DE102019111782A1

DE102019111782A1 - Leistungsüberwachung eines Analysesystems

Info

Publication number: DE102019111782A1
Application number: DE102019111782.8A
Authority: DE
Inventors: Martin RENDL; Anton Zahlheimer
Original assignee: Dionex Softron GmbH
Current assignee: Dionex Softron GmbH
Priority date: 2019-05-07
Filing date: 2019-05-07
Publication date: 2020-11-12

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Leistungsüberwachung eines Analysesystems, wobei das Verfahren das Ausführen eines Analysevorgangs an einem Analysesystem und das Erzeugen eines Analyseergebnisses, das Bestimmen der Abweichungen zwischen den Analyseergebnissen und einem Referenzergebnis und das Erzeugen einer Hypothese für eine Ursache der Abweichungen und/oder einen Aktionsvorschlag zum Reduzieren der Abweichungen umfasst. Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls ein entsprechendes System und eine entsprechende Verwendung.

Description

Die vorliegende Erfindung liegt allgemein auf dem Gebiet analytischer Verfahren und Systeme. Obgleich die Erfindung mit primärem Fokus auf Chromatographie, insbesondere Hochleistungsflüssigkeitschromatographie, beschrieben werden soll, ist zu verstehen, dass die vorliegende Erfindung nicht darauf beschränkt ist, sondern auch auf andere Analyseverfahren und Systeme angewandt werden kann.
Unter Bezugnahme auf Chromatographie ist das Ziel des Analyseverfahrens die Teilung von Proben in ihre Bestandteile, gefolgt von Quantifizierung derer jeweiligen Anteile oder einfacher Trennung.
Flüssigkeitschromatographie(LC)-Systeme basieren auf chromatographischer Trennung, bei der eine Probe in ein charakteristisches Trennmuster getrennt werden kann durch Pumpen der Probe, zusammen mit einem Elutionslösungsmittel, das auch als die mobile Phase bezeichnet werden kann, durch eine Chromatographiesäule (auch als Trennsäule bezeichnet), die einen Feststoff enthält, der auch als die stationäre Phase bezeichnet werden kann. In der mobilen Phase enthaltene Analyten wechselwirken mit der stationären Phase, und je nach Stärke der Wechselwirkung zwischen der mobilen Phase und der stationären Phase werden die Analyten zu einem charakteristischen Grad zurückgehalten. Daher führt eine starke Wechselwirkung einer bestimmten Analytkomponente zu einer verzögerten Durchgangszeit, verglichen mit der einer Komponente, die nur eine schwache Wechselwirkung aufweist. Infolgedessen verlassen Komponenten der Probe die Trennsäule nach verschiedenen Zeiten je nach der Stärke der Wechselwirkung, wobei diese Zeit als Retentionszeit (retention time, RT) bezeichnet werden kann. Mit einfachen Worten, die RT ist ein Merkmal für jede jeweilige Komponente einer Probe unter gegebenen chromatographischen Bedingungen. Ferner kann die Trennung von Verbindungen durch Anpassen der Zusammensetzung der mobilen Phase im Laufe der Zeit beeinflusst werden. Hierzu werden typischerweise 2 oder mehr Lösungsmittel verschiedener Arten unter Anwendung hochentwickelter Fluidbetätigung kombiniert. Daher eluiert eine gegebene Verbindung, sobald die Lösungsmittelzusammensetzung einen Schwellenwert übersteigt, z. B. eine bestimmte volumetrische Konzentration von Lösungsmittel A in einem Gemisch von Lösungsmittel A und B, die für eine gegebene Verbindung charakteristisch ist.
Infolgedessen kann die eluierende Verbindung durch einen geeigneten Detektor festgestellt werden, der sich stromabwärts der Trennsäule befindet. Nachdem die Verbindung durch den Detektor gegangen ist, wird ein Peak im jeweiligen Signal erhalten. Ein solches Signal gegen Zeit (d. h. gegen Retentionszeit oder Elutionszeit) wird als Chromatogramm bezeichnet. Je nach Komplexität der Probe kann das Chromatogramm aus mehreren Peaks kurz hintereinander bestehen.
Für eine zuverlässige Unterscheidung und anschließende Identifizierung einer Substanz in einer Probe von komplexer Zusammensetzung, d. h. die aus vielen verschiedenen Substanzen besteht, ist eine genügende chromatographische Trennung eine Grundvoraussetzung. Daher werden typischerweise spezielle Verfahren eingesetzt, um Selektivität und Empfindlichkeit der Analyse zu gewährleisten.
Chromatographie ist ein vergleichendes, analytisches Verfahren. So wird eine gegebene Substanz durch Vergleichen der entsprechenden Peaks des Detektorsignals mit einer entsprechenden Referenz identifiziert. Letztere erhält man durch Ausführen der Analyse unter kontrollierten Bedingungen mit einer Probe von bekannter Zusammensetzung, und es wird beabsichtigt, später die Referenz unter den genau gleichen (oder mindestens vergleichbaren) Bedingungen zu reproduzieren. Eine Identifizierung einer Substanz der eigentlichen Probe wird dadurch erreicht, dass man den sich ergebenden Signalpeak dem entsprechenden Peak der Referenz zuordnet. Deshalb ist die Reproduzierbarkeit des chromatographischen Verfahrens für eine zuverlässige Identifizierung vorteilhaft, insbesondere für komplexe Proben. Daher werden signifikante technologische Anstrengungen gemacht, um die Leistung von HPLC-Systemen zu erhöhen, die auf Reproduzierbarkeit zielen.
Die US 9 423 384 B2 bezieht sich auf eine Apparatur zum Ableiten einer Betriebsart von einer ersten strömungstechnischen Vorrichtung auf eine zweite strömungstechnische Vorrichtung, wobei die erste strömungstechnische Vorrichtung eine erste Zielbetriebsart hat, die ein gewünschtes Verhalten der ersten strömungstechnischen Vorrichtung darstellt, und eine erste reale Betriebsart, die das tatsächliche Verhalten der ersten strömungstechnischen Vorrichtung darstellt, wobei die zweite strömungstechnische Vorrichtung eine zweite Zielbetriebsart hat, welche ein gewünschtes Verhalten der zweiten strömungstechnischen Vorrichtung darstellt, und eine zweite reale Betriebsart hat, die das tatsächliche Verhalten der zweiten strömungstechnischen Vorrichtung darstellt.
Die EP 2449372 B1 bezieht sich auf eine Flüssigkeitschromatographievorrichtung, die steuerbar ist, um ein chromatographisches Verfahren auszuführen, das von einem Satz Zielparametern und einer entsprechenden Zielfolge von Betriebsvorgängen definiert wird.
Diese Offenbarung lehrt jedoch ebenfalls, dass das chromatographische Verfahren unverändert gehalten wird, einen Satz von Zielparametern am Anfang und eine Datenbank erfordert, und vor allem von umweltbasierten Verzerrungen (z. B. eine signifikante Änderung von Umgebungstemperatur, Umgebungsdruck) betroffen ist.
Die US 2013 0228513 A1 bezieht sich auf ein Verfahren zur Übertragung eines Gradiententrennungsverfahrens auf ein Flüssigkeitschromatographiesystem. Ein Wert einer abgegebenen Gradientensteigung für ein Gradiententrennungsverfahren, das an einem ersten Flüssigkeitschromatographiesystem ausgeführt, wird, wird auf der Basis eines Werts einer programmierten Gradientensteigung für das Gradiententrennungsverfahren und einer vorgegebenen Beziehung zwischen der abgegebenen Gradientensteigung und der programmierten Gradientensteigung für das erste Flüssigkeitschromatographiesystem bestimmt. Das Gradiententrennungsverfahren wird an einem zweiten Flüssigkeitschromatographiesystem unter Anwendung einer abgegebenen Gradientensteigung ausgeführt, die einen Wert gleich dem Wert der abgegebenen Gradientensteigung aufweist, die für das erste Flüssigkeitschromatographiesystem bestimmt wurde.
Die DE 10 2015 112 900 B4 bezieht sich auf ein Verfahren zur Übertragung eines Verfahrens von einem Startsystem auf ein Zielsystem von verschiedener Konstruktion in Flüssigkeitschromatographie, insbesondere Hochleistungsflüssigkeitschromatographie, a) wobei ein erstes Chromatogramm des Verfahrens, das am Startsystem ausgeführt wurde, vorhanden ist oder bestimmt wird, b) das für das Startsystem entwickelte Verfahren am Zielsystem ausgeführt wird, ohne seine physikalischen Systemparameter zu ändern, und ein zweites Chromatogramm im Prozess bestimmt wird, c) die zwei Chromatogramme des Start- und Zielsystems verglichen werden, indem identische Peaks auf beiden Chromatogrammen computergestützt bestimmt werden, um die zwei Chromatogramme des Start- und Zielsystems zu vergleichen, und Verschiebungsvektoren, nämlich Differenzen im Zeitintervall und/oder in der Höhe oder Form von Peaks, computergestützt bestimmt werden, und Maßnahmen zur Abänderung der physikalischen Systemparameter des Zielsystems von den Abweichungen abgeleitet werden, d) die Maßnahmen für die Abänderung der physikalischen Systemparameter des Zielsystems iterativ ausgeführt werden, indem nacheinander die Chromatogramme durch Neuanpassen der physikalischen Systemparameter angepasst werden.
Die WO 2005 121776 A1 betrifft ein Verfahren für die automatische Entwicklung von Modellen von chromatographischen, elektrochromatographischen und elektrophoretischen Messungen, insbesondere in Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC), Kapillarelektrophorese (CE) und Kapillarelektrochromatographie (CEC).
Die EP 0403680 A1 bezieht sich auf eine Apparatur zur Optimierung der flüssigen, chromatographischen Trennung einer Probe, die Mittel umfasst, um flüssige chromatographische Trennungen bei wählbaren Werten eines Optimierungsparameters wie der Zusammensetzung der mobilen Phase auszuführen.
In der EP 0577033 A1 wird die Beziehung der Variation in der Elution einer spezifischen Komponente zur Änderung bei einer beliebigen Analysenbedingung im Voraus erfasst, und die Retentionszeit der spezifischen Komponente einer Messprobe wird unter einer bestimmten Analysenbedingung gemessen.
Die EP 1342202 A1 bezieht sich auf ein Verfahren und eine Apparatur zur Automatisierung des Qualifikationsprozesses für chromatographische Systeme.
Automatisierungstechnologie und Regressionsanalyse werden eingesetzt, um ein Chromatographiesystem zu qualifizieren. Der geschulte Operator bereitet das Chromatographiesystem vor, um sicherzustellen, dass Proben, Lösungsmittel und Trennsäule für die Analyse bereitstehen.
Die US 9 442 098 B2 bezieht sich auf Zusammensetzungen und Verfahren der chromatographischen Analyse und Systemqualitätskontrolle. Zusammensetzungen können ein Referenzmaterial enthalten, das eine standardisierte Formulierung von zwei oder mehr Substanzen umfasst, die benutzt werden können, um das chromatographische System zu bewerten und Fehler zu beheben (was z. B. nicht einfach eine Standardlösung für einen bestimmten interessierenden Analyten ist).
Zusätzlich zu Hardware-bezogenen Parametern gibt es jedoch zusätzliche Veränderliche, welche die Reproduzierbarkeit einer chromatographischen Analyse beeinträchtigen können. Die Betriebsbedingungen, unter denen solch eine HPLC-Apparatur betrieben wird, wie Temperatur, Umgebungsdruck, Exposition oder relative Feuchtigkeit, können die Reproduzierbarkeit kritisch beeinträchtigen.
Das heißt, obgleich die vorstehenden Verfahren zu einem gewissen Grad zufriedenstellend sein mögen, besteht noch Bedarf für eine weitere Verbesserung der Reproduzierbarkeit von Analysevorgängen. Insbesondere haben einige Lösungen nach dem Stand der Technik den Nachteil, dass sie einen ziemlich komplexen Vorgang betreffen, der eine signifikante Datenmenge in einer Datenbank erfordert, um eine Verfahrensübertragung zuzulassen. Eine solche Übertragung ist nur bei begrenzten Typen von HPLC-Modulen des speziellen Anbieters anwendbar.
Im Lichte des Vorhergehenden ist es daher eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, die Mängel und Nachteile des Stands der Technik zu überwinden oder mindestens zu mindern. Genauer ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren und ein entsprechendes System für eine einfachere, anwenderfreundliche und/oder direkte Leistungsüberwachung und/oder Anpassung eines Analysesystems bereitzustellen.
Diese Aufgaben werden von der vorliegenden Erfindung erfüllt.
In einem ersten Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Leistungsüberwachung eines Analysesystems, wobei das Verfahren Durchführung eines Analysevorgangs am Analysesystem und Erzeugen eines Analyseergebnisses, Bestimmen von Abweichungen zwischen dem Analyseergebnis und einem Referenzergebnis, Erzeugen einer Hypothese für eine Ursache der Abweichungen und/oder eines Aktionsvorschlags zum Reduzieren der Abweichungen umfasst. Dieser Ansatz ist vielleicht vorteilhaft, da er in einigen Fällen ermöglichen kann, die Grundursachen für Abweichungen eines Analyseergebnisses aus einem Referenzergebnis zu folgern, was außerdem Einsichten in Bezug auf Schritte und/oder Maßnahmen liefern mag, die eingeführt werden können, um solche Ergebnisdivergenzen abzuschwächen und/oder auszuschalten. Zum Beispiel kann eine Abweichung in Retentionszeiten mit einer Änderung in der Lösungsmittelzusammensetzung verbunden sein, die zum Beispiel genügend Daten liefern kann, um die Anpassung einer Lösungsmittelzusammensetzungsabgabe nahezulegen.
Das heißt, die vorliegende Erfindung kann Mittel bereitstellen, um automatisch eine Leistungsanalyse eines Analysesystems in seinem normalen Gebrauchszustand durchzuführen. Insbesondere kann die vorliegende Technik diese Leistungsanalyse während des normalen Betriebs des Systems ausführen, ohne dass es notwendig ist, die normale Arbeitsroutine zu unterbrechen. Daher liefert die vorliegende Technik eine effiziente und anwenderfreundliche Methode für die Zustandsüberwachung eines Analysesystems.
Der Analysevorgang kann ein Chromatographievorgang sein.
Der Analysevorgang kann ein Flüssigkeitschromatographievorgang sein.
Der Analysevorgang kann ein Hochleistungsflüssigchromatographievorgang sein.
Der Analysevorgang kann ein Gradientenchromatographievorgang sein, bei dem die Durchführung des Analysevorgangs das Mischen von mindestens einem ersten Lösungsmittel und einem zweiten Lösungsmittel in Mischverhältnissen umfasst, die im Laufe der Zeit variieren. In einigen Fällen kann ein Gradientenchromatographievorgang vorteilhaft sein, da Proben im Vergleich zu einer isokratischen Elution besser getrennt werden können. Es kann zum Beispiel erlauben, die Agglomeration von Peaks am Anfang eines Chromatographievorgangs zu reduzieren und/oder eine niedrigere oder reduzierte Nachweisempfindlichkeit zu vermeiden, die zum Beispiel bei einem Chromatogramm als ein breiter Peak am Ende eines Analyseergebnisses zu beobachten ist. Mit einfacheren Worten, ein Gradientenchromatographievorgang kann vorteilhaft sein, da es Analyseergebnisse mit besserer Beabstandung von Peaks, häufig kürzeren Durchlaufzeiten, liefern kann.
Das analytische Ergebnis kann ein Chromatogramm sein, und das Referenzergebnis kann ein Referenzchromatogramm sein.
Jedes Chromatogramm kann eine Signalstärke als Funktion der Zeit umfassen.
Der Schritt der Feststellung von Abweichungen zwischen dem Analyseergebnis und dem Referenzergebnis kann das Identifizieren von Signalpeaks im Chromatogramm und den entsprechenden Peaks im Referenzchromatogramm, das Bestimmen von Zeitdifferenzen zwischen den Signalpeaks im Chromatogramm und den entsprechenden Peaks im Referenzchromatogramm und Identifizieren eines Zeitdifferenzmusters zwischen den Signalpeaks im Chromatogramm und den entsprechenden Peaks im Referenzchromatogramm umfassen.
Die Hypothese kann auf dem Zeitdifferenzmuster zwischen den Signalpeaks im Chromatogramm und den entsprechenden Peaks im Referenzchromatogramm basieren.
Die Schritte des Bestimmens der Abweichungen zwischen dem Analyseergebnis und dem Referenzergebnis und des Erzeugens der Hypothese für die Ursache der Abweichungen und/oder eines Aktionsvorschlags zum Reduzieren der Abweichungen können von einer Datenverarbeitungseinheit durchgeführt werden. Das heißt, sie können automatisch und ohne die Notwendigkeit einer Benutzerinteraktion ausgeführt werden.
Der Schritt des Erzeugens einer Hypothese für die Ursache der Abweichungen und/oder eines Aktionsvorschlags zum Reduzieren der Abweichungen kann das Analysieren der Abweichungen zwischen dem Analysenergebnis und dem Referenzergebnis umfassen.
Der Schritt des Analysierens der Abweichungen zwischen dem Analysenergebnis und den Referenzergebnissen kann die Nutzung von Mustererkennung umfassen, die in einigen Fällen vorteilhaft sein kann, da sie zum Beispiel ermöglichen kann, statistischen Rückschluss zu implementieren, was zu einem besseren Verständnis für die Ursachen der Abweichungen und/oder zu Maßnahmen als kompensierende Maßnahmen führen kann.
Das Verfahren kann ferner das Ausgeben der Hypothese für die Ursache der Abweichungen und/oder den Aktionsvorschlag für das Reduzieren der Abweichungen an einen Anwender umfassen.
Das Verfahren kann das Erzeugen der Hypothese für die Ursache der Abweichungen umfassen. Dies kann vorteilhaft sein, da die Hypothese ferner Informationen in Bezug auf die Abweichungen liefern kann, z. B. kann die Hypothese eine vorgeschlagene Erklärung einer Abweichung und/oder Abweichungsursache umfassen. In einigen Fällen kann sie ebenfalls erlauben, zukünftige Abweichungen zu vermeiden, da Schwankungen von Analysenergebnissen vorhergesehen werden können.
Das Verfahren kann das Erzeugen des Aktionsvorschlags zum Reduzieren der Abweichungen umfassen.
Der Aktionsvorschlag zum Reduzieren der Abweichungen kann das Ersetzen von mindestens einer Komponente des Systems umfassen.
Der Aktionsvorschlag zum Reduzieren der Abweichungen kann das Verschieben einer Lösungsmittelabgabe im Zeitbereich umfassen.
Der Aktionsvorschlag zum Reduzieren der Abweichungen kann die Änderung einer Zeitabhängigkeit der Mischverhältnisse umfassen.
Der Aktionsvorschlag zum Reduzieren der Abweichungen kann auf der Hypothese für die Ursache der Abweichungen basieren.
Das Verfahren kann automatisches Implementieren des Aktionsvorschlags umfassen. Daher kann die Leistung des Analysesystems automatisch mittels der vorliegenden Technik verbessert werden.
Wenn die Zeitdifferenzen zwischen den Signalpeaks im Chromatogramm und den entsprechenden Peaks im Referenzchromatogramm für verschiedene Zeiten innerhalb eines Bereichs liegen, der von C-d und C+d definiert wird, wobei C ein zeitunabhängiger Wert und d eine zeitunabhängige Schwelle sein kann, kann die Hypothese, dass die Ursache ein Gradientenverzögerungsvolumen ist, erzeugt werden.
Wenn die Zeitdifferenzen zwischen den Signalpeaks im Chromatogramm und den entsprechenden Peaks im Referenzchromatogramm für verschiedene Zeiten innerhalb eines Bereichs liegen, der von C-d und C+d definiert wird, wobei C ein zeitunabhängiger Wert und d eine zeitunabhängige Schwelle sein kann, kann der Aktionsvorschlag zum Reduzieren der Abweichungen das Verschieben einer Lösungsmittelabgabe im Zeitbereich umfassen.
Es versteht sich, dass dieser Aktionsvorschlag auch automatisch vom System implementiert werden kann.
Wenn die Zeitdifferenzen zwischen den Signalpeaks im Chromatogramm und den entsprechenden Peaks im Referenzchromatogramm für verschiedene Zeiten innerhalb eines Bereichs liegen, der von C-d und C+d definiert wird, wobei C ein zeitunabhängiger Wert und d eine zeitunabhängige Schwelle sein kann, kann der Aktionsvorschlag zum Reduzieren der Abweichungen Ersetzen von mindestens einer Komponente des Systems umfassen.
Wenn die Zeitdifferenzen zwischen den Signalpeaks im Chromatogramm und den entsprechenden Peaks im Referenzchromatogramm für verschiedene Zeiten t innerhalb eines Bereichs liegen, der von k · t - e und k · t + e definiert wird, wobei keine zeitunabhängige Konstante sein kann, t Zeit sein kann, und e eine zeitunabhängige Schwelle sein kann, kann die Hypothese, dass die Ursache eine Abweichung im ersten Lösungsmittel und/oder dem zweiten Lösungsmittel ist, erzeugt werden.
Wenn die Zeitdifferenzen zwischen den Signalpeaks im Chromatogramm und den entsprechenden Peaks im Referenzchromatogramm für verschiedene Zeiten t innerhalb eines Bereichs liegen, der von k · t - e und k · t + e definiert wird, wobei keine zeitunabhängige Konstante sein kann, t Zeit sein kann, und e eine zeitunabhängige Schwelle sein kann, kann der Aktionsvorschlag zum Reduzieren der Abweichungen das Ersetzen des ersten Lösungsmittels und/oder des zweiten Lösungsmittels umfassen.
Wenn die Zeitdifferenzen zwischen den Signalpeaks im Chromatogramm und den entsprechenden Peaks im Referenzchromatogramm für verschiedene Zeiten t innerhalb eines Bereichs liegen, der von k · t - e und k · t + e definiert wird, wobei keine zeitunabhängige Konstante sein kann, t Zeit sein kann, und e eine zeitunabhängige Schwelle sein kann, kann der Aktionsvorschlag zum Reduzieren der Abweichungen die Änderung einer Zeitabhängigkeit der Mischverhältnisse umfassen.
Es versteht sich, dass dieser Aktionsvorschlag auch automatisch vom System implementiert werden kann.
Die Hypothese, dass die Ursache ein Mischer ist, kann erzeugt werden.
Der Aktionsvorschlag für das Ersetzen eines Mischers kann erzeugt werden.
Wenn die Zeitdifferenzen zwischen den Signalpeaks im Chromatogramm und den entsprechenden Peaks im Referenzchromatogramm für verschiedene Zeiten t innerhalb eines Bereichs liegen, der von k · t - e und k · t + e definiert wird, wobei keine zeitunabhängige Konstante sein kann, t Zeit sein kann, und e eine zeitunabhängige Schwelle sein kann, kann die Hypothese, dass die Ursache ein Leck in einer Leitung ist, die das erste Lösungsmittel leitet, und/oder in einer Leitung, die das zweite Lösungsmittel leitet, erzeugt werden.
Wenn die Zeitdifferenzen zwischen den Signalpeaks im Chromatogramm und den entsprechenden Peaks im Referenzchromatogramm für verschiedene Zeiten t innerhalb eines Bereichs liegen, der von k · t - e und k · t + e definiert wird, wobei keine zeitunabhängige Konstante sein kann, t Zeit sein kann, und e eine zeitunabhängige Schwelle sein kann, kann der Aktionsvorschlag zum Reduzieren der Abweichungen das Ersetzen einer Leitung umfassen, die das erste Lösungsmittel leitet, und/oder einer Leitung, die das zweite Lösungsmittel leitet.
Das Verfahren kann ferner das Ausführen eines Durchlaufs des Analysevorgangs am Analysensystem umfassen, wo der Aktionsvorschlag implementiert worden ist.
In einem zweiten Aspekt betrifft die Erfindung ein Analysesystem, das zum Ausführen des hierin angeführten Verfahrens konfiguriert ist.
Das System kann eine Datenverarbeitung umfassen, die konfiguriert ist, die Schritte des Vergleichens des ersten Analyseergebnisses mit einem Referenzergebnis und des Änderns der ersten Einstellungen des Analysevorgangs auf zweite Einstellung des Analysevorgangs auszuführen.
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls eine Anwendung des Systems zum Ausführen des Verfahrens wie hierin angeführt.
Im Allgemeinen bestimmen Ausführungsformen des hier beschriebenen Ansatzes die Abweichung zwischen der tatsächlichen chromatographischen Leistung und der gewünschten (Ziel-) chromatographischen Leistung. Genauer werden die Differenzen in den jeweiligen Chromatogrammen bestimmt. Diese Differenzen werden angewandt, um Mittel zur Korrektur der Abweichung(en) zu identifizieren. Diese Mittel können Änderungen der physikalischen Konfiguration des Chromatographiesystems, Änderungen an den eingestellten Verfahrenseinstellungen oder Kombinationen der vorstehend erwähnten Optionen sein.
Mit einfachen Worten, das in der vorliegenden Erfindung beschriebene Verfahren unterscheidet sich von Offenbarungen nach dem Stand der Technik insofern, als es vorteilhaft eine einfache und direkte Implementierung der Maßnahmen zulassen kann, um schnell Probleme eines gegebenen Systems zu mildern. Zum Beispiel kann Reproduzierbarkeit als eine Hauptanforderung für Analysevorgänge in HPLC-Systemen betrachtet werden. Differenzen in Systemabmessungen wie das Verzögerungsvolumen, Mischverhalten, Temperaturstabilität, Eigenschaften der Säule (z. B. Packungsdichte) sowie von Anwendern eingeführte Varianz wie inkonsistente Proben- oder Lösungsmittelherstellung können Variabilitätsfaktoren einführen. Solche Variabilitätsfaktoren können für Systeme verschiedener Typen (Generation, Hersteller etc.) sehr relevant sein, doch auch für Systeme des gleichen Typs von Bedeutung sein, und selbst für ein bestimmtes System können sie zu komplex sein, um konsistente, analytische Leistung zu garantieren. Das in der vorliegenden Erfindung beschriebene Verfahren kann jedoch ein weniger komplexes, eher anwenderfreundliches, sichereres und/oder direkteres Verfahren für die Leistungsüberwachung und/oder Anpassung eines Analysesystems bereitstellen.
Außerdem kann die vorliegende Erfindung erlauben, möglichst früh (sich entwickelnde) Probleme zu identifizieren, die Robustheit oder Betriebsfähigkeit von HPLC-Systemen beeinträchtigen können. Außerdem kann sie Mittel bereitstellen, um möglichen beeinträchtigenden Wirkungen entgegenzuwirken. Solche Mittel können zum Beispiel direkte Maßnahmen sein, die der Anwender mit einem Minimum an oder ohne zusätzliche Fehlerbehebung ausführen kann. Ferner kann der von der vorliegenden Erfindung beschriebene Ansatz ermöglichen, dass die Leistung der Gradientenabgabe eines HPLC-Systems in Bezug auf eine Zielspezifikation beurteilt wird, was weitere Vorteile umfasst wie zum Beispiel ein generisches Verfahren zu sein, das im Wesentlichen auf jedes HPLC-System anwendbar ist und daher nicht auf einen spezifischen Anbieter, eine spezifische Produktfamilie beschränkt ist, und dass keine Notwendigkeit für eine Datenbank für HPLC-System-spezifische Parameter besteht. Ferner besteht keine Notwendigkeit für ausdrückliche Informationen über das genaue Verfahren zum Einholen eines Referenzchromatogramms. Ganz einfach gefasst, Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen ein generisches Verfahren zum Überwachen und Qualifizieren der Gradientenabgabe von HPLC-Systemen, und sie können es ermöglichen, Abweichungen von einer spezifizierten Systemleistung zu bestimmen, und sie können ferner direkt umsetzbare Mittel vorschlagen, um solche Abweichungen auszugleichen.
Die vorliegende Technik wird ebenfalls von den folgenden nummerierten Ausführungsformen definiert.
Nachstehend werden Verfahrensausführungsformen besprochen. Diese Ausführungsformen werden mit dem Buchstaben „M“, gefolgt von einer Nummer, abgekürzt. Wenn hier auf eine Verfahrensausführungsform Bezug genommen wird, sind diese Ausführungsformen gemeint.
M1. Ein Verfahren für die Leistungsüberwachung eines Analysesystems, umfassend
Durchführen eines Analysevorgangs am Analysesystem und Erzeugen eines Analyseergebnisses;
Bestimmen von Abweichungen zwischen dem Analyseergebnis und einem Referenzergebnis;
Erzeugen einer Hypothese für eine Ursache der Abweichungen und/oder eines Aktionsvorschlags zum Reduzieren der Abweichungen.
M2. Das Verfahren nach der vorhergehenden Ausführungsform, wobei der Analysevorgang ein Chromatographievorgang ist.
M3. Das Verfahren nach der vorhergehenden Ausführungsform, wobei der Analysevorgang ein Flüssigkeitschromatographievorgang ist.
M4. Das Verfahren nach der vorhergehenden Ausführungsform, wobei der Analysevorgang ein Hochleistungsflüssigkeitschromatographievorgang ist.
M5. Das Verfahren nach einer der 3 vorhergehenden Ausführungsformen, wobei der Analysevorgang ein Gradientenchromatographievorgang ist, wobei das Durchführen des Analysevorgangs das Mischen von mindestens einem ersten Lösungsmittel und einem zweiten Lösungsmittel in Mischverhältnissen umfasst, die im Laufe der Zeit variieren.
M6. Das Verfahren nach einer der vorhergehenden Ausführungsformen, wobei das analytische Ergebnis ein Chromatogramm ist, und das Referenzergebnis ein Referenzchromatogramm ist.
M7. Das Verfahren nach der vorhergehenden Ausführungsform, wobei jedes Chromatogramm eine Signalstärke als Funktion der Zeit umfasst.
M8. Das Verfahren nach einer der vorstehenden Ausführungsformen und mit Merkmal von Ausführungsform M6, wobei der Schritt des Bestimmens von Abweichungen zwischen dem Analyseergebnis und dem Referenzergebnis Folgendes umfasst:

Identifizieren von Signalpeaks im Chromatogramm und entsprechenden Peaks im Referenzchromatogramm;
Bestimmen von Zeitdifferenzen zwischen den Signalpeaks im Chromatogramm und den entsprechenden Peaks im Referenzchromatogramm; und
Identifizieren eines Zeitdifferenzmusters zwischen Signalpeaks in dem Chromatogramm und den entsprechenden Peaks im Referenzchromatogramm.

M9. Das Verfahren nach der vorhergehenden Ausführungsform, wobei die Hypothese auf dem Zeitdifferenzmuster zwischen den Signalpeaks im Chromatogramm und den entsprechenden Peaks im Referenzchromatogramm basiert.
M10. Das Verfahren nach einer der vorhergehenden Ausführungsformen, wobei die Schritte des Bestimmens der Abweichungen zwischen dem Analyseergebnis und dem Referenzergebnis und des Erzeugens der Hypothese für die Ursache der Abweichungen und/oder eines Aktionsvorschlags zum Reduzieren der Abweichungen von einer Datenbearbeitungseinheit ausgeführt werden.
M11. Das Verfahren nach einer der vorhergehenden Ausführungsformen, wobei der Schritt des Erzeugens einer Hypothese für die Ursache der Abweichungen und/oder eines Aktionsvorschlags für das Reduzieren der Abweichungen das Analysieren der Abweichungen zwischen dem Analyseergebnis und dem Referenzergebnis umfasst.
M12. Das Verfahren nach der vorhergehenden Ausführungsform, wobei der Schritt des Analysierens der Abweichungen zwischen dem Analyseergebnis und dem Referenzergebnis die Nutzung einer Mustererkennung umfasst.
M13. Das Verfahren nach einer der vorhergehenden Ausführungsformen, wobei das Verfahren ferner Folgendes umfasst:

Ausgeben der Hypothese für die Ursache der Abweichungen und/oder des Aktionsvorschlags zum Reduzieren der Abweichungen an einen Benutzer.

M14. Das Verfahren nach einer der vorhergehenden Ausführungsformen, wobei das Verfahren Erzeugen der Hypothese für die Ursache der Abweichungen umfasst.
M15. Das Verfahren nach einer der vorhergehenden Ausführungsformen, wobei das Verfahren Erzeugen des Aktionsvorschlags zum Reduzieren der Abweichungen umfasst.
M16. Das Verfahren nach der vorhergehenden Ausführungsform, wobei der Aktionsvorschlag zum Reduzieren der Abweichungen Ersetzen von mindestens einer Komponente des Systems umfasst.
M17. Das Verfahren nach einer der 2 vorhergehenden Ausführungsformen, wobei der Aktionsvorschlag zum Reduzieren der Abweichungen Verschieben einer Lösungsmittelabgabe im Zeitbereich umfasst.
M18. Das Verfahren nach einer der 3 vorhergehenden Ausführungsformen und mit den Merkmalen der Ausführungsform M5, wobei der Aktionsvorschlag zum Reduzieren der Abweichungen Ändern der Zeitabhängigkeit der Mischverhältnisse umfasst.
M19. Das Verfahren nach einer der 4 vorhergehenden Ausführungsformen und mit den Merkmalen von Ausführungsform M14, wobei der Aktionsvorschlag zum Reduzieren der Abweichungen auf der Hypothese für die Ursache der Abweichungen basiert.
M20. Das Verfahren nach einer der vorhergehenden Ausführungsformen mit den Merkmalen von Ausführungsform M15, wobei das Verfahren
das automatische Implementieren des Aktionsvorschlags umfasst.
M21. Das Verfahren nach einer der vorhergehenden Ausführungsformen und die Merkmale der Ausführungsformen M8 und M14 umfassend, wobei,
wenn die Zeitdifferenzen zwischen den Signalpeaks im Chromatogramm und den entsprechenden Peaks im Referenzchromatogramm für verschiedene Zeiten innerhalb eines Bereichs liegen, der durch C-d und C+d definiert wird, wobei C ein zeitunabhängiger Wert und d eine zeitunabhängige Schwelle ist,
die Hypothese, dass die Ursache ein Gradientenverzögerungsvolumen ist, erzeugt wird.
M22. Das Verfahren nach einer der vorhergehenden Ausführungsformen und die Merkmale von Ausführungsformen M8 und M15 umfassend, wobei,
wenn die Zeitdifferenzen zwischen den Signalpeaks im Chromatogramm und den entsprechenden Peaks im Referenzchromatogramm für verschiedene Zeiten innerhalb eines Bereichs liegen, der durch C-d und C+d definiert wird, wobei C ein zeitunabhängiger Wert und d eine zeitunabhängige Schwelle ist,
der Aktionsvorschlag zum Reduzieren der Abweichungen Verschieben der Lösungsmittelabgabe im Zeitbereich umfasst.
Es versteht sich, dass dieser Aktionsvorschlag ebenfalls vom System automatisch implementiert werden kann.
M23. Das Verfahren nach einer der vorhergehenden Ausführungsformen und die Merkmale der Ausführungsformen M8 und M15 umfassend, wobei,
wenn die Zeitdifferenzen zwischen den Signalpeaks im Chromatogramm und den entsprechenden Peaks im Referenzchromatogramm für verschiedene Zeiten innerhalb eines Bereichs liegen, der durch C-d und C+d definiert wird, wobei C ein zeitunabhängiger Wert und d eine zeitunabhängige Schwelle ist,
der Aktionsvorschlag zum Reduzieren der Abweichungen Ersetzen von mindestens einer Komponente des Systems umfasst.
M24. Das Verfahren nach einer der vorhergehenden Ausführungsformen und die Merkmale der Ausführungsformen M5, M8 und M14 umfassend, wobei,
wenn die Zeitdifferenzen zwischen den Signalpeaks im Chromatogramm und den entsprechenden Peaks im Referenzchromatogramm für verschiedene Zeiten t innerhalb eines Bereichs liegen, der von k · t - e und k · t + e definiert wird, wobei keine zeitunabhängige Konstante, t Zeit ist, und e eine zeitunabhängige Schwelle ist,
die Hypothese, dass die Ursache eine Abweichung im ersten Lösungsmittel und/oder dem zweiten Lösungsmittel ist, erzeugt wird.
M25. Das Verfahren nach einer der vorhergehenden Ausführungsformen und die Merkmale der Ausführungsformen M5, M8 und M14 umfassend, wobei,
wenn die Zeitdifferenzen zwischen den Signalpeaks im Chromatogramm und den entsprechenden Peaks im Referenzchromatogramm für verschiedene Zeiten t innerhalb eines Bereichs liegen, der von k · t - e und k · t + e definiert wird, wobei keine zeitunabhängige Konstante, t Zeit ist, und e eine zeitunabhängige Schwelle ist,
der Aktionsvorschlag zum Reduzieren der Abweichungen Ersetzen des ersten Lösungsmittels und/oder des zweiten Lösungsmittels umfasst.
M26. Das Verfahren nach einer der vorhergehenden Ausführungsformen und die Merkmale der Ausführungsformen M5, M8 und M14 umfassend, wobei,
wenn die Zeitdifferenzen zwischen den Signalpeaks im Chromatogramm und den entsprechenden Peaks im Referenzchromatogramm für verschiedene Zeiten t innerhalb eines Bereichs liegen, der von k · t - e und k · t + e definiert wird, wobei keine zeitunabhängige Konstante, t Zeit ist, und e eine zeitunabhängige Schwelle ist,
der Aktionsvorschlag zum Reduzieren der Abweichungen Ändern einer Zeitabhängigkeit der Mischverhältnisse umfasst.
Es versteht sich, dass dieser Aktionsvorschlag ebenfalls automatisch vom System implementiert werden kann.
M27. Das Verfahren nach einer der vorstehenden Ausführungsformen mit den Merkmalen von Ausführungsformen M5 und M14,
wobei die Hypothese, dass die Ursache ein Mischer ist, erzeugt wird.
M28. Das Verfahren nach einer der vorhergehenden Ausführungsformen mit den Merkmalen von Ausführungsformen M5 und M15,
wobei der Aktionsvorschlag zum Ersetzen eines Mischers erzeugt wird.
M29. Das Verfahren nach einer der vorhergehenden Ausführungsformen und die Merkmale der Ausführungsformen M5, M8 und M14 umfassend, wobei,
wenn die Zeitdifferenzen zwischen den Signalpeaks im Chromatogramm und den entsprechenden Peaks im Referenzchromatogramm für verschiedene Zeiten t innerhalb eines Bereichs liegen, der von k · t - e und k · t + e definiert wird, wobei keine zeitunabhängige Konstante, t Zeit ist, und e eine zeitunabhängige Schwelle ist,
die Hypothese, dass die Ursache ein Leck in einer Leitung ist, die das erste Lösungsmittel leitet, und/oder in einer Leitung ist, die das zweite Lösungsmittel leitet, erzeugt wird.
M30. Das Verfahren nach einer der vorhergehenden Ausführungsformen und die Merkmale der Ausführungsformen M5, M8 und M15 umfassend, wobei,
wenn die Zeitdifferenzen zwischen den Signalpeaks im Chromatogramm und den entsprechenden Peaks im Referenzchromatogramm für verschiedene Zeiten t innerhalb eines Bereichs liegen, der von k · t - e und k · t + e definiert wird, wobei keine zeitunabhängige Konstante, t Zeit ist, und e eine zeitunabhängige Schwelle ist,
der Aktionsvorschlag zum Reduzieren der Abweichungen Ersetzen einer Leitung, die das erste Lösungsmittel leitet, und/oder einer Leitung, die das zweite Lösungsmittel leitet, umfasst.
M31. Das Verfahren nach einer der vorausgehenden Ausführungsformen mit den Merkmalen von Ausführungsform M20, wobei das Verfahren ferner Folgendes umfasst:

Ausführen eines Durchlaufs des Analysevorgangs am Analysesystem, wo der Aktionsvorschlag implementiert worden ist.

Nachstehend werden Systemausführungsformen besprochen. Diese Ausführungsformen werden mit dem Buchstaben „S“, gefolgt von einer Nummer, abgekürzt. Wenn hierin auf eine Systemausführung Bezug genommen wird, sind diese Ausführungsformen gemeint.
S1. Ein Analysesystem, das konfiguriert ist, das Verfahren nach einer der vorausgehenden Ausführungsformen auszuführen.
S2. Das System nach der vorhergehenden Ausführungsform, wobei das System die in Ausführungsform M10 angeführte Datenverarbeitungseinheit umfasst.
Nachstehend werden Anwendungsausführungsformen besprochen. Diese Ausführungsformen werden mit dem Buchstaben „U“, gefolgt von einer Nummer, abgekürzt. Wenn in diesem Schriftstück auf eine Gebrauchsausführungsform Bezug genommen wird, sind diese Ausführungsformen gemeint.
U1. Anwendung des Systems nach einer der vorhergehenden Systemausführungsformen für die Ausführung der Verfahren nach einer der vorhergehenden Verfahrensausführungsformen.
Die vorliegende Erfindung wird nun unter Bezugnahme auf die begleitenden Beschreibungen beschrieben, die Ausführungsformen der Erfindung veranschaulichen. Diese Ausführungsformen sollten die vorliegende Erfindung nur exemplifizieren, doch nicht einschränken.

1 stellt schematisch eine Ausführungsform dar, die sich auf die Leistungsoptimierung eines Analysevorgangs bezieht;
2 stellt schematisch Chromatogramme und Retentionszeitdifferenz gegen Gradientenzeit dar;
3 stellt schematisch Kompensation eines Gradientenverzögerungsvolumens dar;
4 stellt schematisch Kompensation einer Varianz in der Lösungsmittelzusammensetzung dar.

Es wird angemerkt, dass nicht alle Zeichnungen alle Bezugszeichen tragen. In einigen Zeichnungen sind stattdessen einige Bezugszeichen für Kürze und Einfachheit der Veranschaulichung ausgelassen worden. Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung werden nun unter Bezugnahme auf die begleitenden Zeichnungen beschrieben.
Allgemein gefasst betreffen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung Leistungsüberwachung und Optimierung eines Analysesystems. Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung können die Durchführung eines Analysevorgangs am Analysesystem und dadurch Erzeugen eines Analyseergebnisses 102 (siehe 1) umfassen. Zum Beispiel kann der Analysevorgang ein Chromatographievorgang sein, der durch System- und Verfahrenseinstellungen 101 definiert wird. System- und Verfahrenseinstellungen 101 können z. B. eine Temperatur, eine Feuchtigkeit und einen Druck umfassen. Ferner können System- und Verfahrenseinstellungen 101 ebenfalls eine zeitabhängige Lösungsmittelzusammensetzung definieren, die dem System zugeführt wird. Je nach diesen Einstellungen können Komponenten einer Probe aus einer Trennsäule zu verschiedenen Zeiten eluiert werden, können erkannt werden und damit ein Analyseergebnis 102 veranlassen.
Das analytische Ergebnis 102 kann mit einem Referenzergebnis 100 (z. B. einem Referenzchromatogramm 100) verglichen werden, und auf diese Weise können Abweichungen zwischen diesen beiden Ergebnissen 102, 100 bestimmt werden. Die Abweichungen können mithilfe einer Übertragungsfunktion 103 ausgedrückt werden.
Basierend auf den Abweichungen kann eine Hypothese für die Ursache der Abweichungen und/oder ein Aktionsvorschlag zum Reduzieren der Abweichungen erzeugt werden. Diese können an den Anwender gegeben werden (d. h. die Hypothese oder der Aktionsvorschlag) und/oder (im Falle des Aktionsvorschlags), automatisch vom System implementiert werden.
Es versteht sich, dass die hierin beschriebene Technik typischerweise computerimplementiert wird, d. h. von einer Datenverarbeitungseinheit ausgeführt wird.
Unter besonderer Bezugnahme auf 1 zeigt diese Figur schematisch den Arbeitsablauf eines Analysevorgangs, der an einem Chromatographiesystem ausgeführt wird. Mit einfachen Worten, eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung beginnt mit einem Chromatogramm 100, das ebenfalls als Zielchromatogramm 100, Referenzchromatogramm 100, Referenzergebnis 100 oder einfach als Referenz 100 bezeichnet werden kann. Das Referenzchromatogramm 100 kann ebenfalls Informationen zu charakteristischen Peaks enthalten, die im Referenzchromatogramm 100 enthalten sind, d. h. Informationen zu entsprechenden Probensubstanzen.
Mit einfachen Worten, ein Analysesystem kann benutzt werden, um einen Analysevorgang auszuführen und so ein Analyseergebnis zu erhalten, das Informationen enthält, welche die Zusammensetzung einer zu analysierenden Probe betreffen, die zum Beispiel als ein Chromatogramm ausgedrückt werden können. Ein zuvor mit einer gut bekannten chemischen Zusammensetzung erhaltenes Chromatogramm kann als Referenz benutzt werden und kann daher als Referenzchromatogramm 100 (wie vorstehend beschrieben) bezeichnet werden.
Ein Analysesystem kann benutzt werden, um einen Durchlauf eines Analysevorgangs auszuführen, zum Beispiel eine chromatographische Messung, mit der ein Analyseergebnis erzeugt werden kann, zum Beispiel ein Chromatogramm wie in 1 gezeigt und konzeptionell durch Referenznummer 102 identifiziert. Das Chromatogramm ist ein Beispiel für ein Analyseergebnis 102. In einigen Fällen kann das analytische Ergebnis 102 ebenfalls als Startchromatogramm 102 oder Startergebnis 102 bezeichnet werden.
Um ein Analyseergebnis 102 zu erhalten, das dem Referenzergebnis 100 so ähnlich wie möglich ist, ist es vielleicht notwendig, einen Analysevorgang mit geeigneten Einstellungen 101 durchzuführen. Zu diesem Zweck kann der Analysevorgang 101 an einem Analysesystem unter Anwendung einer Probe mit identischer oder mindestens vergleichbarer Zusammensetzung ausgeführt werden, die benutzt wurde, um das Referenzchromatogramm 100 zu erhalten. Das heißt, eine Probe wird benutzt werden, die chemisch eng mit einer Referenzprobe verwandt ist, die angewandt wurde, um das Referenzchromatogramm 100 zu erhalten. Mit anderen Worten, ein Referenzchromatogramm 100 kann gewählt werden, um das Analyseergebnis 102 zu erhalten, das durch Ausführen eines Analysevorgangs 101 erhalten wurde. Dadurch kann ein idealerweise identisches oder vorzugsweise ein vergleichbares Verfahren 101 erforderlich sein, wie es angewandt wurde, um das Referenzchromatogramm 100 zu erhalten.
In einigen Fällen können die Ergebnisse des Analyseverfahrens 101 vom Referenzergebnis 100 beträchtlich abweichen (in solchen Fällen kann das Analyseverfahren 101 auch als „anzupassendes“ Analyseergebnis 101 bezeichnet werden, was erweitert werden kann, um als ein „anzupassendes“ Analysesystem bezeichnet zu werden).
Mit einfachen Worten, das Verfahren kann zum Beispiel Systemeinstellungen 101 enthalten, die notwendig sind, um ein Analyseergebnis 102 zu erhalten, das dem Referenzchromatogramm 100 sehr ähnlich ist. Die Anwendung von geeigneten Systemeinstellungen 101 kann die Gesamtanpassung des Analysesystems in nachfolgenden Schritten reduzieren. Wenn keine Informationen zu dem Verfahren oder den Systemeinstellungen für das Referenzchromatogramm 100 zur Verfügung stehen, kann mindestens ein zweckmäßiges Verfahren, das geeignet ist, relevante Peaks zu lösen, erforderlich sein, das nachstehend erklärt wird. Das Verfahren 101 kann auch als Startverfahren 101 bezeichnet werden.
Bezugnehmend sowohl auf 1 als auch 2 kann das Startchromatogramm 102 auf das Referenzchromatogramm 100 ausgerichtet werden. Mit einfachen Worten, das analytische Ergebnis 102 (das auch als das erste analytische Ergebnis bezeichnet werden kann) kann mit dem Referenzergebnis 100 verglichen werden, deshalb kann dieser Schritt auch als Vergleich eines Startchromatogramms 102 mit einem Zielchromatogramm 100 bezeichnet werden. Das Startchromatogramm 102 kann mehrere relevante Peaks i aufweisen, die einer Probenzusammensetzung entsprechen, und jeder relevante Peak i kann verschiedene Retentionszeiten (RT) aufweisen, die individuell bestimmt werden müssen. In einfacheren Worten, das sich ergebende Startchromatogramm 102 kann eine Vielzahl von Peaks aufweisen, die jeder Komponente der Probe, die gerade analysiert wird, entsprechen, und das Startchromatogramm 102 kann auf das Referenzchromatogramm 100 mithilfe dieser Peaks ausgerichtet werden. Infolgedessen kann es möglich sein, dass die Retentionszeit, die einem gegebenen Peak im Startchromatogramm 102 entspricht, eine Zeit zeigt, d. h. eine Retentionszeit, die von der Zeit des entsprechenden Peaks im Referenzchromatogramm 100 verschieden ist, die als eine Retentionszeitdifferenz Δt_i bezeichnet werden kann. Im Schritt des Vergleichs des Startchromatogramms mit dem Referenzchromatogramm kann die Retentionszeitdifferenz Δt_i für jeden relevanten Peak i (wie schematisch in 2 gezeigt und nachstehend weiter erklärt) verwendet werden.
Mit sehr einfachen Worten ist im HPLC die Retentionszeit die Zeit, zu der eine Probe die chromatographische Säule verlässt, und sie wird von einem Detektor nach der Säule festgestellt. Daher kann die Retentionszeit auch als Elutionszeit bezeichnet werden, und die Differenzen zwischen der Retentionszeit der Peaks des Chromatogramms 102 und des Referenzchromatogramms 100 können folglich als Elutionszeitdifferenz Δt_i bezeichnet werden.
Mit noch einfacheren Worten kann jede Komponente einer gegebenen Probe eine Zeitspanne in einem Analysesystem (z. B. in der Säule) verbringen, eine Zeit, die für die verschiedenen Komponenten verschieden sein kann (wobei diese Zeit auf der chemischen Zusammensetzung der Komponenten basiert). Diese Zeitspanne kann als Retentionszeit bezeichnet werden. Daher kann es möglich sein, die Retentionszeitdifferenz Δt_i für jeden relevanten Peak i eines Startchromatogramms 102 zu bestimmen, verglichen mit jeder entsprechenden Retentionszeit eines gegebenen Peaks i eines Referenzchromatogramms 100.
Ferner und wieder unter Bezugnahme auf 1 kann der Vergleich des Analyseergebnisses 102 mit dem Referenzergebnis 100 ermöglichen, eine Übertragungsfunktion 103 zu erhalten. Die Übertragungsfunktion 103 kann die Differenzen zwischen dem Analyseergebnis 102 (z. B. dem Chromatogramm) und dem Referenzergebnis 100 (z. B. dem Zielchromatogramm) anzeigen. Zum Beispiel kann die Übertragungsfunktion 103 die Elutionszeitdifferenzen Δt_i für verschiedene Peaks in den Chromatogrammen enthalten.
Basierend auf der Übertragungsfunktion 103 (d. h. basierend auf der Differenz zwischen einem ersten Analyseergebnis 102 und dem Referenzergebnis 100) kann der Analysevorgang geändert werden. Sie kann ebenfalls für andere Anwendungen nützlich sein, wie zum Beispiel die Darstellung eines Abweichungsmusters zwischen dem Analyseergebnis 102 und dem Referenzergebnis 100. Mit einfacheren Worten, je nach Grundursache der Abweichung kann ein charakteristisches Muster erhalten werden, wie in 2 dargestellt. Solche Abweichungsmuster können ferner zum Beispiel unter Anwendung von Computer- und/oder mathematischen Verfahren analysiert werden.
Mit sehr einfachen Worten, der hierin beschriebene Ansatz kann ermöglichen, die Abweichungen zwischen einem Analyseergebnis 102 und einem Referenzergebnis 100 zu bestimmen. Diese Differenzen und ihre Muster können eingesetzt werden, um Faktoren zu identifizieren, welche die Abweichung verursachen, zum Beispiel eine Störung im Analysesystem oder Verfahren. Das heißt, das beschriebene Verfahren kann es ermöglichen, die Grundursache für eine Störung des Analysesystems zu bestimmen, die zu Abweichungen zwischen einem Analyseergebnis 102 und dem entsprechenden Referenzergebnis 100 führen kann. Das Bestimmen der Grundursache der Abweichung kann erlauben, weitere Maßnahmen zu implementieren wie zum Beispiel Änderungen bei physikalischen Konfigurationen des Analysesystems, Änderungen bei Einstellungen des Analyseverfahrens und/oder Kombinationen der vorstehend erwähnten Optionen.
Kurz zusammengefasst, der hierin beschriebene Ansatz liefert wertvolle Leistungsmetrik für mehrere Anwendungen, zum Beispiel bei der Herstellung; für anfängliches Testen und Qualifizieren von Analysesystemen; Anwendungen im Feld: wie Qualitätskontrolle und Validierung und beim Service: für die strenge Gesundheitsbewertung auf Systemebenen.
2 zeigt Signal- und Retentionszeit-RT-Differenz gegen Gradientenzeit jeweils in 2a und 2b. Das heißt, 2 umfasst zwei Abschnitte, nämlich 2a) und 2b). In 2a) werden ein beispielhaftes Referenzchromatogramm 100 und ein beispielhaftes Chromatogramm 102 als Funktion der Zeit gezeigt. Jedes Chromatogramm 100, 102 ist ein Graph eines Signals gegen Zeit. In der dargestellten Ausführungsform wurde ein chromatographisches Verfahren, das einen Gradienten benutzte, verwendet, d. h. das der analytischen Säule zugeführte Lösungsmittel ist eine Lösungsmittelmischung mit einer zeitabhängigen Lösungsmittelzusammensetzung. Die Zeitachse kann deshalb auch als „Gradientenzeit“ bezeichnet werden. Jedes Chromatogramm umfasst verschiedene Peaks als Funktion der Zeit, das heißt, das Referenzchromatogramm 100 umfasst Peaks 10, 20, 30, 40 und 50, und das Chromatogramm umfasst Peaks 10', 20', 30', 40' und 50'. Peak 10' tritt gleichzeitig mit Peak 10 auf, und Peak 50' tritt gleichzeitig mit Peak 50 auf. Peaks 20', 30' und 40' treten jedoch später als die entsprechenden Peaks 20, 30, 40 auf. Insbesondere tritt Peak 20' um eine erste Zeitdifferenz Δt₁ später als der entsprechende Peak 20 auf, Peak 30' tritt eine zweite Zeitdifferenz Δt₂ später als der entsprechende Peak 30 auf, und Peak 40' tritt eine dritte Zeitdifferenz Δt₃ später als der entsprechende Peak 40 auf.
Diese Zeitdifferenzen Δt_i, die auch als Retentionszeitdifferenzen bezeichnet werden können, als Funktion der Gradientenzeit, werden als ein Graph in 2 b) dargestellt.
Das heißt, 2 stellt das Chromatogramm, das einer Probe entspricht, die gerade analysiert wird, dem Chromatogramm einer Referenzprobe gegenüber, d. h. es kann möglich sein, ein Analyseergebnis 102 mit einem Referenzergebnis 100 zu vergleichen.
Mit anderen Worten, 2 zeigt eine Vielzahl von Peaks, die Komponenten einer zu analysierenden Probe entsprechen (sowohl für ein Zielchromatogramm 100 als auch ein „reales“ Chromatogramm 102). Das Chromatogramm 102 und das Zielchromatogramm 100 sind jedoch möglicherweise nicht vollständig aufeinander ausgerichtet, das heißt, es können Differenzen in Retentionszeiten (oder Gradientenzeiten) bestehen. Solche Gradientenzeitdiskrepanzen der Peaks eines Startergebnisses 102 in Bezug auf die Peaks einer Referenz 100 sind mit einer Retentionszeitdifferenz Δt_i verbunden, zum Beispiel Δt₁, Δt₂ und Δt₃, wie in 2a gezeigt. Mit sehr einfachen Worten, die Retentionszeit von jedem Peak in einem Analyseergebnis 102 wird mit dem entsprechenden Peak eines Referenzergebnisses 100 verglichen, und die Abweichung in der Retentionszeit von jedem gegebenen Peak wird als Retentionszeitdifferenz Δt_i ausgedrückt. Wenn ein Peak nicht in sein entsprechendes Analysenfenster passt, d. h. wenn der Peak nicht mit dem entsprechenden Peak im Referenzergebnis 100 zusammenfällt, kann dies ein Hinweis auf eine Störung des Analysevorgangs sein, z. B. auf reduzierte chromatographische Auflösung. Solche Störungen können oft unklare Ursachen haben, die sich auf das Analysesystem, die Probe und/oder Betriebsumwelt beziehen und die vor dieser Erfindung zu einer aufwändigen Fehlersuche durch geschultes Personal zur Identifizierung der Grundursachen führen können.
Die Retentionszeitdifferenz Δt_i kann weitere Informationen zur Grundursache für solche Abweichungen liefern. Zum Beispiel kann die Retentionszeitdifferenz Δt_i einem charakteristischen Trend folgen, der als Abweichungsmuster bezeichnet werden kann. Das Abweichungsmuster kann mit der (den) Grundursache(n) assoziiert sein, die am Auftreten der Abweichungen beteiligt ist/sind. Bei einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden solche Abweichungsmuster analysiert und mit einer Vielzahl von Szenarien verglichen, die unterschiedliche Grundursachen haben. Weiter kann es möglich sein, klar zu differenzieren und die vorherrschende Grundursache abzuleiten, was ebenfalls als Erzeugen einer Leistungshypothese des Analysesystems bezeichnet werden kann. Eine solche Hypothese kann eine Vielzahl von praktischen Anwendungen berücksichtigen, die nachstehend weiter erklärt werden.
3 und 4 zeigen Fälle von praktischer Relevanz der hierin beschriebenen Erfindung, die nachstehend detailliert werden.
3 zeigt schematisch den Ausgleich eines Gradientenverzögerungsvolumens. Das Gradientenverzögerungsvolumen (gradient delay volume, GDV) kann als das Volumen einer Fluidleitung von einem Punkt, wo die Lösungsmittel aufeinandertreffen, der ebenfalls als Mischpunkt bezeichnet werden kann, bis zu einem Punkt, an dem die Wahrnehmung stattfindet, z. B. einer Durchflusszelle eines UV-Detektors, definiert werden. Da das GDV eine Reaktionsverzögerung eines Chromatographiesystems verursachen kann, kann es zu einem RT-Versatz führen, wie in 3 gezeigt. So kann das Design von Analysesystemen für kleine GDV optimiert werden. Infolge von Toleranzen von strömungstechnischen Anschlüssen, insbesondere der Innendurchmesser, kann nichtsdestoweniger eine gewisse Variation von GDV unvermeidlich sein.
Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung können jedoch erlauben, solche Variationen festzustellen, und in einigen Fällen kann es möglich sein, potentiell umsetzbare Mittel zum Ausgleich dieser Abweichungen bereitzustellen, d. h. für induzierte konstante Verschiebung/Versatz von Retentionszeit in silico durch Verschieben der Gradientenabgabe im Zeitbereich. Ein alternatives Mittel wäre eine physische Änderung des System-GDV, d. h. Erhöhung/Reduktion des GDV durch Hinzufügen oder Entfernen von strömungstechnischen Hohlvolumen beim System.
Der Ausgleich für verschiedenes GDV kann für eine Vielzahl von Fällen relevant sein. Zum Beispiel eine systeminterne Variation, bei der eine Änderung eines strömungstechnischen Anschlusses, z. B. ein Austausch, wahrscheinlich das GDV ändern kann. Ferner können systeminterne Variationstoleranzen in strömungstechnischen Anschlüssen zur Variation des GDV sogar für Systeme desselben Typs führen. Außerdem kann systeminterne Variation auftreten, was bedeutet, dass verschiedene Systeme, z. B. verschiedene Anbieter oder verschiedene Generationen des HPLC-Systems, ein verschiedenes GDV aufweisen. Insbesondere in Verbindung mit Verfahrensübertragung von einem System auf ein anderes kann der hierin beschriebene Ansatz hilfreich sein. Allgemein können Systeme von älteren Generationen ein höheres GDV aufweisen, verglichen mit neueren Generationen.
Der obere Abschnitt von 3 zeigt eine Retentionszeitdifferenz als Funktion der Gradientenzeit. Das heißt, der obere Abschnitt von 3 ist ein Graph, der dem in 2b) gezeigten entspricht. Wie zu sehen ist, ist die Retentionszeitdifferenz konstant, d. h., unabhängig von der Gradientenzeit. Das bedeutet, für verschiedene Retentionszeiten sind die Zeitdifferenzen zwischen den Peaks eines Chromatogramms und eines Referenzchromatogramms konstant, d. h. haben ein konstantes C. Allgemeiner liegen die Zeitdifferenzen innerhalb eines Bereichs, der von C-d und C+d definiert wird, wobei C und d zeitunabhängige Konstanten sind. Eine solche konstante Abweichung zwischen dem Chromatogramm und dem Referenzchromatogramm kann ein Hinweis dafür sein, dass ein Gradientenverzögerungsvolumen die Ursache ist.
Dies kann ebenfalls mit Hinweis auf den unteren Abschnitt von 3 erklärt werden. Hier wird eine Gradientenzusammensetzung als Funktion der Gradientenzeit gezeigt. Genauer wird eine Menge von B in einem Lösungsmittelgemisch (z. B. in einem Lösungsmittelgemisch von A und B) als Funktion der Zeit gezeigt. Bei dem beabsichtigten „Ziel“-Verfahren wird eine bestimmte Gradientenzusammensetzung bei einer bestimmten Gradientenzeit erreicht. Wenn jedoch bei dem „realen“ Verfahren dieser Gradient eine Trennsäule nur später (oder früher) erreicht, wird dies allgemein das komplette Chromatogramm im Zeitbereich verschieben. Es versteht sich, dass dies durch ein Gradientenverzögerungsvolumen verursacht werden mag, d. h. durch den Weg, den das Lösungsmittel zurücklegen muss, ehe es den Detektor erreicht. Ein solches Abweichungsmuster kann daher dahingehend interpretiert werden, dass es von einem Gradientenverzögerungsvolumen verursacht wird, und die vorliegende Technik kann so die Hypothese erzeugen, dass ein Gradientenverzögerungsvolumen die Ursache ist, und/oder kann jeweilige Maßnahmen vorschlagen (oder ergreifen), um einem solchen Gradientenverzögerungsvolumen entgegenzuwirken.
4 zeigt schematisch den Ausgleich einer Varianz in der Lösungsmittelzusammensetzung. In HPLC kann häufig ein Gemisch von Lösungsmitteln verwendet werden, z. B. 85 Vol.-% Acetonitril in Wasser. Wie zuvor umrissen, können die chromatographischen Trennungen in HPLC sogar für minuziöse Änderungen in der Lösungsmittelzusammensetzung sehr empfindlich sein. Solche Änderungen können signifikant die Reproduzierbarkeit und Auflösung der chromatographischen Analyse beeinträchtigen.
Lösungsmittelgemische können jedoch zu Variabilität neigen, die durch Variationen während der Herstellung des Gemisches oder Verdampfung von flüchtigen Substanzen herbeigeführt werden. Wenn die Konzentration eines Lösungsmittels variiert wird, kann dies effektiv zu einer Änderung der Steigung der Gradientenabgabe führen. Ein niedriger als erwarteter organischer Inhalt in einem Lösungsmittelbehälter würde zum Beispiel zu einer niedrigeren als erwarteten Gradientensteigung führen. Umgekehrt würde ein höherer als erwarteter organischer Inhalt in einem Lösungsmittelbehälter zu einer höheren als erwarteten Gradientensteigung führen, wie in 4 gezeigt. Das heißt, angenommen, es wird beabsichtigt, ein Lösungsmittel B (wie 85 Vol.-% Acetonitril in Wasser) zu Wasser (Lösungsmittel A) zu geben, um so zu einem gemischten Lösungsmittel zu gelangen. Ferner angenommen, dass beabsichtigt wird, mit 100 Vol.-% Waser anzufangen und bei t=1000s mit 100 Vol.-% Lösungsmittel B zu enden, das 85 Vol.-% Acetonitril entspricht. Wenn das Acetonitril in Wasser tatsächlich eine Konzentration von 90 Vol.-% aufweist, versteht es sich, dass bei t=1000s (wenn 100 Vol.-% des Lösungsmittels B zugeführt werden), die Gesamtkonzentration von Acetonitril im Lösungsmittel, das dem System zugeführt wird, 90 Vol.-% wäre. Umgekehrt würde bei dem tatsächlichen Verfahren ein Lösungsmittel mit 85 Vol.-% Acetonitril bei einer Zeit von t = 85/90 x 1000s = 944s (anstatt bei t=1000s bei dem beabsichtigten Verfahren) zugeführt werden. Dies wird auch in 4 (untere Hälfte) gezeigt, wo vor der Umwandlung der Gradient eine steilere Steigung als nach der Umwandlung aufweist.
Das heißt, der untere Abschnitt von 4 zeigt die Gradientenzusammensetzung gegen Gradientenzeit (auf dieselbe Weise wie der untere Abschnitt von 3). Insbesondere wird eine Gradientenzusammensetzung vor einer Umwandlung gegen Gradientenzeit und eine Gradientenzusammensetzung nach einer Umwandlung (d. h. eine beabsichtigte Gradientenzusammensetzung) dargestellt. Wie zu sehen ist, hat die Gradientenzusammensetzung vor der Umwandlung eine stärkere Steigung als die Gradientenzusammensetzung nach der Umwandlung. Das heißt, vor der Umwandlung wird eine bestimmte Lösungsmittelzusammensetzung eher erreicht als beabsichtigt, und dieser Effekt wird mit steigenden Gradientenzeiten zunehmend größer. Daher steigen die Zeitdifferenzen zwischen den Peaks im Chromatogramm und dem Referenzchromatogramm (sehe 4, oberer Abschnitt) für dieses gegebene Beispiel linear mit steigender Gradientenzeit. Das heißt, die Zeitdifferenzen als Funktion der Gradientenzeit können als k · t ausgedrückt werden, wobei keine zeitunabhängige Konstante und t die Gradientenzeit ist. Allgemeiner liegen die Zeitdifferenzen der Retentionszeiten in einem Bereich, der durch k · t - e und k · t + e definiert wird, wobei k und t wie vorstehend sind und e eine zeitunabhängige Schwelle ist.
Es versteht sich, dass häufig eine lineare Beziehung zwischen einem Gradienten (z. B. einer Konzentration von einem organischen Lösungsmittel in einer Mischung von Lösungsmitteln) und einer Elutionszeit eines Analyten angenommen werden kann. Es versteht sich jedoch, dass dies nur beispielhaft ist, und dass es auch Analyten gibt, die ein nichtlineares Elutionsverhalten in Chromatographie aufweisen können.
Mit anderen Worten, in einem solchen Fall weisen Peaks von früh eluierenden Substanzen eine noch minimale RT-Verschiebung auf, während später eluierende Peaks eine höhere RT-Verschiebung aufweisen. Um durch Variation in der Elutionsmittelzusammensetzung verursachte Abweichungen auszugleichen, kann es notwendig sein, Lösungsmittel entweder entsprechend anzupassen und/oder zu ersetzen. Außerdem oder alternativ können Ausführungen der vorliegenden Erfindung ein Verfahren mit angepassten Gradientenabgabeparametern bereitstellen.
Ein solches Verhalten der Retentionszeiten kann daher als eine Abweichung in mindestens einem der Lösungsmittel interpretiert werden, und die vorliegende Technik kann dies dadurch berücksichtigen, dass sie einen Wechsel der Lösungsmittel und/oder Anpassen der Geschwindigkeit, mit der die Lösungsmittel zugeführt werden, vorschlägt.
In einigen Fällen können Änderungen im Analysesystem in solchen Fällen vorteilhaft sein, zum Beispiel Änderungen bei den Einstellungen des Analysesystems wie Änderung einer HPLC-Pumpenstromabgabe, z. B. bei der Firmware. Ferner kann im Falle einer Niederdruckgradienten(LPG)-Pumpe das Niederdruckmischen von Lösungsmitteln ebenfalls angepasst werden, um einer tatsächlichen Lösungsmittelkonzentration zu entsprechen. Im Fall von Hochdruckgradienten(HPG)-Pumpen können jeweilige Teilstromverhältnisse von Lösungsmittelströmen angepasst werden.
Weitere beispielhafte Szenarien, die mit der beschriebenen Technik überwacht werden können, werden nachstehend beschrieben.
Häufig können in HPLC-Systemen Mischer eingesetzt werden, um ein effizientes Mischen von verschiedenen Lösungsmitteln sicherzustellen. Aufgrund der Verfügbarkeit verschiedener Mischertypen kann eine Differenz in der Mischleistung und/oder im Mischvolumen eintreten. Doch sogar derselbe Mischertyp kann in der Mischleistung leichte Variationen aufweisen, die zum Beispiel ein Ergebnis des Mischervolumens sein können.
Je nach Lösungsmitteln kann eine Volumenkontraktion und/oder Expansion nach Mischen von Lösungsmitteln auftreten, die zu einer Gradientenabgabe führen können, die von einem gesetzten (idealen) Gradienten abweicht.
Im Fall von Niederdruckgradienten-HPLC-Pumpen (LPG-Pumpen), kann die Volumenkontraktion zu einer Abweichung der effektiven Lösungsmittelzusammensetzung führen, während die gesamte Volumendurchflussrate nicht beeinträchtigt wird. Dagegen im Fall von Hochdruckgradientenpumpen (HPG-Pumpen) kann die Volumenkontraktion eine Abweichung des gesamten Volumendurchflusses verursachen, während die effektive Lösungsmittelzusammensetzung, d. h. ein bestimmter Volumenanteil eines gegebenen Lösungsmittels, möglicherweise nicht beeinträchtigt wird. Mit anderen Worten, eine Volumenkonzentrationsvariation, d. h. Gradientenabgabenabweichung, kann aufgrund von Mischen eintreten, z. B. durch Mischen von zwei Lösungsmitteln mit Volumen A und B, und die endgültige Mischung führt unter Umständen nicht zu einem Gesamtvolumen von A + B. Wenn zum Beispiel Wasser und Acetonitril gemischt werden, kann die Mischung typischerweise ein Gesamtvolumen von Wasser+Acetonitril aufweisen, das niedriger ist als die Summe der Volumen, die gemischt wurden.
Bei Hochdruckgradientenpumpen werden die Lösungsmittel zuerst auf einen erhöhten Druck gebracht. Dann werden die Lösungsmittel (die bei erhöhtem Druck sind) in einem gewünschten Volumenverhältnis gemischt, z. B. 50 Vol.-% zu 50 Vol.-%. Beim Mischen kann jedoch das Volumen der Lösungsmittel „kontrahieren“, d. h., das Volumen der gemischten Lösungsmittel kann niedriger sein als die Summe der Volumina vor dem Mischen. Daher kann in solchen Hochdruckgradientenpumpen der Gesamtdurchfluss geändert werden, während die korrekte Lösungsmittelzusammensetzung aufrechterhalten bleibt.
Bei Niederdruckgradientenpumpen werden die Lösungsmittel zuerst gemischt und dann auf den erhöhten Druck gebracht, und das Lösungsmittel bei dem erhöhten Druck wird weiter vom System verwendet. Dies macht es möglich, den Gesamtdurchfluss relativ genau zu regeln. Die Lösungsmittel können jedoch eine unterschiedliche Kompressibilität aufweisen. Wenn daher die Lösungsmittel in einem bestimmten Verhältnis unter Niederdruckbedingungen gemischt werden, kann das Mischverhältnis sich ändern, wenn die gemischten Lösungsmittel auf einen erhöhten Druck gebracht werden. Daher kann der Volumenanteil unter den Hochdruckbedingungen geändert werden. Wenn daher Niederdruckgradientenpumpen eingesetzt werden, kann der Gesamtdurchfluss korrekt sein, doch der Volumenanteil bei dem erhöhten Druck kann abweichen.
Mit anderen Worten, Hochdruckgradientenpumpen liefern eine akkurate Gradientenzusammensetzung auf Kosten der Ungenauigkeit des Gesamtdurchflusses, und Niederdruckgradientenpumpen liefern einen akkuraten Gesamtdurchfluss auf Kosten der Ungenauigkeit der Gradientenzusammensetzung.
Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung ermöglichen es vielleicht, solche Abweichungen in der Gradientenabgabe zu reduzieren und/oder auszuschalten. Der hierin beschriebene Ansatz würde entweder einen Mischer vorschlagen, der besser geeignet ist, die angestrebte Leistung zu erreichen. Zusätzlich oder alternativ würde er ein modifiziertes Verfahren mit angepassten Lösungsmittelabgabeparametern vorschlagen, d. h. eine in silico-Anpassung. Das bedeutet, die Anpassung würde vom System automatisch ausgeführt.
Ferner kann die Gradientenabgabe eines HPLC-Systems durch Lecks der strömungstechnischen Anschlüsse beeinträchtigt werden. Insbesondere kann im Fall von HPG-Pumpen ein Leck vor dem Mischpunkt starke negative Auswirkungen auf die Gradientenabgabe hervorrufen, und es kann zu einer Abweichung von der beabsichtigten, festgelegten Lösungsmittelzusammensetzung führen. Lecks vor dem Mischpunkt können zu einer Abweichung von der beabsichtigten Lösungsmittelzusammensetzung führen, die zu einer allmählichen RT-Verschiebung des Peaks führen kann (ähnlich wie bei der Situation, in der die Lösungsmittelzusammensetzung von der beabsichtigten Lösungsmittelzusammensetzung abweicht, wie vorstehend unter Bezugnahme auf 4 beschrieben). Daher kann ein ähnlicher Ausgleich erreicht werden.
Außerdem kann im Fall von Durchflussfeedbackpumpen die Genauigkeit von Durchflusssensormechanismen beurteilt werden, und wenn eine Abweichung festgestellt wird, kann eine erneute Eichung durchgeführt werden.
Das heißt allgemein gesprochen führen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung ein analytisches Verfahren aus und erzeugen ein Analyseergebnis. Das analytische Ergebnis wird mit einem Referenzergebnis verglichen, und Abweichungen zwischen diesen Ergebnissen werden bestimmt. Basierend auf diesen Abweichungen wird eine Hypothese für eine Ursache und/oder ein Aktionsvorschlag zum Reduzieren der Abweichungen erzeugt. Allgemein versteht es sich, dass die Leistung von Analysesystemen von den physikalischen Parametern ihrer Umgebung beeinflusst werden können. Daher können konstante Betriebsbedingungen vorteilhaft sein, um eine ausreichende Leistung der Analysevorgänge zu sichern. Solche Betriebsbedingungen können typischerweise Umgebungsdruck oder Gleichwertiges, d. h. Höhenlage, Temperatur und relative Feuchtigkeit, umfassen. Diese Bedingungen können von Herstellern von Analysesystem spezifiziert werden, und die meisten Analysesysteme können unter gut geregelten Umgebungsbedingungen betrieben werden. Selbst unter solchen Bedingungen kann jedoch eine geringfügige Variation bei den Betriebsbedingungen auftreten. Im Lichte der strengen Anforderungen an die Reproduzierbarkeit bei modernen Anwendungen auf dem HPLC-Gebiet können auch geringfügige Variationen die Reproduzierbarkeit der chromatographischen Analyse signifikant beeinträchtigen.
Mit einfachen Worten, der Ansatz der vorliegenden Erfindung kann es ermöglichen, die tatsächliche Auswirkung von Parametervariationen auf die Leistung, z. B. chromatographische Leistung, zu bestimmen. Insbesondere kann es möglich sein, den Einfluss auf die Leistung der Lösungsmittel- und Gradientenabgabe an Komponenten des Analysesystems zu analysieren, wie zum Beispiel an der analytische Säule, und deshalb kann die abgeleitete Information benutzt werden, um entsprechend auszugleichen. Zum Beispiel kann die Anpassung der Gradientenabgabe an die analytische Säule erfolgen, z. B. durch Ändern eines physikalischen Parameters des HPLC-Systems wie eine Anpassung des Gradientenverzögerungsvolumens. Eine alternative Option wäre eine Änderung bei den eingestellten Verfahrensparametern, d. h. Änderung bei den eingestellten Lösungsmittel- und/oder Gradientenabgabewerten.
Analysesysteme erfordern typischerweise eine regelmäßige Beurteilung, zum Beispiel Leistungsbeurteilung. Zum Beispiel kann die Beurteilung von Protokollen bewährter Praktiken diktiert werden, z. B. für autorisierte Verfahren für die Arzneimittelqualitätskontrolle bei Pharmazeutika. Besonders bezugnehmend auf HPLC kann die Leistung von HPLC-Systemen regelmäßig mithilfe von standardisierten Betriebsvorgänge beurteilt werden, die typischerweise die Anwendung einer Standardprobenlösung für die Analyse einbeziehen, d. h. die Ausführung eines Analysevorgangs, und die erhaltenen Chromatogrammdaten können als Referenz genommen werden. Dieser Standard kann eine Probe von vorgegebener und bekannter Zusammensetzung sein, d. h. eine Probe, die Substanzen mit gut bekannten physikalischchemischen Eigenschaft umfasst, insbesondere ihre Konzentration und chemische Verwandtschaft, d. h. ihre Menge und ihre Verwandtschaft mit einem Feststoff der Trennsäule. Unter vorgegebenen chromatographischen Bedingungen wird erwartet, dass eine gegebene Substanz einer Standardprobenlösung in dem erhaltenen Chromatogramm sich als ein einziger Peak zeigt, der eine bestimmte Form, Peakfläche und Retentionszeit aufweist. Letztere ist typischerweise ein flacher Zeitbereich, in den ein Peak passen muss. Die Breite des gegebenen Fensters entspricht der Reproduzierbarkeitsanforderung für den gegebenen Abschnitt des Chromatogramms. Typischerweise können mehrere Substanzen als Referenz verwendet werden, um den relevanten Abschnitt des Chromatogramms mit einer repräsentativen Anzahl von Testpunkten abzudecken. Wie beschrieben, kann das Referenzergebnis mit einem tatsächlichen Ergebnis verglichen werden, und auf der Basis der beim Vergleich festgestellten Abweichungen kann eine Hypothese für eine Ursache der Abweichungen und/oder ein Aktionsvorschlag zum Reduzieren der Abweichungen erzeugt werden. Bei Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung kann ein solcher Aktionsvorschlag von dem beschriebenen System automatisch implementiert werden.
Das heißt, im Unterschied zum Stand der Technik (wo hochentwickelte Metrik zur Beurteilung der Leistung von Analysesystemen, d. h. der Reproduzierbarkeit, existiert), ist die vorliegende Erfindung nicht nur auf die Reproduzierbarkeit der Analyseergebnisse eines bestimmten analytischen Durchlaufs fokussiert. Dagegen liefern Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung Informationen, die mit einer direkten physikalischen Abweichung oder einer Diskrepanz bei Verfahrenskonfigurationen im Hinblick auf einen idealen Arbeitszustand verbunden sind.
Während im Vorstehenden bevorzugte Ausführungsformen unter Bezugnahme auf die begleitenden Zeichnungen beschrieben worden sind, wird der Fachmann verstehen, dass diese Ausführungsformen ausschließlich zum Zwecke der Veranschaulichung bereitgestellt wurden, und keinesfalls so auszulegen sind, dass sie den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung eingrenzen, der von den Ansprüchen definiert wird. Bezugszeichen und Buchstaben, die in Klammern in Ansprüchen erscheinen, die Merkmale identifizieren, die in Ausführungsformen beschrieben und in begleitenden Zeichnungen veranschaulicht werden, werden als ein Hilfsmittel für den Leser zur Exemplifizierung der beanspruchten Materie bereitgestellt. Der Einschluss solcher Bezugszeichen und Buchstaben darf nicht so interpretiert werden, dass dem Geltungsbereich der Ansprüche irgendwelche Einschränkungen auferlegt werden.
Jedes Mal, wenn ein relativer Ausdruck wie „ungefähr“, „im Wesentlichen“ oder „annähernd“ in dieser Spezifikation angewandt wird, sollte ein solcher Ausdruck ebenfalls so ausgelegt werden, dass er auch den genauen Ausdruck einschließt. Das heißt, z. B. „im Wesentlichen gerade“ sollte ebenfalls so ausgelegt werden, dass auch „(genau) gerade“ eingeschlossen ist.
Wenn Schritte im Vorstehenden oder auch in den angehängten Ansprüchen angeführt wurden, ist anzumerken, dass die Reihenfolge, in der die Schritte im Text angeführt werden, zufällig sein mag. Das heißt, wenn nicht anders spezifiziert oder wenn es für den Fachmann nicht klar ist, kann die Reihenfolge, in der die Schritte angeführt werden, beliebig sein. Das heißt, wenn das vorliegende Dokument angibt, dass z. B. ein Verfahren Schritte (A) und (B) umfasst, bedeutet dies nicht unbedingt, dass Schritt (A) Schritt (B) vorausgeht, sondern es ist ebenfalls möglich, dass Schritt (A) (mindestens teilweise) gleichzeitig mit Schritt (B) ausgeführt wird, oder dass Schritt (B) Schritt (A) vorausgeht. Wenn überdies ein Schritt (X) einem anderen Schritt (Z) vorausgehen soll, bedeutet dies nicht, dass zwischen Schritt (X) und (Z) kein Schritt ist. Das heißt, Schritt (X), der Schritt (Z) vorausgeht, schließt die Situation ein, dass Schritt (X) direkt vor Schritt (Z) ausgeführt wird, doch auch die Situation, dass (X) vor einem oder mehreren Schritten (Y1),..., gefolgt von Schritt (Z), ausgeführt wird. Entsprechende Überlegungen gelten, wenn Ausdrücke wie „nach“ oder „vor“ angewandt werden.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
Zitierte Patentliteratur

US 9423384 B2 [0007]
EP 2449372 B1 [0008]
US 20130228513 A1 [0010]
DE 102015112900 B4 [0011]
WO 2005121776 A1 [0012]
EP 0403680 A1 [0013]
EP 0577033 A1 [0014]
EP 1342202 A1 [0015]
US 9442098 B2 [0016]

Claims

Verfahren zur Leistungsüberwachung eines Analysesystems, wobei das Verfahren Folgendes umfasst Durchführen eines Analysevorgangs am Analysesystem und Erzeugen eines Analyseergebnisses; Bestimmen von Abweichungen zwischen dem Analyseergebnis und einem Referenzergebnis; Erzeugen einer Hypothese für eine Ursache der Abweichungen und/oder eines Aktionsvorschlags zum Reduzieren der Abweichungen.
Verfahren nach dem vorstehenden Anspruch, wobei der Analysevorgang ein Flüssigkeitschromatographievorgang ist.
Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der Analysevorgang ein Gradientenchromatographievorgang ist, und wobei das Durchführen des Analysevorgangs das Mischen von mindestens einem ersten Lösungsmittel und einem zweiten Lösungsmittel in Mischverhältnissen umfasst, die im Laufe der Zeit variieren.
Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das analytische Ergebnis ein Chromatogramm ist und das Referenzergebnis ein Referenzchromatogramm ist, und wobei jedes Chromatogramm eine Signalstärke als Funktion der Zeit umfasst.
Verfahren nach dem vorhergehenden Anspruch, wobei der Schritt des Bestimmens von Abweichungen zwischen dem Analyseergebnis und dem Referenzergebnis Folgendes umfasst: Identifizieren von Signalpeaks im Chromatogramm und entsprechenden Peaks im Referenzchromatogramm; Bestimmen von Zeitdifferenzen zwischen den Signalpeaks im Chromatogramm und den entsprechenden Peaks im Referenzchromatogramm; und Identifizieren eines Zeitdifferenzmusters zwischen den Signalpeaks im Chromatogramm und den entsprechenden Peaks im Referenzchromatogramm, und wobei die Hypothese auf dem Zeitdifferenzmuster zwischen den Signalpeaks im Chromatogramm und den entsprechenden Peaks im Referenzchromatogramm basiert.
Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Schritte des Bestimmens der Abweichungen zwischen dem Analyseergebnis und dem Referenzergebnis und des Erzeugens der Hypothese für die Ursache der Abweichungen und/oder des Aktionsvorschlags zum Reduzieren der Abweichungen von einer Datenverarbeitungseinheit ausgeführt werden.
Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der Schritt des Erzeugens einer Hypothese für die Ursache der Abweichungen und/oder eines Aktionsvorschlags zum Reduzieren der Abweichungen das Analysieren der Abweichungen zwischen dem Analyseergebnis und dem Referenzergebnis umfasst, und wobei der Schritt des Analysierens der Abweichungen zwischen dem Analyseergebnis und dem Referenzergebnis die Nutzung von Mustererkennung umfasst.
Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das Verfahren ferner mindestens eines von Folgenden umfasst: Ausgeben der Hypothese für die Ursache der Abweichungen und/oder Ausgeben des Aktionsvorschlags zum Reduzieren der Abweichungen an einen Anwender; Erzeugen der Hypothese für die Ursache der Abweichungen; Erzeugen des Aktionsvorschlags zum Reduzieren der Abweichungen, wobei der Aktionsvorschlag zum Reduzieren der Abweichungen mindestens eines von Folgendem umfasst: Ersetzen mindestens einer Komponente des Systems; Verschieben einer Lösungsmittelabgabe im Lösungsmittelabgabezeitbereich; und Ändern einer Zeitabhängigkeit der Mischverhältnisse.
Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche mit den Merkmalen von Anspruch 5, wobei wenn die Zeitdifferenzen zwischen den Signalpeaks im Chromatogramm und den entsprechenden Peaks im Referenzchromatogramm für verschiedene Zeiten innerhalb eines Bereichs liegen, der durch C-d und C+d definiert wird, wobei C ein zeitunabhängiger Wert und d eine zeitunabhängige Schwelle ist, die Hypothese, dass die Ursache ein Gradientenverzögerungsvolumen ist, erzeugt wird; und/oder der Aktionsvorschlag zum Reduzieren der Abweichungen erzeugt wird, der das Verschieben einer Lösungsmittelabgabe im Zeitbereich umfasst.
Analysesystem, das konfiguriert ist, das Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche auszuführen.