsüberlaufs am Implantateinlass.
• 5-ml-Kapsel
• Wände mit einer Dicke von mindestens 2,5 mm in jedem Kapsel- oder Depotbereich
• 1,4-mm-Ausgang
• Trichterförmiger Ausgang, um die Entleerungszeit der Kapsel oder des Depots zu erhöhen

Statischer Test
In der ersten Phase bestand das Experiment darin, die Kapsel oder das Reservoir mit einer Lösung von mit Wasser verdünntem Methylenblau im Verhältnis 5:1 zu füllen, diese Flüssigkeit in das Implantat einzuführen und zu überprüfen, ob die Gesamtkapazität der Kammer oder des Reservoirs ordnungsgemäß bis vollständig gefüllt ist.
Dann wird ein Kunststoffbehälter mit Wasser gefüllt, das Implantat mit der Flüssigkeit im Inneren aufgesetzt und mit Metallhaken verankert, die in den Kunststoffbehälter eingesetzt wurden, damit es eine vertikale Position beibehalten kann, sodass die Position des Implantats in der Realität nachgeahmt wird.
Die folgenden Zeiträume wurden bewertet: 24 Stunden nach Beginn des Experiments (erste Probe), 72 Stunden nach Beginn des Experiments (zweite Probe), 96 Stunden nach Beginn des Experiments (dritte Probe), 120 Stunden nach Beginn des Experiments (vierte Probe), 144 Stunden nach Beginn des Experiments (fünfte Probe), 168 Stunden nach Beginn des Experiments (sechste Probe).
Die Ergebnisse der Beobachtung der entnommenen Proben für jeden Zeitpunkt lassen auf einen Blick einen deutlichen Anstieg der Konzentration der Flüssigkeit erkennen, die über einen längeren Zeitraum an die Umgebung, in diesem Fall den Behälter, abgegeben wurde ( und .

Die Ergebnisse der Beobachtung der zu jedem Zeitpunkt erhaltenen Proben sind in Tabelle 3 beschrieben. Nach 24 Stunden ist eine geringe Verfärbung der Umgebung oder die Freisetzung von Flüssigkeit aus dem Implantat zu beobachten. In den Zwischenzeiträumen, d. h. 72, 96 und 120 Stunden, wird eine erhöhte Freisetzung der Flüssigkeit beobachtet, was eine hellblaue Farbgebung der Umgebung (Behälter) zeigt, und dann, nach 144 Stunden, geht der Farbton in einen starken hellblauen Farbton über. Bei der Bewertung nach 168 Stunden wird der Inhalt des Reservoirs oder der Kapsel des Implantats in größerem Umfang an die Umgebung (Behälter) abgegeben. Es ist zu beachten, dass am 11. Tag immer noch ein schwacher Tropfen aus dem Implantatausgang austritt, wodurch sich die MethylenblauKonzentration im Wasser des Kunststoffbehälters immer noch verändert. Tabelle 3 - Ergebnisse für die Prüfung der Entleerungszeit des Implantats mit einem Reservoir.

Zeit, die seit dem Einsetzen des Implantats verstrichen ist (Stunden)	Beschreibung der beobachteten Farbe oder des Farbtons
24	Fast durchsichtige Flüssigkeit, leichte hellblaue Färbung
72	Hellblauer Farbton
96	Hellblauer Farbton
120	Hellblauer Farbton
144	Starker Blauton
168	Sehr auffälliger starker Blauton

Dynamisches Testen (bewegliches Implantat)
Nachdem die Tests unter statischen Bedingungen durchgeführt worden waren, wurde ein neuer Test durchgeführt, dessen Ziel es war, das Verhalten dieses implantatähnlichen medizinischen Geräts bei der Verwendung durch einen Patienten genauer nachzustellen. In diesem Sinne wurden Bewegungen nachgebildet, die für eine Person typisch sind (Kopfdrehen, Aufstehen, Gehen). Dazu wurde eine 3D-Maschine verwendet, die ihre Plattform horizontal bewegen kann. Der mit Wasser gefüllte Behälter mit dem zuvor beschriebenen, mit Methylenblaulösung gefüllten Implantat (Beispiel 2) im Inneren wurde auf diese Maschine gestellt. Der Implantattyp, der bei der Prüfung verwendet wurde, entspricht ebenfalls einem Implantat, dessen Eigenschaften im Anwendungsbeispiel 2 beschrieben wurden.
Eigenschaften des Experiments:

• Bewegungsabstand: 23 Zentimeter
• Bewegungsgeschwindigkeit: 3,3 (cm/s) oder 0,1188 (km/h)
• Ein Zyklus entspricht der Bewegung von der Ausgangsposition zur Endposition (23 Zentimeter) und zurück zur Ausgangsposition, d. h. einer zurückgelegten Strecke von 46 cm.
• Zyklen pro Minute: 3.
• Funktionsdauer: 48 Stunden.

Nach Ablauf von 48 Stunden wurde der Test abgebrochen. Nach Ablauf dieser Zeitspanne wurde beobachtet, dass die Methylenblaukonzentration nach 48 Stunden höher war als die Konzentration, die während des statischen Tests in der Umgebung über einen Zeitraum von 72 Stunden beobachtet wurde (Beispiel 2).
Beispiel 4: Kraniofaziales Implantat zur Vermeidung von Infektionen nach der Implantation
Nach den vorgeschlagenen Iterationen in Anwendungsbeispiel 1 wurden bessere Implantatbedingungen, Größen und Abmessungen ermittelt, um eine korrekte und allmähliche Freisetzung der gewünschten Flüssigkeit (Antibiotikum und/oder Analgetikum) zu ermöglichen.
Ein kraniofaziales Implantat aus Polyetheretherketon (PEEK) wird bereitgestellt, um postoperative Infektionen an der Implantatstelle zu vermeiden und zu reduzieren, da das Implantat Folgendes umfasst:

Eine oder mehrere innere eiförmige Kammern oder Reservoire (1) mit einer Wandstärke von 2,5 bis 4 mm, die eine Flüssigkeit oder aktive Inhaltsstoffe in flüssiger Form speichern, die allmählich und über einen längeren Zeitraum in die Implantationsstelle abgegeben werden,

Rohre (2), welche die inneren Kammern oder Reservoire mit den Ein- und Ausgangsöffnungen verbinden, definiert als:

a) ein Zulaufrohr, das die Eintrittsöffnung (3) mit dem Reservoir (1) so verbindet, dass es ein Trichtersystem mit einem Flüssigkeitseintritt oder -eingang mit einem Durchmesser von 1,5 bis 2,0 mm umfasst, der sich zu einem 2,0 bis 3,0 mm breiten Rohr erweitert, das dann zum Reservoir weiterführt.
b) ein Auslaufrohr, das die Kammer oder das Reservoir (1) mit der Ausgangsöffnung (4) verbindet und ein Übergangstrichtersystem umfasst, das oben 0,7 bis 2 mm und unten 0,7 bis 1,5 mm breit ist, je nach Durchmesser der Ausgangsöffnung (4),

Eine oder mehrere Eintrittsöffnungen (3) oben am Implantat, je nach Anzahl der Reservoire, wobei die Öffnung der Eingang oder der Zulauf für die Flüssigkeit ist, um das Reservoir oder die Reservoire (1) zu erreichen, wobei die Öffnung 1,5 bis 2,0 mm breit ist und durch einen PEEK-Filamentstopfen oder eine Titanschraube blockiert wird,
Eine oder mehrere Austrittsöffnungen (4) unten am Implantat, je nach Anzahl der Reservoire zur allmählichen und verlängerten Abgabe der Flüssigkeit oder des aktiven Inhaltsstoffs an die Implantatstelle, wobei die Austrittsöffnung 0,7 bis 1,5 mm breit ist und einen Stopfen oder ein System zum Verschließen des Implantats aufweist, um das Entweichen der Flüssigkeit zu verhindern, wenn das Implantat noch nicht richtig eingesetzt ist.
Das in den Schädel des Patienten integrierte Implantat koppelt dann an und gibt die in den Kammern oder Reservoirs enthaltene Flüssigkeit dank der Wirkung der Schwerkraft und der Konstruktion des Implantats nachhaltig ab. Die Austrittsöffnungen geben die Flüssigkeit aus den Reservoiren an das Gehirn ab ( und .
Beispiel 5: Analytische Untersuchung der Vancomycin-Freisetzung aus dem kraniofazialen Implantat.
In dieser Studie wurde die Freisetzung von Vancomycinlösung aus dem Reservoir eines kraniofazialen Implantats, das Teil dieser Erfindung ist, überprüft und bewertet. Dieser Test wurde in einem Inkubator durchgeführt, der auf 37 °C eingestellt war und eine Schüttelbewegung von 20 Umdrehungen pro Minute ausführen konnte. Damit sollte die Bewegung nachgeahmt werden, die Patienten nach dieser Art von Operation ausführen.
Um die Freisetzungsrate und Konzentration des aus dem Implantat freigesetzten Vancomycins zu bestimmen, wurde eine Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) verwendet, die an einen PDA-Detektor gekoppelt war. Als Standard wurde Vancomycinhydrochlorid mit einer Nennkonzentration von 0,01 mg/ml in physiologischer Kochsalzlösung verwendet. Es wurde eine Kalibrierungskurve mit den Retentionszeiten und Flächenwerten für die einzelnen Spitzen im Chromatogramm erstellt, um die Vancomycinkonzentration gegenüber dem Standard zu bestimmen. Für die Probenentnahme der aus dem Implantat freigesetzten Lösung wurde eine Probe von 0,5 ml entnommen und anschließend in 0,1 ml physiologischer Kochsalzlösung verdünnt, um sie dann in einen 100-ml-Kolben mit 0,2 M Kaliumdibasen-Phosphatpuffer zu überführen, der auf einen pH-Wert von 7,4 eingestellt war. Dieses wurde dann zur Analyse in das Instrument injiziert.
Die Vancomycin-Konzentration auf dem Analysealiquot wurde anhand der Retentionszeiten und der Flächenwerte bestimmt, und dann wurde die gesamte im Gefäß angesammelte Vancomycinmenge berechnet (ug im Gefäß) . Die Messungen wurden nach 1, 2, 4 und 8 Stunden durchgeführt, die Ergebnisse sind in Tabelle 4 dargestellt. Tabelle 4 - Nachgewiesener Bereich und Vancomycinmenge gemäß den Probenahmezeiten

Zeit (Stunden) Bereich Probenahmevolumen µg im Gefäß

1 263.472 20 13.087,5

2 263.981 20 13.636,3

4 278229 40 14.868,6

8 326.541 80 18.374,1

12 361.050 80 22.683,5
Mit dieser Probenahme und ersten Kalibrierung wurde eine Analyse der Menge an freigesetztem Vancomycin pro Zeitrahmen durchgeführt. In Tabelle 5 ist die Menge des aus dem Implantat freigesetzten Vancomycins (ug) zu den untersuchten Zeiträumen dargestellt. In ist ein repräsentatives Diagramm für diese kinetische Freisetzung dargestellt. Entsprechend den Ergebnissen wurde innerhalb der ersten Stunde eine höhere Vancomycinfreisetzung aus dem Implantat beobachtet. Ab Stunde 2 wird mit der Zeit eine stetige und anhaltende Freisetzung beobachtet. Diese Freisetzungskinetik ermöglicht eine anfängliche Exposition höherer Wirkstoffmengen in dem Bereich, um schnell therapeutische Konzentrationen und dann im Laufe der Zeit eine regulierte, allmähliche Wirkstofffreisetzung zu erhalten.
Hinsichtlich der Freisetzungsrate wurde in der ersten Stunde eine hohe Vancomycin-Freisetzungsrate mit einem Mittelwert von 218 µg/ml beobachtet, die dann im Laufe der Zeit von der ersten zur zweiten Stunde abnahm, um dann die verlängerte Freisetzung zu erhöhen und beizubehalten. In ist ein repräsentatives Diagramm für die Vancomycin-Freisetzungsrate aus dem Implantat zu den in Tabelle 5 genannten Probenahmezeiträumen dargestellt. Tabelle 5 - Menge und Freisetzungsrate von freigesetztem Vancomycin

Stunde pro Zeitrahmen freigesetzte µg Freisetzungsrate (µg/min)

1 13.087,5 218,1

2 548,5 9,1

4 1232,5 10,3

8 3505,5 14,6

12 4309, 4 18,0
Die lineare Gleichung oder Funktion, anhand derer bestimmt werden kann, wie lange das Implantat den Wirkstoff freisetzt, wurde anhand von Proben der Zeiträume von 2, 4, 8 und 12 Stunden bestimmt: f (x) = 911,6x+11.465,1.
Mit diesen Informationen wurde die Menge an freigesetztem Vancomycin zu späteren Zeitpunkten extrapoliert und theoretisch bestimmt. In Tabelle 6 sind die für die Zeiträume von 24, 36 und 43 Stunden definierten kumulierten freigesetzten Vancomycin-Mengen dargestellt. Diese Simulation berücksichtigt nicht, dass nach dem 12-Stunden-Zeitpunkt die Rate sinken und damit die Abgabezeiten steigen könnten. Tabelle 6 - Die kumulierten freigesetzten Vancomycin-Mengen wurden über einen Zeitraum von bis zu 43 Stunden bestimmt.

Stunde (h) Im Gefäß freigesetztes µg

1 13.087,5

2 13.636,3

4 14.868, 6

8 18.374,1

12 22.683,5

24 33.343, 9

36 44.283,3

43 50.664,6
Beispiel 7: Stabilität der Wirkstofflösung im Implantat.
Für diese Analyse wurde erneut Vancomycin als der Wirkstoff in Betracht gezogen, mit dem gearbeitet werden sollte, ohne die Analyse auf andere Wirkstoffe zu beschränken.
Dieser Test soll zeigen, dass sich Vancomycin im Implantat verfestigt und nicht abgebaut wird, während es darin enthalten ist, wodurch eine funktionelle Freisetzung ermöglicht wird. Zu diesem Zweck wurde eine Probe zum Zeitpunkt Null (To) analysiert, die einer Probe entspricht, die sofort nach ihrer Rekonstitution analysiert wurde, sowie eine Probe, die 24 Stunden lang im Implantat ruhen musste. Auf diese Weise wurden die Ergebnisse des 24-Stunden-Zeitraums mit denen des Zeitraums Null verglichen, d. h. mit den Probenflächen und dem Prozentsatz des Abbaus nach 24 Stunden.
Die Vorbereitung der Probenlösung zum Zeitpunkt Null (To) bestand aus der Einnahme einer Ampulle mit 500 mg Vancomycin und der Zugabe von 5 ml physiologischer Kochsalzlösung. Aufschütteln bis zur vollständigen Lösung des lyophilisierten Pulvers, Entnahme von 0,5 ml der Ampulle und Verdünnung mit physiologischer Kochsalzlösung auf bis zu 5 ml des Endvolumens. Diese 5 ml der Lösung werden in das Reservoir des Implantats injiziert. Bei der Probe nach 24 Stunden wurden 0,5 ml einer Lösung aus einer 500-mg-Vancomycin-Ampulle, die in 5 ml physiologischer Kochsalzlösung rekonstituiert war, entnommen. Diese 0,5 ml wurden mit 0,2 M Kaliumdibasen-Phosphatpuffer, der auf einen pH-Wert von 7,4 eingestellt war, auf bis zu 5 ml des Endvolumens verdünnt. Anschließend wurde dieses Volumen mit einer Spritze in das Reservoir oder die Kapsel des Implantats geladen, das Implantat anschließend versiegelt und in ein leeres Becherglas eingearbeitet. Die Nennkonzentration der Lösung im Reservoir beträgt 10 mg/ml.
Nach 24 Stunden wurde die Kammer oder das Reservoir geöffnet, um die 0,5 ml der darin enthaltenen Lösung zu extrahieren. Von den 0,5 mL, die aus dem Reservoir extrahiert werden, wird ein Aliquot von 0,1 mL entnommen, das dann in einen 100 mL-Kolben zur Analyse mittels HPLC überführt wird, wobei dieselben Kalibrierungs- und Standardkurven verwendet werden, die für das vorherige Beispiel beschrieben wurden.
In Tabelle 7 sind die Ergebnisse für diesen Test dargestellt. Es wurde beobachtet, dass der Abbau von Vancomycin innerhalb von 24 Stunden nicht signifikant ist.
Diese Ergebnisse zeigen, dass der Wirkstoff, der in dem Reservoir oder den Reservoiren des in dieser Erfindung vorgestellten Implantats enthalten ist, bis zu seiner Freisetzung stabil gehalten wird. Tabelle 7 - Ergebnisse der Stabilitätstests für das im Implantat der vorliegenden Erfindung enthaltene Vancomycin

Zeit 0 Zeitraum von 24 Stunden % Abbau nach 24 Stunden

Beispiel 1 948.050 94.679 99, 8

Beispiel 2 948.671 94.744 99,9

Mittelwert 948.360,5 94.711,5 99,85
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ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

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Claims

Ein kraniofaziales Implantat aus PEEK-Material für die Freisetzung von Substanzen oder Wirkstoffen, dadurch gekennzeichnet, dass es Folgendes umfasst: eine oder mehrere innere eiförmige Kammern oder Reservoire (1) mit einer Wandstärke von 2,5 bis 4 mm, die eine Flüssigkeit oder Wirkstoffe in flüssiger Form speichern, die allmählich und über einen längeren Zeitraum in die Implantationsstelle abgegeben werden, Rohre (2), welche die inneren Kammern oder Reservoire mit den Ein- und Ausgangsöffnungen verbinden, definiert als: c) ein Eingangsrohr, das die Eingangsöffnung (3) mit dem Reservoir (1) so verbindet, dass es ein Trichtersystem enthält, das einen Flüssigkeitseintritt oder -eingang mit einem Durchmesser von 1,5 bis 2,0 mm aufweist, der sich zu einem 2,0 bis 3,0 mm breiten Rohr erweitert, das dann zum Reservoir weiterführt. d) ein Ausgangsrohr, das die Kammer oder das Reservoir (1) mit der Ausgangsöffnung (4) verbindet und ein Übergangstrichtersystem umfasst, das an seinem oberen Teil 0,7 bis 2,0 mm und an seinem unteren Teil 0,7 bis 1,5 mm breit ist, je nach Durchmesser der Ausgangsöffnung (4), eine oder mehrere Eintrittsöffnungen (3) am oberen Teil des Implantats, abhängig von der Anzahl der Reservoire, wobei diese Öffnung der Eingang oder der Zufluss für die Flüssigkeit ist, um das Reservoir oder die Reservoire (1) zu erreichen, wobei die Öffnung 1,5 bis 2,0 mm breit ist und durch einen PEEK-Filamentstopfen oder eine Titanschraube verschlossen wird, eine oder mehrere Austrittsöffnungen (4) am unteren Teil des Implantats, abhängig von der Anzahl der Reservoire, zur allmählichen und verlängerten Abgabe der Flüssigkeit oder des Wirkstoffs an die Implantatstelle, wobei die Austrittsöffnung 0,7 bis 1,5 mm breit ist und einen Stopfen oder ein System zum Verschließen des Implantats aufweist, um das Austreten der Flüssigkeit zu verhindern, wenn das Implantat noch nicht richtig eingesetzt ist.
Kraniofaziales Implantat aus PEEK-Material für die Freisetzung von Substanzen oder Wirkstoffen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Eintrittsöffnung einen Durchmesser von 1,5 mm hat.
Kraniofaziales Implantat aus PEEK-Material für die Freisetzung von Substanzen oder Wirkstoffen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Ausgangsöffnung für die Flüssigkeit oder den Wirkstoff einen Durchmesser von 0,75 mm hat.
Kraniofaziales Implantat aus PEEK-Material für die Freisetzung von Substanzen oder Wirkstoffen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Dicke der Kammern oder Reservoire 3,5 mm beträgt.
Kraniofaziales Implantat aus PEEK-Material für die Freisetzung von Substanzen oder Wirkstoffen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Rohrleitungen des gesamten Systems, sowohl des Eingangs- als auch des Ausgangssystem, mindestens 10 mm und bis zu 15 mm lang sein müssen.
Kraniofaziales Implantat aus PEEK-Material für die Freisetzung von Substanzen oder Wirkstoffen gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass es die verlängerte und anhaltende Freisetzung von Substanzen oder Wirkstoffen in flüssiger Form ermöglicht.
Verwendung des kraniofazialen Implantats aus PEEK-Material für die Freisetzung von Substanzen oder Wirkstoffen gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass es die verlängerte und anhaltende Freisetzung von mindestens einem in einem pharmazeutisch akzeptierten Träger löslichen Wirkstoff ermöglicht.
Verwendung des kraniofazialen Implantats aus PEEK-Material für die Freisetzung von Substanzen oder Wirkstoffen gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass es eine verlängerte und anhaltende Freisetzung von analgetischen, antibiotischen, antiviralen, chemotherapeutischen, entzündungshemmenden oder anderen Substanzen oder Wirkstoffen ermöglicht, die in einem pharmazeutisch akzeptierten Träger löslich sind.