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Die Erfindung betrifft ein Infusionspumpenkit zur Behandlung von Tumoren. Insbesondere betrifft die Erfindung ein eine implantierbare Infusionspumpe aufweisendes Kit zur Behandlung von MDR-Neoplasien (MDR: Multi Drug Resistance) und resistenten Metastasen.
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Ein großer Teil der zur Behandlung von Tumoren verwendeten Chemotherapeutika weist eine geringe wässrige Löslichkeit auf und erfordert für die zur parenteralen Verabreichung die Verwendung von spezialisierten Abgabevehikeln (Liposomen, polymeren Nanopartikeln etc.). Bedauerlicherweise verursachen viele dieser synthetischen Arzneimittelabgabe-Vehikel schwere Nebenwirkungen, einschließlich Organ-Toxizität und / oder Immunantwort.
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Ein weiterer Faktor, der die Wirksamkeit von Chemotherapeutika erheblich einschränkt, ist die mehrfache Arzneimittelresistenz (MDR; Multi Drug Resistance), die durch verschiedene Mechanismen vermittelt wird, insbesondere mittels des Arzneimittel-Efflux-Transporters P-Glykoprotein (P-gp). Infolgedessen ist die Erfolgsquote der Behandlung für viele Arten von malignen Erkrankungen, einschließlich bösartigen Gliomen, metastasierendem Brustkrebs usw., sehr gering.
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Darüber hinaus musst festgestellt werden, dass die unspezifische Hemmung von P-gp häufig die Toxizität des Arzneimittels aufgrund einer Veränderung der Arzneimittel-Eliminationswege in der Leber und/oder der Niere erhöht.
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In jüngerer Zeit konnten in vitro Versuche zeigen, dass Exosomen vielversprechende Kandidaten für die Verabreichung von Therapeutika auch in Fällen von MDR sind.
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Exosomen sind Membran-abgeleitete Vesikel mit einem Durchmesser von ∼40 - 200 nm, die in extrazellulären Körperflüssigkeiten (z. B. Urin, Speichel, Zerebrospinalflüssigkeit) und in konditionierten Zellkulturmedien aufgefunden werden können. Sie werden in multivesikulären Körpern (MVB) innerhalb der Zellen gebildet.
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Die biologische Funktion von Exosomen liegt üblicherweise im Transport von interzellulären Botenstoffe, wobei gefunden wurde, dass sich Exosomen auch zur Verwendung als Drug Delivery Vehicle für die Krebsbehandlung eignen (vgl. MS Kim et al. Development of Exosome-encapsulated Paclitaxel to Overcome MDR in Cancer cells. Nanomedicine. 2016. 12 (3): 655-664.).
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Bei der Verwendung von Exosomen zur Verabreichung effektiver Mengen von Therapeutika in der Krebstherapie ist jedoch problematisch, dass die Exosomen zunächst lagerstabil präpariert, mit dem entsprechenden Therapeutikum beladen, zum Patienten transportiert und dort vom behandelnden Arzt in effektiver Menge über einen vorgegebenen Zeitraum verabreicht werden müssen. Dabei ist die Stabilität der Exosomen, die Art der Verabreichung, die genaue Dosierung und die Dauer der Therapie von größter Bedeutung für den Therapieerfolg - also Bedingungen, die weitgehend unerforscht sind.
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Die klinische Verwendung von Exosomen und zu deren Verabreichung genutzter bzw. grundsätzlich nutzbarer Pumpen ist in unterschiedlichem Zusammenhang aus der
US 2017/0136153 A1 ,
US 2017/0183686 A1 ,
US 2004/0220518 A1 ,
DE 692 31 294 T2 ,
DE 36 01 730 C2 und
DE 195 09 634 C1 bekannt.
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Aufgabe der Erfindung ist es daher, die therapeutisch wirksame Verabreichung von mit einem für die Krebstherapie geeigneten Therapeutikum, insbesondere bei MDR-Tumoren, zu ermöglichen.
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Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch das Kit mit den Merkmalen von Anspruch 1 und die implantierbare Infusionspumpe mit den Merkmalen von Anspruch 5 gelöst. Die abhängigen Ansprüche geben jeweils vorteilhafte Ausgestaltungen der Erfindung wieder.
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Grundgedanke der Erfindung ist es, therapeutisch wirksame Mengen eines in Exosomen enthaltenen Therapeutikums oder Therapeutikumgemischs durch Bereitstellen einer implantierbaren Infusionspumpe sowohl hinsichtlich der verabreichten Menge als auch hinsichtlich einer definierten Zeitspanne dem Tumorgewebe unmittelbar zuzuführen und dem behandelnden Arzt ein einfach handzuhabendes Kit zur Behandlung von Tumoren, insbesondere von MDR-Tumoren bereitzustellen. Zugleich soll das Kit für die Implantation der Infusionspumpe so vorbereitet sein, dass das Therapeutikum stabil und sicher zum Ort seiner Verwendung transportiert werden kann.
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Erfindungsgemäß wird ein Kit zur Behandlung eines Tumors bereitgestellt, mit einer implantierbaren Infusionspumpe, die eine zur Aufnahme eines Therapeutikums eingerichtete Medikamentenkammer mit einem zur Befüllung der Medikamentenkammer eingerichteten Port und einen zur Abgabe des Therapeutikums eingerichteten Auslass und eine auf die Medikamentenkammer wirkende Druckkammer aufweist, und mit einem zur Behandlung eines Tumors geeigneten Therapeutikum beladenen Exosomen und einer die Exosomen auf eine Temperatur im Bereich von 18 °C bis 42 °C temperierenden Heizung.
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Die Exosomen sind gemeinsam mit der Infusionspumpe derart, insbesondere zum Transport, verpackt, dass die Exosomen einfach entnommen und die Infusionspumpe mit den Exosomen befüllt werden kann. Erfindungsgemäß sind die Exosomen derart verpackt, dass diese in einem Temperaturbereich von 18 °C bis 42 °C transportiert werden können.
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Bevorzugt wird das Kit jedoch mit einer bereits mit Exosomen befüllten Medikamentenkammer bereitgestellt, sodass das Kit nach dem Transport unmittelbar in den Patienten implantiert werden und dort seine Funktion aufnehmen kann.
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Die Implantation der Infusionspumpe erfolgt derart, dass der Auslass direkt oder mittels eines Katheters in ein Tumorgewebe mündet und die Exosomen somit direkten Zellkontakt haben. Der Katheter ist bevorzugt bereits Bestandteil des Kits.
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Entsprechend ist eine die Medikamentenkammer beheizende Heizung vorgesehen, wobei die Heizung derart eingerichtet ist, dass die Exosomen in der Medikamentenkammer auf eine Temperatur im Bereich von 18 °C bis 42 °C temperiert werden. Mithilfe dieser Heizung ist ein einfacher temperierter Transport möglich, wobei auch die implantierte Infusionspumpe für eine optimale Temperierung der Exosomen sorgt.
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Zur Verwendung in diesem Kit ist entsprechend auch eine implantierbare Infusionspumpe vorgesehen, mit einer zur Aufnahme eines Therapeutikums eingerichteten Medikamentenkammer mit einem zur Befüllung der Medikamentenkammer eingerichteten Port und einem zur Abgabe des Therapeutikums eingerichteten Auslass und einer auf die Medikamentenkammer wirkenden Druckkammer, wobei die Infusionspumpe eine zur Beheizung der Medikamentenkammer eingerichtete Heizung aufweist.
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Die Infusionspumpe weist insbesondere einen die Heizung mit elektrischer Energie versorgenden Energiespeicher auf, der insbesondere als Akku oder als Akkupack ausgebildet ist. Der Energiespeicher kann also bevorzugt wieder aufgeladen werden.
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Zusätzlich ist für den Transport eines für die Implantation vorbereiteten Kits besonders bevorzugt ein Transportbehälter vorgesehen, der einen Energiespeicher aufweist, an den die Infusionspumpe mittels eines an der Infusionspumpe angeordneten Steckverbinders angeschlossen werden kann, sodass der Energiespeicher der Infusionspumpe während des Transports nicht entladen wird. Der Energiespeicher des Transportbehälters ist ebenfalls insbesondere als Akku oder als Akkupack ausgebildet.
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Der Transportbehälter besitzt speziell thermisch isolierende Eigenschaften. Besonders bevorzugt weist der Transportbehälter eine eigene Heizung auf, die das gesamte Kit, zumindest aber die mit einem Therapeutikum beladene Infusionspumpe auf eine vorbestimmte Temperatur, insbesondere im Bereich von 18 °C bis 42 °C, temperiert. Gegebenenfalls weist der Transportbehälter darüber hinaus wenigstens einen Temperatursensor auf, der die Temperatur innerhalb des Transportbehälters überwacht und bei Über- und/oder Unterschreiten eines vorbestimmten Temperaturgrenzwerts einen Alarm ausgibt.
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Schließlich ist die Heizung bevorzugt auch zur Beheizung der ein Treibgas aufnehmenden Druckkammer eingerichtet. In diesem Zusammenhang ist schließlich für die implantierbare Infusionspumpe besonders bevorzugt eine auf die Heizung wirkende Steuerung zur Einstellung des vom Treibgas auf die Medikamentenkammer einwirkenden Drucks vorgesehen.
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Durch Veränderung der Temperatur des in der Druckkammer vorhandenen Treibgases bei gleichem Treibgasvolumen wird sich also der auf die Medikamentenkammer wirkende Druck verändern, sodass mittels Temperaturänderungen auch die Abgabe der Exosomen und damit des Therapeutikums beeinflusst werden kann.
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Darüber hinaus kann die Infusionspumpe neben der Medikamentenkammer eine weitere Kammer zur Abgabe einer pharmazeutisch wirksamen Substanz, beispielsweise Heparin, aufweisen, die von der Druckkammer oder einem weiteren Antrieb angetrieben wird. So ist es bei einer steuerbaren Infusionspumpe innerhalb eines Therapieplans möglich, die Exosomen mit einer weiteren pharmazeutisch wirksamen Substanz gemeinsam oder abwechselnd zu verbreichen. Insbesondere kann Heparin in Zeiten, in denen keine Exosomen injiziert werden sollen, dazu verwendet werden, den Katheter frei von Blutgerinnseln zu halten.