DE102022106367A1

DE102022106367A1 - Beschichtungsapparateeinheit und Verfahren zur Herstellung von mit einem Beschichtungsmittel funktional beschichteten Granulaten

Info

Publication number: DE102022106367A1
Application number: DE102022106367.4A
Authority: DE
Inventors: Mirko Nowak; Annette Grave
Original assignee: ADD Advanced Drug Delivery Technologies AG
Current assignee: ADD Advanced Drug Delivery Technologies AG
Priority date: 2022-03-18
Filing date: 2022-03-18
Publication date: 2023-09-21
Also published as: WO2023175106A1

Abstract

Die Erfindung betrifft eine Beschichtungsapparateeinheit (1) zur Herstellung von mit einem Beschichtungsmittel (5) funktional beschichteten Granulaten (6) und ein Verfahren zur Herstellung von mit einem Beschichtungsmittel (5) funktional beschichteten Granulaten (6).

Description

Die Erfindung betrifft eine Beschichtungsapparateeinheit zur Herstellung von mit einem Beschichtungsmittel funktional beschichteten Granulaten, mit einem Beschichtungsapparat zur Beschichtung der Granulate mit dem Beschichtungsmittel, wobei der Beschichtungsapparat eine Beschichtungskammer und eine in der Beschichtungskammer angeordnete Sprüheinrichtung zum Versprühen des Beschichtungsmittels aufweist, und wobei in der Beschichtungskammer die über einen Wirkstoffgehalt verfügenden Granulate in einem Beschichtungsprozess von der Sprüheinrichtung mit einer Menge an Beschichtungsmittel zur Ausbildung einer eine Schichtdicke aufweisenden Schicht beschichtbar sind oder beschichtet werden, und wobei die Beschichtungsapparateeinheit ein Prozessanalysewerkzeug und eine elektronische Auswerteeinheit aufweist.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von mit einem Beschichtungsmittel funktional beschichteten Granulaten aufweisend eine Beschichtungsapparateeinheit, mit einem Beschichtungsapparat zur Beschichtung der Granulate mit dem Beschichtungsmittel, wobei der Beschichtungsapparat eine Beschichtungskammer und eine in der Beschichtungskammer angeordnete Sprüheinrichtung zum Versprühen des Beschichtungsmittels aufweist, und wobei in der Beschichtungskammer die über einen Wirkstoffgehalt verfügenden Granulate in einem Beschichtungsprozess von der Sprüheinrichtung mit einer Menge an Beschichtungsmittel zur Ausbildung einer eine Schichtdicke aufweisenden Schicht beschichtet werden, und wobei die Beschichtungsapparateeinheit ein Prozessanalysewerkzeug und eine elektronischen Auswerteeinheit aufweist.
Granulate sind ideale Darreichungsformen, um spezielle Wirkstoff freisetzungsprofile zu erzielen. Aufgrund ihrer runden Form, glatten Oberfläche und engen Partikelgrößenverteilung lassen sie sich leicht funktional beschichten, um z. B. eine Geschmacksmaskierung, einen magensaftresistenten Schutz oder die Freisetzung des pharmazeutischen Wirkstoffs (API) in bestimmten Bereichen des Magen-Darm-Traktes zu bewirken. Das Freisetzungsprofil steht dabei in Abhängigkeit von der Menge an aufgetragenem Beschichtungsmittel, woraus sich die Schichtdicke der funktionellen Beschichtung selbst ergibt.
Als Granulate sind hier pulvrige, körnige oder auch stückige Gemenge, die in einer schüttfähigen Form vorliegen (Schüttgut) definiert, zweckmäßigerweise aus Partikeln bestehende Materialien, wie granulierte Partikel, Agglomerate, Pellets oder Tabletten.
In einem nicht druckschriftlich niedergelegten Stand der Technik erfolgt die Beschichtung mittels einer vorgegebenen Menge an Beschichtungsmittel, das während des Beschichtungsprozesses gleichmäßig auf die zu beschichteten Granulate aufgebracht wird, sodass ein gewünschtes Wirkstofffreisetzungsprofil erzielbar ist. Nach dem Beschichtungsprozess werden dann mittels analytischer Gehaltsbestimmung der Wirkstoff der Granulate als Qualitätskontrolle im Labor ermittelt. Die Schichtdicke wird meistens nicht bestimmt. Aus dem Verhältnis von theoretischem zu praktischem Wirkstoffgehalt kann die Güte der funktionellen Beschichtung bewertet werden. Zusätzlich wird eine Freisetzungsprüfung durchgeführt, bei der der Anteil des freigesetzten Wirkstoffes über die Zeit gemessen wird. Üblicherweise besteht ein Zusammenhang zwischen der Menge an aufgetragenem Beschichtungsmittel, die die Schichtdicke bestimmt, und Wirkstofffreisetzung. Mit zunehmender Menge aun aufgetragenem Beschichtungsmittel nimmt der Wirkstoffgehalt in den Granulaten ab. Eine derartige Qualitätskontrolle ist sehr zeit-, kosten- und personalintensiv.
Aufgabe der Erfindung ist es daher eine Beschichtungsapparateeinheit und ein Verfahren zur Herstellung von mit einem Beschichtungsmittel funktional beschichteten Granulaten bereitzustellen, die die aus dem Stand der Technik bekannten Nachteile überkommen und die Bestimmung der Menge an aufgetragenem Beschichtungsmittel auf die Granulate mittels des versprühten Beschichtungsmittels und damit die Schichtdicke der aufgetragenen Schicht während des Beschichtungsprozesses ermöglicht.
Diese Aufgabe wird bei einer Beschichtungsapparateeinheit der eingangs genannten Art dadurch gelöst, dass das Prozessanalysewerkzeug geeignet ist, den Wirkstoffgehalt der Granulate zu messen, der an die Auswerteeinheit übermittelt wird, sodass in der Auswerteeinheit unter Berücksichtigung des gemessenen Wirkstoffgehaltes der Granulate die Massenzunahme der Granulate mittels des auf die Granulate aufgebrachten Beschichtungsmittels bestimmbar ist. Vorteilhafterweise besteht durch die bevorzugte Beschichtungsapparateeinheit die Möglichkeit die Massenzunahme der auf die Granulate mittels des versprühten Beschichtungsmittels aufgebrachten Beschichtung bestimmen zu können und somit den Beschichtungsprozess beeinflussen und entsprechend anpassen zu können, um ein optimales Wirkstoff freisetzungsprofil für die hergestellten Granulate zu erhalten. Darüber hinaus ist es für die streng reglementierte pharmazeutische Industrie relativ leicht die Beschichtungsapparateeinheit bei der Herstellung von beschichteten Granulaten in bereits vorhandene Prozesse zu integrieren und diese dadurch weiter zu optimieren. Eine Offline-Messung oder Online-Messung des Wirkstoffgehalts, bspw. während eines Beschichtungsprozesses, ist essentiell für die Bestimmung der Massenzunahme der Granulate, da mit zunehmender Masse der auf den Granulaten aufgetragenen funktionellen Beschichtung der Wirkstoffgehalt abnimmt. Somit ist es nunmehr möglich Granulate zu erzeugen, die neben einem definierten Wirkstoffgehalt zusätzlich eine eine für ein gewünschtes Wirkstofffreisetzungsprofil optimale Schichtdicke einer auf die Granulate aufgebrachten Schicht eines Beschichtungsmittels aufweisen.
Nach einer diesbezüglich vorteilhaften Ausgestaltung der Beschichtungsapparateeinheit ist die Auswerteeinheit Bestandteil einer eine Regelfunktionalität aufweisenden Steuereinrichtung ist, die konfiguriert ist, den Beschichtungsprozess unter Berücksichtigung des gemessenen Wirkstoffgehaltes zu regeln und/oder zu steuern. Der Vorteil den Beschichtungsprozess unter Berücksichtigung des gemessenen Wirkstoffgehaltes zu regeln und/oder zu steuern liegt darin, dass hier durch ein optimales Wirkstofffreisetzungsprofil auf den Granulaten erzeugbar ist.
Die Regelung und/oder Steuerung des Beschichtungsprozesses kann ebenfalls unter Berücksichtigung der bestimmten Schichtdicke erfolgen. Auch hier wird durch die optimal beschichteten Granulate ein optimales Wirkstofffreisetzungsprofil erreicht.
Gemäß einer diesbezüglich weiter vorteilhaften Ausgestaltung der Beschichtungsapparateeinheit ist die Steuereinrichtung ferner konfiguriert ist, um eine Regelabweichung zwischen einem Wirkstoffgehaltsollwert und dem als Wirkstoffgehaltistwert gemessenen Wirkstoffgehalt zu ermitteln und die ermittelte Regelabweichung zur Ermittlung einer Stellgröße zu verwenden und diese an die Sprüheinrichtung zu übermitteln. Genauso ist es möglich die Regelabweichung zwischen Schichtdickensollwert und der als Schichtdickenistwert bestimmten Schichtdicke zu ermitteln und die ermittelte Regelabweichung zur Ermittlung einer Stellgröße zu verwenden und diese an die Sprüheinrichtung zu übermitteln. In beiden Fällen ist eine Herstellung von funktional beschichteten Granulaten mit optimaler Schichtdicke möglich, die wiederum ein optimales Wirkstoff freisetzungsprofil aufweist.
Entsprechend einer Weiterbildung der Beschichtungsapparateeinheit ist die Sprüheinrichtung dazu konfiguriert, um durch die von der Steuereinrichtung an die Sprüheinrichtung übermittelte Stellgröße regelbar zu sein oder geregelt zu werden. Bevorzugt ist die Sprüheinrichtung dazu konfiguriert, dass durch die Stellgröße der Steuereinrichtung ein Zerstäubergasdruck der Sprüheinrichtung oder die Sprührate der Sprüheinrichtung regelbar ist oder geregelt wird. Aufgrund der vorteilhaft ausgestalteten eine Steuereinrichtung aufweisenden Beschichtungsapparateeinheit ist es nunmehr möglich inline während des Beschichtungsprozesses den Wirkstoffgehalt durch das Prozessanalysewerkzeug zu erfassen und über die mit der Sprüheinrichtung verbundene Steuereinrichtung die Schichtdicke der auf die Granulate aufgebrachten Schicht während des Herstellungsprozesses zu beeinflussen. Bevorzugt wird die Tröpfchengröße der versprühten Tröpfchen durch Einstellung des Zerstäubergasstroms in der Sprüheinrichtung oder durch Einstellung der Sprührate, d. h. des Volumenstroms der mindestens einen zu versprühenden Flüssigkeit, in der Sprüheinrichtung eingeregelt.
Gemäß einer zusätzlichen vorteilhaften Ausgestaltung der Beschichtungsapparateeinheit weist die Steuereinrichtung einen Wirkstoffgehalt-Toleranzwert auf und ist dazu konfiguriert, die Granulate mit einem Wirkstoffgehalt innerhalb des Wirkstoffgehalt-Toleranzwertes zu erzeugen. Ebenso besteht die Möglichkeit in der Steuereinrichtung einen Schichtdicken-Toleranzwert zu hinterlegen und mit der entsprechenden Regelung der Sprüheinrichtung Granulate mit einem definierten Wirkstoffgehalt und gleichzeitig mit einer für ein bestimmtes Wirkstofffreisetzungsprofil optimalen Schichtdicke zu erhalten. Hierdurch ist der Beschichtungsprozess noch effektiver ausführbar, da der Beschichtungsprozess lediglich eine vordefinierte Genauigkeit erreichen muss.
Nach einer weiteren Fortbildung der Beschichtungsapparateeinheit weist die Sprüheinrichtung mindestens ein Sprühelement auf. Diesbezüglich ist das Sprühelement als eine Mehrstoffdüse ausgebildet ist. Zweckmäßigerweise ist die Sprüheinrichtung als Kopf- und/oder Bodensprüheinheit und/oder Tangentialsprüheinheit ausgebildet. Bevorzugt weist die Sprüheinrichtung mindestens ein Sprühelement auf. Besonders bevorzugt ist das Sprühelement als eine Mehrstoffdüse ausgebildet. Ganz besonders bevorzugt ist die Sprüheinrichtung als Kopf- und/oder Bodensprüheinheit ausgebildet. Hierdurch ist es möglich die Feststoffpartikel im Feststoffpartikelbett der Fluidisierungskammer jederzeit optimal zu besprühen und somit verbessert zu behandeln.
Entsprechend einer bevorzugten Weiterbildung der Beschichtungsapparateeinheit ist der Beschichtungsapparat als Trommelcoater oder als Fluidisierungsapparat ausgebildet, wobei der Fluidisierungsapparat zweckmäßigerweise als Wirbel- oder Strahlschichtapparat ausgebildet ist.
Gemäß einer zusätzlichen vorteilhaften Ausgestaltung der Beschichtungsapparateeinheit ist das Prozesswerkzeug als Messeinrichtung zur spektralen-ortsaufgelösten Erfassung der VIS-NIR-Absorptionsspektren ausgebildet, zweckmäßigerweise als VIS-NIR Hyperspektralkamera. Bevorzugt ist die Messeinrichtung konfiguriert, um VIS-NIR-Absorptionsspektren in einem Wellenlängenbereich zwischen 250 nm und 2700 nm zu erfassen, zweckmäßigerweise zwischen 550 nm und 1700 nm. Überraschenderweise hat sich herausgestellt, dass in diesen Wellenlängenbereichen eine Erfassung des Wirkstoffgehaltes optimal erfolgen kann.
Weiter bevorzugt ist die Beschichtungsapparateeinheit dergestalt ausgebildet, dass der Beschichtungsapparat das Prozessanalysewerkzeug aufweist, wobei das Prozessanalysewerkzeug zweckmäßigerweise in der Beschichtungskammer oder einem Beschichtungskammerbypass angeordnet ist. Eine derartige Anordnung des Prozessanalysewerkzeuges ermöglich eine optimale Erfassung des Wirkstoffgehalts während des Beschichtungsprozesses. In dem Beschichtungskammerbypass angeordnete Prozessanalysewerkzeuge sind überdies nicht direkt dem Beschichtungsmittel ausgesetzt und weisen dadurch bedingt eine längere Lebensdauer und verbesserte Erfassungseigenschaften auf.
Weiter ist die Auswerteeinheit bevorzugt mit dem Prozesswerkzeug verbunden, zweckmäßigerweise über eine Datenleitung. Hierdurch wird eine automatisierte Auswertung ermöglicht.
Nach einer zusätzlichen vorteilhaften Ausbildung der Beschichtungsapparateeinheit ist die Auswerteeinheit konfiguriert, um aus der Massenzunahme der Granulate eine Schichtdicke einer auf die Granulate aufgebrachten Schicht an Beschichtungsmittel zu bestimmen. Ein derartiges Wissen der Schichtdicke verbessert das Wirkstofffreisetzungsprofil zusätzlich und die Schichtdicke der Beschichtung ist nicht aufwendig in einem nachgelagerten Qualitätskontrollschritt zu erfassen.
Ferner wird diese Aufgabe bei einem Verfahren der eingangs genannten Art dadurch gelöst, dass das Prozessanalysewerkzeug den Wirkstoffgehalt der Granulate misst und dieser an die Auswerteeinheit übermittelt wird, sodass in der Auswerteeinheit unter Berücksichtigung des gemessenen Wirkstoffgehaltes der Granulate die Massenzunahme der Granulate mittels des auf die Granulate aufgebrachten Beschichtungsmittels bestimmt wird. Durch das bevorzugte Verfahren besteht vorteilhafterweise die Möglichkeit die Schichtdicke der auf die Granulate mittels des versprühten Beschichtungsmittels aufgebrachten Schicht dem Beschichtungsapparat indirekt mittels des Wirkstoffgehaltes messen zu können und somit den Beschichtungsprozess beeinflussen und entsprechend anpassen zu können, um ein optimales Wirkstofffreisetzungsprofil für die hergestellten Granulate zu erhalten. Die Online-Messung des Wirkstoffgehalts während eines Beschichtungsprozesses ist essentiell für die Bestimmung der Schichtdicke, da mit zunehmender Schichtdicke der auf den Granulaten aufgetragenen funktionellen Beschichtung der Wirkstoffgehalt abnimmt. Somit ist es nunmehr möglich ein Verfahren bereitzustellen, das neben einem definierten Wirkstoffgehalt zusätzlich eine für ein gewünschtes Wirkstofffreisetzungsprofil optimale Schichtdicke einer auf die Granulate aufgebrachten Schicht eines Beschichtungsmittels herzustellen.
Diesbezüglich vorteilhaft ist die Auswerteeinheit Bestandteil einer eine Regelfunktionalität aufweisenden Steuereinrichtung ist, die den Beschichtungsprozess unter Berücksichtigung der gemessenen Wirkstoffgehalts regelt und/oder steuert.
Bevorzugt beendet die Steuereinrichtung den Beschichtungsprozess bei Erreichen eines gewünschten Wirkstoffgehaltes der Granulate beendet.
Entsprechend einer vorteilhaften Ausgestaltung des Verfahren regelt die Steuereinrichtung den Beschichtungsprozess unter Berücksichtigung des gemessenen Wirkstoffgehalts, indem eine Regelabweichung zwischen einem Wirkstoffgehaltsollwert und dem als Wirkstoffgehaltistwert gemessenen Wirkstoffgehalt ermittelt wird und die ermittelte Regelabweichung zur Ermittlung einer Stellgröße verwendet und diese an die Sprüheinrichtung übermittelt wird.
In einem diesbezüglich vorteilhaften Verfahren ist die Sprüheinrichtung dazu konfiguriert, um durch die von der Steuereinrichtung an die Sprüheinrichtung übermittelte Stellgröße geregelt zu werden. Bevorzugt ist die Sprüheinrichtung dazu konfiguriert, dass durch die Stellgröße der Steuereinrichtung ein Zerstäubergasdruck der Sprüheinrichtung oder die Sprührate der Sprüheinrichtung geregelt wird.
Auch hier werden durch die Regelung und/oder Steuerung des bevorzugten Verfahrens optimal beschichtete Granulate erzeugt, die wiederum über ein optimales Wirkstofffreisetzungsprofil verfügen. Die Regelung und/oder Steuerung des Verfahrens muss nicht zwingend mittels des gemessenen Wirkstoffgehaltes erfolgen, sondern kann auch mittels der bestimmten Schichtdicke der auf die Granulate aufgebrachten Schicht erfolgen.
Gemäß einer weiteren vorteilhaften Ausgestaltung des Verfahrens weist die Steuereinrichtung einen Wirkstoffgehalt-Toleranzwert auf und ist dazu konfiguriert, die Granulate mit einem Wirkstoffgehalt innerhalb des Wirkstoffgehalt-Toleranzwertes zu erzeugen. Ebenso besteht die Möglichkeit in der Steuereinrichtung einen Schichtdicken-Toleranzwert zu hinterlegen und mit der entsprechenden Regelung der Sprüheinrichtung Granulate mit einem definierten Wirkstoffgehalt und gleichzeitig mit einer für ein bestimmtes Wirkstofffreisetzungsprofil optimalen Schichtdicke zu erhalten. Durch eine Vorgabe eines Toleranzwertes besteht die Möglichkeit den Beschichtungsprozess effektiv zu regeln und/oder zu steuern, bspw. indem der Beschichtungsprozess bei Erreichen eines im Toleranzbereich liegenden Wertes beendet werden kann.
Weiter bevorzugt ist das Prozesswerkzeug als Messeinrichtung zur spektralen-ortsaufgelösten Erfassung der VIS-NIR-Absorptionsspektren ausgebildet, zweckmäßigerweise als VIS-NIR Hyperspektralkamera, wobei VIS-NIR-Absorptionsspektren in einem Wellenlängenbereich zwischen 250 nm und 2700 nm erfassen werden, zweckmäßigerweise zwischen 550 nm und 1700 nm. Überraschenderweise hat sich herausgestellt, dass in diesen Wellenlängenbereichen eine Erfassung des Wirkstoffgehaltes optimal erfolgen kann.
Entsprechend eines weiter vorteilhaft ausgestalteten Verfahrens bestimmt die Auswerteeinheit aus der Massenzunahme der Granulate eine Schichtdicke einer auf die Granulate aufgebrachten Schicht an Beschichtungsmittel. Ein solches Verfahren verbessert das Wirkstofffreisetzungsprofil zusätzlich und die Schichtdicke der Beschichtung ist nicht aufwendig in einem nachgelagerten Qualitätskontrollschritt zu bestimmen.
Nachfolgend wird die Erfindung anhand der beiliegenden Zeichnung näher erläutert und in dieser zeigen

1 eine schematische Darstellung einer ersten Ausführungsform einer Beschichtungsapparateeinheit mit einem als Wirbelschichtapparat ausgebildeten Beschichtungsapparat und einer als Kopfsprüheinheit ausgebildeten Sprüheinrichtung,
2 einer schematische Darstellung eines zweiten Ausführungsform einer Beschichtungsapparateeinheit mit einem als Wirbelschichtapparat ausgebildeten Beschichtungsapparat und einer als Bodensprüheinheit ausgebildeten Sprüheinrichtung, und
3 ein Streudiagramm des vorhergesagten Wirkstoffgehaltes über dem gemessenen Wirkstoffgehalt.

Sofern keine anderslautenden Angaben gemacht werden, bezieht sich die nachfolgende Beschreibung auf sämtliche in der Zeichnung illustrierten Ausführungsformen einer Beschichtungsapparateeinheit 1 zur Herstellung von mit einem Beschichtungsmittel funktional beschichteten Granulaten.
1 zeigt eine schematische Darstellung einer ersten Ausführungsform einer Beschichtungsapparateeinheit 1. Die Beschichtungsapparateeinheit 1 wird in der ersten Ausführungsform als Batch-Prozess, d. h. diskontinuierlich betrieben. Andere hier nicht gezeigte Ausführungsformen werden zweckmäßigerweise auch als kontinuierliche Beschichtungsprozesse für Granulate betrieben.
Die Beschichtungsapparateeinheit 1 weist einen als Fluidisierungsapparat 2 in Form eines Wirbelschichtapparates 3 ausgebildeten Beschichtungsapparat 4 zur Herstellung von mit einem Beschichtungsmittel 5 funktional beschichteten Granulat 6. In einer anderen, nicht gezeigten, Ausführungsform ist der Beschichtungsapparat 4 als Strahlschichtapparat oder als Trommelcoater ausgebildet.
Der in der ersten Ausführungsform als Wirbelschichtapparat 3 ausgebildete Fluidisierungsapparat 2 weist eine als Beschichtungskammer 7 ausgebildete Fluidisierungskammer 8 und eine unterhalb der Fluidisierungskammer 8 angeordnete Prozessgaskammer 9 auf. Die Fluidisierungskammer 8 ist von der Prozessgaskammer 9 durch einen Anströmboden 10 getrennt. Als Anströmboden 10 werden beispielsweise perforierte Bodenbleche verwendet.
In der Fluidisierungskammer 8 werden die einen Wirkstoffgehalt aufweisenden Granulate 6 erzeugt oder diese werden über einen nicht dargestellten Granulateintrag zugeführt. Die Granulate 6 werden in einem eine Granulatbetthöhe 11 aufweisenden Granulatbett 12 von einem von der Prozessgaskammer 9 in die Fluidisierungskammer 8 strömenden Prozessgas 13 fluidisiert. Die Granulatbetthöhe 11 ist vom Volumenstrom bzw. der Strömungsgeschwindigkeit des in die Fluidisierungskammer 8 strömenden Prozessgases 13 abhängig. Nach Beendigung des Beschichtungsprozesses werden die beschichteten Granulate 6 über einen ebenfalls nicht gezeigten Granulataustrag aus dem Fluidisierungsapparat 2 ausgebracht. Das Prozessgas 13 wird mittels eines im Fluidisierungsapparat 2 angeordneten spülbaren Filters 14 aufgereinigt und bspw. wieder der Prozessgaskammer 9 zugeführt.
Zudem ist in der als Beschichtungskammer 7 ausgebildeten Fluidisierungskammer 8 eine regelbare Sprüheinrichtung 15 sowie ein Prozessanalysewerkzeug 16 angeordnet.
Das Prozessanalysewerkzeug 16 ist als Messeinrichtung 17 zur spektralen-ortsaufgelösten Erfassung der VIS-NIR-Absorptionsspektren ausgebildet, zweckmäßigerweise als VIS-NIR Hyperspektralkamera 18. Als VIS-NIR Hyperspektralkamera 18 wurde in den Versuchen eine Hyperspec^® EVNIR der Fa. HeadWall Photonics Inc. eingesetzt, wobei diese ein NIR korrigiertes Objektiv aufwies. Die Messeinrichtung 17 ist diesbezüglich konfiguriert VIS-NIR-Absorptionsspektren in einem Wellenlängenbereich zwischen 250 nm und 2500 nm zu erfassen, zweckmäßigerweise zwischen 550 nm und 1700 nm.
Die Erfassung des Wirkstoffgehalts erfolgt in der ersten dargestellten Ausführungsform als Online-Messung direkt in der Beschichtungskammer 7.
Die Sprüheinrichtung 15 weist mindestens ein Sprühelement 19 auf, wobei das Sprühelement 19 bevorzugt als eine Mehrstoffdüse 20 ausgebildet ist. In der ersten Ausführungsform ist die Sprüheinrichtung 15 mit einem als Mehrstoffdüse 20 ausgebildeten Sprühelement 19 ausgestattet und als Kopfsprüheinheit 21 ausgebildet.
Der Sprüheinrichtung 15 wird das zu versprühende Beschichtungsmittel 5, insbesondere pH-abhängige und pH-unabhängige Polymere, sowie ein über einen Zerstäubergasdruck verfügendes Zerstäubergas 22 zugeführt. Durch Einstellung des Zerstäubergasdrucks ist eine Tröpfchengröße der durch die Sprüheinheit 15 versprühten Tröpfchen des Beschichtungsmittels 5 einstellbar. Auch durch die Anpassung des Volumenstroms des zu versprühenden Beschichtungsmittels 5 ist eine Änderung der Tröpfchengröße der durch die Sprüheinheit 15 versprühten Tröpfchen erzielbar.
Darüber hinaus verfügt die Beschichtungsapparateeinheit 1 über eine mit der Sprüheinrichtung 15 verbundene, eine Regelfunktionalität aufweisende Steuereinrichtung 23.
Die Steuereinrichtung 23 ist mit dem Prozessanalysewerkzeug 16 mittels Datenleitung 24 verbunden. Das Prozessanalysewerkzeug 16 ist dazu konfiguriert den Wirkstoffgehalt der Granulate zu messen und an eine als Bestandteil der Steuereinrichtung 23 ausgebildete Auswerteeinheit 25 zu übermitteln. In der Auswerteeinheit 25 ist unter Berücksichtigung des gemessenen Wirkstoffgehaltes der Granulate 6 die Massenzunahme des auf die Granulate 6 mittels des versprühten Beschichtungsmittels 5 aufgebrachten Beschichtungsmittels 5 bestimmbar und somit auch indirekt die Schichtdicke der Beschichtung. Der vom Prozessanalysewerkzeug 16 gemessene Wirkstoffgehalt der Granulate 6 wird als Wirkstoffgehaltistwert vom Prozessanalysewerkzeug 16 an die Steuereinrichtung 23 übergeben.
Die eine Regelfunktionalität aufweisende Steuereinrichtung 23 ist dazu konfiguriert eine Regelabweichung zwischen einem Wirkstoffgehaltsollwert und dem als Wirkstoffgehaltistwert gemessenen Wirkstoffgehalt zu ermitteln. Der sich mit der Zeit ändernde, hinterlegte Wirkstoffgehaltsollwert ist bspw. empirisch durch Versuchsreihen ermittelt.
In der Steuereinrichtung 23 wird die ermittelte Regelabweichung zur Ermittlung einer Stellgröße verwendet und diese an die regelbare Sprüheinrichtung 15 übermittelt. Zur Ermittlung der Stellgröße wird zweckmäßigerweise eine ein Proportionalglied und Integralglied aufweisende Funktion eingesetzt. Durch die Stellgröße wird die Sprüheinrichtung 15 geregelt, insbesondere der Art, dass durch die von der Steuereinrichtung 23 an die Sprüheinrichtung 15 übermittelte Stellgröße ein Zerstäubergasdruck der Sprüheinrichtung 15 oder die Sprührate der Sprüheinrichtung 15 regelbar ist oder geregelt wird. Es ist auch möglich die Menge an versprühtem Beschichtungsmittel 5 anzupassen, um eventuelle Sprühverluste auszugleichen.
Bevorzugt weist die Steuereinrichtung 23 einen Wirkstoffgehalt-Toleranzwert auf und ist dazu konfiguriert, die Granulate 6 mit einem Wirkstoffgehalt innerhalb des Wirkstoffgehalt-Toleranzwertes zu erzeugen.
In der ersten Ausführungsform wird der Zerstäubergasdruck geregelt. Hierdurch wird bei der Herstellung der Granulate 6 eine Tröpfchengröße der durch die Sprüheinrichtung 15 versprühten Tröpfchen eingestellt.
In der 2 wird eine schematische Darstellung einer zweiten Ausführungsform einer Beschichtungsapparateeinheit 1 dargestellt.
In der zweiten Ausführungsform weisen gleiche Bauteile im Vergleich mit dem ersten Ausführungsbeispiel gleiche Bezugszeichen auf.
Im Unterschied zur ersten Ausführungsform weist der Fluidisierungsapparat 2 der Beschichtungsapparateeinheit 1 eine als Bodensprüheinheit 26 ausgebildete Sprüheinrichtung 15 und ein in der Beschichtungskammer 7 zentral angeordnetes und senkrecht stehendes Steigrohr 27 auf. Des Weiteren weist Die Beschichtungskammer 7 einen Beschichtungskammerbypass 28 auf, in dem das Prozessanalysewerkzeug 16 angeordnet ist. In der zweiten Ausführungsform erfolgt somit eine Online-Messung des Wirkstoffgehalts im Beschichtungskammerbypass 28. Der Vorteil beim Bottom-Spray-Coating (Wurster-Prozess) ist eine sehr gleichmäßige Beschichtung, gekoppelt mit einer optimalen Filmqualität. Somit eignet sich der Beschichtungsprozess besonders zur gezielten Funktionalisierung von Granulaten 6, insbesondere um definierte und reproduzierbare Freisetzungsprofile eines Wirkstoffes zu erzielen.
Beim Bottom-Spray-Coating wird von unten nach oben gesprüht. Die Sprühelemente 19, zweckmäßigerweise die Mehrstoffdüsen 20, sind im Anströmboden 10 integriert und damit vollständig von Produkt umgeben. Durch die Kombination von Anströmboden 10 und Steigrohr 27 wird eine gezielte und kontrollierte Bewegung der Granulate 6 als Voraussetzung für den optimalen Auftrag der Beschichtungsmittel 5 auf die Granulate 6 erzielt.
Die gleichmäßigen Verweilzeiten der Granulate 6 in der Sprühzone 29 sorgen somit für eine homogene Filmqualität und Auftragungsmenge auf die einzelnen Granulate 6. Die Granulatgeschwindigkeit im Steigrohr 27 erzeugt außerdem eine hohe kinetische Energie im Granulatbett 12, die einem Verkleben der Granulate 6 in feuchtem Zustand vorbeugt. Dadurch können auch sehr kleine Granulate 6 ohne Agglomeration beschichtet werden. Da die Bodensprüheinheit 26 mitten im Granulatstrom angeordnet ist und gleichmäßig sprüht, wird zugleich auch einer frühzeitigen Verdunstung der Trägerflüssigkeit vorgebeugt. Das Ergebnis ist eine optimale Filmqualität für die gezielte Funktionalisierung der Granulate 6.
In einer nicht gezeigten, aber realisierten dritten Ausführungsform wurde die Sprüheinrichtung 15 als Tangentialsprüheinheit ausgebildet.
In einer vierten und fünften nicht illustrierten Ausführungsform wird die Messung des Wirkstoffgehalts der Granulate (6) als Atline-Messung oder als Offline-Messung durchgeführt.
Bei einer weiteren Ausführungsform, die eine Atline-Messung des Wirkstoffgehalts der Granulate (6) aufweist ist die Auswerteinheit (25) als Stand-Alone-Lösung ausgebildet, sodass die Auswerteeinheit (25) eigenständig, also ohne weitere Zusatzgeräte, ihre Funktion erfüllen kann.
In einem ersten Versuch wurden auf der Beschichtungsapparateeinheit 1 gemäß 2 (Glatt GPCG 1.1 mit 6" Steigrohr 27 (Wurster-Einsatz)) Granulate 6 (MCC, Cellets^® 200) mit Hilfe eines zellulosebasierten Bindemittels und eines Antitackingmittels mit dem Ziel einer Wirkstoffbeladung von 50 % hergestellt, wobei ein gut löslicher Wirkstoff zum Einsatz kam.
In einem zweiten Versuch wurden auf einer nicht dargestellten Beschichtungsapparateeinheit 1 Granulate 6 mit Hilfe der ProCell-Technologie (ProCell 5) direktgranuliert, wobei diese Technologie die Herstellung von hoch wirkstoffhaltigen Granulaten 6 in einem Sprühbett ermöglicht. Als Wirkstoff wurde der gut lösliche Wirkstoff des ersten Versuchs eingesetzt.
Im zweiten Versuch wurden zwei Arten von Granulaten 6 hergestellt, nämlich Granulate 6 ohne Bindemittel und somit einem Wirkstoffgehalt von 100 % und mit 5 % zellulosebasiertem Bindemittel und einem Wirkstoffgehalt von 95 %.
Alle drei Granulatpopulationen wurden funktionell beschichtet mit einer Mischung oder einer sequentiellen Beschichtung aus zwei pH-abhängigen Polymeren einschließlich Trennmittel und Weichmacher. Beim Auftragen der eine Schichtdicke aufweisenden Schicht als Beschichtung mit einer Mischung aus zwei Polymeren wurden Anteile von 10 bis 60 % bzw. 30 bis 60 % in 10 %-Intervalle ausgewertet, bei der sequentiellen Beschichtung wurden nur 30 % Beschichtungsanteile untersucht. Insgesamt wurden so 16 Proben erzeugt, deren Eigenschaften in Tabelle 1 näher beschrieben sind. Der Wirkstoffgehalt wurde mittels HPLC und DAD (PV 1741) gemessen.

Tabelle 1 zeigt eine Übersicht über die untersuchten 16 Proben, mit den Abkürzungen W: Wurster, PC: ProCell, seq.: sequentielle Beschichtung, mix: Mischung der Polymere 1 und 2 aufgetragen, PEL: Pellets:

Proben-Nr.	Verfahren	Beschichtungsgrad	Polymer 1/2
1	W PEL (50 %)	30 %	seq.
2	PC PEL (95 %)	30 %	seq.
3	PC PEL (100 %)	10 %	mix
4	PC PEL (100 %)	20 %	mix
5	PC PEL (100 %)	30 %	mix
6	PC PEL (100 %)	40 %	mix
7	PC PEL (100 %)	50 %	mix
8	PC PEL (100 %)	60 %	mix
9	W PEL (50 %)	30 %	mix
10	W PEL (50 %)	40 %	mix
11	W PEL (50 %)	50 %	mix
12	W PEL (50 %)	60 %	mix
13	PC PEL (100 %)	30 %	mix
14	PC PEL (100 %)	40 %	mix
15	PC PEL (100 %)	50 %	mix
16	PC PEL (100 %)	60 %	mix

Die Erfassung der VIS-NIR-Hyperspektraldaten in den nachstehend durchgeführten Versuchen wurde mit einer Messeinrichtung 17 durchgeführt (Hyperspec^® EVNIR, HeadWall Photonics Inc., Wellenlängenbereich: 560 - 1680nm, spektrale Auflösung 6 nm, räumliche Auflösung 70 um) in Push-Broom-Konfiguration. Es besteht aus einer NIR Zeilenkamera mit Objektiv, einem Spektrographen, einem Linearantrieb und einer Halogenlichtquelle. Zur Berechnung der Absorption der Proben wurde ein Spectralon^®-Standard mit 99 % Reflexion gemessen. Für jede gemessene Probe wurde der räumlich aufgelöste Wirkstoffgehalt aus den räumlich aufgelösten, vorverarbeiteten Absorptionsspektren mittels PLS Regression berechnet.
Die Auswertung erfolgt anhand einer Modellierung durch eine Partial Least Square-Regression.
Die 16 Proben der untersuchten beschichteten Granulate 6 wurden in einen Kalibrierungs- und einen Testdatensatz im Verhältnis von 1/1 aufgeteilt. Nur der Kalibrierungsdatensatz wurde für die Regressionsmodelle verwendet. Der Testdatensatz diente dann zur Validierung. Die Regressionsmodelle wurden anhand folgender Parameter bewertet:

RMSEP: Root Mean Square Error of Prediction
Rang: Anzahl der im Modell enthaltenen Hauptkomponenten
R² (coefficient of determination): Bestimmtheitsmaß
RPD (residual prediction deviation): das Verhältnis der Standardabweichung der Vorhersage zum Standardfehler der Validierung

Das optimierte Kalibrierungsmodell lieferte die folgenden Eigenschaften nach der externen Validierung: $R^{2} = 99,82$
$RMSEP = 0,77$
$Rang = 5$
$RPD = 23,9$
3 zeigt das Streudiagramm der vom Kalibrierungsmodell berechneten Wirkstoffgehalte gegen die mittels durch HPLC und DAD (PV 1741) für den Testdatensatz ermittelten Wirkstoffgehalte.
Der tatsächliche Wirkstoffgehalt der Probe 4 betrug 81,35 %, und der Mittelwert des durch das verwendete Kalibrierungsmodell berechneten Wirkstoffgehalts betrug 80,9 %. Für der Probe 12 lagen die gemessenen und vorhergesagten Wirkstoffgehalte bei 29,33 % und 30,5 %.
Aufgrund der sehr guten Korrelation zwischen gemessenen und vorhergesagten Wirkstoffgehalten wird eine Messung des Wirkstoffgehalts während eines Beschichtungsprozesses unabhängig vom durchgeführten Beschichtungsprozess ermöglicht, sodass in der Auswerteeinheit 25 unter Berücksichtigung des gemessenen Wirkstoffgehaltes der Granulate 6 die Menge an auf die Granulate 6 aufgetragenem Beschichtungsmittel 5 bestimmbar und so wenigstens indirekt die Schichtdicke der auf die Granulate 6 mittels des versprühten Beschichtungsmittels 5 aufgebrachten Schicht ermittelbar ist.
Das Verfahren zur Herstellung von mit einem Beschichtungsmittel 5 funktional beschichteten Granulaten 6 aufweisend eine Beschichtungsapparateeinheit 1, mit einem Beschichtungsapparat 4 zur Beschichtung der Granulate 6 mit dem Beschichtungsmittel 5, wobei der Beschichtungsapparat 4 eine Beschichtungskammer 7 und eine in der Beschichtungskammer 7 angeordnete Sprüheinrichtung 15 zum Versprühen des Beschichtungsmittels 5 aufweist, und wobei in der Beschichtungskammer 7 die über einen Wirkstoffgehalt verfügenden Granulate 6 in einem Beschichtungsprozess von der Sprüheinrichtung 15 mit einer Menge an Beschichtungsmittel 5 zur Ausbildung einer eine Schichtdicke aufweisenden Schicht beschichtet werden, und wobei die Beschichtungsapparateeinheit 1 ein Prozessanalysewerkzeug 16 und eine elektronischen Auswerteeinheit 25 aufweist, läuft so ab, dass das Prozessanalysewerkzeug 16 den Wirkstoffgehalt der Granulate 6 misst und dieser an die Auswerteeinheit 25 übermittelt wird, sodass in der Auswerteeinheit 25 unter Berücksichtigung des gemessenen Wirkstoffgehaltes der Granulate 6 die Massenzunahme der Granulate 6 mittels des auf die Granulate 6 aufgebrachten Beschichtungsmittels 5 bestimmt wird.
Nach einer bevorzugten Ausgestaltung bestimmt die Auswerteeinheit 25 aus der Massenzunahme der Granulate 6 eine Schichtdicke einer auf die Granulate 6 aufgebrachten Schicht an Beschichtungsmittel.

Claims

Beschichtungsapparateeinheit (1) zur Herstellung von mit einem Beschichtungsmittel (5) funktional beschichteten Granulaten (6), mit einem Beschichtungsapparat (4) zur Beschichtung der Granulate (6) mit dem Beschichtungsmittel (5), wobei der Beschichtungsapparat (4) eine Beschichtungskammer (7) und eine in der Beschichtungskammer (7) angeordnete Sprüheinrichtung (15) zum Versprühen des Beschichtungsmittels (5) aufweist, und wobei in der Beschichtungskammer (7) die über einen Wirkstoffgehalt verfügenden Granulate (6) in einem Beschichtungsprozess von der Sprüheinrichtung (15) mit einer Menge an Beschichtungsmittel (5) zur Ausbildung einer eine Schichtdicke aufweisenden Schicht beschichtbar sind oder beschichtet werden, und wobei die Beschichtungsapparateeinheit (1) ein Prozessanalysewerkzeug (16) und eine elektronische Auswerteeinheit (25) aufweist, dadurch gekennzeichnet, dass das Prozessanalysewerkzeug (16) geeignet ist, den Wirkstoffgehalt der Granulate (6) zu messen, der an die Auswerteeinheit (25) übermittelt wird, sodass in der Auswerteeinheit (25) unter Berücksichtigung des gemessenen Wirkstoffgehaltes der Granulate (6) die Massenzunahme der Granulate (6) mittels des auf die Granulate (6) aufgebrachten Beschichtungsmittels (5) bestimmbar ist.
Beschichtungsapparateeinheit (1) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Auswerteeinheit (25) Bestandteil einer eine Regelfunktionalität aufweisenden Steuereinrichtung (23) ist, die konfiguriert ist, den Beschichtungsprozess unter Berücksichtigung des gemessenen Wirkstoffgehaltes zu regeln und/oder zu steuern.
Beschichtungsapparateeinheit (1) nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Steuereinrichtung (23) ferner konfiguriert ist, um eine Regelabweichung zwischen einem Wirkstoffgehaltsollwert und dem als Wirkstoffgehaltistwert gemessenen Wirkstoffgehalt zu ermitteln und die ermittelte Regelabweichung zur Ermittlung einer Stellgröße zu verwenden und diese an die Sprüheinrichtung (15) zu übermitteln.
Beschichtungsapparateeinheit (1) nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Sprüheinrichtung (15) dazu konfiguriert ist, um durch die von der Steuereinrichtung (23) an die Sprüheinrichtung (15) übermittelte Stellgröße regelbar zu sein oder geregelt zu werden.
Beschichtungsapparateeinheit (1) nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Sprüheinrichtung (15) dazu konfiguriert ist, dass durch die Stellgröße der Steuereinrichtung (23) ein Zerstäubergasdruck der Sprüheinrichtung (15) oder die Sprührate der Sprüheinrichtung (15) regelbar ist oder geregelt wird.
Beschichtungsapparateeinheit (1) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Steuereinrichtung (23) einen Wirkstoffgehalt-Toleranzwert aufweist und dazu konfiguriert ist, die Granulate (6) mit einem Wirkstoffgehalt innerhalb des Wirkstoffgehalt-Toleranzwertes zu erzeugen.
Beschichtungsapparateeinheit (1) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Sprüheinrichtung (15) mindestens ein Sprühelement (19) aufweist.
Beschichtungsapparateeinheit (1) nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Sprühelement (19) als eine Mehrstoffdüse (20) ausgebildet ist.
Beschichtungsapparateeinheit (1) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Sprüheinrichtung (15) als Kopf- (21) und/oder Bodensprüheinheit (26) und/oder Tangentialsprüheinheit ausgebildet ist.
Beschichtungsapparateeinheit (1) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Beschichtungsapparat (4) als Trommelcoater oder als Fluidisierungsapparat (2) ausgebildet ist, wobei der Fluidisierungsapparat (2) zweckmäßigerweise als Wirbel- (3) oder Strahlschichtapparat ausgebildet ist.
Beschichtungsapparateeinheit (1) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Prozesswerkzeug (16) als Messeinrichtung (17) zur spektralen-ortsaufgelösten Erfassung der VIS-NIR-Absorptionsspektren ausgebildet ist, zweckmäßigerweise als VIS-NIR Hyperspektralkamera (18) .
Beschichtungsapparateeinheit (1) nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Messeinrichtung (17) konfiguriert ist VIS-NIR-Absorptionsspektren in einem Wellenlängenbereich zwischen 250 nm und 2700 nm zu erfassen, zweckmäßigerweise zwischen 550 nm und 1700 nm.
Beschichtungsapparateeinheit (1) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Beschichtungsapparat (4) das Prozessanalysewerkzeug (16) aufweist, wobei das Prozessanalysewerkzeug (16) zweckmäßigerweise in der Beschichtungskammer (7) oder einem Beschichtungskammerbypass (28) angeordnet ist.
Beschichtungsapparateeinheit (1) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Auswerteeinheit (25) mit dem Prozesswerkzeug (16) verbunden ist, zweckmäßigerweise über eine Datenleitung (24).
Beschichtungsapparateeinheit (1) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Auswerteeinheit (25) konfiguriert ist, aus der Massenzunahme der Granulate (6) ferner eine Schichtdicke einer auf die Granulate (6) aufgebrachten Schicht an Beschichtungsmittel (5) zu bestimmen.
Verfahren zur Herstellung von mit einem Beschichtungsmittel (5) funktional beschichteten Granulaten (6) aufweisend eine Beschichtungsapparateeinheit (1), mit einem Beschichtungsapparat (4) zur Beschichtung der Granulate (6) mit dem Beschichtungsmittel (5), wobei der Beschichtungsapparat (4) eine Beschichtungskammer (7) und eine in der Beschichtungskammer (7) angeordnete Sprüheinrichtung (15) zum Versprühen des Beschichtungsmittels (5) aufweist, und wobei in der Beschichtungskammer (7) die über einen Wirkstoffgehalt verfügenden Granulate (6) in einem Beschichtungsprozess von der Sprüheinrichtung (15) mit einer Menge an Beschichtungsmittel (5) zur Ausbildung einer eine Schichtdicke aufweisenden Schicht beschichtet werden, und wobei die Beschichtungsapparateeinheit (1) ein Prozessanalysewerkzeug (16) und eine elektronischen Auswerteeinheit (25) aufweist, dadurch gekennzeichnet, dass das Prozessanalysewerkzeug (16) den Wirkstoffgehalt der Granulate (6) misst und dieser an die Auswerteeinheit (25) übermittelt wird, sodass in der Auswerteeinheit (25) unter Berücksichtigung des gemessenen Wirkstoffgehaltes der Granulate (6) die Massenzunahme der Granulate (6) mittels des auf die Granulate (6) aufgebrachten Beschichtungsmittels (5) bestimmt wird.
Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Auswerteeinheit (25) Bestandteil einer eine Regelfunktionalität aufweisenden Steuereinrichtung (23) ist, die den Beschichtungsprozess unter Berücksichtigung der gemessenen Wirkstoffgehalts regelt und/oder steuert.
Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass die Steuereinrichtung (23) den Beschichtungsprozess bei Erreichen eines gewünschten Wirkstoffgehaltes der Granulate (6) beendet.
Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass die Steuereinrichtung (23) den Beschichtungsprozess unter Berücksichtigung des gemessenen Wirkstoffgehalts regelt, indem eine Regelabweichung zwischen einem Wirkstoffgehaltsollwert und dem als Wirkstoffgehaltistwert gemessenen Wirkstoffgehalt ermittelt wird und die ermittelte Regelabweichung zur Ermittlung einer Stellgröße verwendet und diese an die Sprüheinrichtung (15) übermittelt wird.
Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass die Sprüheinrichtung (15) dazu konfiguriert ist, um durch die von der Steuereinrichtung (23) an die Sprüheinrichtung (15) übermittelte Stellgröße geregelt zu werden.
Verfahren nach Anspruch 19 oder 20, dadurch gekennzeichnet, dass die Sprüheinrichtung (15) dazu konfiguriert ist, dass durch die Stellgröße der Steuereinrichtung (23) ein Zerstäubergasdruck der Sprüheinrichtung (15) oder die Sprührate der Sprüheinrichtung (15) geregelt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 16 bis 21, dadurch gekennzeichnet, dass die Steuereinrichtung (23) einen Wirkstoffgehalt-Toleranzwert aufweist und dazu konfiguriert ist, die Granulate (6) mit einem Wirkstoffgehalt innerhalb des Wirkstoffgehalt-Toleranzwertes zu erzeugen.
Verfahren nach einem der Ansprüche 16 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass das Prozesswerkzeug (16) als Messeinrichtung (17) zur spektralen-ortsaufgelösten Erfassung der VIS-NIR-Absorptionsspektren ausgebildet ist, zweckmäßigerweise als VIS-NIR Hyperspektralkamera (18), wobei VIS-NIR-Absorptionsspektren in einem Wellenlängenbereich zwischen 250 nm und 2700 nm erfasst werden, zweckmäßigerweise zwischen 550 nm und 1700 nm.
Verfahren nach einem der Ansprüche 16 bis 23, dadurch gekennzeichnet, dass die Auswerteeinheit (25) aus der Massenzunahme der Granulate (6) ferner eine Schichtdicke einer auf die Granulate (6) aufgebrachten Schicht an Beschichtungsmittel (5) bestimmt.