DE102013220238A1 - Device and method for the production of embolisate particles and embolisate particles - Google Patents
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Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur Herstellung von Embolisatpartikeln, die eine Mikropipette zur Erzeugung von radikalisch polymerisierbaren Tröpfchen umfasst. Die Tröpfchen münden dabei in einen Zentralkanal, in dem die Tröpfchen von der Ausgangsöffnung der Mikropipette fluidisch weggeführt werden. Dabei wird nach Austritt aus der Austrittsöffnung der Mikropipette bereits eine erste, gegebenenfalls nicht vollständige radikalische Polymerisation der Tröpfchen induziert. Im von der Ausgangsöffnung der Mikropipette wegführenden Zentralkanal findet eine zusätzliche Beschleunigung der Tröpfchen bzw. Partikel statt, wobei verhindert werden kann, dass sich die Tröpfchen gegenseitig beeinflussen. Dadurch kann eine genaue Einstellung der Teilchengrößenverteilung durch Vermeidung von Koaleszenz der Embolisatpartikel erreicht werden. Gegebenenfalls erfolgt abschließend eine weitere Nachpolymerisation der Partikel.The present invention relates to a device for producing embolisate particles which comprises a micropipette for the production of free-radically polymerizable droplets. The droplets open into a central channel, in which the droplets are carried away fluidically from the exit opening of the micropipette. In this case, a first, possibly incomplete, radical polymerization of the droplets is already induced after exiting the exit opening of the micropipette. In the leading away from the exit opening of the micropipette central channel takes place an additional acceleration of the droplets or particles, wherein it can be prevented that the droplets influence each other. As a result, a precise adjustment of the particle size distribution can be achieved by avoiding coalescence of the embolization particles. Optionally, a further postpolymerization of the particles takes place finally.
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur Herstellung von Embolisatpartikeln, die eine Mikropipette zur Erzeugung von radikalisch polymerisierbaren Tröpfchen umfasst. Die Tröpfchen münden dabei in einen Zentralkanal, in dem die Tröpfchen von der Ausgangsöffnung der Mikropipette fluidisch weggeführt werden. Dabei wird nach Austritt aus der Austrittsöffnung der Mikropipette bereits eine erste, gegebenenfalls nicht vollständige radikalische Polymerisation der Tröpfchen induziert. Im von der Ausgangsöffnung der Mikropipette wegführenden Zentralkanal findet eine zusätzliche Beschleunigung der Tröpfchen bzw. Partikel statt, wobei verhindert werden kann, dass sich die Tröpfchen gegenseitig beeinflussen. Dadurch kann eine genaue Einstellung der Teilchengrößenverteilung durch Vermeidung von Koaleszenz der Embolisatpartikel erreicht werden. Gegebenenfalls erfolgt abschließend eine weitere Nachpolymerisation der Partikel.The present invention relates to a device for producing embolisate particles which comprises a micropipette for the production of free-radically polymerizable droplets. The droplets open into a central channel, in which the droplets are carried away fluidically from the exit opening of the micropipette. In this case, a first, possibly incomplete, radical polymerization of the droplets is already induced after exiting the exit opening of the micropipette. In the leading away from the exit opening of the micropipette central channel takes place an additional acceleration of the droplets or particles, wherein it can be prevented that the droplets influence each other. As a result, a precise adjustment of the particle size distribution can be achieved by avoiding coalescence of the embolization particles. Optionally, a further postpolymerization of the particles takes place finally.
Embolisation als therapeutische Interventionstherapie dient dem künstlichen Verschluss von Blutgefäßen. Sie stellt eine minimal-invasive Behandlungsmethode dar, bei der durch die Verabreichung von flüssigen Kunststoffen, Kunststoffkügelchen (sog. Embolisatpartikeln), Coils oder Fibrinschwämmchen ein Verschluss des Gefäßes erreicht wird. Dabei ist bei Tumortherapien besonders die Verwendung von Partikeln wegen ihrer einfachen Applikation und hoher Effizienz weit verbreitet. Die Gabe dieser Embolisatpartikel erfolgt durch einen interventions-Radiologen mittels Katheter oder Mikrokatheter. Es handelt sich um ein schonendes Verfahren, welches unter Angiographie Durchleuchtungskontrolle durchgeführt wird. Embolisationen werden neben der Blutungsstillung unter anderem für die Behandlung von Uterusmyomen (gutartige Gebärmuttertumore), Hepatozellulären Karzinomen (Leberzellkarzinome) und sekundären Kolorektalmetastasen in der Leber durchgeführt. Hierbei werden derzeit hauptsächlich Embolisatpartikel auf Polyvinylalkohol(PVA)-Basis in Größen zwischen ca. 50 und 1200 μm verwendet. Die Größen der Embolisatpartikel müssen durch den Radiologen anhand seiner Erfahrung und der Gefäßstruktur exakt ausgewählt werden, damit diese möglichst nahe an das betroffene Gewebe heran gelangen bzw. in dieses eindringen können. Kein Embolisatpartikel soll sich an einer unerwünschten Stelle ablagern. Gefährliche Embolisationen in gesunden Gewebearealen wären die Folge. Der Erfolg der Interventionstherapie wird somit maßgeblich durch die Erfahrung des behandelnden Radiologen beeinflusst. Zusätzlich weist die Produktion von kommerziellen Embolisatpartikeln für die interventionelle Radiologie zwei Grundprobleme auf. Einerseits sind bei einer klassischen Produktion von Polymeren in einer Suspensionspolymerisation die Größen nicht exakt einstellbar und eine zeit – und kostenaufwändige Nachbearbeitung durch beispielsweise Sieben sind erforderlich. Die danach verfügbaren Embolisatpartikel weisen jedoch immer noch eine breite Größenverteilung (particle size distribution, PSD) auf und führen daher nicht selten zum Verstopfen von Mikrokathetern bei der Intervention. Zudem zeigen klassische Polymere keinen Kontrast in medizinisch bildgebenden Verfahren wie beispielsweise CT/Röntgen oder MRT. Daher sind die Partikel für den behandelnden Radiologen bei einer Embolisation unsichtbar; eine sinnvolle erforderliche Nachkontrolle ist nicht möglich. Die Notwendigkeit einer Sekundärbehandlung bei unvollständiger oder wieder aufgelöster Embolisation kann daher nur schwer ermittelt werden.Embolization as a therapeutic intervention therapy is used for the artificial closure of blood vessels. It represents a minimally invasive method of treatment, in which the closure of the vessel is achieved by the administration of liquid plastics, plastic beads (so-called Embolisatpartikeln), coils or Fibrinschwämmchen. The use of particles is particularly widespread in tumor therapies because of their ease of application and high efficiency. These embolization particles are given by an intervention radiologist using a catheter or microcatheter. It is a gentle procedure, which is performed under angiography fluoroscopy. In addition to hemostasis, embolizations are also used for the treatment of uterine fibroids (benign uterine tumors), hepatocellular carcinomas (hepatocellular carcinomas) and secondary colorectal metastases in the liver. At present, embolic particles based on polyvinyl alcohol (PVA) in sizes between about 50 and 1200 μm are currently used. The sizes of the embolizate particles must be selected by the radiologist based on his experience and the vascular structure, so that they get as close as possible to the affected tissue or can penetrate into this. No embolisate particle should be deposited at an undesired site. Dangerous embolizations in healthy tissue areas would be the result. The success of the intervention therapy is thus significantly influenced by the experience of the treating radiologist. In addition, the production of commercial embolic particles for interventional radiology has two basic problems. On the one hand, in a classical production of polymers in a suspension polymerization, the sizes can not be precisely adjusted and time-consuming and costly post-processing by, for example, sieving is required. However, the subsequently available embolization particles still have a broad size distribution (particle size distribution, PSD) and therefore often lead to the clogging of microcatheters during the intervention. In addition, classical polymers show no contrast in medical imaging procedures such as CT / X-ray or MRI. Therefore, the particles are invisible to the treating radiologist in embolization; a meaningful required follow-up is not possible. The need for secondary treatment with incomplete or re-resolved embolization can therefore be difficult to determine.
Bislang behelfen sich Interventions-Radiologen beim minimal invasiven Eingriff mit Embolisationspartikeln damit, kommerziell erhältliche Partikel mit einem Kontrastmittel zu mischen, um die Partikel-enthaltende Flüssigkeit mittels Angiographie sichtbar zu machen. Diese indirekte Kontrolle ermöglicht zumindest eine Beurteilung des Blutflusses und ob das entsprechende Gewebeareal von der Blutversorgung abgeschnitten wurde. Ob die Embolisation wirklich möglichst nahe am betreffenden Areal stattfand, kann damit nicht beurteilt werden. Eine Nachkontrolle im MRT, welches im Gegensatz zur Angiographie kaum eine Strahlenbelastung verursacht, ist weiterhin unmöglich.To date, interventional radiologists in minimally invasive embolization-particle surgery use a contrast agent to mix commercially available particles to visualize the particle-containing fluid by angiography. This indirect control allows at least an assessment of the blood flow and whether the corresponding tissue area has been cut off from the blood supply. Whether the embolization really took place as close as possible to the area concerned can not be assessed. Follow-up on MRI, which in contrast to angiography hardly causes radiation exposure, is still impossible.
Ein erster multimodal sichtbarer Embolisationspartikel, der sowohl im CT als auch MRT sichtbar ist, wird in der Patentanmeldung
Bisherige Produktionstechnologien werden limitiert durch einen unzureichenden Kontrast des Partikels bzw. eine fehlende Größen- und Formstabilität.Previous production technologies are limited by an insufficient contrast of the particle or a lack of size and shape stability.
Für die Produktion von Embolisationspartikeln werden derzeit unterschiedliche Technologien verwendet, die in folgenden Patentanmeldungen aufgeführt sind:
Keiner dieser Herstellungsprozesse erlaubt eine kosteneffiziente und größenkontrollierte Produktion von formstabilen, multimodalen Embolisationspartikeln in einer Weise, dass jeder Partikel individuell auf seine Größe und Form qualitätskontrolliert produziert wird und der CT bzw. MRT Kontrast während des Produktionsprozesses flexibel eingestellt werden kann. Durch einen erhöhten CT Kontrast ist beispielsweise eine dynamische Sichtbarkeit der Partikel während der Intervention möglich. Diese ermöglicht eine hohe Patientensicherheit bei besserer Applikationskontrolle durch den interventionellen Radiologen.None of these manufacturing processes allows cost-effective and size-controlled production of dimensionally stable, multimodal embolization particles in such a way that each particle is individually quality-controlled in size and shape and the CT or MRI contrast can be flexibly adjusted during the production process. By means of an increased CT contrast, for example, a dynamic visibility of the particles during the intervention is possible. This enables high patient safety with better application control by the interventional radiologist.
Derzeitige Produktionsverfahren beruhen vorwiegend auf einer Suspensionspolymerisation, welche eine Nachbearbeitung von Embolisationspartikeln notwendig macht. Die bei der Supsensionspolymerisation produzierten Partikel müssen nachträglich gesiebt werden um eine kleinere Verteilung der Partikelgröße zu erreichen, welche nur unzureichend genau eingestellt werden kann. In einem anderen Verfahren werden Polymere gelöst und durch Eintropfen und Gefrieren in flüssigem Stickstoff formstabil gehalten. Nach Eintropfen in flüssigen Stickstoff ist jedoch zusätzlich eine zeitaufwändige Lösungsmittelextraktion notwendig um feste Partikel zu erhalten. Keiner der Produktionsprozesse erlaubt eine gleichzeitige Funktionalisierung der Embolisatpartikel mit beispielsweise Kontrastmitteln oder Chemotherapeutika. Current production methods rely predominantly on a suspension polymerization, which requires post-processing of embolization particles. The particles produced in the supersensory polymerization must be subsequently screened in order to achieve a smaller particle size distribution, which can only be set with insufficient accuracy. In another method, polymers are dissolved and kept dimensionally stable by dropping and freezing in liquid nitrogen. After dropping into liquid nitrogen, however, a time-consuming solvent extraction is additionally necessary to obtain solid particles. None of the production processes allows simultaneous functionalization of the embolic particles with, for example, contrast agents or chemotherapeutic agents.
Eine neuere Möglichkeit zur Produktion bieten mikrofluidische Chips, welche durch einen Zentralstrom und einen umgebenden Hüllstrom die Möglichkeit bieten, größendefinierte Tropen zu erzeugen. Ein solcher Tropfen kann aus Monomerlösung bestehen, die anschließend durch Hitze oder UV-induziert zu Polymerpartikeln auspolymerisiert. Ein wesentliches Problem hierbei ist, dass sich im Hüllstrom zum Teil Monomer anreichert. Durch die hohen Energieeinträge zum Start der Polymerisation kann es zu Verstopfung durch polymerisiertes Monomer im Hüllstrom kommen. Außerdem ist die Verweilzeit der produzierten Tropfen im Chip nicht lange genug, um ein vollständiges Polymerisieren und damit Formstabilität zu gewährleisten. Nicht vollständig auspolymerisierte Partikel verklumpen am Chipausgang.A more recent production option is the use of microfluidic chips, which provide centralized flow and surrounding sheath flow for the creation of larger defined tropics. Such a droplet may consist of monomer solution, which is then polymerized by polymerisation by heat or UV-induced polymer particles. A major problem here is that in the envelope stream partially monomer accumulates. Due to the high energy input at the start of the polymerization can lead to blockage by polymerized monomer in the sheath stream. In addition, the residence time of the droplets produced in the chip is not long enough to ensure complete polymerization and thus dimensional stability. Particles that have not completely polymerized clump together on the chip output.
Ausgehend hiervon ist es somit Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein System bzw. ein Verfahren zur Herstellung von Embolisatpartikeln herzustellen, mit dem die voranstehenden Probleme vermieden werden können. Insbesondere stellt sich die vorliegende Erfindung die Aufgabe, Embolisatpartikel mit einer möglichst gleichmäßigen Größe, d. h. einer scharfen Normalverteilung herzustellen, wobei erfindungsgemäß gewährleistet werden soll, dass kein Verklumpen der Embolisatpartikel stattfindet. Zudem ist es ebenso Aufgabe der vorliegenden Erfindung, entsprechend hergestellte Embolisatpartikel anzugeben.Proceeding from this, it is therefore an object of the present invention to produce a system or a process for the preparation of Embolisatpartikeln, with which the above problems can be avoided. In particular, the present invention has the object, Embolisatpartikel with a uniform size as possible, d. H. produce a sharp normal distribution, which is to be ensured according to the invention that no clumping of Embolisatpartikel takes place. In addition, it is also an object of the present invention to provide correspondingly prepared Embolisatpartikel.
Diese Aufgabe wird bezüglich einer Vorrichtung mit den Merkmalen des Patentanspruchs 1, bezüglich eines Verfahrens zur Herstellung von Embolisatpartikeln mit den Merkmalen des Patentanspruchs 6 sowie bezüglich der Embolisatpartikel mit dem Merkmal des Patentanspruchs 15 gelöst.This object is achieved with respect to a device having the features of
Dabei stellen die jeweilig abhängigen Patentansprüche vorteilhafte Weiterbildungen dar.The respective dependent claims represent advantageous developments.
Die Erfindung betrifft somit eine Vorrichtung zur Herstellung von Embolisatpartikeln, umfassend
mindestens eine Mikropipette mit einer Ausgangsöffnung zur Erzeugung radikalisch polymerisierbarer Tröpfchen aus einem flüssigen Monomerstrom,
mindestens einen Zentralkanal zur Abführung der aus der Ausgangsöffnung der mindestens einen Mikropipette austretenden Tröpfchen, in den die Ausgangsöffnung der mindestens einen Mikropipette mündet,
mindestens einen Hüllstromkanal zur Zuführung eines Fluids in den Zentralkanal zur Erzeugung eines Fluidstroms im Zentralkanal, wobei der mindestens eine Hüllstromkanal in Strömungsrichtung auf Höhe der Ausgangsöffnung der mindestens einen Mikropipette mit dem mindestens einen Zentralkanal in fluidischer Kommunikation steht,
mindestens einen Seitenstromkanal, zur Zuführung eines Fluids in den Zentralkanal zur Beschleunigung des Fluidstroms im Zentralkanal, wobei der mindestens eine Seitenstromkanal in Strömungsrichtung stromabwärts des mindestens einen Hüllstromkanals mit dem mindestens einen Zentralkanal in fluidischer Kommunikation steht, sowie
mindestens eine Strahlungsquelle zur Initiierung einer radikalischen Polymerisation im sich unmittelbar an die Ausgangsöffnung der mindestens einen Mikropipette anschließenden Bereich des mindestens einen Zentralkanals.The invention thus relates to a device for the production of Embolisatpartikeln comprising
at least one micropipette having an outlet opening for producing free-radically polymerizable droplets from a liquid monomer stream,
at least one central channel for discharging the droplets emerging from the outlet opening of the at least one micropipette into which the outlet opening of the at least one micropipette discharges,
at least one sheath flow channel for supplying a fluid into the central channel for generating a fluid flow in the central channel, the at least one sheath flow channel being in fluid communication with the at least one central channel in the flow direction at the outlet opening of the at least one micropipette,
at least one side flow channel, for supplying a fluid into the central channel for accelerating the fluid flow in the central channel, wherein the at least one side flow channel downstream of the at least one Hüllstromkanals in fluid communication with the at least one central channel, and
at least one radiation source for initiating a free-radical polymerization in the region of the at least one central channel which adjoins directly to the outlet opening of the at least one micropipette.
Das wesentliche Element der vorliegenden Erfindung besteht darin, dass gemäß der erfindungsgemäßen Vorrichtung mindestens ein Seitenstromkanal vorgesehen ist, mit dem in den Zentralkanal zusätzliches Fluid aufgegeben werden kann. Dadurch erhöht sich die Strömungsgeschwindigkeit im Zentralkanal, in dem sich zu diesem Zeitpunkt bereits Tröpfchen befinden, bei denen die radikalische Polymerisation initiiert wurde. Durch die Beschleunigung der Strömung im Zentralkanal und damit ebenso der darin befindlichen Tröpfchen werden diese voneinander getrennt, sodass die Wahrscheinlichkeit, dass sie sich gegenseitig berühren bzw. beeinflussen, geringer ist. Damit kann zum einen gewährleistet werden, dass eine möglichst scharfe Größenverteilung der erzeugten Embolisatpartikel erhalten wird, zum anderen die Fehleranfälligkeit der Vorrichtung, insbesondere des Verstopfens des Zentralkanals bzw. der Ausgangsöffnung der Mikropipette durch Agglomeration von noch nicht vollständig aus polymerisierten Embolisatpartikeln, vermieden werden. Zusätzlich wird durch die Zufuhr von weiterem Fluid in den Hüllstrom des Zentralkanals die Konzentration an im Hüllstrom gelöstem Monomer minimiert und damit ein Auspolymerisieren von Monomer im Hüllstrom vermieden.The essential element of the present invention is that, according to the device according to the invention, at least one side flow channel is provided, with which additional fluid can be introduced into the central channel. This increases the flow velocity in the central channel, in which there are already droplets at which time the free-radical polymerization has been initiated. By accelerating the flow in the central channel and thus also the droplets therein, they are separated from each other, so that the likelihood that they touch or affect each other, is less. On the one hand, this ensures that the sharpest possible size distribution of the generated embolization particles is obtained and, on the other hand, the susceptibility of the device to clogging, in particular the clogging of the central channel or the micropipette exit opening by agglomeration of not yet completely polymerized embolisate particles, is avoided. In addition, the concentration of monomer dissolved in the sheath stream is minimized by the supply of further fluid into the sheath stream of the central channel, thereby avoiding polymerization of monomer in the sheath stream.
Die eingangs, aus dem Stand der Technik bekannte Problematik bei der Herstellung größen- und formstabiler Partikel wird erfindungsgemäß durch eine interne Tropfenbeschleunigung nach Start der Polymerisation umgangen.The initially known from the prior art problem in the production of dimensionally stable and dimensionally stable particles according to the invention bypassed an internal drop acceleration after the start of the polymerization.
Eine bevorzugte Ausführungsform sieht vor, dass der mindestens eine Seitenstromkanal in einem Winkel von 5° bis 80°, bevorzugt von 10° bis 70°, besonders bevorzugt von 45° bis 60° bezogen auf die Strömungsrichtung im mindestens einen Zentralkanal angeordnet ist.A preferred embodiment provides that the at least one side stream channel is arranged at an angle of 5 ° to 80 °, preferably of 10 ° to 70 °, particularly preferably of 45 ° to 60 ° with respect to the flow direction in at least one central channel.
Gemäß dieser Ausführungsform wird das aus dem Seitenkanal in den Zentralkanal eingetragene Fluid in einem spitzen Winkel in den Zentralkanal eingespeist, sodass das Fluid aus dem Seitenkanal bereits in derselben Strömungsrichtung, die im Zentralkanal vorherrscht, in diesen eingespeist wird und somit die Strömungsgeschwindigkeit im Zentralkanal erhöht werden kann.According to this embodiment, the fluid introduced from the side channel into the central channel is fed at an acute angle into the central channel, so that the fluid from the side channel is already fed into it in the same flow direction prevailing in the central channel and thus the flow velocity in the central channel is increased can.
Weiter vorteilhaft ist, wenn der mindestens eine Zentralkanal in Strömungsrichtung stromabwärts des mindestens einen Hüllstromkanals in ein Auffangreservoir mündet.It is also advantageous if the at least one central channel opens downstream into the flow direction of the at least one Hüllstromkanals in a collecting reservoir.
Im Auffangreservoir können sich die Partikel ansammeln, ggf. kann hier durch beispielsweise Bestrahlung mit UV-Licht oder durch Temperaturerhöhung eine Nachpolymerisation der Tröpfchen bzw. Partikel vorgenommen werden.In the collecting reservoir, the particles can accumulate, if necessary, a post-polymerization of the droplets or particles can be made here, for example, by irradiation with UV light or by increasing the temperature.
Weiter vorteilhaft verfügt das Auffangreservoir über einen Magneten, insbesondere einen Permanent- oder Elektromagneten, der bevorzugt gegenüberliegend der Einmündung des mindestens einen Zentralkanals in das Auffangreservoir angeordnet ist.Further advantageously, the collecting reservoir has a magnet, in particular a permanent magnet or electromagnet, which is preferably arranged opposite the junction of the at least one central channel into the collecting reservoir.
Diese Ausführungsform ist insbesondere dann vorteilhaft, wenn der eingesetzten Mischung, die in die Mikropipette zur Erzeugung polymerisierbarer Tröpfchen aufgegeben wird, bereits ein magnetisches Additiv, beispielsweise ein Additiv für die Magnetresonanztomographie, beispielsweise supermagnetisches Eisenoxid (SPIO) zugesetzt ist. Durch den Magneten kann in diesem Fall eine weitere Beschleunigung der Tröpfchen bzw. Partikel im Zentralkanal bewirkt werden, andererseits kann verhindert werden, dass sich die Tröpfchen am Übergangsbereich zwischen Zentralkanal und Auffangreservoir ansammeln und somit die Austrittsöffnungen des Zentralkanals verstopfen.This embodiment is particularly advantageous if the mixture used, which is introduced into the micropipette to produce polymerizable droplets, already a magnetic additive, such as an additive for magnetic resonance imaging, for example, supermagnetic iron oxide (SPIO) is added. In this case, a further acceleration of the droplets or particles in the central channel can be effected by the magnet, on the other hand it can be prevented that the droplets accumulate at the transition region between the central channel and the collecting reservoir and thus block the outlet openings of the central channel.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist vorgesehen, dass die Ausgangsöffnung der mindestens einen Mikropipette einen Durchmesser von 10 bis 200 μm, bevorzugt 25 bis 100 μm aufweist.According to a further preferred embodiment, it is provided that the outlet opening of the at least one micropipette has a diameter of 10 to 200 μm, preferably 25 to 100 μm.
Zusätzlich oder alternativ hierzu ist es ebenso möglich, dass der mindestens eine Zentralkanal einen Durchmesser von 100 bis 2.000 μm, bevorzugt 100 bis 500 μm aufweist, wobei der Durchmesser des mindestens einen Zentralkanals größer gewählt ist als die Ausgangsöffnung der mindestens einen Mikropipette.Additionally or alternatively, it is also possible that the at least one central channel has a diameter of 100 to 2000 microns, preferably 100 to 500 microns, wherein the diameter of the at least one central channel is selected to be greater than the exit opening of the at least one micropipette.
Zudem betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Embolisatpartikeln, bei dem eine flüssige Mischung, z. B. eine Lösung, Suspension oder Dispersion, enthaltend mindestens eine Sorte radikalisch polymerisierbarer Monomere
durch eine Ausgangsöffnung mindestens einer Mikropipette in einen Hüllstrom eingeleitet wird, wobei Tröpfchen generiert werden,
nach Einleitung der Tröpfchen in den Hüllstrom eine Bestrahlung zur Initiierung einer radikalischen Polymerisation durchgeführt wird, und
die Tröpfchen nach Initiierung der radikalischen Polymerisation im Hüllstrom beschleunigt werden.In addition, the present invention relates to a process for the preparation of Embolisatpartikeln in which a liquid mixture, for. Example, a solution, suspension or dispersion containing at least one kind radically polymerizable monomers
is introduced into an enveloping flow through an exit opening of at least one micropipette, whereby droplets are generated,
after introduction of the droplets into the envelope stream, irradiation is carried out to initiate a free-radical polymerization, and
the droplets are accelerated in the sheath stream after initiation of the free-radical polymerization.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird insbesondere mit einer eingangs beschriebenen Vorrichtung zur Herstellung von Embolisatpartikeln durchgeführt. Auch das erfindungsgemäße Verfahren zeichnet sich durch eine Beschleunigung der Tröpfchen nach Initiierung der radikalischen Polymerisation aus. Hierdurch können die bereits eingangs beschriebenen Vorteile erzielt werden.The method according to the invention is carried out in particular with an apparatus for the production of embolization particles described above. The inventive method is characterized by an acceleration of the droplets after initiation of the radical polymerization. As a result, the advantages already described above can be achieved.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens ist vorgesehen, dass die Tröpfchen nach dem oben angegebenen letzten Schritt (Schritt c)) in einem Auffangreservoir gesammelt und nachpolymerisiert werden, wobei das Sammeln der Tröpfchen bevorzugt magnetisch unterstützt abläuft.According to a preferred embodiment of the method, it is provided that the droplets are collected and post-polymerized in a collecting reservoir after the last step (step c) given above, the collecting of the droplets preferably taking place in a magnetically assisted manner.
Bevorzugt ist pro Mikropipette eine Tröpfchenbildungsrate von 10 bis 1000 Hz, bevorzugt 50 bis 500 Hz vorgesehen. Hierzu werden vorteilhafterweise der Volumenstrom bzw. Strömungsgeschwindigkeit der in die Mikropipette aufgegebenen Mischung und der Volumenstrom des Hüllstroms entsprechend aufeinander abgestimmt. Ggf. können auch Parameter wie Viskosität der eingesetzten Mischung bzw. Durchmesser der Mikropipette bzw. des Zentralkanals mit berücksichtigt werden. Die genaue Abstimmung dieser Faktoren kann anhand von Versuchsreihen ermittelt werden.Preferably, a droplet formation rate of 10 to 1000 Hz, preferably 50 to 500 Hz is provided per micropipette. For this purpose, the volume flow or flow rate of the mixture introduced into the micropipette and the volume flow of the sheath flow are advantageously matched to one another. Possibly. Also parameters such as viscosity of the mixture used or diameter of the micropipette or the central channel can be taken into account. The exact coordination of these factors can be determined by means of test series.
Die erfindungsgemäße Beschleunigung des Hüllstroms durch Zugabe mindestens eines Seitenstroms zum Hüllstrom erfolgt dabei bevorzugt derart, dass die Strömungsgeschwindigkeit des Hüllstroms
vor der Beschleunigung auf 0,1 bis 200 μl/min, bevorzugt 5 bis 50 μl/min, und/oder
nach der Beschleunigung auf 10 bis 300 μl/min, bevorzugt 20 bis 80 μl/min
eingestellt wird.The acceleration according to the invention of the sheath flow by adding at least one side stream to the sheath flow is preferably carried out in such a way that the flow velocity of the sheath flow
before acceleration to 0.1 to 200 μl / min, preferably 5 to 50 μl / min, and / or
after acceleration to 10 to 300 μl / min, preferably 20 to 80 μl / min
is set.
Insbesondere ist die mindestens eine Sorte radikalisch polymerisierbarer Monomere ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 2-Methacryloyloxyethyl(2,3,5-triiodbenzoat) (MAOETIB), (Meth)acrylsäure oder deren Ester, insbesondere Methylmethacrylat (MMA) sowie Mischungen oder Kombinationen hiervon, insbesondere eine Mischung aus MAOETIB:MMA in einem Gewichtsverhältnis von 1:3 bis 1:9, bevorzugt 1:5 bis 1:9. In particular, the at least one type of radically polymerizable monomer is selected from the group consisting of 2-methacryloyloxyethyl (2,3,5-triiodobenzoate) (MAOETIB), (meth) acrylic acid or its esters, in particular methyl methacrylate (MMA) and mixtures or combinations thereof, in particular a mixture of MAOETIB: MMA in a weight ratio of 1: 3 to 1: 9, preferably 1: 5 to 1: 9.
Bevorzugt erfolgt die Bestrahlung der Tröpfchen vor der Beschleunigung über eine Dauer von 0,1 bis 3 ms, bevorzugt von 1 bis 2 ms.Preferably, the irradiation of the droplets before the acceleration over a period of 0.1 to 3 ms, preferably from 1 to 2 ms.
Die Bestrahlung kann dabei derart erfolgen, dass eine statische Strahlungsquelle, beispielsweise eine UV-Quelle, insbesondere mit einer Wellenlänge von 310 bis 420 nm und einer Strahlungsintensität von 10 bis 1000 W/cm2, den Ausgangsbereich oder den Austrittsbereich der Tröpfchen aus der Mikropipette beleuchtet. Die Verweilzeit der erzeugten Tröpfchen wird dabei durch die Strömungsgeschwindigkeit, insbesondere des Hüllstroms eingestellt.The irradiation can take place in such a way that a static radiation source, for example a UV source, in particular with a wavelength of 310 to 420 nm and a radiation intensity of 10 to 1000 W / cm 2 , illuminates the exit area or the exit area of the droplets from the micropipette , The residence time of the droplets produced is adjusted by the flow rate, in particular the envelope flow.
Weiter bevorzugt wird eine Nachpolymerisation der Tröpfchen durchgeführt, um diese vollständig auszuhärten. Die Nachpolymerisation wird dabei insbesondere im Auffangreservoir durchgeführt und insbesondere über einen Zeitraum von 1 min bis 2 Stunden, weiter bevorzugt 1 min bis 5 min und durch Bestrahlung, beispielsweise durch Bestrahlung mit UV-Licht, insbesondere mit einer Wellenlänge von 310 bis 420 nm und/oder einer Strahlungsintensität von 10 bis 1000 W/cm2.More preferably, a post-polymerization of the droplets is carried out in order to completely cure them. The post-polymerization is carried out in particular in the collecting reservoir and in particular over a period of 1 min to 2 hours, more preferably 1 min to 5 min and by irradiation, for example by irradiation with UV light, in particular with a wavelength of 310 to 420 nm and / or a radiation intensity of 10 to 1000 W / cm 2 .
Bevorzugt kann die Mischung neben den radikalisch polymerisierbaren Monomeren mindestens einen Initiator, insbesondere Trimethylbenzoyldiphenyl-phosphinoxid und/oder Bis-(2,4,6-Trimethylbenzoyl)-phenylphosphinoxid, bevorzugt in einer Konzentration von 0,01 bis 6 mol-%, bezogen auf die mindestens eine Sorte radikalisch polymerisierbarer Monomere, enthalten.In addition to the free-radically polymerizable monomers, the mixture may preferably contain at least one initiator, in particular trimethylbenzoyldiphenylphosphine oxide and / or bis (2,4,6-trimethylbenzoyl) -phenylphosphine oxide, preferably in a concentration of 0.01 to 6 mol%, based on containing at least one kind of radically polymerizable monomers.
Alternativ oder zusätzlich hierzu ist es ebenso möglich, dass der Mischung mindestens ein Kontrastmittel für die Computertomographie zugesetzt wird.Alternatively or additionally, it is also possible that at least one contrast agent for computed tomography is added to the mixture.
Zusätzlich oder alternativ hierzu ist es ebenso vorteilhaft, wenn die Mischung mindestens ein Kontrastmittel für die Magnetresonanztomographie, insbesondere superparamagnetische Eisenoxidpartikel (superparamagnetic iron oxides, SPIO), z. B. mit einer Größe der Partikel zwischen 25 μm bis 500 μm, bevorzugt in einer Menge von 1 bis 60 Vol.-%, besonders bevorzugt von 10 bis 40 Vol.-% enthält.Additionally or alternatively, it is also advantageous if the mixture is at least one contrast agent for magnetic resonance tomography, in particular superparamagnetic iron oxide particles (SPIO), for. B. with a size of the particles between 25 .mu.m to 500 .mu.m, preferably in an amount of 1 to 60 vol .-%, particularly preferably from 10 to 40 vol .-%.
Auch Kombinationen der zuvor angegebenen Zusatzstoffe sind möglich.Combinations of the aforementioned additives are possible.
Weiter bevorzugt ist, wenn die Mischung frei von Lösungsmitteln ist. Hierbei ist sicherzustellen, dass die eingesetzten radikalisch polymerisierbaren Monomere von Haus aus flüssig sind, oder dass eine Mischung verwendet wird, in der zumindest ein Bestandteil in flüssiger Form vorliegt, in dem sich die weiteren Bestandteile lösen bzw. dispergieren lassen.It is further preferred if the mixture is free from solvents. In this case, it must be ensured that the free-radically polymerizable monomers used are inherently liquid or that a mixture is used in which at least one constituent is present in liquid form in which the further constituents can be dissolved or dispersed.
Vorzugsweise ist das Fluid des Hüllstroms eine wässrige Lösung von Polyvinylpyrrolidon (PVP) in Wasser, bevorzugt mit einer Konzentration von 0,5 bis 5 Gew.-%.Preferably, the fluid of the sheath flow is an aqueous solution of polyvinylpyrrolidone (PVP) in water, preferably at a concentration of 0.5 to 5 wt .-%.
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenso Embolisatpartikel, die insbesondere nach einem Verfahren der vorliegenden Erfindung herstellbar sind.The present invention also relates to embolic particles which can be produced in particular by a method of the present invention.
Die Embolisatpartikel zeichnen sich durch einen mittleren Teilchendurchmesser von 20 bis 2.000 μm, bevorzugt 50 bis 500 μm und einer Standardabweichung σ von weniger als 5%, bevorzugt weniger als 3% des mittleren Teilchendurchmessers aus.The embolization particles are distinguished by an average particle diameter of 20 to 2,000 μm, preferably 50 to 500 μm and a standard deviation σ of less than 5%, preferably less than 3% of the average particle diameter.
Die Bestimmung des mittleren Teilchendurchmessers erfolgt dabei mikroskopisch, indem der absolute Teilchendurchmesser einzelner Partikel bestimmt und über die Anzahl der vermessenen Partikel gemittelt wird. Die Erfassung und Vermessung der einzelnen Partikel kann dabei auch automatisiert mittels eines geeigneten Kameramesssystems, z. B. Hamamatsu Orca Flash 4.0, erfolgen. Die Auswertung der PSD erfolgt mittels ImageJ und der ,Particle Analyzation' Funktion. Die Zirkularität wird mit dem ,Circularity Plugin' bestimmt.The mean particle diameter is determined microscopically by determining the absolute particle diameter of individual particles and averaging over the number of particles measured. The detection and measurement of the individual particles can also be automated by means of a suitable camera measuring system, eg. Hamamatsu Orca Flash 4.0. The evaluation of the PSD takes place by means of ImageJ and the, Particle Analyzation 'function. Circularity is determined by the Circularity Plugin.
Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft Embolisatpartikel, umfassend oder bestehend aus einer polymeren Matrix, bestehend aus einem Copolymerisat aus MAOETIB und MMA in einem Gewichtsverhältnis von 1:3 bis 1:9, bevorzugt 1:5 bis 1:9 sowie bevorzugt darin dispergiert bzw. als feste Lösung vorliegend
mindestens ein Kontrastmittel für die Computertomographie, bevorzugt Iod oder Iodverbindungen und/oder
mindestens ein Kontrastmittel für die Magnetresonanztomographie, insbesondere superparamagnetische Eisenoxidpartikel (superparamagnetic iron oxides, SPIO), bevorzugt in einer Menge von 1 bis 60 Vol.-%, besonders bevorzugt von 10 bis 40 Vol.-%
sowie Mischungen oder Kombinationen hiervon.A preferred embodiment of the present invention relates embolisate particles comprising or consisting of a polymeric matrix consisting of a copolymer of MAOETIB and MMA in a weight ratio of 1: 3 to 1: 9, preferably 1: 5 to 1: 9 and preferably dispersed therein or as a solid solution
at least one contrast agent for computed tomography, preferably iodine or iodine compounds and / or
at least one contrast agent for magnetic resonance tomography, in particular superparamagnetic iron oxide particles (SPIO), preferably in an amount of from 1 to 60% by volume, particularly preferably from 10 to 40% by volume
and mixtures or combinations thereof.
Die vorliegende Erfindung wird anhand der nachfolgenden beispielhaften Ausführungsform sowie der beigefügten Figur näher erläutert, ohne die Erfindung auf die dargestellten speziellen Parameter zu beschränken.The present invention will be explained in more detail with reference to the following exemplary embodiment and the attached figure, without limiting the invention to the specific parameters shown.
Dabei zeigtIt shows
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Produktion multimodal sichtbarer Embolisatpartikel wurde auf Basis einer modifizierten Rezeptur von Embolisatpartikeln aus
Die Rezeptur aus
Nach zahlreichen experimentellen Synthesen fanden die Erfinder, dass bei einer herkömmlichen Suspensionspolymerisation nicht genügen Eisen in Partikel der Größe von 25 μm bis 500 μm eingebracht werden kann, um einen ausreichenden MRT Kontrast zu gewährleisten. Daher ist es notwendig, die SPIO Konzentration vorab in eine Monomerlösung einzumischen und diese Monomermischung in Tropfenform zu bringen und zu halten.After numerous experimental syntheses, the inventors found that in a conventional suspension polymerization iron can not be introduced into particles of size of 25 .mu.m to 500 .mu.m in order to ensure a sufficient MRI contrast. Therefore, it is necessary to preliminarily mix the SPIO concentration into a monomer solution and to make and keep this monomer mixture in droplet form.
In diesem Zuge wurden vorab herkömmliche mikrofluidische Chips, mit denen eine Tröpfchenpolymerisation durchgeführt werden kann, getestet, welche Monomer-Tropfen in einer entsprechenden Größe generieren können. Um die Polymerisation zu starten eignen sich Hitze und UV-Bestrahlung, je nach gewähltem Initiator. Dabei kommt es jedoch zu Verklumpungseffekten durch gelöstes Monomer im Hüllstrom oder zu Verklumpung noch nicht fertig polymerisierter Partikel am Chip-Ausgang. Daher wurde eine Vorrichtung zur Wahrung der Formstabilität, wie in
Die erfindungsgemäße Art der Produktion erlaubt die flexible Einstellung des Kontrasts durch Zumischen von CT-Kontrastmittel und SPIO als MRT Kontrastmittel während des Produktionsprozesses bevor die Polymerisation durchgeführt wird. Der Anteil an Kontrastmittel macht vorzugsweise nur einen bestimmten Teil der Gesamtmasse des Embolisatpartikels aus. Werte zwischen 10 Vol.-% bis 40 Vol.-% sind dabei besonders vorteilhaft.The type of production according to the invention allows the flexible adjustment of the contrast by mixing CT contrast agent and SPIO as MRI contrast agent during the production process before the polymerization is carried out. The proportion of contrast agent preferably constitutes only a certain part of the total mass of the embolization particle. Values between 10% by volume and 40% by volume are particularly advantageous.
Im nächsten Schritt muss der Monomertropfen in eine bestimmte Größe gebracht werden, was durch die erfindungsgemäße Vorrichtung ähnlich eines mikrofluidischen Tropfengenerators ermöglicht wird. Dies wird durch eine Mikropipette realisiert, welche die Mischung aus MAOETIB, MMA, CT- und MRT-Kontrastmittel mit einem geeigneten Initiator in eine umgebende in Bewegung befindliche Flüssigkeit abgibt. Die in Bewegung befindliche Flüssigkeit sollte dabei höhere Strömungsgeschwindigkeiten aufweisen als die Strömungsgeschwindigkeit des Monomerstroms um einen sauberen Abriss des Tropfens zu gewährleisten. Zusätzlich werden in diese Lösung vorzugsweise Substanzen gegeben, welche die Oberflächenspannung der Flüssigkeit beeinflussen. Wasser mit einem PVP Gehalt zwischen 0,5% und 5% ist durch zahlreiche Publikationen als besonders vorteilhaft bestimmt worden. Die Mikropipette ist so konzipiert, dass Tropfengrößen zwischen 20 μm und 2000 μm eingestellt werden können, z. B. durch die Variation von Pipettenstrom und der Geschwindigkeit der umgebenden Flüssigkeit. Als Initiator eignet sich z. B. ein photo-instabiler Initiator, welcher durch hochintensive Bestrahlung mit entsprechenden Wellenlängen zerfällt. Wie bereits erwähnt, bleibt nur wenig Zeit zur Induktion der Polymerisation. Hierzu werden vorzugsweise Initiatoren wie z. B. 2,4,6-Trimethylbenzoyldiphenyl-phosphinoxid und Bis-(2,4,6-Trimethylbenzoyl)-phenylphosphinoxid verwendet und der Lösung zugesetzt. Diese Initiatoren in Konzentrationsbereichen von 0,01 mol-% bis 6 mol-% ermöglichen bei kurzen Belichtungen einen ausreichenden Polymerisationsstart. Durch den Zerfall kann die radikalische Polymerisation im Monomertropfen gestartet werden. Die Polymerisation wird durch die Bestrahlung in jedem Partikel einzeln induziert, sodass eine nur geringe Wärmeentwicklung auftritt. Dadurch können auch temperatursensitive Materialien während des Produktionsprozesses eingemischt und verarbeitet werden. Durch die unmittelbar nach Austritt aus der Mikropipette einsetzende Polymerisation wird zudem verhindert, dass die Tröpfchen zu größeren Tropfen agglomerieren oder weiter dispergieren.In the next step, the monomer drop must be brought into a certain size, which is made possible by the device according to the invention similar to a microfluidic drop generator. This is accomplished by a micropipette which delivers the mixture of MAOETIB, MMA, CT and MRI contrast agent with a suitable initiator into a surrounding fluid in motion. The liquid in motion should have higher flow velocities than the flow rate of the monomer stream to ensure a clean tear of the droplet. In addition, substances which affect the surface tension of the liquid are preferably added to this solution. Water with a PVP content between 0.5% and 5% has been determined to be particularly advantageous by numerous publications. The micropipette is designed so that droplet sizes between 20 microns and 2000 microns can be set, z. By the variation of pipette flow and the velocity of the surrounding fluid. As initiator z. As a photo-unstable initiator, which decays by high-intensity irradiation with appropriate wavelengths. As already mentioned, there is little time to induce polymerization. For this purpose, preferably initiators such. B. 2,4,6-Trimethylbenzoyldiphenyl-phosphine oxide and bis (2,4,6-trimethylbenzoyl) phenylphosphine oxide used and added to the solution. These initiators in concentration ranges of from 0.01 mol% to 6 mol% allow sufficient polymerization on short exposures. Due to the decomposition, the radical polymerization can be started in the monomer drop. The polymerization is individually induced by the irradiation in each particle, so that only a small heat development occurs. As a result, temperature-sensitive materials can also be mixed and processed during the production process. The polymerization which begins immediately after exiting the micropipette also prevents the droplets from agglomerating or dispersing to form larger droplets.
Eine vollständige Polymerisation ist bei den vorteilhaften Produktionsfrequenzen zwischen 50 Hz und 500 Hz (Tropfen pro Sekunde und Pipette) aufgrund der kurzen Verweilzeiten des Tropfens im mikrofluidischen System nicht möglich. Daher muss nach der Tropfengenerierung der Tropfen formstabil gehalten werden, um eine Verklumpen am Systemausgang zu vermeiden. Dieses wird durch zwei unterschiedliche Vorgehensweisen ermöglicht.A complete polymerization is not possible at the advantageous production frequencies between 50 Hz and 500 Hz (drops per second and pipette) due to the short residence times of the drop in the microfluidic system. Therefore, after drop generation, the drop must be kept dimensionally stable in order to avoid clumping at the system outlet. This is made possible by two different approaches.
Zum einen wird der gebildete Monomertropfen nach Initiation der Polymerisation beschleunigt durch weitere angebrachte Seitenkanäle. Diese Treffen in einem Winkel zwischen 45° und 60° auf den Zentralkanal mit Monomertropfen. Die Strömungsgeschwindigkeit muss dabei höher sein, als die Geschwindigkeit des Monomertropfens im Zentralkanal (bevorzugt zwischen 20 μl/min und 80 μl/min). Zusätzlich kann bei der Beschleunigung mittels Seitenkanälen die Zusammensetzung des Hüllstroms geändert werden um das im Hüllstrom gelöste Monomer zu verdünnen. Dadurch kann eine Polymerisation von Monomer im Hüllstrom und damit eine Verklumpen im Chip vermieden werden.On the one hand, the formed monomer droplet is accelerated after initiation of the polymerization by further attached side channels. These meetings at an angle between 45 ° and 60 ° on the central channel with monomer drops. The flow rate must be higher than the rate of monomer drop in the central channel (preferably between 20 μl / min and 80 μl / min). In addition, when accelerating by means of side channels, the composition of the sheath flow can be changed by the monomer dissolved in the sheath flow to dilute. As a result, it is possible to avoid polymerization of monomer in the sheath flow and thus clumping in the chip.
Zum anderen können die magnetischen Eigenschaften der Partikel mit SPIO ausgenutzt werden. Ein entsprechend angelegtes Magnetfeld am Systemausgang beschleunigt die Partikel in Richtung des angelegten Magneten und damit wird eine Sammlung und Verklumpung von Partikeln am Chipausgang vermieden. Die größenkontrollierte Produktion kann durch eine optische Tropfenevaluierung gewährleistet werden. Dabei wird die Mikropipette mit einer entsprechenden Haltevorrichtung unter eine entsprechende Optik integriert. Mittels einer angeschlossenen Hochgeschwindigkeitskamera können die Tropfen mit Frequenzen bis zu 1000 Hz beobachtet und mittels Software auf ihre Rundheit und Größe kontrolliert werdenOn the other hand, the magnetic properties of the particles can be exploited with SPIO. A suitably applied magnetic field at the system exit accelerates the particles in the direction of the applied magnet and thus a collection and clumping of particles at the chip output is avoided. The size-controlled production can be ensured by an optical drop evaluation. The micropipette is integrated with a corresponding holding device under a corresponding optics. Using a connected high-speed camera, the drops can be observed with frequencies up to 1000 Hz and controlled by software on their roundness and size
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