DE102014209843A1 - Gerät und Auswerteeinrichtung für die Prozessierung einer Vorrichtung zur Handhabung von Flüssigkeiten - Google Patents

Gerät und Auswerteeinrichtung für die Prozessierung einer Vorrichtung zur Handhabung von Flüssigkeiten Download PDF

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Abstract

Es wird ein Gerät für die Prozessierung einer Vorrichtung bereitgestellt, wobei es sich bei der Vorrichtung insbesondere um eine mikrofluidische Vorrichtung handelt. Die Vorrichtung ist zur Handhabung von Flüssigkeiten vorgesehen und umfasst wenigstens zwei axial übereinander gestapelte Körper, die beweglich gelagert sind und in Abhängigkeit von einer Zentrifugalkraft oder einer gleichwirkenden Kraft zumindest teilweise gegeneinander verdrehbar sind. Erfindungsgemäß umfasst das Gerät wenigstens eine Auswerteeinrichtung mit wenigstens einer optischen Anordnung, die insbesondere wenigstens eine Quelle für elektromagnetische Strahlen (303, 304, 305) und wenigstens einen Detektor für elektromagnetische Strahlen (306, 307, 308) umfasst.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Gerät für die Prozessierung einer Vorrichtung, insbesondere einer mikrofluidischen Vorrichtung, wobei die Vorrichtung zur automatisierten Handhabung von Flüssigkeiten vorgesehen ist und wenigstens zwei axial übereinander gestapelte Körper umfasst, die zumindest teilweise gegeneinander verdrehbar sind. Weiterhin umfasst die Erfindung eine Auswerteeinrichtung für eine solche Vorrichtung sowie eine solche Vorrichtung selbst.
  • Stand der Technik
  • Die Durchführung von biochemischen oder chemischen Prozessen, beispielsweise im Zusammenhang mit der Aufreinigung bestimmter Moleküle und/oder mit der Analyse und Charakterisierung bestimmter Moleküle, basiert im Wesentlichen auf der Handhabung von Flüssigkeiten.
  • Für viele Reaktionen und Prozesse sind bereits Automatisierungen verfügbar. Beispielsweise sind kartuschenbasierte Systeme bekannt, wobei die Flüssigkeiten typischerweise in einem Spezialgerät in einer Kartusche prozessiert werden. Beispielsweise beschreibt die deutsche Offenlegungsschrift DE 10 2010 003 223 A1 ein System mit einer Vorrichtung, die zum Einsetzen in einen Zentrifugationsrotor vorgesehen ist. Hierbei sind zwei oder mehr revolverartige Körper axial innerhalb einer umgebenden Hülsenstruktur übereinander angeordnet. Die Revolver beinhalten ein oder mehrere Kavitäten, insbesondere Reaktionskammern, Kanäle und gegebenenfalls weitere Strukturen für die Durchführung von Prozessen, insbesondere von fluidischen Einheitsoperationen. Ein Beschleunigungswechsel der Zentrifuge aktiviert eine integrierte Drehmechanik, die nach Art einer Kugelschreibermechanik funktioniert. Infolge der Zentrifugalkraft bewegen sich die Körper radial nach außen, wobei die Körper mittels einer Verzahnung und einem integrierten Rückstellmittel bei einem Lastwechsel gegeneinander verdreht werden. Einzelne Kavitäten können hierdurch miteinander verschaltet werden. Darüber hinaus ist ein orientierungsabhängiges Öffnen von einzelnen Kavitäten oder Gefäßen in den Körpern möglich, wobei eine Seite des Gefäßes beispielsweise mit einer durchstechbaren Folie versehen ist. Mit Hilfe eines Dorns auf einem benachbarten Körper kann die Folie durchstoßen oder aufgerissen werden. Auf diese Weise wird eine kontrollierte Fluidführung in der Vorrichtung erreicht. Dieses System kann beispielsweise für eine Standard-DNA-Aufreinigung verwendet werden. Als Alternative zum Betrieb einer derartigen Vorrichtung über Zentrifugalkräfte ist es bereits bekannt, eine vergleichbare Vorrichtung mit Druckluft zu betreiben.
  • Für die Auswertung der in einer solchen Vorrichtung durchgeführten Prozesse werden oftmals optische Auswertemethoden herangezogen. In der Regel werden externe Ausleseeinheiten hierfür benötigt, beispielsweise ein Spektrophotometer oder ein Fluorometer. Die zu untersuchende Probe wird dafür beispielsweise in eine Küvette umgefüllt und dann in einem externen Gerät ausgelesen. In der Regel kann dabei nur ein Spektralbereich pro Zeiteinheit erzeugt und ausgelesen werden. Geeignete Geräte sind in der Regel kostenintensiv und die für eine Auswertung der Proben erforderlichen Schritte sind aufwendig.
  • Aus der US-Patentanmeldungsschrift US 2010/0124758 A1 ist eine Vorrichtung zur Detektion von Kontaminationen beispielsweise in Haushaltsprodukten bekannt, wobei mehrere Lichtquellen und Detektoren miteinander kombiniert werden, um eine Probe in einer Küvette optisch auszuwerten.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Vorteile der Erfindung
  • Die Erfindung stellt eine sehr vorteilhafte Möglichkeit für die Auswertung von Prozessen bereit, die in einer Vorrichtung mit axial übereinander gestapelten Körpern durchgeführt werden. Eine solche Vorrichtung, die nachfolgend auch als gestapelte Vorrichtung bezeichnet wird, ist zur Handhabung von Flüssigkeiten vorgesehen, wobei die einzelnen Körper der Vorrichtung insbesondere entgegen einer Rückstellkraft beweglich gelagert sind und in Abhängigkeit von einer Zentrifugalkraft oder einer gleichwirkenden Kraft zumindest teilweise gegeneinander verdrehbar sind. Die einzelnen Körper enthalten in der Regel eine oder mehrere Kavitäten, die durch eine Verdrehung der Körper zueinander in vorgegebener Weise fluidisch miteinander koppelbar sind. Das erfindungsgemäße Gerät für die Prozessierung einer solchen Vorrichtung zeichnet sich dadurch aus, dass das Gerät wenigstens eine Auswerteeinrichtung umfasst, die wenigstens eine optische Anordnung zur optischen Auswertung von Prozessen innerhalb der gestapelten Vorrichtung aufweist. Das Gerät kann ein oder mehrere Auswerteeinrichtungen mit jeweils ein oder mehreren optischen Anordnungen aufweisen. Damit kombiniert die Erfindung die Prozessierung, also die Betätigung der gestapelten Vorrichtung mit der Auswertung, die mittels der optischen Anordnung direkt im Prozessierungsgerät durchgeführt werden kann.
  • Es ist beispielsweise möglich, dass als Prozessierungsgerät ein Zentrifugenrotor eingesetzt wird, in den die Auswerteeinrichtung integriert ist. Beispielsweise kann die optische Anordnung direkt in den Zentrifugenrotor oder in einen Zentrifugenhalter integriert sein. In dieser Ausgestaltung der Erfindung ist eine zentrifugalgesteuerte Betätigung der Vorrichtung vorgesehen, wobei der Verdrehmechanismus der gestapelten Vorrichtung durch einen Beschleunigungswechsel der Zentrifuge ausgelöst wird.
  • In besonders bevorzugter Weise ist das erfindungsgemäße Gerät für eine mechanische Aktuierung der gestapelten Vorrichtung, unabhängig von einer Zentrifuge, eingerichtet, wobei das Gerät eine oder mehrere mechanische Aktuierungseinrichtungen als Betätigungsmittel umfasst. In dieser Ausgestaltung erfolgt eine Betätigung der Vorrichtung nicht über Zentrifugalkräfte sondern im Prinzip in gleichwirkender Weise auf mechanische Art. Dabei wird die Vorrichtung unabhängig von einer Zentrifuge betrieben, wodurch sich erweiterte Möglichkeiten für den Betrieb einer solchen Vorrichtung ergeben. Insbesondere können verschiedene Prozessparameter, beispielsweise die Temperatur, im Vergleich mit einer zentrifugalen Prozessierung wesentlich flexibler eingestellt und kontrolliert werden. Bei herkömmlichen Zentrifugen ist es zwar in der Regel möglich, die Temperatur einzustellen. Die Temperatureinstellung ist jedoch im Allgemeinen sehr träge und wenig genau. Eine Temperierung unabhängig von einer Zentrifuge kann wesentlich flexibler und genauer eingestellt werden. Ein weiterer besonderer Vorteil des Einsatzes einer mechanischen Aktuierungseinrichtung ist, dass beispielsweise eine elektrische Kontaktierung der Vorrichtung sehr einfach möglich ist. Durch eine elektrische Versorgung der Vorrichtung ergeben sich ebenfalls viele weitere Möglichkeiten für eine Prozessierung innerhalb der Vorrichtung.
  • Die mechanische Betätigung der gestapelten Vorrichtung kann beispielsweise über Druckluft erfolgen. In dieser Ausgestaltung des Prozessierungsgerätes sind entsprechende Druckluftanschlüsse vorgesehen. In einer besonders bevorzugten Ausgestaltung des Prozessierungsgerätes ist eine mechanische Aktuierungseinrichtung vorgesehen, die ein zwei- oder mehrstufiges Aktuatorprinzip realisiert, dass mit einer Kolbenanordnung arbeitet. Hierbei weist die Aktuierungseinrichtung einen äußeren Hohlkörper und wenigstens einen inneren Kolben auf, der im Inneren des Hohlkörpers beweglich gelagert ist. Diese Kolbenanordnung ist im Prinzip wie ein Doppelzylinder aufgebaut, wobei der innere Kolben nach Art eines Teleskopstabes weiter auslenkbar ist als der äußere Hohlkörper. Zur Betätigung der gestapelten Vorrichtung wird die Aktuierungseinrichtung und insbesondere diese Kolbenanordnung zunächst oberhalb des oberen Körpers der gestapelten Vorrichtung positioniert. Anschließend wird die Kolbenanordnung in zwei oder mehr Stufen ausgelenkt. In der ersten Stufe drückt die Kolbenanordnung die gestapelten Körper innerhalb der umgebenden Hülsenstruktur aufeinander, vergleichbar mit der Wirkung einer Zentrifugalbeschleunigung. Die dadurch ausgelöste Bewegung der gestapelten Körper erfolgt insbesondere entgegen einer Rückstellkraft, beispielsweise entgegen einer Federkraft. In der zweiten Stufe der Aktuierung wird nur noch der innere Kolben weiter ausgelenkt. Der innere Kolben ist dabei so dimensioniert, dass er in das Innere einer Kavität eines oberen Körpers der gestapelten Vorrichtung eindringen kann, wodurch ein Volumen, beispielsweise ein Flüssigkeitsvolumen oder ein Gasvolumen, aus der Kavität verdrängt und in eine Kavität eines benachbarten Körpers gelenkt werden kann. Wenn die gesamte Kolbenanordnung wieder zurückbewegt wird (vergleichbar mit einer Entschleunigung einer Zentrifuge), wird insbesondere durch die wirkende Rückstellkraft eine Rückbewegung der Körper bewirkt, wobei der integrierte Verdrehmechanismus der gestapelten Vorrichtung ausgelöst wird. Insbesondere die Kombination einer solchen mechanischen Aktuierungseinrichtung zur Betätigung der gestapelten Vorrichtung mit einer Auswerteeinrichtung gemäß der Erfindung ermöglicht eine sehr flexible Kontrolle verschiedener Prozessparameter. Insbesondere kann eine flexible Temperaturregelung vorgenommen werden. Ein weiterer besonderer Vorteil ist hierbei, dass auf ein externes Auslesegerät verzichtet werden kann, da eine Datenauslese direkt im Prozessierungsgerät stattfinden kann.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Gerätes umfasst die optische Anordnung der Auswerteeinrichtung wenigstens eine Quelle für elektromagnetische Strahlen und wenigstens einen Detektor für elektromagnetische Strahlen. Vorzugsweise handelt es sich bei der Quelle für elektromagnetische Strahlen um eine optische Lichtquelle. Mit dieser Auswerteeinrichtung ist es möglich, die optische Auswertung eines in der Vorrichtung durchgeführten Prozesses in automatisierter Weise vorzunehmen, ohne dass eine Überführung der auszuwertenden Probe beispielsweise in eine separate Küvette für ein externes Auswertegerät erforderlich wäre. Die optische Auswertung kann direkt am Anschluss an die automatisierte Prozessierung innerhalb der Vorrichtung oder sogar während der Prozessierung, also in Echtzeit erfolgen. Bisher war es immer erforderlich, die Probe aus der Vorrichtung zu entnehmen und in ein entsprechendes Auswertegerät zu transferieren. Neben der damit verbundenen Gefahr von Verunreinigungen, die in die Probe gelangen können, konnte auf diese Weise erst nach Beendigung der Prozessierung eine Auswertung erfolgen. Die Erfindung erlaubt eine Datenauslese direkt in der gestapelten Vorrichtung. Damit hat die Erfindung den Vorteil, dass zum einen eine Auswertung in Echtzeit erfolgen kann und zum anderen kein externes Auslesegerät erforderlich ist, das in der Regel mit hohen Kosten verbunden ist. Eine Echtzeit-Auswertung ist insbesondere für solche Prozesse vorteilhaft, die einen gewissen Zeitraum erfordern, beispielsweise eine DNA-Amplifikation. Während eines Amplifikationsschrittes kann erfindungsgemäß bereits die optische Auswertung erfolgen, sodass der Fortschritt der Reaktion unmittelbar nachverfolgt werden kann.
  • Bei der oder den Quellen für elektromagnetische Strahlen kann es sich beispielsweise um eine Licht-emittierende Diode (LED) und/oder eine Laserstrahlenquelle und/oder eine UV-Strahlenquelle und/oder eine Fluoreszenzstrahlenquelle handeln. Welche Strahlenquelle geeignet ist, hängt von der jeweiligen optischen Auswertemethode ab. Wenn z.B. ein Reaktionsprodukt mit einem veränderten UV-Absorptionsverhalten nachzuweisen ist, kann eine UV-Strahlenquelle in Verbindung mit einem geeigneten Detektor eingesetzt werden.
  • In bevorzugter Weise umfasst die optische Anordnung mehrere Quellen für elektromagnetische Strahlung, insbesondere mehrere optische Lichtquellen. Beispielsweise kann es vorgesehen sein, dass zwei optische Lichtquellen vorgesehen sind. In einer besonders bevorzugten Ausgestaltung umfasst die optische Anordnung Quellen für unterschiedliche elektromagnetische Strahlen, beispielsweise eine UV-Lichtquelle und eine Fluoreszenz-Lichtquelle. Die Ausstattung mit verschiedenen optischen Lichtquellen hat den Vorteil, dass je nach nachzuweisender Substanz eine geeignete Lichtquelle angesteuert werden kann, sodass eine solche Anordnung für verschiedene Anwendungen eingesetzt werden kann.
  • Vorteilhafterweise umfasst die optische Anordnung wenigstens einen Filter und vorzugsweise mehrere Filter für elektromagnetische Strahlen. Durch eine Filterung der elektromagnetischen Strahlen kann beispielsweise je nach Bedarf eine geeignete Wellenlänge eingestellt werden, die für die jeweilige Anwendung zweckmäßig ist. Bei den Filtern kann es sich beispielsweise um übliche Theater- oder Plastikfilter handeln. Es können auch hochwertigere Filter eingesetzt werden, wie sie beispielsweise in der Mikroskopie verwendet werden. Der Einsatz von Filtern bietet verschiedene Variationsmöglichkeiten. Beispielsweise können unterschiedliche Filter vorgehalten werden, die je nach Anwendung beziehungsweise je nach nachzuweisendem Produkt oder Molekül eingesetzt (geschaltet) werden.
  • In besonders vorteilhafter Weise ist die optische Anordnung in eine Halteeinrichtung für die gestapelte Vorrichtung integriert. Wenn die Vorrichtung beispielsweise im Format eines Zentrifugenröhrchens realisiert ist, kann eine geeignete Halteeinrichtung eine kreisförmige Aussparung aufweisen, in die die Vorrichtung in einfacher Weise eingesetzt wird. Mit Vorteil können die einzelnen Elemente der optischen Anordnung, insbesondere die Quelle(n) für elektromagnetische Strahlen und der oder die Detektor(en) für die elektromagnetischen Strahlen, auf einem kreisförmigen Umfang in der Halteeinrichtung angeordnet sein. In dieser Ausgestaltung ist es möglich, dass die optische Anordnung unmittelbar den Bereich der Vorrichtung umgibt, in dem die optische Auswertung erfolgen soll. Zweckmäßigerweise ist dabei die Anordnung derart in die Auswerteeinrichtung integriert, dass sie dem Abschnitt der Vorrichtung zugeordnet ist, der optisch ausgewertet werden soll. Wenn sich eine nachzuweisende Substanz beispielsweise in dem unteren Bereich der gestapelten Vorrichtung befindet, kann die Vorrichtung mit dem unteren Abschnitt in die Halteeinrichtung eingesetzt werden, sodass die optische Anordnung sich in unmittelbarer Nähe zu diesem Abschnitt der Vorrichtung befindet.
  • In einer bevorzugten Ausgestaltung der erfindungsgemäßen Auswerteeinrichtung ist die optische Anordnung so ausgestaltet, dass sie unterschiedlich positionierbar ist und insbesondere höhenverstellbar und/oder rotierbar ist. In dieser Ausgestaltung kann die Ausrichtung der optischen Anordnung an die jeweilige Vorrichtung angepasst werden, wobei die optische Anordnung auf den jeweiligen interessierenden Abschnitt der Vorrichtung ausgerichtet werden kann. Zweckmäßigerweise ist die optische Anordnung damit auch zur optischen Auswertung von verschiedenen Abschnitten der Vorrichtung ausrichtbar.
  • Mit besonderem Vorteil ist die Auswerteeinrichtung so ausgestaltet, dass die optische Anordnung mit weiteren Funktionalitäten gekoppelt ist. Beispielsweise kann die optische Anordnung mit einer Temperierungseinrichtung für die Vorrichtung gekoppelt sein. Die Temperierung kann beispielsweise durch Verwendung von elektrischen Widerständen als Heizelementen oder durch den Einsatz von exothermen chemischen Reaktionen erfolgen. In einer besonders vorteilhaften und einfach zu realisierenden Ausgestaltung ist die optische Anordnung mit einer zusätzlichen Wärmestrahlungsquelle ausgestattet, beispielsweise einer Infrarotlichtquelle. Die Wärmestrahlungsquelle oder gegebenenfalls mehrere Wärmestrahlungsquellen können beispielsweise ebenfalls auf dem kreisförmigen Umfang der Halteeinrichtung angeordnet sein, vergleichbar mit den übrigen Elementen der optischen Anordnung. In einer anderen Ausgestaltung kann die Wärmestrahlungsquelle beispielsweise auch so in die Auswerteeinrichtung integriert sein, dass die Wärmestrahlung die gestapelte Vorrichtung von unten erreicht. Insbesondere in dieser Ausgestaltung kann eine besonders gleichmäßige Verteilung der Wärmeenergie erreicht werden. Eine Temperierung der Vorrichtung oder eine Temperierung von einzelnen Abschnitten oder Kavitäten der Vorrichtung kann für verschiedene Zwecke genutzt werden. Eine Temperierung kann beispielsweise für die Durchführung verschiedener enzymatischer Prozesse oder Bindeprozesse erforderlich sein. Weiterhin kann eine Erhöhung der Temperatur für eine Zelllyse zweckmäßig sein. Eine zyklische Temperierung kann beispielsweise für die Durchführung einer Polymerasekettenreaktion (PCR) erforderlich sein. Durch die Integration einer Temperierungseinrichtung in das Gerät kann eine Temperierung der gestapelten Vorrichtung mit wenig Aufwand durchgeführt werden.
  • Die Erfindung umfasst weiterhin eine Auswerteeinrichtung für eine gestapelte Vorrichtung, wobei die Auswerteeinrichtung eine optische Anordnung umfasst. Bezüglich weiterer Merkmale der Auswerteeinrichtung und der optischen Anordnung wird auf die obige Beschreibung verwiesen.
  • Schließlich umfasst die Erfindung eine gestapelte Vorrichtung, insbesondere eine mikrofluidische Vorrichtung, zur Handhabung von Flüssigkeiten, wobei insbesondere automatisierte Prozessierungsprotokolle, beispielsweise für biochemische, biologische oder chemische Anwendungen, in automatisierter Weise durchgeführt werden können. Die Vorrichtung umfasst wenigstens zwei axial übereinander gestapelte Körper, die insbesondere entgegen einer Rückstellkraft beweglich gelagert sind und in Abhängigkeit von einer Zentrifugalkraft oder einer gleichwirkenden Kraft zumindest teilweise gegeneinander verdrehbar sind. Erfindungsgemäß besteht diese Vorrichtung zumindest teilweise aus einem optisch durchlässigen Material, sodass diese Vorrichtung in Kombination mit der erfindungsgemäßen Auswerteeinrichtung verwendet werden kann und insbesondere innerhalb des erfindungsgemäßen Prozessierungsgerätes prozessiert und zugleich ausgewertet werden kann. Hierbei kann eine optische Auswertung von Prozessierungsergebnissen direkt in der gestapelten Vorrichtung vorgenommen werden, ohne dass eine Probe aus der Vorrichtung entnommen und beispielsweise in eine Küvette für ein externes Auswertegerät überführt werden müsste. Ein großer Vorteil hierbei ist, dass auf den Arbeitsschritt verzichtet werden kann, bei dem Material aus der Vorrichtung nach erfolgter Prozessierung entnommen werden muss. Ein weiterer großer Vorteil ist, dass es hierbei möglich ist, eine optische Auswertung in Echtzeit vorzunehmen, sodass der Fortschritt einer Prozessierung innerhalb der Vorrichtung unmittelbar nachverfolgt werden kann.
  • Als optisch durchlässiges Material kann beispielsweise Polypropylen, Polyethylen oder Glas eingesetzt werden. Zweckmäßigerweise ist dieses optisch durchlässige Material so in die gestapelte Vorrichtung integriert, dass die von der optischen Anordnung ausgesendete elektromagnetische Strahlung die auszuwertende Probe innerhalb der Vorrichtung erreichen kann. Um Absorptionseffekte von weiteren Flüssigkeiten oder Substanzen in der Vorrichtung, beispielsweise von Waste-Flüssigkeit aus Waschdurchgängen einer Säulenaufreinigung, zu minimieren, kann die Vorrichtung so ausgestaltet sein, dass eine entsprechende Waste-Kammer der Vorrichtung unterhalb des optischen Pfades für die optische Auswertung angeordnet ist. Weiterhin kann es vorgesehen sein, dass in zumindest einer Kavität oder Kammer der gestapelten Vorrichtung flüssigkeitsabsorbierendes Material vorhanden ist, sodass überschwappende Flüssigkeit beispielsweise aus der Waste-Kammer aufgefangen oder aufgesaugt werden kann. Als absorbierendes Material eignen sich z.B. superabsorbierende Polymere (SAP), die in die Waste-Kammer integriert werden können.
  • In einer bevorzugten Ausgestaltung der erfindungsgemäßen Vorrichtung besteht eine Wandung zumindest einer Kavität innerhalb eines Körpers der gestapelten Vorrichtung zumindest teilweise aus einem Material, das Wärmestrahlung absorbiert. In Kombination mit einem Prozessierungsgerät, in das eine Temperierungseinrichtung, insbesondere eine Wärmestrahlungsquelle, integriert ist, bietet diese Ausgestaltung den Vorteil, dass die Wärmestrahlung in besonders vorteilhafter Weise absorbiert und übertragen wird.
  • Zweckmäßigerweise sind daher ein oder mehrere Kavitäten innerhalb der Vorrichtung, die für eine Temperierung vorgesehen sind, mit entsprechendem Material ausgestattet beziehungsweise weisen eine entsprechende Wandung auf. Als Material, das die Wärmestrahlung absorbiert, eignet sich beispielsweise Glas. Andere mögliche Materialien sind beispielsweise Polymere, Plastik oder Gummi. Besonders vorteilhaft ist es, wenn das Material die Wärmestrahlung absorbiert und gleichzeitig die elektromagnetische Strahlung, die für die optische Auslesung vorgesehen ist, beispielsweise UV- oder Fluoreszenzstrahlung, durchlässt.
  • Weitere Merkmale und Vorteile der Erfindung ergeben sich aus der nachfolgenden Beschreibung von Ausführungsbeispielen in Verbindung mit den Zeichnungen. Hierbei können die einzelnen Merkmale jeweils für sich oder in Kombination miteinander verwirklicht sein.
  • In den Zeichnungen zeigen:
  • 1 schematische Darstellung eines herkömmlichen Zentrifugalsystems mit axial übereinander gestapelten Körpern;
  • 2 schematische Darstellung eines Systems mit gestapelten Körpern und einer mechanischen Aktuierungseinrichtung;
  • 3 schematische Darstellung einer Ausführungsform einer optischen Anordnung gemäß der Erfindung;
  • 4 schematische Darstellung einer weiteren Ausführungsform einer optischen Anordnung gemäß der Erfindung;
  • 5 schematische Darstellung eines Querschnitts durch einen Körper einer gestapelten Vorrichtung;
  • 6 schematische Darstellung einer Ausführungsform eines erfindungsgemäßen Prozessierungsgerätes;
  • 7 schematische Darstellung einer weiteren Ausführungsform eines erfindungsgemäßen Prozessierungsgerätes;
  • 8 schematische Darstellung einer optischen Anordnung mit Wärmelichtquelle gemäß der Erfindung und
  • 9 schematische Darstellung einer weiteren Ausführungsform einer optischen Anordnung mit Wärmelichtquelle gemäß der Erfindung.
  • Beschreibung von Ausführungsbeispielen
  • Anhand der 1 wird die Funktionsweise einer zentrifugalaktivierbaren gestapelten Vorrichtung zur Durchführung von insbesondere biochemischen Prozessen, wie sie aus dem Stand der Technik bekannt ist, erläutert. Die Vorrichtung ist beispielsweise im Format eines 50 ml-Zentrifugenröhrchens realisiert. Das Zentrifugalsystem umfasst mehrere axial übereinander angeordnete Körper (Revolver) 10, 20, 30. Der obere Körper 10 ist drehfest. Der mittlere Körper kann sich in Abhängigkeit von einer Zentrifugalkraft gegenüber dem oberen Körper um einen vorbestimmten Winkel verdrehen. Hierfür sind verschiedene nicht näher dargestellte Führungsstrukturen auf dem oberen Körper 10 und dem mittleren Körper 20 sowie auf der Innenseite der umgebenden Hülse 17 vorgesehen. Auf der Oberseite des Revolvers 20 sind Dorne oder Lanzetten 13, 14 angeordnet, die Kavitäten in dem darüber liegenden Revolver 10 von unten her aufreißen oder anstechen können. Die Unterseite von Kavitäten des oberen Revolvers 10 ist zu diesem Zweck mit einer Siegelfolie oder einer anderen Sollbruchstelle versehen. Die Revolver 10, 20, 30 sind auf einer Feder 15 gelagert. Bei einer Beschleunigung der Zentrifuge werden die Revolver 10, 20, 30 entgegen der Rückstellkraft der Feder 15 radial nach außen gedrückt, in dieser Darstellung also nach unten. Bei einer Entschleunigung bewirkt die Feder 15 eine Rückbewegung der Revolver 10, 20, 30, wobei es zu der Verdrehung des Revolvers 20 im Verhältnis zum Revolver 10 entlang der Führungsstrukturen kommt. Durch diesen integrierten Verdrehmechanismus im Zusammenspiel mit den Dornen 13, 14 erfolgt eine gezielte Fluidführung innerhalb der Vorrichtung, die für die automatisierte Durchführung von biochemischen Prozessierungsprotokollen genutzt werden kann. Beispielsweise kann das System für eine Beads-basierte Aufreinigung von Nukleinsäuren oder Proteinen genutzt werden. Üblicherweise werden Proben, die mit einer solchen Vorrichtung aufgereinigt oder präpariert werden, mit einer externen Ausleseeinheit optisch ausgelesen. Hierfür muss die Probe aus der Vorrichtung heraus und beispielsweise in eine Küvette transferiert werden, um optisch in einem separaten Gerät ausgewertet werden zu können. Die Erfindung sieht hingegen vor, dass die Probe innerhalb der Vorrichtung optisch ausgewertet werden kann. Dies kann nach Abschluss des Prozessierungsprotokolls oder auch während des Ablaufs der Prozessierung, also in Echtzeit, erfolgen. Zu diesem Zweck stellt die Erfindung ein Prozessierungsgerät mit einer Auswerteeinrichtung bereit, die eine optische Anordnung umfasst. Diese optische Anordnung kann beispielsweise in eine Zentrifuge integriert werden, sodass damit ein zentrifugalaktuierbares System ausgewertet werden kann. In anderen besonders bevorzugten Ausführungsformen ist die optische Anordnung für Systeme ausgelegt, die auf andere Weise mechanisch aktuiert werden.
  • Ein Beispiel für ein mechanisch aktuiertes System 100 und für eine entsprechende mechanische Aktuierungseinrichtung 200 ist in 2 illustriert. Das System 100 ist in eine Halteeinrichtung 301 eines Prozessierungsgerätes eingesetzt. Im oberen Teil der Abbildung ist die Aktuierungseinrichtung 200 gezeigt. Vergleichbar mit dem System aus 1 weist die Vorrichtung 100 drei gestapelte Körper 101, 102 und 103 aus, die auf einer Feder 104 gelagert sind. Durch einen integrierten Verdrehmechanismus sind die Körper 101, 102, 103 zueinander verdrehbar, wodurch sich die einzelnen Kavitäten 105, 106, 107, 108, 109 fluidisch in vorgegebener Weise miteinander koppeln lassen. Der Verdrehmechanismus und der Fluidfluss von einer Kavität in eine Kavität eines benachbarten oder darunterliegenden Körpers werden mittels der erfindungsgemäßen Aktuierungseinrichtung 200 ausgelöst. Die Aktuierungseinrichtung 200 basiert in dieser Ausgestaltung im Prinzip auf einem Doppelkolben, der aus einem äußeren Hohlkörper 201 (äußerer Kolbenteil) und einem darin beweglich gelagerten inneren Kolben (innerer Kolbenteil) 202 aufgebaut ist. Hierbei weist der innere Kolben 202 im Querschnitt eine geringere Dimension als der äußere Hohlkörper 201 auf. Der innere Kolben 202 wird im Hohlkörper 201 geführt und lässt sich weiter auslenken als der Hohlkörper 201, sodass dieser zweistufige Kolben 201, 202 in gewisser Weise wie ein Teleskopstab aufgebaut ist. In der einfachsten Ausführungsform kann der äußere Hohlkörper 201 als hohler Kreiszylinder und der innere Kolben 202 zylinderförmig mit kleinerem Durchmesser ausgestaltet sein (Doppelzylinder). Der äußere Hohlkörper 201 weist vorzugsweise eine Dimension auf, die größer als der Durchmesser der kleinsten Kavität 105 oder 106 im oberen Körper 101 der Vorrichtung 100 ist. Darüber hinaus ist der äußere Hohlkörper 201 im Querschnitt kleiner als der Innendurchmesser der umgebenden Hülse 110 der Vorrichtung 100. Der innere Kolben 202 ist so ausgelegt, dass der Querschnitt kleiner als der kleinste Kavitätenquerschnitt im oberen Körper 101 ist, sodass der innere Kolben 202 in die Kavitäten 105 und 106 im oberen Körper 101 eintauchen kann.
  • Bei der Aktuierung des Systems drückt zunächst der Hohlkörper 201 von oben auf die gestapelten Körper 101, 102, 103. Diese werden in dieser Darstellungsweise nach unten gedrückt. Anschließend wird der innere Kolben 202 noch weiter nach unten bewegt, wobei der äußere Hohlkörper 201 ortsfest bleibt. Dabei wird die Deckelstruktur 111 in die Kavität 105 hinein gedrückt, wodurch ein Volumen aus der Kavität 105 verdrängt wird (Spritzenprinzip). Das erfindungsgemäße Prozessierungsgerät ist insbesondere für solche mechanisch aktuierbaren Systeme mit Vorteil einsetzbar, wobei das Prozessierungsgerät sowohl mit geeigneten Betätigungsmitteln für die gestapelte Vorrichtung als auch mit einer oder mehreren Auswerteeinrichtungen zur optischen Auswertung der durchgeführten Prozesse ausgestattet ist.
  • 3 zeigt eine beispielhafte Ausführungsform einer optischen Anordnung für eine erfindungsgemäße Auswerteeinrichtung 300. Die optische Anordnung ist in eine Halteeinrichtung 301 für eine gestapelte Vorrichtung integriert. Der mittlere Bereich 302 der Auswerteeinrichtung 300 ist für das Einsetzen des gestapelten Systems, das beispielsweise im Format eines Zentrifugenröhrchens ausgelegt ist, vorgesehen. Die Auswerteeinrichtung 300 kann beispielsweise fest in einem Zentrifugenrotor eingebaut sein, wobei der Zentrifugenrotor in diesem Fall in gewisser Weise ein Prozessierungsgerät darstellt. Es ist auch möglich, dass diese Einrichtung von Hand austauschbar und befestigbar ist. Weiterhin kann die Einrichtung 300 auch Bestandteil eines Prozessierungsgerätes sein, das für eine mechanische Prozessierung der gestapelten Vorrichtung, also unabhängig von einer Zentrifuge, vorgesehen ist. Auf einem kreisförmigen Umfang der Halteeinrichtung 301 sind mehrere Quellen für elektromagnetische Strahlen 303, 304, 305 und jeweils gegenüberliegend mehrere Detektoren 306, 307, 308 angeordnet. Den einzelnen Quellen für elektromagnetische Strahlen und den Detektoren sind jeweils Filter 309 zugeordnet, die sich im jeweiligen Strahlengang befinden. Die gestapelte Vorrichtung kann beispielsweise so in den mittleren Bereich 302 eingesetzt werden, dass sich der unterste Körper der Vorrichtung im Bereich der Strahlengänge befindet, sodass beispielsweise ein Reaktionsprodukt in diesem unteren Bereich optisch ausgelesen werden kann. Hierfür ist es erforderlich, dass die Wandung der Kavität, die dieses Produkt enthält, optisch durchlässig ist. Mit der erfindungsgemäß vorgesehenen optischen Auswertung lassen sich beispielsweise die Produkte einer Nukleinsäureamplifikation oder Produkte einer chemischen Synthese nachweisen. Auch Immunoassays oder Substanzen, die mit einer Reaktion auf Feststoffen nachgewiesen werden, beispielsweise mittels Antikörperreaktionen, DNA-Arrays usw., können auf diese Weise ausgewertet werden. Je nach nachzuweisender Substanz kann die optische Auswertung beispielsweise mittels Fluoreszenz und/oder Absorption bei einer bestimmten Wellenlänge und/oder Lichtstreuung erfolgen.
  • Die kreisförmige Geometrie erlaubt es, die Probe mit mehr als einer Lichtquelle simultan zu beleuchten. Weiterhin kann ein Detektor zum Auslesen mehrerer Wellenlängen und/oder Lichtquellen genutzt werden, beispielsweise indem die einzelnen Lichtquellen sequenziell angesteuert werden. Beispielsweise kann eine UV-Lichtquelle in einem Winkel von 180° und eine Fluoreszenz-Lichtquelle im Winkel von 60° ausgelesen werden. Als Lichtquellen eigenen sich beispielsweise LEDs, Laser oder allgemein Lampen. Mithilfe geeigneter Filter können die jeweiligen Strahlengänge weiter differenziert werden.
  • 4 illustriert eine optische Anordnung 400, die für eine sequenzielle Ansteuerung der Lichtquellen 404, 405 geeignet ist. Bei den Detektoren 406, 407 und 408 kann es sich um spezifische Fluoreszenzdetektoren und/oder UV-Detektoren handeln. Die Detektoren können auch unspezifisch sein. Die Lichtquellen 404, 405 können wahlweise im UV- oder Fluoreszenzbereich liegen. Die durchzulassenden Wellenlängen können beispielsweise mittels der Filter 409 eingegrenzt werden, sodass die Lichtquellen 404, 405 dann effektiv zu Fluoreszenz- oder UV-Lichtquellen werden. Die Auslese der Fluoreszenz bei 60° geschieht dadurch, dass die Fluoreszenz in 360° nach allen Seiten hin abgegeben wird. Dabei ist die Fluoreszenz auch in einem 60°-Winkel messbar, wohingegen die Absorption der UV-Strahlung nur in einem 180°-Winkel messbar ist. Die Lichtquellen leuchten vorzugsweise nicht gleichzeitig (sondern nacheinander), sodass es zu keiner Überlagerung der Lichtquellen kommt.
  • 5 zeigt eine schematische Schnittdarstellung durch einen unteren Körper 50 einer gestapelten Vorrichtung mit mehreren Probengefäßen 51, 52, 53, in denen beispielsweise ein gereinigtes Protein oder eine gereinigte Nukleinsäure aufgefangen wird. Weiterhin umfasst dieser Körper eine Kammer 54, die für den sogenannten Waste (Abfall) vorgesehen ist. Durch entsprechende Ausrichtung und gegebenenfalls durch die Ansteuerung verschiedener Lichtquellen einer erfindungsgemäßen optischen Anordnung können die einzelnen Probengefäße 51, 52, 53 jeweils separat ausgelesen und ausgewertet werden. Die einzelnen Reaktionsgefäße 51, 52, 53 können beispielsweise einzelne PCR-Reaktionsgefäße oder beispielsweise ein 8er PCR-Gefäßstreifen sein. In jeder dieser Gefäße kann eine separate chemische Reaktion stattfinden, die separat ausgelesen werden kann.
  • 6 illustriert in schematischer Weise die Anordnung von mehreren optischen Anordnungen 610, 620, 630, 640 innerhalb eines Gerätes 600. Vergleichbar mit der Auswerteeinrichtung 300 umgrenzen die optischen Anordnungen jeweils einen zentralen Bereich, der zum Einsetzen einer gestapelten Vorrichtung vorgesehen ist. Die einzelnen optischen Anordnungen 610, 620, 630, 640 sind vorzugsweise höhenverstellbar, sodass die optische Auswertung an verschiedenen Stellen der gestapelten Vorrichtung vorgenommen werden kann. Auf diese Weise kann beispielsweise eine optische Auswertung im oberen oder im mittleren oder im unteren Körper (Revolver) wahlweise vorgenommen werden. Weiterhin können die einzelnen optischen Anordnungen 610, 620, 630, 640 rotierbar sein, sodass verschiedene Abschnitte oder Kammern auf gleicher Höhe der gestapelten Vorrichtung ausgelesen werden können, beispielsweise die verschiedenen Reaktionsgefäße 51, 52, 53, die in 5 dargestellt sind.
  • 7 illustriert eine weitere Ausgestaltung eines Gerätes 700, das in diesem Beispiel mit nur einer optischen Anordnung 710 als Auswerteeinrichtung ausgestattet ist. Hierbei können einzelne gestapelte Vorrichtungen 701, 702, 703, 704 nacheinander in die Halterung der optischen Anordnung 710 bzw. der Auswerteeinrichtung eingesetzt werden und nacheinander optisch ausgewertet werden. Eine Positionierung der gestapelten Vorrichtungen in der Auswerteeinrichtung kann manuell oder in automatisierter Weise erfolgen.
  • Die erfindungsgemäße optische Anordnung kann über eine externe Stromversorgung oder beispielsweise über einen Akkumulator oder einer Batterie elektrisch angesteuert werden. Vorteilhafterweise kann die Stromversorgung für die optische Anordnung über die gleiche Quelle erfolgen, die auch die Energieversorgung für die Betätigung der Vorrichtung, beispielsweise für eine mechanische Aktuierung des Systems, und/oder für eine Temperaturregelung des Systems bereitstellt.
  • Für die Ansteuerung der optischen Anordnung, für das Auslesen der Daten und die Auswertung kann z.B. ein Computer, beispielsweise ein Tablet-Computer, oder ein Mobiltelefon benutzt werden. Hierbei ist eine Datenübertragung über Kabel oder kabellos (z.B. RFID oder WLAN) möglich.
  • In besonders bevorzugter Weise kann die optische Anordnung mit anderen Funktionalitäten, wie beispielsweise einer Heizung oder einer Kühlung, verbunden werden. Eine Temperierung kann für den Ablauf verschiedener Prozesse oder Reaktionen innerhalb der gestapelten Vorrichtung genutzt werden. Für eine Temperaturkontrolle können verschiedene elektrische, chemische oder optische Methoden eingesetzt werden. Eine Temperierung ist beispielsweise auch durch die Integration von exothermen chemischen Reaktionen möglich. Eine Stabilisierung der Temperatur kann beispielsweise über geeignete Phasenwechselmaterialien erfolgen.
  • Bei einer elektrischen Temperierung kann in einer Ausgestaltung die gesamte gestapelte Vorrichtung beheizt werden. Alternativ können auch einzelne Heizelemente, beispielsweise SMD(surface-mounted device)-Widerstände, und Regelkomponenten, beispielsweise NTCs (negative temperature coefficient thermosistors), in die zu beheizenden Komponenten der gestapelten Vorrichtung integriert werden. Eine Stromzufuhr und die Ansteuerung der Regelelemente, beispielsweise über einen Mikrocontroller, können von außen beispielsweise über Schleifkontakte erfolgen.
  • 8 und 9 illustrieren Möglichkeiten zur Integration einer optischen Wärmelichtquelle in die optische Anordnung gemäß der Erfindung. Hierfür kann eine Infrarotlichtquelle oder eine andere Wärmelichtquelle eingesetzt werden. 8 illustriert eine optische Anordnung 800 mit einzelnen Lichtquellen 803, 804, 805 und einzelnen Detektoren 806, 807, 808, wobei eine Wärmelichtquelle 810 in die kreisförmige Anordnung der übrigen Elemente integriert ist. Der Wärmelichtquelle kann ein Filter 811 vorgeschaltet sein. In diesem Beispiel erfolgt der Wärmelichteintrag seitlich auf die gestapelte Vorrichtung, die in den zentralen Bereich 802 der Anordnung 800 einzusetzen ist. In bevorzugter Weise befindet sich die aufzuheizende Probe innerhalb der Vorrichtung in einem Behälter, welcher aus einem Material, beispielsweise Glas oder Plastik besteht, welches Licht in dem jeweiligen Wärmewellenlängenbereich absorbiert, beispielsweise im Infrarotbereich. Gleichzeitig sollte dieses Material das Licht des Wellenlängenbereiches, das für die optische Auswertung vorgesehen ist, beispielsweise UV oder Fluoreszenz, durchlassen. Die in 9 gezeigte Einrichtung 900 mit den Lichtquellen 903, 904, 905 und den Detektoren 906, 907, 908 integriert eine Wärmelichtquelle 910 unterhalb der einzusetzenden gestapelten Vorrichtung. Auf diese Weise kann eine besonders gleichmäßige Verteilung der Wärmeenergie erzielt werden.
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
  • Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
  • Zitierte Patentliteratur
    • DE 102010003223 A1 [0003]

Claims (15)

  1. Gerät (600; 700) für die Prozessierung einer Vorrichtung, insbesondere einer mikrofluidischen Vorrichtung, wobei die Vorrichtung zur Handhabung von Flüssigkeiten vorgesehen ist und wobei die Vorrichtung wenigstens zwei axial übereinander gestapelte Körper umfasst, die beweglich gelagert sind und in Abhängigkeit von einer Zentrifugalkraft oder einer gleichwirkenden Kraft zumindest teilweise gegeneinander verdrehbar sind, dadurch gekennzeichnet, dass das Gerät wenigstens eine Auswerteeinrichtung mit wenigstens einer optischen Anordnung umfasst.
  2. Gerät nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Gerät weiterhin eine mechanische Aktuierungseinrichtung (200) zur Betätigung der Vorrichtung umfasst, wobei vorzugsweise die Aktuierungseinrichtung (200) einen äußeren Hohlkörper (201) und wenigstens einen inneren Kolben (202) aufweist, der im Inneren des Hohlkörpers beweglich gelagert ist, wobei die Aktuierungseinrichtung auf einen oberen Körper (101) der Vorrichtung (100) aufsetzbar und zwei- oder mehrstufig auslenkbar ist.
  3. Gerät nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die optische Anordnung wenigstens eine Quelle für elektromagnetische Strahlen (303, 304, 305; 404, 405; 803, 804, 805; 903, 904, 905) und wenigstens einen Detektor für elektromagnetische Strahlen (306, 307, 308; 406, 407, 408; 806, 807, 808; 906, 907, 908) umfasst, wobei vorzugsweise die Quelle für elektromagnetische Strahlen eine optische Lichtquelle, insbesondere eine Licht-emittierende Diode und/oder eine Laserstrahlenquelle und/oder eine UV-Strahlenquelle und/oder eine Fluoreszenzstrahlenquelle, ist.
  4. Gerät nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die optische Anordnung Quellen für unterschiedliche elektromagnetische Strahlen umfasst.
  5. Gerät nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die optische Anordnung wenigstens einen Filter (309) für elektromagnetische Strahlen umfasst.
  6. Gerät nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die optische Anordnung in eine Halteeinrichtung (301) für die Vorrichtung integriert ist.
  7. Gerät nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die optische Anordnung eine Mehrzahl von Elementen aufweist, die auf einem kreisförmigen Umfang in der Halteeinrichtung (301) angeordnet sind.
  8. Gerät nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die optische Anordnung (610, 620, 630, 640) höhenverstellbar und/oder rotierbar ist.
  9. Gerät nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die optische Anordnung zur optischen Auswertung von verschiedenen Abschnitten der Vorrichtung ausrichtbar ist.
  10. Gerät nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die optische Anordnung mit weiteren Funktionalitäten gekoppelt ist, insbesondere mit einer Temperierungseinrichtung (810; 910) für die Vorrichtung, wobei vorzugsweise die optische Anordnung eine Wärmestrahlungsquelle, insbesondere eine Infrarotlichtquelle, umfasst.
  11. Auswerteeinrichtung (300; 400; 800; 900) für eine Vorrichtung (100), insbesondere für eine mikrofluidische Vorrichtung, wobei die Vorrichtung zur Handhabung von Flüssigkeiten vorgesehen ist und wobei die Vorrichtung wenigstens zwei axial übereinander gestapelte Körper (101, 102, 103) umfasst, die beweglich gelagert sind und in Abhängigkeit von einer Zentrifugalkraft oder einer gleichwirkenden Kraft zumindest teilweise gegeneinander verdrehbar sind, dadurch gekennzeichnet, dass die Auswerteeinrichtung eine optische Anordnung umfasst.
  12. Auswerteeinrichtung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die optische Anordnung wenigstens eines der Merkmale gemäß einem der Ansprüche 3 bis 10 aufweist.
  13. Vorrichtung (100), insbesondere mikrofluidische Vorrichtung, zur Handhabung von Flüssigkeiten, wobei die Vorrichtung wenigstens zwei axial übereinander gestapelte Körpern (101, 102, 103; 50) umfasst, die beweglich gelagert sind und in Abhängigkeit von einer Zentrifugalkraft oder einer gleichwirkenden Kraft zumindest teilweise gegeneinander verdrehbar sind, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung zumindest teilweise aus einem optisch durchlässigen Material besteht.
  14. Vorrichtung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass in zumindest einer Kavität (54) innerhalb eines Körpers der Vorrichtung absorbierendes Material zum Aufsaugen von Flüssigkeiten vorgesehen ist.
  15. Vorrichtung nach Anspruch 13 oder Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass eine Wandung zumindest einer Kavität innerhalb eines Körpers der Vorrichtung zumindest teilweise aus einem Material besteht, das Wärmestrahlung absorbiert.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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