DE102013209424B4 - Prädiktion der Wirksamkeit eines Arzneimittels mittels 3D Modeling in der personalisierten Medizin - Google Patents

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Prädiktion der Wirksamkeit eines Arzneimittels bei einem Patienten, wobei eine Nukleinsäuresequenz eines Zielmoleküls ermittelt wird, welches mit dem Arzneimittel interagiert, und anhand der ermittelten Nukleinsäuresequenz eine Konformation des Zielmoleküls abgeleitet wird. Durch Vergleichen der Konformation des Zielmoleküls mit der Konformation eines Referenz-Zielmoleküls die Wirksamkeit des Arzneimittels vorhergesagt.

Description

  • Die Erfindung betrifft ein Verfahren und eine Anordnung zur Prädiktion des Ansprechens auf ein Arzneimittel mittels 3D Modeling.
  • Viele zugelassene Arzneimittel weisen ein schlechtes Ansprechverhalten bzw. eine geringe sog. „Response Rate” auf, d. h., sie werden verabreicht und im besten Fall sind sie beim Patienten lediglich wirkungslos, im schlechtesten Fall verursachen sie unerwünschte Nebenwirkungen. In jedem Fall werden teure Arzneimittel umsonst verabreicht, eine wirksame Therapie wird verzögert und die Erkrankung schreitet weiter voran. Die Belastungen für das Gesundheitssystem sind dadurch enorm. Zusätzlich gibt es eine Vielzahl von wirksamen Arzneimitteln die nicht zugelassen werden weil die Response Rate zu gering ist. In diese sogenannten „Fallen Angels” haben Pharmafirmen bis zur Klinischen Studien der Stufe III oftmals dreistellige Millionenbeträge investiert. Mit passenden Diagnostikmöglichkeiten könnte die Studienpopulation besser charakterisiert und somit kleiner und homogener werden und eine Zulassung der Arzneimittel mit verhältnismäßig geringem Aufwand und Kosten erreicht werden.
  • Weiterhin ist es für viele Arzneimittel schwierig die genaue Dosis einzustellen so dass die Wirkung maximiert wird wohingegen die Nebenwirkung minimiert wird.
  • Gegenwärtig wird bei der Auswahl eines Arzneimittels als auch bei der zu verabreichenden Dosis meist nach dem „Trial and Error” Verfahren bestimmt, oftmals entstehen dem Patienten dadurch Nachteile und dem Gesundheitssystem Kosten. Die konkrete Auswahl und Dosierung wird dabei maßgeblich durch den behandelnden Arzt und seiner Erfahrung bestimmt.
  • Für einige Arzneimittel ist es bekannt, begleitende diagnostische Tests durchzuführen, sogenannte „companion diagnostics”. Beispiele für solche companion diagnostics umfassen beispielsweise die Vorhersage von allergischen Reaktionen, die Resistenzbestimmung in der HIV Diagnostik oder die Chemosensitivitätstestung (Resistenz) zur Selektion eines Chemotherapeutikums in der Onkologie.
  • DUVERLIE G. u. a.: Sequence analysis of the NS5A Protein of European hepatitis C virus 1b isolates and relation to interferon sensitivity, Journal of General Virology (1998) 79, 1373–1381, beschreibt die Ermitttlung der Konformation einer Aminosäuresequenz und den Vergleich mit der Konformation von Interferon-sensitiven Virusstämmen.
  • FAULON J.-L. u. a.: Genome scale enzyme-metabolite and drugtarget interaction predictions using the signature molecular descriptor, Bioinformatics (2008) 24 (2) 225–233 beschreibt die Vorhersage von Protein-Arzneimittel-Interaktionen durch Analyse der Proteinsequenzen und der daraus abzuleitenden Konformationen.
  • MITTERDORFER, J. u. a.: Molecular basis of drug interaction with L-type Ca2+ channels, Journal of Bioenergetics and Biomembranes, (1998) 30 (4) 319–334 beschreibt den Zusammenhang zwischen der Konformation von Zielmolekülen und Arzneimitteln.
  • Die Wirkung eines Arzneimittels kann auch anhand der Untersuchung der 3D Struktur von Arzneimittel und dem biologischen Zielmolekül (auch Target genannt) vorhergesagt werden. Siehe z. B. Capriotti and Altman BMC Bioinformatics 2011, 12 (Suppl 4): S3, Improving the prediction of disease-related variants using Protein three-dimensional structure; Rawi et al., BIOINFORMATICS APPLICATIONS NOTE Vol. 26 no. 13 2010, pp. 1673–1674, CHOYCE: a web server for constrained homology modelling with cryoEM maps; Seddon et. al, J Comput Aided Mol Des (2012) 26: 137–150, Drug design for euer, from hype to hope). Allerdings ist die Bestimmung der Konformation von Proteinstrukturen zu kostenintensiv um in breitem Maßstab angewendet zu werden.
  • Es ist daher eine Aufgabe der Erfindung ein Verfahren anzugeben, welches auf einfache und effiziente Art und Weise ermöglicht, die Wirksamkeit eines Arzneimittels für einen Patienten vorherzusagen.
  • Definitionen
  • Begriffe, die nicht anderweitig definiert sind, haben die dem Fachmann im Allgemeinen bekannte Bedeutung.
  • Im Kontext dieser Erfindung bezeichnet der Begriff „Wirksamkeit” allgemein die Geeignetheit eines Arzneimittels, einen bestimmten Zweck zu erfüllen, z. B. eine pharmazeutische oder therapeutische Wirkung zu entfalten, frei von einer unerwünschten Nebenwirkung zu sein, oder, im Fall eines zu Diagnosezwecken verwendeten Arzneimittels, eine diagnostische Wirkung zu entfalten, z. B. als Kontrastmittel.
  • Im Kontext dieser Erfindung bezeichnet der Begriff „Arzneimittel” Stoffe oder Stoffzusammensetzungen, die als Mittel mit Eigenschaften zur Heilung oder zur Verhütung von Krankheiten bestimmt sind und/oder im oder am menschlichen bzw. tierischen Körper verwendet oder einem Menschen bzw. Tier verabreicht werden können, um entweder eine physiologische Funktionen durch eine pharmakologische, immunologische oder metabolische Wirkung wiederherzustellen, zu korrigieren oder zu beeinflussen oder eine medizinische Diagnose zu erstellen. Beispiele für Arzneimittel gemäß dieser Definition sind pharmakologisch wirksame Arzneimittel („Medikamente”), Kontrastmittel (z. B. Magnetresonanz-Kontrastmittel), und Detektionsmittel (z. B. radioaktive Tracer). Eine nicht abschließende Liste von Beispielen für Arzneimittel umfasst: niedermolekulare Verbindungen (small molecule compounds), Zytostatika, Rezeptoragonisten, Rezeptorantagonisten, Betablocker, Neuroleptika, Antihistaminika, Antiphlogistika, Analgetika, Anästhetika, Antiinfektiva, Antiepileptika, Kontrazeptiva, Antibiotika, Antimykotika, Virostatika, Immunsupressiva, Hormone, Antazida, Antitoxine, Psychopharmaka, Nukleotidanaloga, Biologicals, also Arzneimittel biologischen Ursprungs, z. B. Antikörper, Antikörperfragmente, Nukleinsäuren, z. B. siRNA.
  • Im Kontext dieser Erfindung bezeichnet der Begriff „Nukleinsäure” ein aus Nukleotiden aufgebautes Makromolekül, insbesondere ein DNA oder RNA Molekül. Der Begriff „Nukleinsäuresequenz” bezeichnet die Abfolge der Nukleotide einer Nukleinsäure.
  • Im Kontext dieser Erfindung bezeichnet der Begriff „Zielmolekül” ein im Körper eines Patienten vorkommendes Molekül, welches mit dem Arzneimittel interagiert, insbesondere ein Protein.
  • Im Kontext dieser Erfindung bezeichnet der Begriff „Referenz-Zielmolekül” ein Zielmolekül von welchem eine Konformation bekannt ist und, optional und bevorzugt, von welchem auch bekannt ist, ob es mit dem Arzneimittel eine Interaktion eingeht, die das Vorhandensein oder das Fehlen einer Wirksamkeit beeinflusst oder begründet. Ein Referenz-Zielmolekül kann z. B. ein Wildtyp-Protein sein, von welchem bekannt ist, dass ein Arzneimittel wirksam ist. Es kann aber auch ein mutiertes Protein sein, von welchem bekannt ist, dass das Arzneimittel nicht wirksam ist.
  • Im Kontext dieser Erfindung bezeichnet der Begriff „interagieren” eine physikalische und/oder chemische Wechselwirkung von Arzneimittel und Zielmolekül. Dieser Begriff kann sowohl erwünschte Wechselwirkungen, die z. B. für eine therapeutische Wirkung des Arzneimittels ursächlich oder notwendig sind, umfassen, dieser Begriff kann aber auch unerwünschte Wechselwirkungen umfassen, die z. B. eine Nebenwirkung verursachen. Ein Beispiel für eine unerwünschte Interaktion wäre eine Wechselwirkung des Arzneimittels mit Rezeptoren von Immunzellen, die zu einer allergischen Reaktion führen.
  • Im Kontext dieser Erfindung bezeichnet der Begriff ”Konformation” die räumliche Anordnung eines Moleküls oder mehrerer miteinander interagierender Moleküle.
  • Im Kontext dieser Erfindung bezeichnet der Begriff „Klassifizieren” das zuordnen einer Information zu einer von mindestens zwei Klassen, z. B. die Zuweisung eines Zahlenwertes anhand des Über- oder Unterschreitens eines Schwellwertes, oder mit Hilfe einer diskriminanten Funktion.
  • Im Kontext dieser Erfindung bezeichnet der Begriff „Aminosäuresequenz” die Abfolge (Sequenz) der Aminosäuren in einem Protein oder Peptid.
  • Beschreibung der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Prädiktion der Wirksamkeit eines Arzneimittels bei einem Patienten nach Anspruch 1, wobei eine Nukleinsäuresequenz eines Zielmoleküls ermittelt wird, welches mit dem Arzneimittel interagiert, und
    anhand der ermittelten Nukleinsäuresequenz eine Konformation des Zielmoleküls abgeleitet wird. Durch Vergleichen der Konformation des Zielmoleküls mit der Konformation eines Referenz-Zielmoleküls die Wirksamkeit des Arzneimittels vorhergesagt.
  • Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Prädiktion der Wirksamkeit eines Arzneimittels bei einem Patienten, aufweisend die folgenden Schritte:
    • a) Ermitteln einer Nukleinsäuresequenz eines Zielmoleküls, welches mit dem Arzneimittel interagiert, aus einer biologischen Probe des Patienten;
    • b) anhand der ermittelten Nukleinsäuresequenz Ableiten einer Konformation des Zielmoleküls,
    • c) Vergleichen mit der Konformation eines Referenz-Zielmoleküls, und
    • d) basierend auf dem Vergleich der Konformation des Zielmoleküls mit der Konformation des Referenz-Zielmoleküls, Vorhersagen der Wirksamkeit des Arzneimittels.
  • Die Erfindung kann sich ebenso auf die Prädiktion der Wirksamkeit einer Therapie beziehen (z. B. Strahlentherapie), die auf ein bestimmtes Zielmolekül fokussiert ist.
  • Zur Durchführung des Verfahrens ist es nicht notwendig, die vollständige Konformation des Zielmoleküls zu ermitteln. Es kann beispielsweise ausreichend sein, die Konformation in Bezug auf einen Bereich des Zielmoleküls, welcher mit dem Arzneimittel interagiert, zu ermitteln. Wenn das Zielmolekül ein Enzym ist, kann dieser Bereich z. B. das aktive Zentrum des Enzyms sein. Wenn das Arzneimittel ein Antikörper ist, kann dieser Bereich z. B. das Epitop sein, an welches der Antikörper bindet.
  • Es ist für das Verfahren jedoch nicht zwingend notwendig, den Bereich des Zielmoleküls, welcher mit dem Arzneimittel interagiert, zu kennen. Es ist lediglich notwendig, eine Information über die Konformation mit der Wirksamkeit korrelieren zu können.
  • Gemäß der Erfindung umfasst das Verfahren den Schritt des Klassifizierens des Grades der Abweichung der Konformation des Zielmoleküls von der Konformation des Referenz-Zielmoleküls. Anhand einer derartigen Klassifikation kann zum Beispiel entschieden werden, ob ein Patient für eine bestimmte Therapie oder zur Teilnahme an einer Studie zur Wirkung des Arzneimittels geeignet ist
  • Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung ist das Arzneimittel ein pharmakologisch wirkendes Arzneimittel.
  • Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung ist das Arzneimittel ein Kontrastmittel.
  • Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung umfasst das Ableiten der Konformation des Zielmoleküls das Umsetzen der Nukleinsäuresequenz in eine Aminosäuresequenz.
  • Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung umfasst das Ableiten der Konformation ferner das Modellieren der räumlichen Konformation der Aminosäuresequenz des Zielmoleküls.
  • Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung ist das Zielmolekül gewählt aus der Gruppe bestehend aus Protein, Proteinuntereinheit, Proteinfragment und Peptid.
  • Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung umfasst das Vergleichen mit der Konformation eines Referenz-Zielmoleküls das Vergleichen von Nukleinsäuresequenzdaten.
  • Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung umfasst das Vergleichen mit der Konformation eines Referenz-Zielmoleküls das Vergleichen von Aminosäuresequenzdaten.
  • Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung umfasst das Vergleichen mit der Konformation eines Referenz-Zielmoleküls das Vergleichen von Konformationsdaten.
  • Die Erfindung betrifft ferner eine Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens nach einem der vorgehenden Ansprüche, aufweisend
    • a) Mittel zum Erzeugen oder zur Eingabe von Nukleinsäuresequenzdaten eines Zielmoleküls, welches mit einem Arzneimittel interagiert, aus einer biologischen Probe eines Patienten,
    • b) Mittel zum Ableiten einer Konformation des Zielmoleküls anhand der ermittelten Nukleinsäuresequenz,
    • c) Mittel zum Vergleichen mit abrufbar gespeicherten Daten der Konformation eines Referenz-Zielmoleküls, und
    • d) Mittel zum Vorhersagen der Wirksamkeit des Arzneimittels basierend auf dem Vergleich der Konformation des Zielmoleküls mit der Konformation des Referenz-Zielmoleküls, und
    • e) Mittel zum Klassifizieren des Grades der Abweichung der Konformation des Zielmoleküls von der Konformation des Referenz-Zielmoleküls
    • f) Mittel zur Ausgabe einer Information betreffend die Wirksamkeit des Arzneimittels.
  • Die Erfindung betrifft ferner Computerprogrammprodukt, das direkt in einen Prozessor eines programmierbaren Computers ladbar ist, mit Programmcode-Mitteln, um ein Verfahren gemäß der Erfindung auszuführen, wenn das Programmprodukt auf einem Computer ausgeführt wird.
  • Um die Prädiktion der Wirksamkeit eines Arzneimittels zu verbessern und eine bessere Personalisierung zu erlangen schlagen kann wie folgt vorgegangen werden:
    • – Für ein bekanntes Paar von Zielmolekül (mit bekannter 3D Konformation, bezeichnet als Referenz-Zielmolekül) und Wirkstoff, der an dem Zielmolekül ansetzt, wird ein Docking berechnet und die Affinität von Wirkstoff mit Zielmolekül vorhergesagt. Dieses kann gegebenenfalls durch experimentelle Daten verifiziert werden.
    • – Für einen Patienten wird die Gensequenz des Genes/der Gene die für das Zielmolekül kodieren – beispielsweise mittels Hochdurchsatzsequenzierung – ermittelt,
    • – Aus der Gensequenz wird die Aminosäuresequenz des Zielmoleküls bestimmt,
    • – Aus dieser Aminosäuresequenz sowie der Aminosäuresequenz des Referenz-Zielmoleküls und der Konformation des Referenz-Zielmoleküls wird die Struktur des Patienten-Zielmoleküls bestimmt.
  • Dazu kann man bioinformatische Verfahren wie Homologiemodellierung, Moleküldynamik-Simulationen oder Klassifikation/Clustering-Ansätze verwenden. Basierend auf der Abweichung des Referenz-Zielmoleküls vom Patienten-Zielmolekül kann die Vorhersage getroffen werden wie gut (mit welcher Affinität) ein Wirkstoff binden kann. Analog kann die enzymatische Aktivität des Zielmoleküls vorhergesagt werden. Dazu muss die Bindestelle des Zielmoleküls und des Wirkstoffes nicht bekannt sein, dies ist aber von Vorteil, da man das Verfahren bei der Bestimmung der Konformation auf diesen Bereich beschränken oder fokussieren kann.
  • Die Erfindung umfasst nicht nur die Methoden zur Modellierung der Zielstruktur, sonder auch darauf basierende diagnostische Verfahren in der Patientenversorgung sowie Verfahren um Einschlusskriterien für klinische Studien festzulegen. Letzteres Verfahren sieht vor, dass über die Vorhersage der Änderung der Affinität zwischen drug candidate und Zielstruktur ein Schwellwert bestimmt wird, der Probanden zu einer Studienteilnahme qualifiziert.
  • In einer Ausführungsform der Erfindung wir aufgrund der berechneten Strukturabweichung des Zielmoleküls eine Aussage getroffen, ob ein verwandter Wirkstoff (welcher das gleiche Zielmolekül adressiert) mit höherer Affinität binden würde und somit für einen bestimmten Patienten besser geeignet ist.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird mittels der oben beschrieben Verfahren ermittelt ob ein Kontrastmittel für die bildgebende Diagnostik geeignet ist.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird mittels der oben beschrieben Verfahren eine (optimale) Dosierung des Arzneimittels bestimmt.
  • In einem Beispiel des Verfahrens der vorliegenden Erfindung wird die Nukleinsäuresequenz des Zielmoleküls aus einer Probe des Patienten in-Vitro (z. B. durch DNA Sequenzierung) bestimmt. Von einem Referenz-Zielmolekül ist die Nukleinsäuresequenz, die Aminosäuresequenz und die 3D Struktur bekannt und kann aus einer Datenbank abgefragt werden.
  • Das Zielmolekül ist z. B. ein Protein. Das Referenz-Zielmolekül kann z. B. das entsprechende Wildtyp-Protein sein (d. h. keine Mutationen) oder ein entsprechendes Protein, einer nicht-erkrankten Kontrollperson. Sollte es sich bei dem Arzneimittel um ein Arzneimittel gegen eine Infektionskrankheit handeln, kann das Referenz-Zielmolekül z. B. das entsprechende Referenz-Zielmolekül einer mit dem gleichen Erreger infizierten Person sein, bei der die Infektionskrankheit jedoch nicht ausgebrochen ist. Sollte es sich bei dem Arzneimittel um ein Arzneimittel gegen eine Tumorerkrankung handeln, kann das Referenz-Zielmolekül z. B. das entsprechende Referenz-Zielmolekül eines Tumorpatienten sein, von dem bekannt ist, dass er auf das Arzneimittel anspricht.
  • Falls die Nukleinsäuresequenz des Zielmoleküls des Patienten Mutationen bzw. Veränderungen gegenüber der Nukleinsäuresequenz des Referenz-Zielmoleküls aufweist, ergeben sich Ansatzpunkte für die Vorhersage der Wirksamkeit. Anhand der Nukleinsäuresequenz des Zielmoleküls wird die Amminosäuresequenz des Zielmoleküls und die 3D Struktur vorhergesagt. Diese wird mit der 3D Struktur des Referenz-Zielmoleküls verglichen.
  • In einem weiteren Beispiel des Verfahrens der vorliegenden Erfindung wird als Bezugspunkt die Interaktion von Referenzmolekül und Arzneimittel gewählt. Vom Referenzmolekül ist die Struktur sowie die Bindungsaffinität zum Arzneimittel bekannt. Nun wird die Struktur des Zielmoleküls vorhergesagt.
  • Falls aufgrund dieser Vorhersage keine Interaktion des Arzneimittels mit dem Zielmolkül möglich oder erwartbar ist, wird der entsprechende Patient als „Non-responder” eingestuft, der daher nicht für eine Therapie mit diesem Arzneimittle in Frage kommt.
  • Falls aufgrund dieser Vorhersage eine schwächere Interaktion des Arzneimittels mit dem Zielmolekül – verglichen mit dem Referenzmolekül – erwartbar ist, wird eine erhöhte Dosierung des Arzneimittels vorgeschlagen.
  • Falls aufgrund dieser Vorhersage eine vergleichbare Interaktion des Arzneimittels mit dem Zielmolekül – verglichen mit dem Referenzmolekül – erwartbar ist, wird eine Standarddosierung des Arzneimittels vorgeschlagen.
  • Falls aufgrund dieser Vorhersage eine stärkere Interaktion des Arzneimittels mit dem Zielmolekül – verglichen mit dem Referenzmolekül – erwartbar ist, wird eine geringere Dosierung des Arzneimittels vorgeschlagen.
  • Zudem kann das erfindungsgemäße Verfahren auch verwendet werden um Therapieinduzierte Mutationen der Zielstruktur zu erfassen um zeitnah das Therapieschema anpassen zu können (z. B. in der Onkologie). Dazu ist es bevorzugt, das Verfahren in zeitlichen Abständen bei einem Patienten mehrfach durchzuführen.

Claims (11)

  1. Verfahren zur Prädiktion der Wirksamkeit eines Arzneimittels bei einem Patienten, aufweisend die folgenden Schritte: a) Ermitteln einer Nukleinsäuresequenz eines Zielmoleküls, welches mit dem Arzneimittel interagiert, aus einer biologischen Probe des Patienten; b) anhand der ermittelten Nukleinsäuresequenz Ableiten einer Konformation des Zielmoleküls, c) Vergleichen mit der Konformation eines Referenz-Zielmoleküls, und d) basierend auf dem Vergleich der Konformation des Zielmoleküls mit der Konformation des Referenz-Zielmoleküls, Vorhersagen der Wirksamkeit des Arzneimittels, ferner aufweisend den Schritt des Klassifizierens des Grades der Abweichung der Konformation des Zielmoleküls von der Konformation des Referenz-Zielmoleküls.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Arzneimittel ein pharmazeutisches Arzneimittel ist.
  3. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Arzneimittel ein Kontrastmittel ist.
  4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Ableiten der Konformation des Zielmoleküls das Umsetzen der Nukleinsäuresequenz in eine Aminosäuresequenz umfasst.
  5. Verfahren nach dem vorhergehenden Anspruch, wobei das Ableiten der Konformation ferner das Modellieren der räumlichen Konformation der Aminosäuresequenz des Zielmoleküls umfasst.
  6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Zielmolekül gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Protein, Proteinuntereinheit, Proteinfragment und Peptid.
  7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Vergleichen mit der Konformation eines Referenz-Zielmoleküls das Vergleichen von Nukleinsäuresequenzdaten umfasst.
  8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei das Vergleichen mit der Konformation eines Referenz-Zielmoleküls das Vergleichen von Aminosäuresequenzdaten umfasst.
  9. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche 7 und 8, wobei das Vergleichen mit der Konformation eines Referenz-Zielmoleküls das Vergleichen von Konformationsdaten umfasst.
  10. Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens nach einem der vorgehenden Ansprüche, aufweisend a) Mittel zum Erzeugen oder zur Eingabe von Nukleinsäuresequenzdaten eines Zielmoleküls, welches mit einem Arzneimittel interagiert, aus einer biologischen Probe eines Patienten, b) Mittel zum Ableiten einer Konformation des Zielmoleküls anhand der ermittelten Nukleinsäuresequenz, c) Mittel zum Vergleichen mit abrufbar gespeicherten Daten der Konformation eines Referenz-Zielmoleküls, d) Mittel zum Klassifizieren des Grades der Abweichung der Konformation des Zielmoleküls von der Konformation des Referenz-Zielmoleküls und e) Mittel zum Vorhersagen der Wirksamkeit des Arzneimittels basierend auf dem Vergleich der Konformation des Zielmoleküls mit der Konformation des Referenz-Zielmoleküls, und f) Mittel zur Ausgabe einer Information betreffend die Wirksamkeit des Arzneimittels.
  11. Computerprogrammprodukt, das direkt in einen Prozessor eines programmierbaren Computers ladbar ist, mit Programmcode-Mitteln, um ein Verfahren gemäß einen der Ansprüche 1 bis 9 auszuführen, wenn das Programmprodukt auf einem Computer ausgeführt wird.
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