WO2014128824A1 - 医療用器具 - Google Patents

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WO2014128824A1
WO2014128824A1 PCT/JP2013/053934 JP2013053934W WO2014128824A1 WO 2014128824 A1 WO2014128824 A1 WO 2014128824A1 JP 2013053934 W JP2013053934 W JP 2013053934W WO 2014128824 A1 WO2014128824 A1 WO 2014128824A1
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cannula
tubular body
stylet
medical instrument
distal end
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PCT/JP2013/053934
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谷田部輝幸
栗田朋香
Original Assignee
テルモ株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a medical device used for continuous delivery of a substance into a living tissue, particularly for increased convection delivery of a therapeutic substance into the brain parenchyma.
  • Non-patent Document 1 Non-patent Document 1
  • BBB blood brain barrier
  • a convection-enhanced delivery (CED) method has been devised as a new drug administration method for overcoming the problems of chemotherapy for malignant glioma as described above (see, for example, Patent Document 1). ).
  • the CED method is local chemotherapy in which a drug is actively infused from a catheter placed stereotaxically in the brain parenchyma using a microinfusion pump.
  • the distribution of the drug depends on the diffusion of the substance, whether it is intracavitary administration to the tumor excision cavity or a local chemotherapeutic agent placed in the brain.
  • the diffusion of substances is defined by concentration gradients and tissue properties, and even a low-molecular compound with good diffusivity is considered to have a range of only a few millimeters due to absorption and metabolism in capillaries. This is inadequate for 80-90% of recurrences of malignant gliomas occurring at sites within 2 cm from the initial lesion (see Non-Patent Document 2).
  • the pressure gradient during the injection is maintained to induce a bulk flow between the cerebral layers to enhance the diffusion of the injected substance. Therefore, compared with the conventional local administration method, the drug can be distributed more uniformly and at a high concentration over a wide range.
  • the distribution of the drug in the brain can be controlled by the injection volume and the injection speed, and it is possible to reduce the dose compared to the systemic administration by vein, so that systemic side effects can be suppressed to a level where there is no problem. Is possible.
  • drugs that can be administered by the CED method, and various drugs have been tried in rat brain tumor transplantation models, and their effectiveness has been reported. Because of these advantages, the CED method is expected as a treatment method for not only brain tumors but also Parkinson's disease, Alzheimer's disease and epilepsy.
  • Patent Document 1 discloses a cannula having a step structure with an outer diameter changing near the end and a drug delivery system as a catheter for preventing a drug backflow.
  • a drug having a substantially constant inner diameter is provided with a multi-stage structure in which the outer diameter decreases from the proximal end to the distal end, thereby preventing backflow of the drug.
  • the puncture resistance of the cannula increases at the tip and step of the cannula, which can cause damage to the brain tissue.
  • the present invention solves the above-mentioned problems, and reduces damage to the living tissue when the tubular body is inserted while suppressing the backflow of the substance along the outer surface of the tubular body for delivering the substance into the living tissue. It is another object of the present invention to provide a medical instrument that can be made to reach the target site with high accuracy.
  • a medical instrument according to the present invention that achieves the above object is a medical instrument for inserting a substance into a non-luminal region of a living tissue to deliver a substance into the living tissue, outside the distal end and the proximal end.
  • the medical device configured as described above is a solid body projecting from the distal end side of the tubular body while being able to suppress the backflow of the substance along the outer surface of the tubular body by the tubular body having different outer diameters at the distal end portion and the proximal end portion. Since the most advanced part of the core part of the structure is located on the central axis, it is possible to reduce the damage of the living tissue by pushing the living tissue so as to spread and straighten the tubular body in the living tissue. It can be inserted to reach the target site with high accuracy.
  • a valve body provided at a proximal end of the tubular body, capable of inserting and withdrawing the core member while maintaining liquid tightness, and a liquid feeding tube for supplying the substance from the outside to the inner hole of the tubular body;
  • the core material portion is removed from the tubular body while maintaining the liquid tightness in the tubular body, and is connected via the liquid feeding tube.
  • tip part of the core part has a rotationally symmetric shape with respect to the central axis, damage to the living tissue can be further reduced, and the tubular body can be more straightly inserted into the living tissue. .
  • the tip of the core member is formed with a curvature, damage to the living tissue due to the tip of the core member can be reduced as much as possible.
  • the curvature radius of the distal end portion of the core material portion is 0.1 mm to 1.0 mm.
  • the outer diameter of the tubular body can be kept small.
  • the protruding length will not be too short, and damage to living tissue caused by the tip of the tubular body can be suppressed as much as possible.
  • the protruding length is not too long, and the gap formed by the core portion is formed in an appropriate size on the distal end side of the tubular body, so that the substance to be delivered can be circulated well into the living tissue. it can.
  • the tubular body has a taper portion whose outer diameter gradually decreases toward the distal end side between the distal end portion and the proximal end portion, the tubular body is pushed and spread while suppressing damage to the living tissue as much as possible. And the backflow along the outer surface of the substance tubular body can be suppressed by the tapered portion.
  • the tubular body can reduce the flow path resistance at the time of liquid feeding and can be fed with a small force.
  • the tubular body has a tapered portion whose outer diameter gradually decreases between the distal end portion and the proximal end portion at an angle of 2 ° to 60 ° with respect to the central axis of the tubular body toward the distal end side. If it does so, the backflow along the outer surface of the tubular body of a substance can be suppressed by a taper part, improving the effect which suppresses the damage of a biological tissue more.
  • the tapered portion is formed at an angle of 2 ° to 45 ° with respect to the central axis of the tubular body, the effect of suppressing damage to living tissue is further improved, and the tubular portion of the substance is formed by the tapered portion. Back flow along the outer surface of the body can be suppressed.
  • the core is made of a non-magnetic material, halation can be prevented during MRI contrast.
  • the tubular body can be inserted to a target position with high accuracy while minimizing damage to a region where the tumor is formed, and the substance can be passed to the tumor. Effective delivery is possible.
  • the tubular body is used for increased convection delivery of substances to the brain, it can be inserted to the target position with high accuracy while minimizing brain damage and effectively deliver substances to the brain. It becomes possible to make it.
  • proximal end side the proximal side of the cannula
  • distal end side the inserted side
  • cannula represents a tube including a tube used for medical purposes.
  • the cannula is not limited to treatment, and may be for examination, for example.
  • the medical device 1 is used in a convection-enhanced delivery (CED) method for delivering a therapeutic substance to, for example, a brain tumor in the brain.
  • CED convection-enhanced delivery
  • the CED method maintains a pressure gradient and maintains convection by injecting a drug minutely through a cannula 10 (tubular body) placed stereotaxically in the brain parenchyma while actively and continuously applying pressure. It is a local chemotherapy that generates and distributes drugs in a wide and high concentration in the interstitial space using the resulting flow.
  • the medical device 1 includes a tubular cannula 10 (tubular body) that is inserted into the brain parenchyma to deliver a therapeutic substance, and an adapter 20 (connected to the proximal end of the cannula 10). Connection portion) and a stylet 30 (core member portion) that can be inserted into the cannula 10 so as to penetrate the inner hole of the cannula 10.
  • the cannula 10 includes a cannula tip 11 and a cannula proximal end 12 having different outer diameters, and a tapered portion 13 having an outer diameter gradually decreasing toward the distal end between the cannula distal end 11 and the cannula proximal end 12.
  • the outer diameter Do1 of the cannula distal end portion 11 is smaller than the outer diameter Do2 of the cannula proximal end portion 12, and the inner diameter Di1 of the cannula distal end portion 11 is smaller than the inner diameter Di2 of the cannula proximal end portion 12.
  • the outer diameter Do3 and the inner diameter Di3 of the tapered portion 13 are formed so as to gradually decrease from the cannula proximal end portion 12 toward the cannula distal end portion 11.
  • the outer diameter Do1 of the cannula tip 11 is preferably 0.3 to 1.5 mm, but is not limited thereto.
  • the outer diameter Do2 of the cannula proximal end portion 12 is preferably 0.5 to 2.0 mm, but is not limited thereto.
  • the inner diameter Di1 of the cannula tip 11 is preferably 0.1 to 1.4 mm, but is not limited thereto.
  • the inner diameter Di2 of the cannula proximal end portion 12 is preferably 0.4 to 1.8 mm, but is not limited thereto.
  • the length L1 of the cannula tip 11 is preferably 1 to 10 mm, but is not limited thereto.
  • the length L2 of the cannula proximal end portion 12 is preferably 40 to 200 mm, but is not limited thereto.
  • the length L3 of the tapered portion is determined by the outer diameter Do1 of the cannula distal end portion 11, the outer diameter Do2 of the cannula proximal end portion 12, and the inclination angle ⁇ .
  • the tapered portion 13 exhibits a function of suppressing the backflow of the therapeutic substance along the outer surface of the cannula 10.
  • the outer diameter Do3 and the inner diameter Di3 of the tapered portion 13 are preferably gradually decreased at an angle of 2 ° to 60 ° with respect to the central axis of the cannula 10, and more preferably at an angle of 2 ° to 45 °. It is reduced and formed.
  • the angle of the taper portion 13 exceeds 60 °, brain brain damage is increased, and when the angle of the taper portion 13 is less than 2 °, the effect of backflow in the taper portion 13 may be reduced.
  • the cannula 10 is made of a flexible material, and for example, a polyurethane elastomer, a polyamide elastomer, a polyester elastomer, a polyvinyl chloride, a silicone elastomer, or the like can be suitably applied thereto, but is not limited thereto.
  • the adapter 20 is connected to the proximal end of the cannula 10, and includes a liquid feeding tube 21 for supplying a therapeutic substance from the outside to the inner hole of the cannula 10, and a valve body 22 for maintaining liquid tightness inside. It has.
  • the valve body 22 can pass the stylet 30 through the cannula 10 while maintaining liquid tightness, and can be closed when the stylet 30 is removed from the cannula 10 to maintain the liquid tightness of the cannula 10. .
  • the liquid delivery tube 21 can be fitted with a tube tip 41 of a syringe 40 for injecting a therapeutic substance.
  • a check valve, a three-way stopcock, or the like may be provided at the end of the liquid feeding tube 21 to which the syringe 40 is connected.
  • the syringe 40 is attached to a microinjection pump 45 (see FIG. 4) and can deliver a therapeutic substance at a preset injection amount and injection rate.
  • the stylet 30 functions as a core material that gives rigidity to the flexible cannula 10 when the cannula 10 is inserted into the brain parenchyma, and includes a stylet main body portion 31, a stylet hub portion 32, and the like. have.
  • the stylet body 31 is a solid wire, and protrudes from the distal end side of the cannula 10 when inserted into the cannula 10 as shown in FIGS.
  • a stylet tip 311 is formed at a portion of the stylet body 31 that protrudes from the tip of the cannula 10.
  • the stylet tip 311 has a cone-shaped portion 311A whose outer diameter decreases toward the tip side, and a stylet leading-edge portion 311B formed with a curvature on the tip side of the cone-shaped portion 311A. .
  • the stylet most distal portion 311B is located on the central axis of the stylet body 31.
  • the stylet tip 311 is rotationally symmetric with respect to the central axis of the stylet body 31.
  • the rotational symmetry means a property that overlaps the original shape when a certain shape is rotated at a predetermined angle around the central axis.
  • the stylet body 31 When the stylet body 31 is inserted through the cannula 10, the stylet body 31 protrudes from the tip of the cannula 10 by a protruding length A. If the protruding length A is too short, the brain parenchyma is pushed out by the tip portion of the cannula 10, and the brain parenchyma may be damaged. On the other hand, if the protruding length A is too long, after the stylet 30 is removed from the cannula 10, the void formed by the stylet 30 becomes too wide on the distal end side than the cannula 10, and the therapeutic substance to be delivered, etc. There is a possibility that the flow will be distorted.
  • the protrusion length A is preferably 0.5 to 2 mm, but is not limited thereto.
  • the outer diameter of the stylet main body 31 is appropriately set in accordance with the inner diameter Di1 of the cannula tip 11 so that it can be fitted inside the cannula tip 11.
  • the stylet 30 is preferably formed of a non-magnetic material (a material that is not a ferromagnetic material) that does not easily cause halation during MRI (magnetic resonance imaging) imaging.
  • a non-magnetic material a material that is not a ferromagnetic material
  • MRI magnetic resonance imaging
  • CFRP carbon fiber reinforced plastic
  • Co-based alloy a material that is not a ferromagnetic material
  • non-magnetic stainless steel etc., but not limited to this.
  • the stylet hub 32 is in contact with the adapter 20 when the stylet body 31 is inserted through the cannula 10, so that the stylet body 31 protrudes from the tip of the cannula 10 by the protruding length A. Stipulate.
  • the stylet hub portion 32 also functions as a portion that is gripped by the operator when the stylet body portion 31 is inserted through the cannula 10 and when the cannula 10 is removed from the stylet body portion 31.
  • therapeutic substances include anticancer agents, more specifically, alkylating agents such as nimustine, ranimustine, and temozolomide, platinum preparations such as cisplatin, oxaliplatin, and dahaplatin, sulfazine, methotrexate, fluorouracil, fructocin, azathioprine, and pentostatin.
  • the stylet body 31 is inserted from the adapter 20 side of the cannula 10 and the stylet hub 32 is brought into contact with the adapter 20. As a result, the stylet body 31 protrudes from the tip of the cannula 10 by the protruding length A. At this time, the stylet main body 31 penetrates the valve body 22, but the inside of the cannula 10 is maintained fluid-tight by the valve body 22. Then, the syringe 40 is connected to the liquid feeding tube 21. If a check valve or a three-way stopcock is provided at the end of the liquid feeding tube 21, the liquid feeding tube 21 may be connected to the syringe 40 after the cannula 10 is placed in the living tissue.
  • the stylet 30 and the cannula 10 are grasped, and the stylet 30 and the cannula 10 are inserted into the brain parenchyma until the stylet tip 311 reaches the brain tumor in the brain parenchyma or the vicinity of the brain tumor.
  • the stylet most distal portion 311B is located on the central axis of the stylet main body 31, and the stylet tip 311 is rotationally symmetric with respect to the central axis of the stylet main body 31, The stylet 30 and cannula 10 can travel straight through the brain parenchyma and reach the target site with high accuracy.
  • part (taper part 13) from which the outer diameter of the cannula 10 changes is formed in the taper shape, a living tissue can be smoothly spread and the damage of a living tissue can be reduced as much as possible.
  • the stylet most distal portion 311B is formed with a curvature, damage to the brain parenchyma by the stylet most distal portion 311B can be reduced as much as possible.
  • the stylet 30 is removed from the cannula 10.
  • the valve body 22 is closed, and the liquid tightness of the cannula 10 is maintained.
  • a gap having an appropriate size is formed by the protruding length A of the extracted stylet 30.
  • the therapeutic substance is supplied from the syringe 40, and the therapeutic substance is released from the opening at the tip of the cannula 10 through the liquid feeding tube 21 and the cannula 10 at a predetermined injection amount and injection rate, and directly and continuously to the brain tumor.
  • the tapered portion 13 is provided in the cannula 10
  • the backflow of the therapeutic substance along the outer surface of the cannula 10 can be suppressed.
  • side effects due to administration to unnecessary parts, damage to brain tissue, complications such as infections can be suppressed, and safety is improved.
  • the therapeutic substance delivered from the cannula 10 into the brain parenchyma is effectively guided and diffused between the cerebral cortex while maintaining the pressure gradient by suppressing the backflow.
  • the inner diameter Di2 of the cannula base end portion 12 is larger than the inner diameter Di1 of the cannula distal end portion 11, the flow path resistance at the time of liquid feeding is reduced, and the liquid can be fed with a small force. Further, since the stylet 30 as the core material is removed from the cannula 10, the cannula 10 can be flexibly deformed in response to the movement of the living tissue, and the load on the living tissue during long-time use is reduced as much as possible. be able to.
  • the supply of the therapeutic substance by the syringe 40 is stopped, the cannula 10 is removed, and the treatment is completed.
  • the medical device 1 is formed on the outer surface of the cannula 10 of the therapeutic substance by the tubular cannula 10 (tubular body) having different outer diameters of the cannula distal end portion 11 and the cannula proximal end portion 12.
  • the most advanced portion of the solid stylet 30 (core member) protruding from the distal end side of the cannula 10 is located on the central axis so that the living tissue is expanded. It can be inserted to reduce damage to living tissue.
  • the puncture needle structure is formed by, for example, being cut obliquely (in other words, the most distal portion is not located on the central axis).
  • the stylet 30 and the cannula 10 can be inserted straight into the living tissue to reach the target site with high accuracy.
  • the backflow of the therapeutic substance from the cannula 10 it is possible to prevent the leakage of the therapeutic substance to the brain surface, cerebral sulcus, excision cavity, etc. caused mainly by the backflow.
  • Reduce the possibility of complications such as reduced substance distribution efficiency, side effects due to administration to unnecessary parts, brain tissue damage, infections, etc., realizing a more accurate, safe and effective CED method Can contribute.
  • the medical device 1 is provided at the proximal end of the cannula 10 and is capable of inserting and removing the stylet 30 while maintaining fluid tightness, and a therapeutic substance (substance) from the outside inside the cannula 10. Since the adapter 20 (connection part) provided with the liquid feeding tube 21 for supplying to a hole is further provided, after the cannula 10 is detained in a biological tissue, a stylet is maintained while maintaining the liquid tightness in the cannula 10. 30 can be removed from the cannula 10 and the therapeutic substance can be effectively supplied into the cannula 10 via the liquid delivery tube 21.
  • the stylet tip 311 has a rotationally symmetric shape with respect to the central axis, damage to the living tissue can be further reduced, and the stylet 30 and the cannula 10 can be more straightly inserted into the living tissue. it can.
  • the stylet most advanced part 311B is formed with a curvature, damage to the living tissue by the stylet most advanced part 311B can be reduced as much as possible.
  • the cannula can be used to suppress the back flow of the substance while minimizing the damage to the living tissue caused by the most advanced stylet portion 311B.
  • the outer diameter of 10 can be kept small.
  • the tip of the stylet 30 protrudes from 0.5 to 2 mm from the tip of the cannula 10, the protruding length A does not become too short, and damage to living tissue caused by the cannula tip 11 can be suppressed as much as possible.
  • the protruding length A is not too long, and the void formed by the stylet 30 is formed in an appropriate size on the distal end side of the cannula 10, so that the substance to be delivered can be circulated well into the living tissue. .
  • the cannula 10 has a tapered portion 13 whose outer diameter gradually decreases toward the distal end side between the cannula distal end portion 11 and the cannula proximal end portion 12, the cannula 10 is pushed out while suppressing damage to living tissue as much as possible.
  • the cannula 10 can be inserted into the cannula 10 and the tapered portion 13 can suppress the backflow of the substance along the outer surface of the cannula 10.
  • the cannula 10 can reduce the flow path resistance at the time of liquid supply and can supply the liquid with a small force. .
  • the tapered portion 13 is formed at an inclination angle ⁇ of 2 ° to 60 ° with respect to the central axis of the cannula 10, the tapered portion 13 improves the effect of suppressing damage to living tissue, and the taper portion 13 Backflow along the outer surface of the cannula 10 can be suppressed.
  • the tapered portion 13 is formed at an angle of 2 ° to 45 ° with respect to the central axis of the cannula 10, the tapered portion 13 can further improve the effect of suppressing damage to the living tissue and the cannula 10 of the substance by the tapered portion 13. Back flow along the outer surface of the can be suppressed.
  • the stylet 30 is formed of a non-magnetic material, it is possible to prevent halation from occurring during MRI imaging.
  • the cannula 10 since the cannula 10 is used for convection increased delivery of a therapeutic substance (substance) to the tumor, the cannula 10 can be inserted to the target position with high accuracy while suppressing damage to the region where the tumor is formed as much as possible. It becomes possible to effectively deliver the substance.
  • the cannula 10 is used for convection increased delivery of a therapeutic substance (substance) to the brain, the cannula 10 can be inserted to the target position with high accuracy while suppressing damage to the brain as much as possible, and the substance to the brain is effective. Delivery.
  • the outer diameter of the cannula tip is 0.5 mm
  • the inner diameter of the cannula tip is 0.4 mm
  • the length of the cannula tip is 5 mm
  • the outer diameter of the cannula proximal end is 1.1 mm
  • the inner diameter of the cannula proximal end is 0
  • the cannula according to Examples 1 to 7 was manufactured by setting the inclination angle ⁇ of the tapered portion to 90 °, 60 °, 45 °, 30 °, 15 °, 5 °, and 2 °. Polyurethane elastomer was applied as the material for the cannula.
  • the stylet has a solid structure with an outer diameter of 0.35 mm, and the shape of the tip has a radius of curvature R of 0.1 mm and a rotationally symmetric shape with respect to the central axis.
  • the protruding length A of the stylet from the cannula was 1.0 mm.
  • Stainless steel (SUS304) was applied as the stylet material.
  • the test condition is that the insertion symmetry is 0.6% agarose gel, and the stylet is inserted into the agarose gel after inserting the tip, taper, and proximal end of the cannula with the stylet inserted into the cannula.
  • the 0.25 mM bromophenol blue aqueous solution was withdrawn and injected into the agarose gel through a cannula.
  • the injection conditions were 30 ⁇ L / min and 50 minutes.
  • the presence or absence of the backflow was verified by visually observing the color of the aqueous bromophenol blue solution based on whether or not the backflow along the outer surface of the cannula exceeded the tapered portion and reached the proximal end.
  • a piercing resistance test was performed using the cannula and stylet according to Examples 1 to 7 described above.
  • the autograph AGS-1kNX made by Shimadzu Corporation was used, with the stylet inserted into the cannula, the puncture symmetry was 0.6% agarose gel, the puncture speed was 100 mm / min, and the puncture resistance The force was measured.
  • FIG. 5 shows the maximum value of the piercing resistance when the piercing length (stroke) to the agarose gel is 2 mm or more. As shown in FIG. 5, it was confirmed that Example 1 having an inclination angle of 90 ° had the highest piercing resistance, and that Examples 2 to 7 reduced the piercing resistance. The reason why the piercing resistance was measured when the piercing length was 2 mm or later is that the piercing resistance is not stable immediately after piercing less than 2 mm.
  • Example 3 tilt angle 45 °
  • Example 7 tilt angle 2 °
  • FIGS. 5 and 6 in Example 3 (inclination angle 45 °) and Example 7 (inclination angle 2 °), a tapered portion whose outer diameter gradually decreases toward the tip side is provided. It was confirmed that the resistance value of hooking was smaller than that of Example 1 (inclination angle 90 °). Since it is considered that the biological tissue is damaged at the hooked portion, it is considered that the damage to the biological tissue can be further reduced by providing the tapered portion.
  • a tapered portion 13 whose outer diameter gradually decreases toward the distal end side is formed between the cannula distal end portion 11 and the cannula proximal end portion 12. If the outer diameters are different, the tapered portion may not necessarily be formed, and a step portion formed at an inclination angle of 90 ° with respect to the central axis of the cannula may be formed.
  • a separate tube body through which the cannula 10 can be inserted inward may be used.
  • only one tapered portion 13 is provided, but a plurality of tapered portions 13 may be provided along the axial center direction of the cannula.
  • a taper part and a step part may be provided.
  • the medical device 1 delivers a therapeutic substance to a brain tumor
  • the delivery site is not limited to the tumor, and for example, the liver, pancreas, gallbladder, breast, uterus, large intestine It may be a living tissue other than the brain, such as.
  • the medical instrument 1 can be inserted into a non-luminal region that is not a biological lumen (blood vessel, vascular, ureter, etc.) and deliver a substance into a biological tissue.
  • the shape of the tip of the stylet is not particularly limited as long as the leading edge is located on the central axis.
  • the stylet tip 51 does not have a curvature. It may be formed in a conical shape.
  • the stylet tip 61 may be formed in a hemispherical shape.
  • the stylet tip 71 may have a shape in which a plurality of grooves 72 are evenly arranged in the circumferential direction.
  • the stylet 80 may have different outer diameters at the distal end portion and the proximal end portion according to the inner diameter of the cannula 10. In this way, the stylet 80 can contact the inner side of the tapered portion 13 and the cannula proximal end portion 12 of the cannula 10 and more effectively exhibit a function as a core material that imparts rigidity to the cannula 10. .
  • the tip 91 of the cannula 90 may be formed in a tapered shape. With such a structure, it is possible to insert the cannula 90 so as to spread while suppressing damage to the living tissue as much as possible.
  • 1 medical instrument 10,90 cannula (tubular body), 11 Cannula tip, 12 Cannula proximal end, 13 Taper part, 20 Adapter (connection part), 21 Liquid feeding tube, 22 Disc, 30, 80 stylet (core part), 31 Stylet body, 311 Stylet tip, 311B Stylet cutting edge, 51, 61, 71 Stylet tip, Di1 inner diameter of the cannula tip, Di2 inner diameter of the cannula proximal end, Do1 Cannula tip outer diameter, The outer diameter of the proximal end of the Do2 cannula, R radius of curvature, ⁇ Tilt angle.

Abstract

　物質を生体組織内へ送達させるための管状体の外面に沿う物質の逆流を抑制しつつ、管状体を挿通させる際の生体組織の損傷を低減させることができ、さらに管状体を目的部位へ高精度に到達させることができる医療用器具を提供する。　生体組織の非管腔領域へ挿通させて物質を生体組織内へ送達するための医療用器具（１）であって、先端部と基端部の外径が異なる管状のカニューレ（１０）と、前記カニューレ（１０）の内孔を貫通して前記カニューレ（１０）の先端側から突出し、中実構造であり、かつ最先端部が中心軸上に位置しているスタイレット（３０）と、を有する。

Description

医療用器具
　本発明は、生体組織内への物質の持続的な送達、特に脳実質内への治療用物質の対流増加送達に用いられる医療用器具に関するものである。
　近年、悪性神経膠腫（膠芽腫、退形成星細胞腫等）に対しては、手術療法、放射線療法に加え、化学療法、免疫療法、遺伝子治療、分子標的療法等の各種治療法が試みられており、神経膠腫を含む悪性脳腫瘍の治療成績は改善している。しかし、最も悪性度の高い膠芽腫では、５年生存率が約７％と低く、いまだあらゆる癌の中で最も予後不良である（非特許文献１）。
　悪性神経膠芽腫に対する治療の基本は、外科手術による腫瘍の可及的切除である。しかし、脳は部位によりさまざまな機能を果たしているため、腫瘍を十分に切除できない場合が多い。特に、悪性神経膠芽腫では、腫瘍細胞が周辺脳組織へ浸潤していることから、組織レベルでの全摘出は不可能である。そのため、悪性神経膠芽腫の治療成績改善には、術後補助療法として放射線療法や化学療法などが不可欠である。
　悪性神経膠腫に対する化学療法は、その有用性が立証されているにもかかわらず、治療効果はいまだ十分とはいえない。脳腫瘍では、治療薬剤を静脈内投与するにあたり、治療薬剤を血液脳関門（Ｂｌｏｏｄ　Ｂｒａｉｎ　Ｂａｒｒｉｅｒ：ＢＢＢ）を介して透過させるため、透過性という固有の問題があり、適用可能な薬剤が限られている。さらに、ＢＢＢの透過性が得られたとしても、薬剤による全身への副作用に対する懸念から、薬剤投与量が制限され、腫瘍部位において有効な薬剤濃度を確保することができない。
　上記のような悪性神経膠腫に対する化学療法の課題を克服するための新たな薬剤投与法として、対流増加送達（Ｃｏｎｖｅｃｔｉｏｎ－Ｅｎｈａｎｃｅｄ　Ｄｅｌｉｖｅｒｙ：ＣＥＤ）法が考案されている（例えば、特許文献１を参照）。ＣＥＤ法とは、脳実質内に定位的に留置したカテーテルから微量注入ポンプを用いて薬剤を能動的に注入する局所化学療法である。従来の中枢神経系への局所投与技術では、腫瘍摘出腔への腔内投与であれ、脳内留置型の局所化学療法剤であれ、薬剤の分布は物質の拡散に依存していた。物質の拡散は、濃度勾配や組織性状によって規定され、拡散性の良い低分子化合物であっても、毛細血管への吸収や代謝によりその範囲は数ｍｍに留まると考えられている。これは、悪性神経膠腫の再発の８０～９０％が初発病巣から２ｃｍ以内の部位に起こることに対し不十分である（非特許文献２を参照）。一方、ＣＥＤ法では、注入中の圧勾配を維持して脳質間にバルクフロー（ｂｕｌｋ　ｆｌｏｗ）を誘導し注入物質の拡散を強化する。従って、従来の局所投与法と比較して薬剤をより均質に高濃度で広い範囲に分布させることができる。また、薬剤の脳内分布は注入量と注入速度により制御可能であり、静脈からの全身投与と比較して投与量を少なくすることも可能なため、全身の副作用を問題のないレベルに抑えることが可能である。ＣＥＤ法により投与可能な薬剤は多岐にわたり、これまでに様々な薬剤の投与がラット脳腫瘍移植モデルにおいて試みられ、その有効性が報告されている。このような利点から、ＣＥＤ法は、脳腫瘍のみならず、パーキンソン病、アルツハイマー病やてんかんの治療法として期待されている。
　しかし、ＣＥＤ法を広く臨床応用するには、いくつかの課題が残されている。そのひとつは、脳内（脳実質内）に留置したカテーテルの外面に沿って起こる薬剤の逆流である。カテーテルに沿った逆流は、カテーテル先端部の径が太く、また投与速度が速いほど起こりやすい。そのため、ＣＥＤ法におけるカテーテルの径は細く、薬剤の注入速度は０．５～１０μｌ／分と非常に低速である。従って、治療有効量とするためには長時間の投与にならざるを得ず、場合によっては数日かけての注入が必要となる。この間、患者の自由を長期間にわたり制限するだけでなく、患者の体動によってカテーテルの先端位置にずれを生じたり、カテーテルが抜けたりするなどの危険を生じる。これらは、不必要な部位への投薬による副作用や、脳組織の損傷、感染症等の合併症の原因となるので、好ましくない（非特許文献３を参照）。また、ＣＥＤ法において、薬剤が逆流して脳表、脳溝、摘出腔などに一度漏出してしまうと、圧勾配の維持が困難となり、それ以上の拡散が望めなくなる。従って、より正確で安全かつ効果的なＣＥＤ法の実現のために、薬剤の逆流を防止することのできるカテーテルを提供することが望まれている。
　薬剤の逆流を防止するカテーテルとして、例えば特許文献１では、末端付近に外径が変化する段構造を有するカニューレと薬剤送達システムが開示されている。この技術では、実質的に一定な内径を有する管に外径が基端部から末端部にかけて減少するように配置された多段の段構造を設けることで、薬剤の逆流を防止する。
米国特許出願公開第２００７／００８８２９５号明細書
Ｔｈｅ　Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ　ｏｆ　Ｂｒａｉｎ　Ｔｕｍｏｒ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｊａｐａｎ：　Ｒｅｐｏｒｔ　ｏｆ　ｂｒａｉｎ　ｔｕｍｏｒ　ｒｅｇｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｊａｐａｎ　（１９８４－２０００）　１２ｔｈ　ｅｄｉｔｉｏｎ．　Ｎｅｕｒｏ　Ｍｅｄ　Ｃｈｉｒ　４９　Ｓｕｐｐｌ：　１－１０１，　２００３． Ｈｏｃｈｂｅｒｇ　ＦＨ．　ａｎｄ　Ｐｒｕｉｔｔ　Ａ：　Ａｓｓｕｍｐｔｉｏｎｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ　ｏｆ　ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ．　Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ　３０：　９０７－９１１，　１９８０． Ｌｉｄａｒ　Ｚ，　Ｍａｒｄｏｒ　Ｙ，　ｅｔ　ａｌ：　Ｃｏｎｖｅｃｔｉｏｎ－ｅｎｈａｎｃｅｄ　ｄｅｌｉｖｅｒｙ　ｏｆ　ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ　ｍａｌｉｇｎａｎｔ　ｇｌｉｏｍａ：　ａ　Ｐｈａｓｅ　Ｉ／ＩＩ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｓｔｕｄｙ．　Ｊ　Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．　１００：　４７２－４７９，　２００４．
　しかし、特許文献１に記載のカニューレ（管状体）では、カニューレの先端部および段においてカニューレの穿刺抵抗が大きくなり、脳組織の損傷を大きくする原因となり得る。
　本発明は上述した課題を解決するものであり、物質を生体組織内へ送達させるための管状体の外面に沿う物質の逆流を抑制しつつ、管状体を挿通させる際の生体組織の損傷を低減させることができ、さらに管状体を目的部位へ高精度に到達させることができる医療用器具を提供することを目的とする。
　上記目的を達成する本発明に係る医療用器具は、生体組織の非管腔領域へ挿通させて物質を生体組織内へ送達するための医療用器具であって、先端部と基端部の外径が異なる管状体と、前記管状体の内孔を貫通して前記管状体の先端側から突出し、中実構造であり、かつ最先端部が中心軸上に位置している芯材部と、を有する。
　上記のように構成した医療用器具は、先端部と基端部の外径が異なる管状体によって、物質の管状体の外面に沿う逆流を抑制できるとともに、管状体の先端側から突出する中実構造の芯材部の最先端部が中心軸上に位置しているため、生体組織を押し広げるように挿通させて生体組織の損傷を低減させることができ、かつ生体組織内に管状体をまっすぐ挿通させて、目的部位へ高精度に到達させることができる。
　前記管状体の基端に設けられ、液密を維持しつつ前記芯材部を挿通および抜去可能な弁体と、外部から前記物質を前記管状体の内孔へ供給するための送液チューブと、を備えた接続部をさらに有するようにすれば、管状体を生体組織内に留置させた後に、管状体内の液密を維持しつつ芯材部を管状体から抜去し、送液チューブを介して物質を管状体内へ効果的に供給することができる。
　前記芯材部の先端部が中心軸に対して回転対称形状であるようにすれば、生体組織の損傷をより低減させることができ、かつ生体組織内に管状体をよりまっすぐ挿通させることができる。
　前記芯材部の先端部が曲率を有して形成されるようにすれば、芯材部の先端部による生体組織の損傷を極力低減させることができる。
　前記芯材部の先端部の曲率半径が０．１ｍｍ～１．０ｍｍであるようにすれば、芯材部の先端部による生体組織の損傷を極力低減させつつ、物質の逆流を抑制するために管状体の外径を小さく維持することができる。
　前記芯材部の先端が、管状体の先端から０．５～２ｍｍ突出しているようにすれば、突出長さが短くなりすぎず、管状体の先端部により生じる生体組織の損傷を極力抑制できるとともに、突出長さが長すぎず、管状体の先端側に芯材部によって形成される空隙部が適切な大きさで形成されて、送達される物質を生体組織内へ良好に流通させることができる。
　前記管状体が、先端部および基端部の間に外径が先端側へ向かって漸次的に減少するテーパー部を有するようにすれば、生体組織の損傷を極力抑えつつ押し広げるように管状体を挿通させることが可能となるとともに、テーパー部によって物質の管状体の外面に沿う逆流を抑制できる。
　前記管状体は、基端部の内径が先端部の内径よりも大きいようにすれば、送液時の流路抵抗を減少させて、小さな力で送液することが可能となる。
　前記管状体は、先端部および基端部の間に外径が先端側へ向かって前記管状体の中心軸に対して２°～６０°の角度で漸次的に減少するテーパー部を有するようにすれば、生体組織の損傷を抑える効果をより向上させつつ、テーパー部によって物質の管状体の外面に沿う逆流を抑制できる。
　前記テーパー部は、前記管状体の中心軸に対して、２°～４５°の角度で形成されるようにすれば、生体組織の損傷を抑える効果をさらに向上させつつ、テーパー部によって物質の管状体の外面に沿う逆流を抑制できる。
　前記芯材部が、非磁性体で形成されるようにすれば、ＭＲＩ造影時にハレーションを起こさないようにすることがでる。
　前記管状体は、腫瘍への物質の対流増加送達に用いられるようにすれば、腫瘍が形成される領域の損傷を極力抑えつつ目的位置まで高精度に挿通させることができるとともに、腫瘍へ物質を効果的に送達させることが可能となる。
　前記管状体は、脳への物質の対流増加送達に用いられるようにすれば、脳の損傷を極力抑えつつ目的位置まで高精度に挿通させることができるとともに、脳への物質を効果的に送達させることが可能となる。
本実施形態に係る医療用器具を示す平面図である。 カニューレにスタイレットを挿通させた際を示す平面図である。 カニューレに挿通されたスタイレットの先端部を示す拡大平面図である。 本実施形態に係る医療用器具を用いて治療用物質を脳内へ送達する際を示す概略図である。 刺通抵抗試験においてアガロースゲルへスタイレットおよびカニューレを挿通させた際の刺通抵抗力の最大値を示すグラフである。 刺通抵抗試験においてアガロースゲルへスタイレットおよびカニューレを挿通させた際のストロークに対する刺通抵抗力を示すグラフである。 スタイレットの変形例を示す平面図である。 スタイレットの他の変形例を示す平面図である。 スタイレットの更に変形例を示す平面図である。 スタイレットの更に変形例を示す平面図である。 カニューレの変形例を示す平面図である。
　以下、図面を参照して、本発明の実施の形態を説明する。なお、図面の寸法比率は、説明の都合上、誇張されて実際の比率とは異なる場合がある。
なお、以下の説明において、カニューレの手元側を「基端側」、挿通される側を「先端側」と称す。また、「カニューレ」とは、医療用に使用される管体を含むものを表すものである。カニューレは治療用に限定されず、例えば検査用であってもよい。
　本実施形態に係る医療用器具１は、脳内の例えば脳腫瘍へ治療用物質を送達する対流増加送達（ＣＥＤ）法に用いられる。ＣＥＤ法とは、脳実質内に定位的に留置したカニューレ１０（管状体）を介して薬剤を微量ずつ、能動的かつ持続的に加圧しながら注入することで、圧勾配を維持し、対流を発生させ、これにより生じる流れを利用して組織間隙に広範で高濃度に薬剤を分布させる局所化学療法である。
　本医療用器具１は、図１に示すように、脳実質に挿通されて治療用物質を送達させるための管状のカニューレ１０（管状体）と、カニューレ１０の基端に連結されたアダプター２０（接続部）と、カニューレ１０の内孔を貫通するようにカニューレ１０に挿嵌可能なスタイレット３０（芯材部）と、を備えている。
　カニューレ１０は、外径が異なるカニューレ先端部１１およびカニューレ基端部１２と、カニューレ先端部１１およびカニューレ基端部１２の間に外径が先端側へ向かって漸次的に減少するテーパー部１３とを有する。カニューレ先端部１１の外径Ｄｏ１は、カニューレ基端部１２の外径Ｄｏ２よりも小さく、カニューレ先端部１１の内径Ｄｉ１は、カニューレ基端部１２の内径Ｄｉ２よりも小さい。テーパー部１３の外径Ｄｏ３および内径Ｄｉ３は、カニューレ基端部１２からカニューレ先端部１１へ向かって漸次的に減少して形成される。
　カニューレ先端部１１の外径Ｄｏ１は、好ましくは０．３～１．５ｍｍであるが、これに限定されない。カニューレ基端部１２の外径Ｄｏ２は、好ましくは０．５～２．０ｍｍであるが、これに限定されない。カニューレ先端部１１およびカニューレ基端部１２の外径Ｄｏ１およびＤｏ２は、小さいほど外面に沿う逆流を抑制できるとともに脳実質の損傷を低減できるが、上記範囲未満になると治療用物質の送達量が少量に限定される。
　カニューレ先端部１１の内径Ｄｉ１は、好ましくは０．１～１．４ｍｍであるが、これに限定されない。カニューレ基端部１２の内径Ｄｉ２は、好ましくは０．４～１．８ｍｍであるが、これに限定されない。カニューレ基端部１２の内径Ｄｉ２が、カニューレ先端部１１の内径Ｄｉ１よりも大きく形成されることで、同一の内径を有する場合よりも送液時の流路抵抗を減少させて、小さな力で送液することが可能となる。
　カニューレ先端部１１の長さＬ１は、好ましくは１～１０ｍｍであるが、これに限定されない。カニューレ基端部１２の長さＬ２は、好ましくは４０～２００ｍｍであるが、これに限定されない。テーパー部の長さＬ３は、カニューレ先端部１１の外径Ｄｏ１、カニューレ基端部１２の外径Ｄｏ２、および傾斜角度αにより決定される。
　テーパー部１３は、カニューレ１０の外面に沿う治療用物質の逆流を抑制する機能を発揮する。テーパー部１３の外径Ｄｏ３および内径Ｄｉ３は、好ましくは、カニューレ１０の中心軸に対して２°～６０°の角度で漸次的に減少し、より好ましくは、２°～４５°の角度で漸次的に減少して形成される。テーパー部１３の角度が６０°を超えると、脳実質の損傷が大きくなり、テーパー部１３の角度が２°未満になると、テーパー部１３における逆流の効果が減少する可能性がある。
　カニューレ１０は、可撓性を有する材料により構成され、例えばポリウレタンエラストマー、ポリアミドエラストマー、ポリエステルエラストマー、ポリ塩化ビニル、シリコーンエラストマー等を好適に適用できるが、これに限定されない。
　アダプター２０は、カニューレ１０の基端に連結されており、外部から治療用物質をカニューレ１０の内孔へ供給するための送液チューブ２１と、内部に液密を維持するための弁体２２とを備えている。
　弁体２２は、液密を維持しつつカニューレ１０にスタイレット３０を挿通可能であり、かつスタイレット３０をカニューレ１０から抜去した際には閉じて、カニューレ１０の液密を維持することができる。
　送液チューブ２１は、治療用物質を注入するためのシリンジ４０の筒先４１を挿嵌可能となっている。なお、送液チューブ２１のシリンジ４０が接続される端部に、逆止弁や三方活栓等が設けられてもよい。シリンジ４０は、微量注入ポンプ４５（図４を参照）に取り付けられて、予め設定された注入量および注入速度で治療用物質を送り出すことができる。
　スタイレット３０は、カニューレ１０を脳実質へ挿通させる際に、可撓性を有するカニューレ１０に剛性を付与する芯材として機能するものであり、スタイレット本体部３１と、スタイレットハブ部３２とを有している。
　スタイレット本体部３１は、中実構造の線材であり、図２，３に示すように、カニューレ１０に挿通させた際にカニューレ１０の先端側から突出する。スタイレット本体部３１の、カニューレ１０の先端側から突出する部位には、スタイレット先端部３１１が形成される。スタイレット先端部３１１は、先端側へ向かって外径が減少する円錐形状部３１１Ａと、円錐形状部３１１Ａの先端側で曲率を備えて形成されるスタイレット最先端部３１１Ｂとを有している。スタイレット最先端部３１１Ｂは、スタイレット本体部３１の中心軸上に位置している。また、スタイレット先端部３１１は、スタイレット本体部３１の中心軸に対して回転対称形状となっている。なお、回転対称とは、ある形状を中心軸を中心として所定の角度で回転させた際に、元の形状に重なる性質を意味する。スタイレット最先端部３１１Ｂが曲率を有して形成されることで、スタイレット最先端部３１１Ｂによる脳実質の損傷を極力低減させることができる。スタイレット最先端部３１１Ｂの曲率半径Ｒは、０．１ｍｍ～１．０ｍｍであることが好ましいが、これに限定されない。
　スタイレット本体部３１をカニューレ１０に挿通させた際に、スタイレット本体部３１は、カニューレ１０の先端から突出長さＡだけ突出する。突出長さＡが短すぎると、カニューレ１０の先端部位によって脳実質を押し広げることになり、脳実質の損傷が大きくなる可能性がある。また、突出長さＡが長すぎると、カニューレ１０からスタイレット３０を抜去した後に、カニューレ１０よりも先端側にスタイレット３０によって形成される空隙部が広くなりすぎ、送達される治療用物質等の流れが歪となる可能性がある。突出長さＡは、０．５～２ｍｍであることが好ましいが、これに限定されない。
　スタイレット本体部３１の外径は、カニューレ先端部１１の内径Ｄｉ１に対応して、カニューレ先端部１１の内側に嵌合可能な寸法で適宜設定される。
　スタイレット３０は、ＭＲＩ（ｍａｇｎｅｔｉｃ　ｒｅｓｏｎａｎｃｅ　ｉｍａｇｉｎｇ、磁気共鳴画像）造影時にハレーションを起こしにくい非磁性体（強磁性体ではない材料）で形成されることが好ましく、例えば、チタン、セラミック、炭素繊維強化プラスチック（ＣＦＲＰ）、Ｃｏ系合金、非磁性ステンレス鋼等で形成されるが、これに限定されない。
　スタイレットハブ部３２は、スタイレット本体部３１をカニューレ１０に挿通させた際に、アダプター２０と接することで、スタイレット本体部３１がカニューレ１０の先端から突出長さＡだけ突出した適正状態を規定する。また、スタイレットハブ部３２は、スタイレット本体部３１をカニューレ１０に挿通させる際、およびスタイレット本体部３１からカニューレ１０を抜去する際に、操作者が把持する部位としても機能する。
　治療用物質としては、例えば抗癌剤、より具体的には、ニムスチン、ラニムスチン、テモゾロミド等のアルキル化剤、シスプラチン、オキサリプラチン、ダハプラチン等の白金製剤、スルファジン、メソトレキセート、フルオロウラシル、フルトシン、アザチオプリン、ペントスタチン等の代謝拮抗剤、イリノテカン、ドキソルビシン、レボフロキサシン等のトポイソメラーゼ阻害薬、パクリタキセル、ドタキセル等の微小管脱重合阻害薬、ドキソルビシン、エピルビシン、ブレオマイシン等の抗腫瘍性抗生物質、イマチニブ、ゲフィニチブ、スニチニブ、セツキシマブ、トラツズマブ等の分子標的薬等が挙げられるが、これらに限定されない。
　次に、本実施形態に係る医療用器具１の作用を説明する。
　始めに、スタイレット本体部３１をカニューレ１０のアダプター２０側から挿通させ、スタイレットハブ部３２をアダプター２０に当接させる。これにより、スタイレット本体部３１が、カニューレ１０の先端から突出長さＡだけ突出する。このとき、スタイレット本体部３１が弁体２２を貫通するが、カニューレ１０の内部は弁体２２によって液密に維持される。そして、送液チューブ２１にシリンジ４０を接続する。なお、送液チューブ２１の端部に逆止弁や三方活栓等が設けられるのであれば、カニューレ１０を生体組織内に留置した後に、送液チューブ２１をシリンジ４０に接続してもよい。
　次に、スタイレット３０およびカニューレ１０を把持し、脳実質内における脳腫瘍、若しくは脳腫瘍の近傍へスタイレット先端部３１１が到達するまで、スタイレット３０およびカニューレ１０を脳実質に挿通させる。このとき、スタイレット最先端部３１１Ｂがスタイレット本体部３１の中心軸上に位置し、またスタイレット先端部３１１がスタイレット本体部３１の中心軸に対して回転対称形状となっているため、スタイレット３０およびカニューレ１０が脳実質内をまっすぐ進み、目的部位へ高精度に到達させることができる。また、カニューレ１０の外径が変化する部位（テーパー部１３）がテーパー状に形成されているため、生体組織が円滑に押し広げられて、生体組織の損傷を極力低減させることができる。また、スタイレット最先端部３１１Ｂが曲率を有して形成されることで、スタイレット最先端部３１１Ｂによる脳実質の損傷を極力低減させることができる。
　次に、図４に示すように、スタイレット３０をカニューレ１０から抜去する。このとき、弁体２２が閉じ、カニューレ１０の液密が維持される。カニューレ１０の先端側には、抜去されたスタイレット３０の突出長さＡによって、適正な大きさの空隙部が形成される。
　この後、シリンジ４０から治療用物質を供給し、送液チューブ２１およびカニューレ１０を通してカニューレ１０の先端の開口部から治療用物質を所定の注入量および注入速度で放出し、脳腫瘍へ直接的かつ持続的に投与する。この際、カニューレ１０にテーパー部１３が設けられているため、治療用物質のカニューレ１０の外面に沿う逆流を抑制することができる。これにより、不必要な部位への投薬による副作用や、脳組織の損傷、感染症等の合併症を抑制でき、安全性が向上する。カニューレ１０から脳実質内へ送達された治療用物質は、逆流が抑制されることで圧勾配が維持されて脳質間へ効果的に誘導されて拡散される。また、カニューレ基端部１２の内径Ｄｉ２が、カニューレ先端部１１の内径Ｄｉ１よりも大きいため、送液時の流路抵抗が減少して、小さな力で送液することができる。また、カニューレ１０から芯材としてのスタイレット３０が抜去されているため、カニューレ１０が生体組織の運動に対応して柔軟に変形可能であり、長時間の使用における生体組織への負荷を極力減らすことができる。
　治療用物質の投与が完了した後には、シリンジ４０による治療用物質の供給を停止し、カニューレ１０を抜去して、治療が完了する。
　以上のように、本実施形態に係る医療用器具１は、カニューレ先端部１１とカニューレ基端部１２の外径が異なる管状のカニューレ１０（管状体）によって、治療用物質のカニューレ１０の外面に沿う逆流を抑制できるとともに、カニューレ１０の先端側から突出する中実構造のスタイレット３０（芯材部）の最先端部が中心軸上に位置しているために、生体組織を押し広げるように挿通させて生体組織の損傷を低減させることができる。さらに、スタイレット３０の最先端部が中心軸上に位置しているために、例えば斜めに切断されて形成される（言い換えれば最先端部が中心軸上に位置していない）穿刺針構造と比較して、生体組織内にスタイレット３０およびカニューレ１０をまっすぐ挿通させて、目的部位へ高精度に到達させることができる。また、カニューレ１０からの治療用物質の逆流を抑制することで、逆流を主な原因とする脳表、脳溝、摘出腔などへの治療用物質の漏出を防止することができるので、治療用物質の分布効率の低下や、不必要な部位への投薬による副作用、脳組織の損傷、感染症等の合併症が発生する可能性を低減させ、より正確で安全かつ効果的なＣＥＤ法の実現に寄与できる。
　また、医療用器具１が、カニューレ１０の基端に設けられるとともに液密を維持しつつスタイレット３０を挿通および抜去可能な弁体２２と、外部から治療用物質（物質）をカニューレ１０の内孔へ供給するための送液チューブ２１と、を備えたアダプター２０（接続部）をさらに有するため、カニューレ１０を生体組織内に留置させた後に、カニューレ１０内の液密を維持しつつスタイレット３０をカニューレ１０から抜去し、送液チューブ２１を介して治療用物質をカニューレ１０内へ効果的に供給することができる。
　また、スタイレット先端部３１１が中心軸に対して回転対称形状であるため、生体組織の損傷をより低減させることができ、かつ生体組織内にスタイレット３０およびカニューレ１０をよりまっすぐ挿通させることができる。
　また、スタイレット最先端部３１１Ｂが曲率を有して形成されるため、スタイレット最先端部３１１Ｂによる生体組織の損傷を極力低減させることができる。
　また、スタイレット最先端部３１１Ｂの曲率半径Ｒが０．１ｍｍ～１．０ｍｍであるため、スタイレット最先端部３１１Ｂによる生体組織の損傷を極力低減させつつ、物質の逆流を抑制するためにカニューレ１０の外径を小さく維持することができる。
　また、スタイレット３０の先端が、カニューレ１０の先端から０．５～２ｍｍ突出しているため、突出長さＡが短くなりすぎず、カニューレ先端部１１により生じる生体組織の損傷を極力抑制できるとともに、突出長さＡが長すぎず、カニューレ１０の先端側にスタイレット３０によって形成される空隙部が適切な大きさで形成されて、送達される物質を生体組織内へ良好に流通させることができる。
　また、カニューレ１０が、カニューレ先端部１１およびカニューレ基端部１２の間に外径が先端側へ向かって漸次的に減少するテーパー部１３を有するため、生体組織の損傷を極力抑えつつ押し広げるようにカニューレ１０を挿通させることが可能となるとともに、テーパー部１３によって、物質のカニューレ１０の外面に沿う逆流を抑制できる。
　また、カニューレ１０は、カニューレ基端部１２の内径Ｄｉ２がカニューレ先端部１１の内径Ｄｉ１よりも大きいため、送液時の流路抵抗を減少させて、小さな力で送液することが可能となる。
　また、テーパー部１３が、カニューレ１０の中心軸に対して、２°～６０°の傾斜角度αで形成されるため、生体組織の損傷を抑える効果をより向上させつつ、テーパー部１３によって物質のカニューレ１０の外面に沿う逆流を抑制できる。
　また、テーパー部１３が、カニューレ１０の中心軸に対して、２°～４５°の角度で形成されるため、生体組織の損傷を抑える効果をさらに向上させつつ、テーパー部１３によって物質のカニューレ１０の外面に沿う逆流を抑制できる。
　また、スタイレット３０が非磁性体で形成されるため、ＭＲＩ造影時にハレーションを起こさないようにすることがでる。
　また、カニューレ１０が、腫瘍への治療用物質（物質）の対流増加送達に用いられるため、腫瘍が形成される領域の損傷を極力抑えつつ目的位置まで高精度に挿通させることができるとともに、腫瘍へ物質を効果的に送達させることが可能となる。
　また、カニューレ１０が、脳への治療用物質（物質）の対流増加送達に用いられるため、脳の損傷を極力抑えつつ目的位置まで高精度に挿通させることができるとともに、脳への物質を効果的に送達させることが可能となる。
　カニューレ先端部の外径を０．５ｍｍ、カニューレ先端部の内径を０．４ｍｍ、カニューレ先端部の長さを５ｍｍ、カニューレ基端部の外径を１．１ｍｍ、カニューレ基端部の内径を０．８ｍｍとし、テーパー部の傾斜角度αを９０°、６０°、４５°、３０°、１５°、５°、２°として、実施例１～７に係るカニューレを作製した。カニューレの材料には、ポリウレタンエラストマーを適用した。
　スタイレットは、外径が０．３５ｍｍの中実構造とし、先端部の形状を、曲率半径Ｒが０．１ｍｍで中心軸に対して回転対称形状とした。スタイレットのカニューレからの突出長さＡは、１．０ｍｍとした。スタイレットの材料には、ステンレス鋼（ＳＵＳ３０４）を適用した。
　上記の実施例１～７に係るカニューレおよびスタイレットを用いて、逆流防止効果を検証する試験を行った。試験条件は、挿通対称を０．６％アガロースゲルとし、カニューレにスタイレットを挿入させた状態で、カニューレの先端部、テーパー部および基端部をアガロースゲル内へ挿通させた後、スタイレットを抜去し、０．２５ｍＭブロモフェノールブルー水溶液を、カニューレを通してアガロースゲル内へ注入した。注入条件は、３０μＬ／分で５０分とした。注入終了後、ブロモフェノールブルー水溶液の色を目視することにより、カニューレの外面に沿う逆流がテーパー部を超えて基端部まで達するか否かにより、逆流の有無を検証した。
　結果として、実施例１～７の全てで、カニューレの外面に沿う逆流は観察されなかった。したがって、実施例１のように傾斜角度αを９０°（直角）とせずとも、テーパー部を設けることで十分な逆流防止効果を発揮し得ることが確認された。
　次に、上記の実施例１～７に係るカニューレおよびスタイレットを用いて、刺通抵抗試験を行った。試験では、島津製作所製のオートグラフＡＧＳ－１ｋＮＸを用い、カニューレにスタイレットを挿入させた状態で、刺通対称を０．６％アガロースゲルとし、刺通速度を１００ｍｍ／分として、刺通抵抗力を計測した。
　アガロースゲルへの刺通長さ（ストローク）が２ｍｍ以降の刺通抵抗力の最大値を、図５に示す。図５のように、傾斜角度９０°の実施例１が最も刺通抵抗力が大きく、実施例２～７において、刺通抵抗力が低減されることが確認された。なお、刺通長さが２ｍｍ以降における刺通抵抗力を計測したのは、２ｍｍ未満の刺通直後では、刺通抵抗力が安定しないためである。
　次に、実施例１（傾斜角度９０°）、実施例３（傾斜角度４５°）、実施例７（傾斜角度２°）の、刺通長さ（ストローク）に対する刺通抵抗力の変化を、図６に示す。図５、６のように、実施例３（傾斜角度４５°）、実施例７（傾斜角度２°）では、外径が先端側へ向かって漸次的に減少するテーパー部が設けられることで、実施例１（傾斜角度９０°）よりも引っ掛かりの抵抗値が少なくなることが確認された。引っ掛かった部分で生体組織に損傷が与えられると考えることから、テーパー部を設けることにより、生体組織への損傷をより軽減できると考えられる。
　なお、本発明は、上述した実施形態のみに限定されるものではなく、本発明の技術的思想内において当業者により種々変更が可能である。例えば、本実施形態では、カニューレ先端部１１およびカニューレ基端部１２の間に外径が先端側へ向かって漸次的に減少するテーパー部１３が形成されているが、先端部および基端部の外径が異なれば必ずしもテーパー部が形成されなくてもよく、カニューレの中心軸に対する傾斜角度が９０°で形成される段部が形成されてもよい。
　また、スタイレット３０を挿通させたカニューレ１０を脳実質まで導くために、カニューレ１０を内側へ挿通可能な別途の管体が用いられてもよい。
　また、本実施形態では、テーパー部１３は１つのみ設けられているが、カニューレの軸心方向に沿って複数設けられてもよい。複数設けられることで、治療用物質の逆流を抑制する効果を向上させることができる。また、テーパー部および段部の両方が設けられてもよい。
　また、本実施形態に係る医療用器具１は、脳腫瘍へ治療用物質を送達しているが、送達する部位は、腫瘍に限定されず、また、例えば肝臓、膵臓、胆のう、乳房、子宮、大腸等の脳以外の生体組織であってもよい。医療用器具１は、生体管腔（血管、脈管、尿管等）ではない非管腔領域へ挿通させて、物質を生体組織内へ送達することができる。
　また、スタイレットは、最先端部が中心軸上に位置していれば、先端部の形状は特に限定されず、例えば、図７に示すように、スタイレット先端部５１が、曲率を有しない円錐形状で形成されてもよい。また、図８に示すように、スタイレット先端部６１が、半球形状で形成されてもよい。また、図９に示すように、スタイレット先端部７１が、複数の溝７２が周方向に均等に並んで形成される形状であってもよい。
　また、図１０に示すように、スタイレット８０が、カニューレ１０の内径に合わせて、先端部位と基端部位で外径が異なってもよい。このようにすれば、スタイレット８０が、カニューレ１０のテーパー部１３およびカニューレ基端部１２の内側と接し、カニューレ１０に剛性を付与する芯材としての機能をより効果的に発揮することができる。
　また、図１１に示すように、カニューレ９０の先端部９１が、テーパー形状で形成されてもよい。このような構造とすれば、生体組織の損傷を極力抑えつつ押し広げるようにカニューレ９０を挿通させることが可能となる。
　　１　　医療用器具、
　　１０，９０　　カニューレ（管状体）、
　　１１　　カニューレ先端部、
　　１２　　カニューレ基端部、
　　１３　　テーパー部、
　　２０　　アダプター（接続部）、
　　２１　　送液チューブ、
　　２２　　弁体、
　　３０，８０　　スタイレット（芯材部）、
　　３１　　スタイレット本体部、
　　３１１　　スタイレット先端部、
　　３１１Ｂ　　スタイレット最先端部、
　　５１，６１，７１　　スタイレット先端部、
　　Ｄｉ１　　カニューレ先端部の内径、
　　Ｄｉ２　　カニューレ基端部の内径、
　　Ｄｏ１　　カニューレ先端部の外径、
　　Ｄｏ２　　カニューレ基端部の外径、
　　Ｒ　　曲率半径、
　　α　　傾斜角度。

Claims (13)

  1. 　生体組織の非管腔領域へ挿通させて物質を生体組織内へ送達するための医療用器具であって、
    　先端部と基端部の外径が異なる管状体と、
    　前記管状体の内孔を貫通して前記管状体の先端側から突出し、中実構造であり、かつ最先端部が中心軸上に位置している芯材部と、を有する医療用器具。
  2. 　前記管状体の基端に設けられ、液密を維持しつつ前記芯材部を挿通および抜去可能な弁体と、
    　外部から前記物質を前記管状体の内孔へ供給するための送液チューブと、を備えた接続部をさらに有する請求項１に記載の医療用器具。
  3. 前記芯材部の先端部が中心軸に対して回転対称形状である請求項１または２に記載の医療用用具。
  4. 　前記芯材部の先端部が曲率を有して形成される請求項３に記載の医療用器具。
  5. 　前記芯材部の先端部の曲率半径が０．１ｍｍ～１．０ｍｍである請求項４に記載の医療用器具。
  6. 　前記芯材部の先端が、管状体の先端から０．５～２ｍｍ突出している請求項１～５のいずれか１項に記載の医療用器具。
  7. 　前記管状体は、先端部および基端部の間に外径が先端側へ向かって漸次的に減少するテーパー部を有する請求項１～６のいずれか１項に記載の医療用器具。
  8. 　前記管状体は、基端部の内径が先端部の内径よりも大きい請求項１～７のいずれか１項に記載の医療用器具。
  9. 　前記管状体は、先端部および基端部の間に外径が先端側へ向かって前記管状体の中心軸に対して２°～６０°の角度で漸次的に減少するテーパー部を有する請求項１～８のいずれか１項に記載の医療用器具。
  10. 　前記テーパー部は、前記管状体の中心軸に対して、２°～４５°の角度で形成される請求項９に記載の医療用器具。
  11. 　前記芯材部は、非磁性体で形成される請求項１～１０のいずれか１項に記載の医療用器具。
  12. 　前記管状体は、腫瘍への物質の対流増加送達に用いられる請求項１～１１のいずれか１項に記載の医療用器具。
  13. 　前記管状体は、脳への物質の対流増加送達に用いられる請求項１～１２のいずれか１項に記載の医療用器具。
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