DE102020101584A1

DE102020101584A1 - Modifizierte Franz-Zelle

Info

Publication number: DE102020101584A1
Application number: DE102020101584.4A
Authority: DE
Inventors: Julia Lodder-Gadaczek; Katrin Künzig; Franziska Frenzel; Tanja Uhrmacher
Original assignee: LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Current assignee: LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Priority date: 2020-01-23
Filing date: 2020-01-23
Publication date: 2021-07-29
Also published as: US20210231547A1

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Akzeptorkammer für eine Franz-Diffusionszelle, umfassend eine obere durch eine Membran verschließbare Öffnung und ein obere und eine untere Auslassöffnung, die dazu ausgebildet sind flüssiges Medium aus der Akzeptorkammer zu entnehmen oder hinzuzufügen, an der Seitenwand der Akzeptorkammer, wobei die obere Auslassöffnung innerhalb der oberen zwei Drittel der Seitenwand und die untere Auslassöffnung im unteren Viertel der Seitenwand angebracht ist, wobei sich die obere und die untere Auslassöffnung im Wesentlichen gegenüber voneinander befinden, eine Franz-Diffusionszelle, umfassend ein Donorkompartiment und eine solche Akzeptorkammer, wobei das Donorkompartiment und die Akzeptorkammer durch eine Membran voneinander getrennt sind, sowie ein Verfahren zur Bestimmung der Diffusion einer Substanz durch eine Membran mit einer solchen Franz-Diffusionszelle.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Akzeptorkammer für eine Franz-Diffusionszelle, eine Franz-Diffusionszelle, umfassend eine solche Akzeptorkammer, und ein Verfahren zur Bestimmung der Diffusion einer Substanz durch eine Membran mit einer solchen Franz-Diffusionszelle.
Eine Franz-Diffusionszelle oder auch nur Franz-Zelle genannt ist eine Apparatur, um die Wirkstofffreisetzung einer Substanz aus pharmazeutischen Darreichungsformen in vitro im Labor zu testen.
Eine solche Franz-Diffusionszelle besitzt in der Regel ein Donorkompartiment sowie eine Akzeptorkammer, die durch eine Membran voneinander getrennt sind. Das Donorkompartiment enthält die pharmazeutische Darreichungsform, umfassend die zu testende Substanz, und die Akzeptorkammer enthält ein vorzugsweise flüssiges Medium aus dem zu definierten Zeitpunkten Proben genommen werden, um die Diffusion der zu testenden Substanz durch die Membran in das Medium zu bestimmen.
Franz-Diffusionszellen sind aus dem Stand der Technik bekannt.
So offenbaren beispielsweise die US 5,547,351 und die US 5,198,109 A1 jeweils eine Franz-Diffusionszelle, umfassend ein Donorkompartiment und eine Akzeptorkammer, die durch eine Membran voneinander getrennt sind. An der Seitenwand der Franz-Diffusionszelle sind dabei eine obere und eine untere Auslassöffnung auf der gleichen Seite der Seitenwand angebracht.
Eine solche Franz-Diffusionszelle ist allerdings mit Nachteilen behaftet. Insbesondere bei stark lipophilen oder schlecht löslichen pharmazeutischen Wirkstoffen kann eine Permeation durch die Membran in ein wässriges Akzeptormedium nicht gewährleistet werden. Dies führt unter Umständen zu falsch negativen Ergebnissen, vor allem in frühen Machbarkeitsstudien. Damit eine Permeation von lipophilen bzw. schlecht löslichen pharmazeutischen Wirkstoffen untersucht werden kann, wird das wässrige Akzeptormedium, das die Membran kontaktiert, mit einem geeigneten lipophilen Lösungsmittel unterschichtet. Damit wird der pharmazeutische Wirkstoff aus der wässrigen Phase in die organische Phase extrahiert, wobei die Konzentration im wässrigen Anteil sehr niedrig gehalten wird und somit die Diffusion von lipophilen bzw. schlecht löslichen Wirkstoffen durch die Membran analysiert werden kann.
Eine solche Unterschichtung mit einem organischen Lösungsmittel ist mit den bekannten Franz-Diffusionszellen nur schwer zu bewerkstelligen. Der vorliegenden Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, eine Akzeptorkammer für eine Franz-Diffusionszelle bereitzustellen, die es ermöglicht, ein wässriges Akzeptormedium mit einem organischen Lösungsmittel zu unterschichten und die es ferner ermöglicht, während der Diffusionsmessung Proben aus dem organischen Lösungsmittel zu entnehmen bzw. das organische Lösungsmittel vollständig auszutauschen, vorzugsweise derart, dass eine Vermischung der Lösungsmittel weitgehend vermieden wird. Ferner soll ein Verfahren bereitgestellt werden, um die Diffusion von lipophilen bzw. schwer löslichen pharmazeutischen Wirkstoffen über eine Membran möglichst genau zu bestimmen.
Diese Aufgabe wird durch eine Akzeptorkammer für eine Franz-Diffusionszelle gemäß Anspruch 1 gelöst, wobei die Akzeptorkammer eine obere durch eine Membran verschließbare Öffnung und ein obere und eine untere Auslassöffnung, die dazu ausgebildet sind flüssiges Medium aus der Akzeptorkammer zu entnehmen oder hinzuzufügen, an der Seitenwand der Akzeptorkammer, umfasst, wobei die obere Auslassöffnung innerhalb der oberen zwei Drittel der Seitenwand und die untere Auslassöffnung im unteren Viertel der Seitenwand angebracht ist, und dadurch gekennzeichnet ist, dass sich die obere und die untere Auslassöffnung im Wesentlichen gegenüber voneinander befinden.
Ein solcher Aufbau einer Akzeptorkammer hat zum einen den Vorteil, dass durch die untere Auslassöffnung die Unterschichtung einer wässrigen Phase mit einem organischen Lösungsmittel und/oder eine Probenentnahme leicht möglich ist. Zum anderen sind durch die untere Auslassöffnung leicht Probenentnahmen aus dem organischen Lösungsmittel möglich. Zudem kann das organische Lösungsmittel durch die untere Auslassöffnung leicht vollständig getauscht werden. Ferner ist es vorteilhaft, dass das Lösungsmittel leicht durch die untere Auslassöffnung entnommen und durch die obere Auslassöffnung leicht wieder nachgefüllt werden kann.
Das Anbringen der Auslassöffnung auf gegenüberliegenden Seiten der Akzeptorkammer hat den besonderen Vorteil, dass eine Probenentnahme deutlich einfacher möglich ist und die Akzeptorkammer bzw. die Franz-Diffusionszelle zur Probenentnahme in Richtung der unteren Auslassöffnung geneigt werden kann ohne dass flüssiges Medium aus der oberen Auslassöffnung austritt.
Ferner hat das Anbringen der beiden Auslassöffnung auf unterschiedlichen Höhen gemäß der vorliegenden Erfindung den Vorteil, dass durch die obere Auslassöffnung wässriges Lösungsmittel entnommen bzw. organisches Lösungsmittel nachgefüllt werden kann, während durch die untere Auslassöffnung Proben des organischen Lösungsmittels genommen werden können ohne dass durch die Probenentnahme eine Vermischung der beiden Lösungsmittel erfolgt.
Das Nachfüllen von Lösungsmittel durch die obere Auslassöffnung hat den Vorteil, dass eine Befüllung mit organischem Lösungsmittel möglich ist, ohne dass dieses Kontakt mit der Haut/Membran hat und es so nur zu einer geringen Durchmischung an der Phasengrenze von wässrig und organisch kommt.
Auf diese Weise werden die vorteilhaften Eigenschaften einer Franz-Diffusionszelle und eines Scheidetrichters kombiniert.
Im Folgenden kann der Begriff „umfassen“ auch „beinhalten“ bzw. „bestehend aus“ bedeuten.
Die Begriffe „Auslass“ und „Zulauf“, bzw. „Auslassöffnung“ und „Zulauföffnung“ können synonym verwendet werden.
Unter „im Wesentlichen gegenüber voneinander“ wird verstanden, dass die beiden Auslassöffnungen ausgehend von einer perfekten Anordnung, wobei die Auslassöffnungen einen Winkel von 180° einschließen, in beide Richtungen um etwa 30°, vorzugsweise etwa 20°, besonders bevorzugt etwa 10° und insbesondere etwa 5°, abweichen können.
Unter „oben“ wird der Bereich der Akzeptorkammer verstanden, der durch die Membran verschließbar ist. Unter „unten“ wird der Bereich der Akzeptorkammer verstanden, der der Öffnung gegenüberliegt. Damit versteht man unter dem unteren Viertel der Akzeptorkammer die Höhe vom Boden bis ein Viertel der Höhe der Kammer vom Boden aus gemessen und unter den oberen zwei Dritteln der Akzeptorkammer wird ein Abstand beginnend nach einem Drittel vom Boden aus gemessen bis zu der oberen Öffnung.
Ist die Akzeptorkammer beispielsweise 12 cm hoch, so wird als unteres Viertel der Bereich von 0 bis 3 cm gemessen vom Boden aus verstanden, während die oberen zwei Drittel den Bereich von 4 cm bis 12 cm Höhe, gemessen vom Boden aus, umfassen.
Die Akzeptorkammer umfasst vorzugsweise im Wesentlichen einen einseitig geöffneten Hohlkörper, wobei die Öffnung auf der oberen Seite des Hohlkörpers vorliegt, sodass diese Öffnung durch eine Membran, die im Wesentlichen vertikal auf der Öffnung angebracht wird, verschließbar ist.
Die erfindungsgemäße Akzeptorkammer ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass die obere und/oder die untere Auslassöffnung wiederverschließbar ist. Insbesondere ist die untere Auslassöffnung wiederverschließbar. Zum Wiederverschließen eignen sich insbesondere Ventile, wie Schraubventile, oder ein Septum. Es ist aber auch möglich die Auslassöffnungen mit einem adhäsiven Film, wie dem in der Laborarbeit üblicherweise verwendeten „Parafilm“ zu verschließen.
Vorzugsweise wird nur die untere Auslassöffnung verschlossen. Die obere Auslassöffnung ist dabei vorzugsweise so ausgestaltet, dass sie über die obere Flüssigkeitsgrenze hinausgeht und somit kein Auslaufen der Flüssigkeit, auch ohne Verschluss, möglich ist.
Grundsätzlich kann die Akzeptorkammer jegliche geeignete Grundform aufweisen. Besonders bevorzugt weist die Akzeptorkammer die Grundform eines Zylinders, Quaders oder Würfels auf. Besonders bevorzugt weist die Akzeptorkammer die Grundform eines Zylinders auf. Dabei ist der Zylindermantel die Seitenwand und eine der im Wesentlichen kreisrunden Öffnungen ist die Öffnung, die durch eine Membran verschließbar ist.
Die erfindungsgemäße Akzeptorkammer ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass die untere Auslassöffnung bündig an den Boden der Akzeptorkammer anschließt. Dies bedeutet, dass die untere Auslassöffnung so angebracht ist, dass die Akzeptorkammer kein bzw. nur wenig Totvolumen aufweist.
Unter „bündig an den Boden der Akzeptorkammer anschließt“ wird verstanden, dass sich die untere Auslassöffnung im Bereich von 0 bis 10% der Höhe der Akzeptorkammer, bezogen auf die Gesamthöhe der Akzeptorkammer, gemessen vom Boden aus, befindet.
Das bündige Abschließen der unteren Auslassöffnung mit dem Boden der Akzeptorkammer hat den Vorteil, dass das organische Lösungsmittel vollständig entnommen werden kann. Durch das Anbringen der beiden Auslassöffnung an unterschiedlichen Seiten der Akzeptorkammer kann zur vollständigen Entnahme das organischen Lösungsmittel die Akzeptorkammer in Richtung der unteren Auslassöffnung geneigt werden, ohne dass wässriges Lösungsmittel durch die obere Auslassöffnung austritt.
Die erfindungsgemäße Akzeptorkammer ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass die obere Auslassöffnung innerhalb des mittleren Drittels der Seitenwand angebracht ist. Das mittlere Drittel ist gemäß der vorstehenden Definition zu verstehen.
Die erfindungsgemäße Akzeptorkammer ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass die obere Auslassöffnung innerhalb des oberen Drittels der Seitenwand angebracht ist. Das obere Drittel ist gemäß der vorstehenden Definition zu verstehen.
Die erfindungsgemäße Akzeptorkammer ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass die Akzeptorkammer ein Volumen von 2 ml bis 50 ml, vorzugsweise von 5 ml bis 20 ml aufweist. Insbesondere weist die Akzeptorkammer ein Volumen von 8 ml bis 12 ml, ganz besonders bevorzugt von 9,5 ml auf.
Die erfindungsgemäße Akzeptorkammer ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass sie in etwa eine Höhe von 4 bis 15, vorzugsweise von 5 bis 14 und eine Grundfläche von 1cm² bis 4cm², vorzugsweise von 1,77cm² bis 4 cm² aufweist.
Die erfindungsgemäße Akzeptorkammer ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass sie aus einem durchsichtigen Material aufgebaut ist. Geeignete Materialien umfassen Borsilikatglass aber auch Kunststoffe.
Die erfindungsgemäße Akzeptorkammer ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass die obere und/oder die untere Auslassöffnung in einem Winkel von etwa 30° bis etwa 80° in Richtung der durch eine Membran verschließbaren Öffnung geneigt sind.
Die untere Auslassöffnung sollte vorzugsweise der verwendeten Verschlusseinrichtung, vorzugsweise einem Ventil, angepasst werden. Vorzugsweise umfasst die untere Auslassöffnung ein U-Stück zur Verschlusseinrichtung, vorzugsweise zum Ventil, und dann einen Auslass in einem Winkel von 30 bis 60°, vorzugsweise von etwa 45° Winkel nach unten geneigt.
Die erfindungsgemäße Akzeptorkammer ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass die untere Auslassöffnung zunächst in einem Winkel von 60° bis 80° nach oben geneigt und dann in einem Winkel von 30 bis 60°, vorzugsweise von etwa 45° nach unten geneigt ist.
Die erfindungsgemäße Akzeptorkammer ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass die obere und/oder die untere Auslassöffnung so geformt sind, dass sie zunächst parallel zur Grundfläche verlaufen und dann in einem Winkel von etwa 30 bis etwa 90° in Richtung der durch eine Membran verschließbaren Öffnungen abknicken.
Es sind auch Mischformen der beiden vorstehenden Ausführungsformen möglich.
Die vorliegende Erfindung umfasst ferner eine Franz-Diffusionszelle, umfassend ein Donorkompartiment und eine wie vorstehend beschriebene Akzeptorkammer, wobei das Donorkompartiment und die Akzeptorkammer durch eine Membran voneinander getrennt sind.
Das Donorkompartiment muss nicht zwingend eine Kammer bzw. ein abgeschlossener Raum sein, der mit der zu testenden Substanz gefüllt wird.
Vorzugsweise umfasst das Donorkompartiment die zu testende Substanz bzw. eine pharmazeutische Darreichungsform, umfassend die zu testende Substanz. Vorzugsweise wird die zu testende Substanz oder eine pharmazeutische Darreichungsform, umfassend die zu testende Substanz, als Donorkompartiment auf die Membran aufgetragen und der Freiraum um die Membran bzw. um die zu testende Substanz oder um die pharmazeutische Darreichungsform, umfassend die zu testende Substanz, durch einen Verschluss verschlossen, sodass keine äußeren Einflüsse auf die Membran bzw. die zu testende Substanz oder auf die pharmazeutische Darreichungsform, umfassend die zu testende Substanz, wirken können.
Besonders bevorzugt umfasst die Membran menschliche oder tierische Haut und/oder eine synthetische Membran.
Die erfindungsgemäße Franz-Diffusionszelle umfasst ferner vorzugsweise eine Einrichtung, die es ermöglicht die Temperatur der Lösungsmittel in der Akzeptorkammer auf einem konstanten Wert von vorzugsweise 25 bis 40 °C, besonders bevorzugt von 32 bis 37 °C zu halten.
Alternativ kann die Franz-Diffusionszelle auch in einem Brutschrank platziert werden, um einen konstanten Wert von vorzugsweise 25 bis 40 °C, besonders bevorzugt von 32 bis 37 °C zu halten
Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Bestimmung der Diffusion einer Substanz durch eine Membran unter Verwendung einer Franz-Diffusionszelle wie vorstehend beschrieben. Dieses Verfahren umfasst die Schritte:

- Befüllen der Akzeptorkammer mit einem wässrigen Lösungsmittel und einem mit dem wässrigen Lösungsmittel nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, wobei das organische Lösungsmittel eine höhere Dichte als das wässrige Lösungsmittel aufweist und die Mengen des wässrigen und des organischen Lösungsmittels so gewählt werden, dass die gesamte Akzeptorkammer gefüllt ist, so dass die Flüssigkeit die Unterseite der Membran kontaktiert, und wobei die Phasengrenze der beiden nicht mischbaren Lösungsmittel zwischen der oberen und der unteren Auslassöffnung liegt und
- Auftragen des Donorkompartiments, umfassend die zu testenden Substanz, auf die Membran.

Wird die Franz-Diffusionszelle mit den beiden unterschiedlichen Lösungsmitteln so befüllt, dass die Phasengrenze zwischen der oberen und der unteren Auslassöffnung liegt, so hat dies den Vorteil, dass Probenentnahmen aus den jeweiligen Lösungsmitteln einfach möglich sind ohne dass die beiden Lösungsmittel vermischt werden. Insbesondere ist es möglich, dass durch die untere Auslassöffnung Proben des organischen Lösungsmittels entnommen werden können bzw. dass das organische Lösungsmittel vollständig getauscht werden kann.
Das Verfahren ist vorteilhaft bei der Messung der Permeation von stark lipophilen bzw. schwer löslichen Substanzen, bei denen bei einer klassischen Permeation mit einem wässrigen Akzeptor keine Sinkbedingungen aufgrund der sehr schlechten Löslichkeit des Wirkstoffes aufrechterhalten werden können. Durch die Verwendung eines Zweiphasensystems mit einer unteren organischen, vorzugsweise sehr lipophilen Schicht, wird gewährleistet, dass es zu einem kontinuierlichen Abtransport des Wirkstoffs aus der wässrigen Phase in den organischen Anteil kommt und damit konstante Sinkbedingungen im wässrigen Anteil aufrecht erhalten werden können. Dies entspricht teilweise dem Verfahren einer aus dem Stand der Technik bekannten Durchflusszelle (bei denen die Konzentrationen oft zu gering sind als dass sie messbar wären), aber in einer statischen Anordnung. Im organischen Anteil kann die permeierte Menge Wirkstoff exakt quantifiziert werden. Der Akzeptoraustausch erfolgt vorzugsweise nur im organischen Anteil.
Vorzugsweise erfolgt zum Ende der Messung auch die Entnahme des wässrigen Anteils zur Bestimmung der Gesamtbilanz.
Bevorzugt umfasst das wässrige Lösungsmittel eine wässrige Pufferlösung in der ein vorzugsweise physiologischer pH-Wert von vorzugsweise 5,5 bis 7,4 eingestellt wird.
Das organische Lösungsmittel umfasst ein Lösungsmittel mit einer Dichte größer als die Dichte des wässrigen Lösungsmittels. Das organische Lösungsmittel umfasst vorzugsweise Chloroform...
Vorzugsweise werden 6,5 ml des wässrigen Lösungsmittels und 3 ml das organischen Lösungsmittels, vorzugsweise Chloroform, eingesetzt. Dem Fachmann ist klar, dass die Franz-Diffusionszelle so dimensioniert sein muss, dass das Volumen der Franz-Diffusionszelle, etwa 10 ml beträgt.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass das Donorkompartiment ein transdermales Pflaster, eine Creme, ein Gel, eine Lotion und/oder eine Salbe, die bzw. das die zu testende Substanz enthält, umfasst. Dies bedeutet, dass das transdermale Pflaster, die Creme, das Gel, die Lotion und/oder die Salbe, die bzw. das die zu testende Substanz enthält, direkt auf die Oberseite aufgebracht wird bzw. werden.
Es können auch Flüssigkeiten durch die Applikation getränkter Vliese getestet werden.
Unter einem transdermalen Pflaster (auch transdermales therapeutisches System genannt) versteht man ein auf die Haut aufzubringendes System, vorzugsweise ein Pflaster, mit festgelegter Applikationsfläche, das einen pharmazeutisch aktiven Wirkstoff, vorzugsweise nach Zeit und Menge, kontrolliert an den Körper eines Patienten abgeben kann.
Solche Systeme weisen in der Regel eine Deckfolie (backing layer) auf, welche das Pflaster und seinen Inhalt nach außen schützt, und gegebenenfalls mit Informationen bedruckt ist. Zur Hautseite hin ist es vorzugsweise mit einer Abziehfolie versehen (release liner), die die klebrige Seite des Systems abdeckt. Die Abziehfolie wird vor dem Aufkleben des Systems entfernt und ist zwecks leichterem Ablösen oftmals silikonisiert.
Hinsichtlich der Technik der kontrollierten Wirkstoffabgabe aus dem System kann man zwischen Matrix-Systemen (Matrix-Pflastern) und Membran-Systemen (auch Reservoir-oder Depot-Systeme bzw. Reservoir- oder Depot-Pflaster genannt) unterscheiden.
Bei den Matrix-Systemen ist der Wirkstoff in einer aus einer oder mehreren Schichten bestehenden Matrix enthalten, die mit Hilfe einer Klebeschicht direkt auf der Haut aufliegt. Es sind auch Ausführungsformen möglich, bei denen die Matrix gleichzeitig die Klebeschicht ist. Die Diffusionsgeschwindigkeit des Wirkstoffes aus der Matrix heraus bestimmt die Resorptionsgeschwindigkeit. In einigen Ausführungsformen kann es zwischen Matrix- und Klebeschicht eine zusätzliche Membran geben, welche den Wirkstofffluss steuert.
Bei den Membran-Systemen liegt ein Reservoir des Wirkstoffs unter einer Trägerfolie, der aus dem Reservoir kontrolliert durch eine poröse Membran in die Haut abgegeben wird.
Die Vorteile eines transdermalen therapeutischen Systems sind auf Patientenseite eine sichere, zuverlässige, exakte und schmerzfreie Dosierung von pharmazeutisch aktiven Wirkstoffen und die einfachere Therapie bzw. Handhabung von bzw. bei Kindern, älteren sowie pflegebedürftigen Patienten. Ferner sind transdermale therapeutische Systeme ideal für Patienten mit Schluckbeschwerden und bei verlängerten Einnahmeintervallen, insbesondere bei Mehrtagespflastern.
Die Vorteile eines transdermalen therapeutischen Systems sind auf Herstellerseite die mögliche Formulierung von pharmazeutisch aktiven Wirkstoffen mit nur geringer oraler Bioverfügbarkeit, eine kontrollierte, gleichmäßige Zufuhr von pharmazeutisch aktiven Wirkstoffen ohne Wirkstoffspitzen, eine gute Steuerungsmöglichkeit der Arzneimitteldosierung durch Variation der Fläche, kein Wirkstoffverlust durch Vermeidung des First-Pass-Metabolismus in der Leber und kein Abbau des Wirkstoffs im Magen-Darm-Trakt.
Gele umfassen in der Regel gelierte Flüssigkeiten. Sie werden vorzugsweise mit geeigneten Quellmitteln (Gelbildnern) hergestellt. Dazu gehören beispielsweise Cellulosen, Stärken, Carbomere, Gelatine, Xanthan, Bentonit, Agar und/oder Pektin.
Es wird zwischen hydrophilen und lipophilen Gelen unterschieden. Gele können durchsichtig oder undurchsichtig sein.
Weitere mögliche Bestandteile sind unter anderem Wasser, Propylenglykol, Antioxidantien, Lipide (bei Lipogelen), Aromastoffe, Süßungsmittel und/oder Konservierungsmittel.
Gele werden unter anderem für die lokale oder systemische Verabreichung von Wirkstoffen und für die feuchte Wundbehandlung verwendet.
Eine Lotion ist eine äußerlich anzuwendende flüssige wässrige oder wässrigalkoholische Zubereitung mit suspendierten oder emulgierten pharmazeutisch aktiven Wirkstoffen, sowie möglicherweise Hilfsstoffen.
Lotionen sind in der Regel flüssiger als Cremes bzw. Salben und lassen sich deshalb leichter großflächig auf die Haut auftragen.
Als Lotion wird eine äußerlich anzuwendende ÖI-in-Wasser-Emulsion oder Wasser-in-ÖI-Emulsion bezeichnet. Sie ist sehr leicht und schmiert nicht.
Lotionen werden unter anderem für die lokale oder systemische Verabreichung von Wirkstoffen und für die feuchte Wundbehandlung verwendet.
Eine Salbe, vorzugsweise eine Suspensionssalbe, ist eine halbfeste Zubereitung zur äußerlichen Anwendung. Salben bestehen vorzugsweise aus einer einphasigen Grundlage, in der feste oder flüssige Substanzen dispergiert sein können.
Es wird zwischen hydrophoben Salben, wasseraufnehmenden Salben und hydrophilen Salben unterschieden. Salben können auch Emulgatoren und Wasser enthalten.
Zur Herstellung von Salben können beispielsweise fette Öle, Fette, Wachse, Erdölprodukte, wie Vaseline und Paraffine, Triglyceride und/oder Macrogole (PEG) verwendet werden.
Salben werden unter anderem für die lokale oder systemische Verabreichung von Wirkstoffen und für die feuchte Wundbehandlung verwendet.
Eine Creme ist eine halbfeste Zubereitung, in der Regel für die Anwendung auf der Haut.
Eine Creme ist vorzugsweise eine mehrphasige Zubereitung, die aus einer lipophilen und einer wässrigen Phase besteht und mindestens einen pharmazeutisch aktiven Wirkstoff enthält. Man unterscheidet zwischen einer hydrophilen Creme (Öl-in-Wasser) und einer lipophilen/hydrophoben Creme (Wasser-in-Öl).
Eine Creme wird unter anderem für die lokale oder systemische Verabreichung von Wirkstoffen und für die feuchte Wundbehandlung verwendet.
Bevorzugt umfasst das Donorkompartiment ein transdermales Pflaster, das die zu testende Substanz, vorzugsweise einen pharmazeutischen Wirkstoff, enthält.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass die zu testende Substanz einen lipophilen pharmazeutischen Wirkstoff, vorzugsweise mit einem logP > 1, vorzugsweise mit einem logP >1, 5, besonders bevorzugt mit einem logP >2 umfasst.
Der n-Octanol-Wasser-Verteilungskoeffizient K_ow (auch Schreibweisen wie Octanol/Wasser-Verteilungskoeffizient sind gebräuchlich und korrekt) ist ein dem Fachmann bekannter dimensionsloser Verteilungskoeffizient, der das Verhältnis der Konzentrationen einer Chemikalie in einem Zweiphasensystem aus n-Octanol und Wasser angibt und damit ein Maß für die Hydrophobizität bzw. Hydrophilität eines Stoffes ist. Der logP-Wert ist der dekadische Logarithmus des n-Octanol-Wasser-Verteilungskoeffizienten K_ow. Dabei gilt: $K_{o w} = P = \frac{c_{o}^{S i}}{c_{w}^{S i}}$
und $log P = log \frac{c_{o}^{S i}}{c_{w}^{S i}} = log c_{o}^{S i} - c_{w}^{S i}$
mit $c_{o}^{S i}$
= Konzentration einer Chemikalie in der octanolreichen Phase und $c_{w}^{S i}$
= Konzentration einer Chemikalie in der wasserreichen Phase.
K_ow ist größer als eins, wenn eine Substanz besser in fettähnlichen Lösungsmitteln wie n-Octanol löslich ist, und kleiner als eins wenn sie besser in Wasser löslich ist. Entsprechend ist log P positiv für lipophile und negativ für hydrophile Substanzen.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass beim Befüllen der Franz-Diffusionszelle das wässrige Lösungsmittel vorgelegt wird und durch die untere Auslassöffnung mit dem organischen Lösungsmittel unterschichtet wird. Dies hat den Vorteil, dass die Akzeptorkammer ohne Vermischung der beiden Flüssigkeiten zweiphasig gefüllt werden kann.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass beim ersten Befüllen zuerst organisches Lösungsmittel und dann wässriges Lösungsmittel vorgelegt wird. In der Folge wird vorzugsweise nur organisches Lösungsmittel entnommen und nachgefüllt.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass während des Verfahrens Proben des organischen Lösungsmittels durch die untere Auslassöffnung genommen werden und/oder das organische Lösungsmittel mindestens einmal vollständig durch die untere und/oder die obere Auslassöffnung getauscht wird.
Vorzugsweise wird das organische Lösungsmittel durch die untere Auslassöffnung entnommen und durch die obere Auslassöffnung wieder nachgefüllt.
Die Anbringung der Auslassöffnungen auf unterschiedlichen Seiten hat insbesondere den Vorteil, dass die untere Auslassöffnung leicht zu zugänglich ist und eine (nahezu) vollständige Entnahme des organischen Lösungsmittels möglich ist.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass zur Probenentnahme oder zum vollständigen Tausch des organischen Lösungsmittels die Franz-Diffusionzelle in Richtung der unteren Auslassöffnung geneigt wird.
Das Anbringen der Auslassöffnungen auf unterschiedlichen Seiten hat den Vorteil, dass beim Neigen der Franz-Diffusionszelle in Richtung der unteren Auslassöffnung kein Medium durch die obere Auslassöffnung austritt.
Beschreibung der Figuren:

1:
- Bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemäßen Akzeptorkammer für eine Franz-Diffusionszelle, umfassend eine obere durch eine Membran verschließbare Öffnung (1) und ein obere (2) und eine untere (3) Auslassöffnung, die dazu ausgebildet sind flüssiges Medium aus der Akzeptorkammer zu entnehmen oder hinzuzufügen, an der Seitenwand der Akzeptorkammer, wobei die obere Auslassöffnung innerhalb der oberen zwei Drittel (2a) der Seitenwand und die untere Auslassöffnung im unteren Viertel (3a) der Seitenwand angebracht ist und sich die obere und die untere Auslassöffnung im Wesentlichen gegenüber voneinander befinden.
2:
- Bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemäßen Akzeptorkammer für eine Franz-Diffusionszelle, umfassend eine obere durch eine Membran verschließbare Öffnung (1) und ein obere (2) und eine untere (3) Auslassöffnung, die dazu ausgebildet sind flüssiges Medium aus der Akzeptorkammer zu entnehmen oder hinzuzufügen, an der Seitenwand der Akzeptorkammer, wobei die obere Auslassöffnung innerhalb der oberen zwei Drittel (2a) der Seitenwand und die untere Auslassöffnung im unteren Viertel (3a) der Seitenwand so angebracht ist, dass sie mit dem Boden bündig abschließt und die beiden Auslassöffnungen durch ein Ventil (4) wiederverschließbar sind, wobei sich die obere und die untere Auslassöffnung im Wesentlichen gegenüber voneinander befinden.
3:
- Bevorzugte Ausführung einer Franz-Diffusionszelle, umfassend ein Donorkompartiment (6) und eine Akzeptorkammer, wobei das Donorkompartiment und die Akzeptorkammer durch eine Membran (5) voneinander getrennt sind. Die Akzeptorkammer umfasst eine obere durch eine Membran verschließbare Öffnung (1) und eine obere (2) und eine untere (3) Auslassöffnung, die dazu ausgebildet sind flüssigen Medium aus der Akzeptorkammer zu entnehmen oder hinzuzufügen, an der Seitenwand der Akzeptorkammer, wobei die obere Auslassöffnung innerhalb der oberen zwei Drittel (2a) der Seitenwand und die untere Auslassöffnung im unteren Viertel (3a) der Seitenwand so angebracht ist, dass sie mit dem Boden bündig abschließt und die beiden Auslassöffnungen durch ein Ventil (4) wiederverschließbar sind, wobei sich die obere und die untere Auslassöffnung im Wesentlichen gegenüber voneinander befinden. Die Akzeptorkammer ist mit einem wässrigen Lösungsmittel (7) gefüllt, das mit einem organischen Lösungsmittel (8) unterschichtet ist. Die Phasengrenze (9) befindet sich zwischen der oberen (2) und der unteren (3) Auslassöffnung.
4:
- Schematische Zeichnung einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Akzeptorkammer.

(2): Obere Auslassöffnung (Zulauf)
(3): Untere Auslassöffnung mit Kapillare zur präzisen Entnahme
(9): Füllstand organische Phase
(10): Drehventil
(α): 45° Winkel
(β): 60° Winkel

ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

US 5547351 [0005]
US 5198109 A1 [0005]

Claims

Akzeptorkammer für eine Franz-Diffusionszelle, umfassend eine obere durch eine Membran verschließbare Öffnung (1) und ein obere (2) und eine untere (3) Auslassöffnung, die dazu ausgebildet sind flüssiges Medium aus der Akzeptorkammer zu entnehmen oder hinzuzufügen, an der Seitenwand der Akzeptorkammer, wobei die obere Auslassöffnung (2) innerhalb der oberen zwei Drittel (2a) der Seitenwand und die untere Auslassöffnung (3) im unteren Viertel (3a) der Seitenwand angebracht ist, dadurch gekennzeichnet, dass sich die obere (2) und die untere (3) Auslassöffnung im Wesentlichen gegenüber voneinander befinden.
Akzeptorkammer gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die obere (2) und/oder die untere (3) Auslassöffnung wiederverschließbar ist.
Akzeptorkammer gemäß irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Akzeptorkammer die Grundform eines Zylinders, Quaders oder Würfels aufweist.
Akzeptorkammer gemäß irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die untere Auslassöffnung (3) bündig an den Boden der Akzeptorkammer anschließt.
Akzeptorkammer gemäß irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die obere Auslassöffnung (2) innerhalb des oberen Drittels der Seitenwand angebracht ist.
Akzeptorkammer gemäß irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Akzeptorkammer ein Volumen von 2ml bis 50ml, vorzugsweise von 5ml bis 20ml aufweist.
Akzeptorkammer gemäß irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Akzeptorkammer aus Borsilikatglas gefertigt ist.
Franz-Diffusionszelle, umfassend ein Donorkompartiment (6) und eine Akzeptorkammer gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7, wobei das Donorkompartiment (6) und die Akzeptorkammer durch eine Membran (5) voneinander getrennt sind.
Franz-Diffusionszelle gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Membran (5) menschliche oder tierische Haut und/oder eine synthetische Membran umfasst.
Verfahren zur Bestimmung der Diffusion einer Substanz durch eine Membran (5) mit einer Franz-Diffusionszelle gemäß Anspruch 8 oder 9 umfassend die Schritte: - Befüllen der Akzeptorkammer mit einem wässrigen Lösungsmittel (7) und einem mit dem wässrigen Lösungsmittel nicht mischbaren organischen Lösungsmittel (8), wobei das organische Lösungsmittel (8) eine höhere Dichte als das wässrige Lösungsmittel (7) aufweist und die Mengen des wässrigen (7) und des organischen (8) Lösungsmittels so gewählt werden, dass die gesamte Akzeptorkammer gefüllt ist, so dass die Flüssigkeit die Unterseite der Membran (5) kontaktiert, und wobei die Phasengrenze (9) der beiden nicht mischbaren Lösungsmittel (7, 8) zwischen der oberen (2) und der unteren (3) Auslassöffnung liegt und - Auftragen des Donorkompartiments (6), umfassend die zu testenden Substanz, auf die Membran (5).
Verfahren gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass das Donorkompartiment (6) ein transdermales Pflaster, eine Creme, ein Gel, eine Lotion und/oder eine Salbe, das bzw. die zu testende Substanz enthält, umfasst.
Verfahren gemäß Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, dass die zu testende Substanz einen lipophilen pharmazeutischen Wirkstoff mit einem logP > 1 umfasst.
Verfahren gemäß irgendeinem der Ansprüche 10 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass beim Befüllen der Franz-Diffusionzelle das wässrige Lösungsmittel (7) vorgelegt wird und durch die untere Auslassöffnung (3) mit dem organischen Lösungsmittel (8) unterschichtet wird.
Verfahren gemäß irgendeinem der Ansprüche 10 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass während des Verfahrens Proben des organischen Lösungsmittels (8) durch die untere Auslassöffnung (3) genommen werden und/oder das organische Lösungsmittel (8) mindestens einmal vollständig durch die untere Auslassöffnung (3) getauscht wird.
Verfahren gemäß irgendeinem der Ansprüche 10 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass zur Probenentnahme oder zum vollständigen Tausch des organischen Lösungsmittels (8) die Franz-Diffusionzelle in Richtung der unteren Auslassöffnung (3) geneigt wird.