CN105787261A

CN105787261A - 一种基于分子指纹图谱快速评估药物不良反应的方法

Info

Publication number: CN105787261A
Application number: CN201610093808.8A
Authority: CN
Inventors: 纪志粱; 李银波; 刘珂; 蔡梅春
Original assignee: Xiamen University
Current assignee: Xiamen University
Priority date: 2016-02-19
Filing date: 2016-02-19
Publication date: 2016-07-20
Anticipated expiration: 2036-02-19
Also published as: CN105787261B

Abstract

本发明涉及计算机技术领域，具体涉及一种基于分子指纹图谱快速评估药物不良反应的方法，包括：(1)构建药物‑药物不良反应关系网络；(2)构建药物‑分子指纹图谱对应关系网络；(3)构建药物‑分子指纹图谱‑药物不良反应网络模型；(4)计算目标药物D可能导致药物不良反应A_m的概率；(5)计算目标药物D指纹图谱集F_multi诱导药物不良反应A_m发生的概率P(A_m|F_multi)；(6)筛选出P(A_m|F_multi)高于1％的药物不良反应。本发明可作为一种在药物研发早期快速、高通量、量化评估药物不良反应的经济且有效的方法。

Description

一种基于分子指纹图谱快速评估药物不良反应的方法

技术领域

本发明涉及计算机技术领域，具体涉及一种基于分子指纹图谱快速评估药物不良反应的方法。

背景技术

药物不良反应(Adverse Drug Reaction，ADR)是指正常剂量的药物用于预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能时出现的有害的和非预期的反应。在新药研发中，药物不良反应不仅是开发失败的主要原因之一(仅次于疗效),由此也给药物临床和社会经济造成了极大的负担和阻碍，如何有效地控制和避免药物不良反应已经成为一个亟待研究解决的医疗及社会问题。当前医药行业及学术界对药物不良反应的研究评估主要集中在临床前筛选、临床试验和上市后监管这三个阶段。然而，临床前筛选阶段的评估方法如体外细胞实验与动物毒理实验等需要耗费大量的人力、资金与时间，且实验所测细胞毒性反应不等同于临床药物不良反应，动物毒性反应与人体毒性反应也不能等同；进入临床试验阶段，由于试验人数和时间等因素的限制，无法进行完整全面的药物不良反应检测；在上市后监管阶段，影响因素会更加繁杂，旷日持久的评估周期将给患者带来不可估量的病痛和损失。因此，在药物的生存周期内，尤其是药物研发早期实验室阶段，对药物潜在的不良反应进行有效的评估和监管就显得极其重要。

作为对实验方法的一种有效补充，利用计算机技术实现对药物不良反应的虚拟评估近些年来得到了长足发展。从系统生物学的层面来看，药物不良反应可理解为由药物所诱导的蛋白质-配体结合、蛋白质-蛋白质相互作用及代谢通路的扰动而产生的临床表型，而药物小分子的结构特性被认为是影响药物与蛋白靶点结合的决定性因素，因此基于药物小分子的化学结构性质的研究且将其与药物不良反应结合起来用于药物安全性评估不失为一种有效途径。现有的计算机评估方法结合药物小分子结构性质或基于药物小分子QSAR，或基于生物大分子如蛋白靶点或脱靶靶点以及生物途径，在一定程度上促进了药物不良反应研究的进展。然而，它们大多局限于对药物急性毒性或个别严重不良反应的预测，且未能实现量化评估。药物毒性，如肝毒性、肾毒性等一般是由于大剂量用药、长时间用药所导致，它们是一些严重的不良反应，而药物不良反应包含但不限于药物毒性。此外，由于无法在病患身上直接全面开展药物不良反应的分子机制研究，多数基于药物-生物大分子的机制研究存在局限性和经验偏见，因而无法形成可靠的对药物不良反应的认知，也就无法很好的实施方法。因此，开发建立一种具有较好普适性且可实际应用的药物不良反应评估方法，将有助于解决这些问题，达成良好的社会和经济效益。

药物不良反应的发生是药物在人体内环境中，在多重因素作用下的综合临床表现。目前的理论和实验技术难以全面地在分子层面揭示和解释药物不良反应的发生机制。但无论药物不良反应是通过哪种或哪几种机制所导致的，药物小分子结构特性都直接或间接显著影响了药物的代谢和功效发挥，药物小分子与蛋白结合进而引起蛋白质水平或活性异常，生理过程发生偏转，从而诱导药物不良反应发生。因此，定量评估药物化学亚结构特征能够作为评估药物不良反应的一个切入点。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明提供了一种基于分子指纹图谱快速评估药物不良反应的方法，解决了药物研发早期阶段高通量地量化评估药物不良反应，筛选更为安全的药物候选分子，提高药物研发的成功率，同时促进对药物不良反应机制的研究，以及为个体化药物治疗提供参考。

为了达到上述目的，本发明所采用的技术方案是，一种基于分子指纹图谱快速评估药物不良反应的方法，包括：

(1)从公共医疗数据库中获取药物与药物不良反应的对应关系，构建药物-药物不良反应关系网络；

(2)通过现有软件计算药物小分子的分子指纹图谱，构建药物-分子指纹图谱关系网络；

(3)整合药物-药物不良反应关系网络和药物-分子指纹图谱关系网络，构建药物-分子指纹图谱-药物不良反应网络，该网络中建模药物的集合表示为D＝{D₁,D₂,…,D_l}，分子指纹图谱的集合表示为F＝{F₁,F₂,…,F_n}，药物不良反应的集合表示为A＝{A₁,A₂,…,A_m}；

(4)计算在只有单一分子指纹图谱F_n存在的情况下，目标药物D诱导药物不良反应A_m的概率P(A_m|F_n)，将药物不良反应A_m发生的概率表示为P(A_m)，分子指纹图谱F_n与药物不良反应相关的概率表示为P(F_n)，发生A_m时F_n存在的概率表示为P(F_n|A_m)，则P(A_m|F_n)的计算公式如下：

P (A_{m} | F_{n}) = \frac{P (A_{m}) \times P (F_{n} | A_{m})}{P (F_{n})};

(5)计算目标药物D的分子指纹图谱集F_multi诱导药物不良反应A_m发生的概率P(A_m|F_multi)，计算公式如下：

P (A_{m} | F_{m u l t i}) = 1 - Π_{i = 1}^{n} (1 - \frac{P (A_{m}) \times P (F_{i} | A_{m})}{P (F_{i})});

(6)根据计算出来的各个药物导致各个不良反应的发生概率，筛选出概率大于1％的不良反应，即可将其视为目标药物潜在的不良反应。

进一步的，所述的药物不良反应是指正常剂量的药物在人体的预防、诊断和治疗中所引起的任何有毒害的非预期反应。

进一步的，所述的分子指纹图谱是指药物小分子所具有的唯一化学亚结构组成信息。

进一步的，所述的建模药物是指药物不良反应信息和分子指纹图谱信息都完整的药物。

进一步的，所述的药物不良反应发生概率是对预测的药物不良反应发生的可能性的度量。

本发明通过采用上述技术方案，与现有技术相比，具有如下优点：

(1)本发明的方法的输入是药物与其化学亚结构组成的信息，简单易获取且不受未知的药物不良反应机制的限制，具有普适性和可重复性，是可实际应用的；

(2)本发明的方法可大规模评估大多数常见的药物临床不良反应，而不仅仅局限于药物急性毒性或个别严重不良反应；

(3)本发明的方法涉及由药物小分子-分子指纹图谱、药物-药物不良反应等数据集所构成的复杂关联网络，可对药物不良反应进行定量化的评估，量化结果(概率)可显示各个不良反应发生的可能性的大小；

(4)本发明的方法可在药物研发早期实验室阶段，进行临床药物不良反应的高通量筛选，从而帮助提高药物筛选的成功率；

(5)本发明的方法还可建立分子指纹图谱与药物不良反应的内在关联，并由此阐释药物不良反应发生的分子机制。

附图说明

图1是本发明的建模方法流程图。

图2是本发明的评估方法流程图。

具体实施方式

现结合附图和具体实施方式对本发明进一步说明。

作为一个具体的实施例，如图1和图2所示，图1是本发明的实施例的建模方法流程图，该流程对应于本发明方法的对应本发明步骤(1)-(3)。图2是本发明的实施例的评估方法流程图，该流程对应本发明步骤(4)-(6)。其中实线箭头表示直接的关联，虚线箭头表示间接的关联。本发明的基于分子指纹图谱快速评估药物不良反应的方法，包括以下步骤：

(1)从公共医疗数据库中获取药物与药物不良反应的对应关系，构建药物-药物不良反应关系网络。

从药物不良反应层级系统(Adverse Drug Reaction Classification System，ADReCS)直接获取1157个小分子药物与1311个药物不良反应高位语(High Level Terms，HLT)之间的关系，构建药物-药物不良反应关系网络。

(2)通过现有软件计算药物小分子的分子指纹图谱，构建药物-分子指纹图谱关系网络。

利用新加坡国立大学开发的分子指纹图谱计算软件(Pharmaceutical Data ExplorationLaboratory，PaDEL)获取1157个小分子药物与1024个(ExtFP0，ExtFP1，…，ExtFP1023)分子指纹图谱之间的关系，构建药物-分子指纹图谱关系网络。

(3)整合药物-药物不良反应关系网络和药物-分子指纹图谱关系网络，构建药物-分子指纹图谱-药物不良反应网络，该网络中建模药物的集合表示为D＝{D₁,D₂,…,D_l}，分子指纹图谱的集合表示为F＝{F₁,F₂,…,F_n}，药物不良反应的集合表示为A＝{A₁,A₂,…,A_m}。

将上述步骤(1)和(2)两组关系网络进行整合，构建分子指纹图谱-药物不良反应网络。该网络由1136种美国食品和药物管理局(FDA)批准的药物、1311个药物不良反应高位语和1012个分子指纹图谱构成，涵盖了111461对药物与药物不良反应的关联以及333546对药物与分子指纹图谱的关联。

P (A_{m} | F_{n}) = \frac{P (A_{m}) \times P (F_{n} | A_{m})}{P (F_{n})} .

以计算抗癌药物博舒替尼(bosutinib)的单一分子指纹图谱ExtFP3诱导药物不良反应恶心与呕吐症状(07.01.07)的概率为例。恶心与呕吐症状发生的概率P(07.01.07)为0.0088，ExtFP3与药物不良反应相关的概率P(ExtFP3)为0.2105，发生恶心与呕吐症状时ExtFP3存在的概率P(ExtFP3|07.01.07)为0.2055，则

P(07.01.07|ExtFP3)＝(P(07.01.07)×P(ExtFP3|07.01.07))/P(ExtFP3)＝0.0086.

P (A_{m} | F_{m u l t i}) = 1 - Π_{i = 1}^{n} (1 - \frac{P (A_{m}) \times P (F_{i} | A_{m})}{P (F_{i})}) .

以评估抗癌药物博舒替尼(bosutinib)的不良反应为例。目前，根据ADReCS数据库的记录，博舒替尼已被报道的不良反应有161个高位语。从PaDEL中获取博舒替尼的分子指纹图谱数据。

计算博舒替尼的分子指纹图谱集F_multi诱导药物不良反应A_m发生的概率P(A_m|F_multi)，计算公式如下：

P (A_{m} | F_{m u l t i}) = 1 - Π_{i = 1}^{n} (1 - \frac{P (A_{m}) \times P (F_{i} | A_{m})}{P (F_{i})}) .

以计算博舒替尼的分子指纹图谱集F_multi诱导药物不良反应恶心与呕吐症状发生的概率P(07.01.07|F_multi)为例，则

P(07.01.07|F_multi)＝1-(1-0.0086)×(1-0.0103)×…×(1-0.0075)＝0.9733.

获得博舒替尼的各个不良反应及其发生概率，筛选出概率大于1％的不良反应，共得到1017个高位语，其中包含了已知的161个高位语，其余的均可视为博舒替尼潜在的不良反应(见表1)。

表1：博舒替尼的不良反应评估结果(部分)

从表1可以看出，比如循环衰竭和休克，概率为0.9656，大于1％，即判断为博舒替尼潜在的不良反应。

文中所述的药物不良反应是指正常剂量的药物在人体的预防、诊断和治疗中所引起的任何有毒害的非预期反应。

所述的分子指纹图谱是指各药物小分子所具有的唯一化学亚结构组成信息。

所述的建模药物是指药物不良反应信息和分子指纹图谱信息都完整的药物。

所述的药物不良反应发生概率是对预测的药物不良反应发生的可能性的度量。

本发明提供了一种基于小分子指纹图谱评估药物不良反应的计算方法。此方法通过构建一个高通量的分子指纹图谱-药物不良反应关联网络，描述药物小分子指纹图谱组成区分与药物不良反应之间的关联，以实现大规模预测药物(潜在药物)可能诱发的药物不良反应，同时根据网络中各节点强度计算各个药物不良反应的发生概率。此方法涉及系统计算药物毒理学，是一种将理论与实验结合起来进行药物不良反应高通量评估的方法，操作上简单易行，利用可在软件计算得到的分子指纹图谱信息，以及可在临床观察得到的药物不良反应信息，构建分子指纹图谱-药物不良反应关联网络，从而在小分子亚结构水平，定量化、网络化描述药物结构和化学组成与药物不良反应之间的关联。本领域技术人员只需先通过计算得到候选药物分子指纹图谱，即可进行药物的临床不良反应的评估。本发明可作为一种在药物研发早期快速、高通量、量化评估药物不良反应的经济且有效的方法。可在药物研发早期实验室阶段，进行临床药物不良反应的高通量评估，从而帮助提高药物筛选的临床测试期成功率，也可建立化学小分子亚结构与药物不良反应的内在关联，促进对药物不良反应机制的研究，以及为个体化药物治疗提供参考。

尽管结合优选实施方案具体展示和介绍了本发明，但所属领域的技术人员应该明白，在不脱离所附权利要求书所限定的本发明的精神和范围内，在形式上和细节上可以对本发明做出各种变化，均为本发明的保护范围。

Claims

1.一种基于分子指纹图谱快速评估药物不良反应的方法，其特征在于：包括：

P (A_{m} | F_{n}) = \frac{P (A_{m}) \times P (F_{n} | A_{m})}{P (F_{n})};

P (A_{m} | F_{m u l t i}) = 1 - Π_{i = 1}^{n} (1 - \frac{P (A_{m}) \times P (F_{i} | A_{m})}{P (F_{i})});

2.根据权利要求1所述的一种基于分子指纹图谱快速评估药物不良反应的方法，其特征在于：所述的药物不良反应是指正常剂量的药物在人体的预防、诊断和治疗中所引起的任何有毒害的非预期反应。

3.根据权利要求1所述的一种基于分子指纹图谱快速评估药物不良反应的方法，其特征在于：所述的指纹图谱是指药物小分子所具有的唯一化学亚结构组成信息。

4.根据权利要求1所述的一种基于分子指纹图谱快速评估药物不良反应的方法，其特征在于：所述的建模药物是指不良反应信息和指纹图谱信息都完整的药物。

5.根据权利要求1所述的一种基于分子指纹图谱快速评估药物不良反应的方法，其特征在于：所述的药物不良反应发生概率是对预测的药物不良反应发生的可能性的度量。