DE102013112501A1

DE102013112501A1 - Verfahren zur Herstellung chiraler Verbindungen

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Publication number: DE102013112501A1
Application number: DE201310112501
Authority: DE
Inventors: Stefan F. Kirsch; Angela Bredenkamp; Zhi-Bin Zhu; Andreas Häring
Original assignee: Bergische Universitaet Wuppertal
Current assignee: Bergische Universitaet Wuppertal
Priority date: 2013-11-13
Filing date: 2013-11-13
Publication date: 2015-05-13
Also published as: WO2015071292A1

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung chiraler Verbindungen insbesondere polyketidischer Strukturen durch iterative Kettenverlängerung, wobei eine Aldehydfunktion mit einem chiralen Baustein reagiert, diastereoselektiv reduziert wird, und anschließend eine neue Aldehydfunktion aufgebaut wird, sowie zur Herstellung geeignete chirale Verbindungen.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung chiraler Verbindungen, insbesondere polyketidischer Strukturen.
Polyketide bilden eine Gruppe von Naturstoffen mit großer struktureller Vielfalt und teilweise hochkomplexer chemischer Struktur. Eine Vielzahl bioaktiver Verbindungen wird den Polyketiden zugerechnet, die von hoher therapeutischer Bedeutung sind, beispielsweise als Antibiotika, Herz-Kreislauf-Mittel oder Krebsmedikamente.
Die Biosynthese der Polyketide erfolgt über den sogenannten Polyketidweg, ausgehend von nur wenigen und einfachen Grundbausteinen, beispielsweise durch eine schrittweise Kettenverlängerung um zwei Kohlenstoffe durch decarboxylierende Kondensation mit Malonyl-Coenzym A-Einheiten. In der Natur werden Polyketide in Organismen wie Pilzen und Bakterien in Enzym-katalysierte Reaktionen über Polyketid-Synthasen (PKS) synthetisiert. Enzyme wie Polyketidsynthasen sind chirale Makromoleküle, die Reaktionen enantioselektiv steuern können, indem ein enantiomerer Übergangszustand des Substrats vom aktiven Zentrum stabilisiert wird. Hierdurch können enzymatisch aus prochiralen Edukten chirale Produkte synthetisiert werden.
Die Chiralität ist für die Funktionalität von Naturstoffen wesentlich. Enantiomere chiraler Moleküle zeigen in der Regel unterschiedliche physiologische Wirkungen, beispielsweise eine unterschiedliche pharmakologische Wirkung als Arzneistoff.
Trotz des großen Forschungsaufwands, der betrieben wird, um synthetischen Zugang zu diesen Verbindungen, deren weites Aktivitätsspektrum sie zu einer der in biologischen Screens am meisten gesuchten Substanzgruppe macht, zu gewinnen, bleibt die Synthese von Polyketidstrukturen problematisch. So beinhaltet eine chemische Totalsynthese zumeist die kontrollierte Bildung mehrerer stereochemischer Zentren und erfordert eine äußerst komplexe Kontrolle bei der Ausbildung der Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen. Nachteilig bei den notwendigen langen Reaktionsfolgen ist vor allem die erschwerte Stereokontrolle.
Daher liegen die meisten Entwicklungen auf dem Gebiet der kombinatorischen Biosynthese und basieren auf enzymatisch katalysierten Synthesen durch Polyketidsynthasen. Beispielsweise stellt die Schrift WO 200131035 ein rekombinantes Verfahren und Materialien zur Herstellung von Polyketiden durch rekombinante DNA-Technologie zur Verfügung, wobei in einer Wirtszelle eine funktionelle Polyketid-Synthase ein Polyketid synthetisiert, das 2S-Methylmalonyl-CoA einbaut.
Aufgrund der Schwierigkeiten Polyketid-Verbindungen durch chemische Synthesen herzustellen, besteht ein beträchtliches Interesse an verbesserten oder alternativen Herstellungsverfahren. Der vorliegenden Erfindung lag daher die Aufgabe zu Grunde, ein Verfahren zur Verfügung zu stellen, das die Herstellung von Polyketiden durch chemische Synthese erlaubt.
Diese Aufgabe wird gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung chiraler Verbindungen, umfassend die folgenden Schritte:

a) Reagieren eines Aldehyds gemäß der allgemeinen Formel (I) mit einer chiralen Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (II) zu einer Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (III):
worin: R¹, R² sind jeweils gleich oder unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe umfassend H, C₁-C₁₀-Alkyl, OH und/oder Halogen, X ist O oder S, Y ist ausgewählt aus der Gruppe umfassend P(O)Ar₂, P(O)(C₁-C₁₀-Alkyl)₂, P(O)(OAr)₂, P(O)(OC₁-C₁₀-Alkyl)₂ und/oder PAr₃I, wobei Ar ein gegebenenfalls substituiertes aromatisches Ringsystem ist, E¹ ist ausgewählt aus der Gruppe umfassend C₁-C₁₀-Alkyl und/oder Aryl, E² ist SiR'₃ wobei R' unabhängig voneinander ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend C₁-C₁₀-Alkyl, Aryl und/oder Arylalkyl, oder E¹ und E² bilden gemeinsam eine Gruppe C(H)(C₁-C₁₀-Alkyl) oder C(C₁-C₁₀-Alkyl)₂ aus;
b) Solvolyse der Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (III) zu einem β-Hydroxyketon gemäß der allgemeinen Formel (IV):
c) diastereoselektives Reduzieren des β-Hydroxyketons gemäß der allgemeinen Formel (IV) zu einem Diol gemäß der allgemeinen Formel (V):
d) optional Schützen der Hydroxl-Gruppen des Diols gemäß der allgemeinen Formel (V):
worin: E³, E⁴ sind jeweils gleich oder unabhängig voneinander SiR'₃ oder E³ und E⁴ bilden gemeinsam eine Gruppe C(H)(C₁-C₁₀-Alkyl) oder C(C₁-C₁₀-Alkyl)₂ aus, und
e) optional Oxidation des geschützten Diols gemäß der allgemeinen Formel (VI) zu einem Aldehyd gemäß der allgemeinen Formel (VII):

Der Begriff ”C₁-C₁₀-Alkyl” umfasst, wenn nicht anders angegeben, geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe umfassend Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Isohexyl Heptyl, Isoheptyl, Octyl, Isooctyl, 2-Ethylhexyl, Neooctyl, Nonyl, Isononyl, Neononyl, Decyl, Isodecyl und/oder Neodecyl. Bevorzugt sind C₁-C₅-Alkyl-Gruppen ausgewählt aus der Gruppe umfassend Methyl (Me), Ethyl (Et), Propyl (Pr), Isopropyl (iPr) und/oder Butyl (Bu).
Unter dem Begriff ”Aryl” oder ”Ar” sind aromatische Reste mit 6 bis 10 Kohlenstoff-Atomen zu verstehen. Der Begriff ”Aryl” umfasst bevorzugt Carbocyclen, insbesondere Phenyl (Ph).
Im Sinne der vorliegenden Erfindung ist der Begriff ”Arylalkyl” so zu verstehen, dass dieser über den Alkylteil gebunden ist. Der Arylteil kann 6 bis 10 Kohlenstoffatome aufweisen und der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome, bevorzugt ist Phenylalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, insbesondere Benzyl (Bn).
Die Alkyl-, Aryl- und/oder Arylalkylgruppen können jeweils mit einer oder mehreren gleichen oder verschiedenen Gruppen ausgewählt aus der Gruppe umfassend Halogen, C₁-C₆-Alkyloxy, CF₃, CN und/oder NO₂ substituiert sein und/oder es kann wenigstens ein Kohlenstoff durch ein Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe umfassend N, S, O, P und/oder Si ersetzt sein.
C₁-C₆-Alkyloxygruppen sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe umfassend Methoxy, Ethoxy, lineares oder verzweigtes Propoxy und/oder Butoxy.
Der Begriff ”Halogen” umfasst Fluor, Chlor, Brom und Jod, wobei Fluor oder Chlor insbesondere Fluor bevorzugt sind.
Die Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung chiraler Verbindungen durch iterative Kettenverlängerung zur Verfügung, wobei eine Aldehydfunktion mit einem chiralen Baustein reagiert, diastereoselektiv reduziert wird, und anschließend eine neue Aldehydfunktion aufgebaut wird. Durch eine oder mehrere Kettenverlängerungen unter Verwendung der chiralen Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (II) sind chirale Verbindungen mit 1,3-Polyoleinheiten erhältlich. Beispielsweise können durch eine, zwei oder drei iterative Kettenverlängerungen 1,3-Diole, Tetraole oder Hexaole stereoselektiv erhalten werden. Insbesondere erlaubt das Verfahren die stereoselektive Herstellung von Polyketiden bzw. polyketidischer Strukturen.
Unter dem Begriff ”chiral” wird im Sinne der vorliegenden Erfindung eine Verbindung verstanden, die wenigstens ein Stereozentrum aufweist, dessen Substituenten ihre relative Lage zueinander nicht ändern können, wodurch verschiedene räumliche Anordnungen möglich sind. Dies ist beispielsweise der Fall, wenn in einem Molekül ein Kohlenstoffatom vier verschiedene Substituenten trägt. Dieses Kohlenstoffatom wird als Stereozentrum oder Chiralitätszentrum bezeichnet.
Unter dem Begriff ”Polyketid” wird im Sinne der vorliegenden Erfindung eine Verbindung verstanden, die biosynthetisch über den sogenannten Polyketidweg hergestellt wird. Über den Polyketidweg sind durch eine schrittweise Kettenverlängerung um jeweils zwei Kohlenstoffe aus einfachen, Acyl-Conzym A-aktivierten(CoA)-Starter- und Malonyl-CoA-Verlängerungseinheiten je nach Anzahl der in die Synthese eingebundenen Einheiten Polyketide wie Tetraketide oder Pentaketide herstellbar. Der Begriff Polyketid umfasst im Sinne der vorliegenden Erfindung natürlich vorkommende sowie nicht natürlich vorkommende Verbindungen, die typische strukturelle Motive natürlich vorkommender Polyketide wie zum Beispiel ausgedehnte, chirale 1,3-Polyoleinheiten enthalten.
Überraschend konnte festgestellt werden, dass durch das erfindungsgemäße Verfahren chirale Verbindungen wie Polyketide unter hoher Stereokontrolle und bei großer Flexibilität herstellbar sind. Durch Verwendung chiraler Bausteine mit unterschiedlicher Strukturinformation wird ein flexibler Aufbau von Polyketidketten ermöglicht. Hierdurch sind auch kombinatorische Ansätze möglich. Ein großer Vorteil der Erfindung liegt darin, den chemischen Raum, der sich durch die Struktur- und Stereoisomere einer Polyketidverbindung auftut, in voller Breite einfach darstellen zu können. So stellt das erfindungsgemäße Verfahren einen universellen Zugang zur Gruppe der Polyketide und damit der Grundstrukturen vieler unterschiedlicher pharmazeutischer Wirkstoffe zur Verfügung.
Weiterhin stellt das Verfahren in vorteilhafter Weise einen hochgradig modularen, gleichzeitig einfachen und sicheren synthetischen Weg zur Verfügung. So basiert das Verfahren auf einer optional wiederholbaren Kettenverlängerung um vier Kohlenstoffatome auf Basis der chiralen Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (II). Hierdurch ist ein Großteil der stereochemischen und konstitutionellen Information bereits vorgegeben. In vorteilhafter Weise ist durch die Bandbreite der möglichen chiralen Verbindungen (II) eine große Vielfalt an polyketischen Strukturen in kontrollierter Weise einfach darstellbar.
Die Synthese einer chiralen Verbindung kann nach den Schritten a) bis c) und Erhalt des Diols gemäß der allgemeinen Formel (V) abgebrochen werden. Dies ist bevorzugt, wenn lediglich eine Kettenverlängerung erwünscht ist, und die Hydroxylgruppen und/oder die Alkengruppe als funktionale Gruppen in weiteren Reaktionen Verwendung finden. Alternativ kann das Verfahren nach dem Schützen der Hydroxyl-Gruppen in Schritt d) zur anderweitigen Modifikation des Alkens abgebrochen werden. Vorzugsweise werden die Schritte a) bis e) durchgeführt und ein Aldehyd für eine erneute iterative Kettenverlängerung zur Verfügung gestellt.
In bevorzugten Ausführungsformen reagiert man das in Schritt e) erhaltene Aldehyd gemäß der allgemeinen Formel (VII) erneut mit einer chiralen Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (II) und unterzieht es einer oder mehreren weiteren iterativen Kettenverlängerungen gemäß den Schritten a) bis e). Hierdurch sind entsprechend Verbindungen mit mehreren Stereozentren mit hoher Stereoselektivität herstellbar.
Grundsätzlich ist die Anzahl n der iterativen Kettenverlängerungen gemäß den Schritten a) bis e) variabel. Vorzugsweise führt man 1 bis 15 iterative Kettenverlängerungen gemäß den Schritten a) bis e) durch. Im Rahmen dieser Wiederholungen sind gute Ausbeuten erzielbar. Bevorzugt führt man im Bereich von 1 bis 10, insbesondere 1 bis 5, vorzugsweise 1, 2 oder 3 Kettenverlängerungen durch. In diesem Bereich sind übliche Naturstoffe oder deren Derivate mit einer entsprechenden Anzahl an Stereozentren herstellbar. In bevorzugten Ausführungsformen erhält man somit nach n iterativen Kettenverlängerungen gemäß den Schritten a) bis e) eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (VIII):
worin n eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 15, vorzugsweise im Bereich von 1 bis 10, insbesondere im Bereich von 1 bis 5, besonders bevorzugt 1, 2 oder 3 ist. Entsprechende Verbindungen mit mehreren Stereozentren sind mit hoher Stereoselektivität und guter Ausbeute herstellbar.
Die Bindung der chiralen Verbindung der Formel (II) an das Aldehyd (I) erfolgt zunächst ohne Ausbilden eines stereogenen Zentrums. Das Umsetzen der chiralen Verbindung der Formel (II) mit dem Aldehyd (I) in Schritt a) kann beispielsweise als Horner-Wittig Reaktion geführt werden. Hieran kann sich das Entschützen der ausgebildeten Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (III) durch Solvolyse, beispielsweise Hydrolyse, zu einem β-Hydroxyketon in Schritt b) direkt anschließen. Beispielsweise kann nach der Horner-Wittig Reaktion das noch geschützte Produkt in organischer Phase extrahiert und durch Umsetzen mit wässriger HCl zu einem β-Hydroxyketon gemäß der allgemeinen Formel (IV) reagieren.
Durch die Auswahl der chiralen Verbindung der Formel (II) können zu jedem Zeitpunkt der iterativen Sequenz der Kettenverlängerung die Stereozentren, die die Verbindung bereits aufweist, eindeutig festgelegt werden. In vorteilhafter Weise sind die einzelnen Schritte der Kettenverlängerungs-Sequenz einschließlich der Einführung stereogener Zentren, die nicht Teil der Verbindung der Formel (II) sind, zuverlässige und einfach zu handhabende Verfahrensschritte. Sowohl die Solvolyse zu einem β-Hydroxyketon gemäß der Formel (IV), wie auch die substrat-kontrollierte Reduktion des β-Hydroxyketons zu einem Diol, das Schützen der Hydroxl-Gruppen und die oxidative Aldehyd-Bildung sind derartige sichere Verfahrensschritte.
Das Ausbilden eines weiteren stereogenen Zentrums erfolgt in Schritt c) durch diastereoselektive Reduktion des β-Hydroxyketons. In Ausführungsformen des Verfahren ist die diastereoselektive Reduktion des β-Hydroxyketons gemäß Schritt c) eine gerichtete syn- oder anti-Reduktion. Hierdurch kann selektiv ein weiteres Stereozentrum in die Verbindung eingeführt werden. Eine gerichtete syn-Reduktion eines β-Hydroxyketons zu einem 1,3-Diol kann durch Umsetzen mit Diethylmethoxyboran und Natriumborhydrid beispielsweise in einer Mischung von Tetrahydrofuran und Methanol (THF/MeOH) bei –78°C erfolgen. Eine selektive anti-Reduktion eines β-Hydroxyketons zu einem 1,3-Diol kann mittels der Evans-Methode durch Umsetzen mit Tetramethylammoniumtriacetoxyborhydrid beispielsweise in einer Mischung von Acetonitril und Eisessig bei –40°C erfolgen.
Die Schützung der Hydroxygruppen des freien 1,3-Diols in Schritt d) kann durch übliche Alkylsilyl-Derivate SiR'₃ erfolgen, wobei R' unabhängig voneinander ausgewählt sein kann aus der Gruppe umfassend C₁-C₁₀-Alkyl, Aryl (Ar) und/oder Arylalkyl. Vorzugsweise ist SiR'₃ unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe umfassend SitBuMe₂, SiiPr₃, SiPh₂tBu und/oder SiPh₂Bn.
Weiterhin können E³ und E⁴ einen Ringschluss eingehen und gemeinsam eine Gruppe C(H)(C₁-C₁₀-Alkyl) oder C(C₁-C₁₀-Alkyl)₂ ausbilden. Eine solche Schützung des freien 1,3-Diols als Acetonid ist bevorzugt, insbesondere können E³ und E⁴ eine Gruppe CMe₂ ausbilden. Das Schützen der Hydroxl-Gruppen des Diols gemäß der allgemeinen Formel (V) in Schritt d) kann beispielsweise durch Umsetzen mit 2,2-Dimethoxypropan erzielt werden.
In Schritt e) erfolgt eine Oxidation der Alkengruppe des geschützten Diols zu einer Aldehydgruppe. Damit steht diese für eine erneute Kettenverlängerungssequenz zur Verfügung. Die Oxidation des Alkens kann durch Ozonolyse erfolgen, beispielsweise durch Durchspülen einer gekühlten, das geschützte 1,3-Diol enthaltenden Mischung aus Dichlormethan und Methanol mit Ozon.
Von zentraler Bedeutung für das Verfahren ist die chirale Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (II):
Der Substituent X kann Schwefel oder Sauerstoff sein. Der Substituent E¹ kann C₁-C₁₀-Alkyl oder Aryl sein, insbesondere Methyl oder Phenyl. Gruppen XE¹ = SMe oder SPh zeigen eine gute Reaktivität in Bezug auf die Olefinierungsreaktion. Vorzugsweise ist der Substituent X Sauerstoff. Dies erleichtert die Solvolyse zur Carbonylfunktion des β-Hydroxyketons gemäß der allgemeinen Formel (IV). Die Gruppe XE¹ kann beispielsweise OMe sein. Der Substituent E² kann ausgewählt sein aus der Gruppe umfassend SitBuMe₂, SiiPr₃, SiPh₂tBu und/oder SiPh₂Bn.
Es ist bevorzugt, dass E¹ und E² einen Ringschluss eingehen und gemeinsam eine Gruppe C(H)(C₁-C₅-Alkyl) oder C(C₁-C₅-Alkyl)₂ ausbilden, insbesondere können E¹ und E² eine Gruppe CMe₂ ausbilden. In vorteilhafter Weise können cyclische Verbindungen gute Ergebnisse bei der Olefinierung der Aldehyde wie auch der nachfolgenden Solvolyse des Acetonids zur Verfügung stellen.
Der Substituent Y kann PAr₃I insbesondere PPh₃I, ein Phosphinoxid oder ein Phophonat sein. Der Substituent Y kann ein Phophonat P(O)(OAr)₂ oder P(O)(OC₁-C₁₀-Alkyl)₂ sein, insbesondere P(O)(OMe)₂. Vorzugsweise ist der Substituent Y ein Phosphinoxid P(O)Ar₂ oder P(O)(C₁-C₁₀-Alkyl)₂. Der Arylrest Ar ist ein gegebenenfalls substituiertes aromatisches Ringsystem, insbesondere kann der Arylrest Ar mit einer oder mehreren gleichen oder verschiedenen Gruppen ausgewählt aus C₁-C₅-Alkyloxy und/oder CF₃ substituiert sein. Beispielsweise kann der Substituent Y ein substituiertes Phosphinoxid P(O)(C₆H₄(4-OMe))₂ oder P(O)(C₆H₃(2,4-CF₃))₂ sein. Vorzugsweise ist der Arylrest Ar nicht substituiert. In vorteilhafter Weise zeigten Phosphinoxide P(O)Ph₂ mit unsubstituierten Phenylgruppen eine bessere Ausbeute als mit elektronenziehenden wie auch elektronenreichen Substituenten.
Vorzugsweise ist der Substituent X Sauerstoff und die chirale Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (II) ist ein cyclisches Phosphinoxid. In bevorzugten Ausführungsformen sind die Substituenten X, Y, E¹ und E² der chiralen Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (II) die folgenden:
X ist O,
Y ist P(O)Ar₂, wobei Ar ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Phenyl, C₆H₄(OMe) und/oder C₆H₃(CF₃)₂, insbesondere Phenyl, und
E¹ und E² bilden gemeinsam eine Gruppe CMe₂ aus.
In vorteilhafter Weise zeigten cyclische Phosphinoxide ein gutes Reaktionsverhalten und gute Gesamtausbeuten.
In Abhängigkeit von den Substituenten R¹ und R² kann die chirale Verbindung der Formel (II) ein oder zwei Stereozentren enthalten. Vorzugsweise sind die Substituenten R¹ und R² jeweils gleich oder unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe umfassend H, C₁-C₅-Alkyl, OH und/oder F. In bevorzugten Ausführungsformen sind die Substituenten R¹ und R² der chiralen Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (II) jeweils Wasserstoff. In diesem Fall ist der mit R¹ und R² substituierte Kohlenstoff kein Stereozentrum.
Vorzugsweise ist die chirale Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (II) ausgewählt aus der Gruppe umfassend Verbindungen gemäß der Formeln (R)-8 und/oder (S)-8:
Hierbei ist der Aryl-Substituent vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe umfassend Phenyl, C₆H₄(4-OMe) und/oder C₆H₃(2,4-CF₃)₂, insbesondere Phenyl.
Die Verbindungen gemäß der Formeln (R)-8 und/oder (S)-8 zeigten sich insbesondere geeignet für die Synthese enantiomeren-angereicherter 1,3-Polyole. So konnten ausgehend von der Verbindung (R)-8 durch die kurze mehrschrittige Sequenz des erfindungsgemäßen Verfahrens die syn- und anti-Aldehyde mit guter Ausbeute gewonnen werden, wobei eine zweite Kettenverlängerung die acht möglichen Stereoisomere des Tetraols in enantioreiner Form ergab.
Die erhaltenen geschützten Aldehyde können leicht zum Diol solvolysiert werden. Diese können wiederum als Ausgangsfunktionalität für eine Modifizierung der funktionellen Gruppen dienen. In bevorzugten Ausführungsformen solvolysiert man die Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (VII) oder (VIII) zum Diol. Entsprechend ist das Verfahren in diesem Fall ein Verfahren zur Herstellung von 1,3-Polyolen. Diese sind eine Schlüsselstruktur polyketidartiger Naturstoffe und deren nicht natürlicher Derivate. Insgesamt stellt das erfindungsgemäße Verfahren somit universell verwendbare Ausgangsstoffe für die Synthese vielfältiger Naturstoffe und deren nicht natürlicher Derivate zur Verfügung.
Ausgangsverbindung der Synthese ist ein Aldehyd. Hierbei ist die Molekülstruktur abgesehen von der Aldehydfunktionalität variabel. Das erfindungsgemäße Verfahren stellt eine universelle Plattform für die stereoselektive Synthese polyketidartiger Naturstoffe zur Verfügung und ist sowohl im Rahmen linearer wie konvergenter Totalsynthesen wie auch einer Partialsynthese zur Einführung stereogener Zentren geeignet. Das Edukt ergibt sich hierbei in Abhängigkeit von der jeweiligen Synthesestrategie.
Beispielsweise kann das Edukt ein natürlich vorkommendes Aldehyd sein, ein gesättigtes oder ungesättigtes, verzeigtes oder unverzweigtes Aldehyd variabler Kettenlänge, oder ein funktionalisiertes Molekül im Rahmen einer Total- oder Partialsynthese. So kann der Aldehyd gemäß der allgemeinen Formel (I) ein Aldehyd R-CHO sein, wobei R ausgewählt sein kann aus der Gruppe umfassend Alkyl, Alkenyl, Aryl, Arylalkyl, Heterocyclyl, wobei diese jeweils mit einer oder mehreren gleichen oder verschiedenen Gruppen ausgewählt aus der Gruppe umfassend Halogen, C₁-C₆-Alkyloxy, CF₃, CN und/oder NO₂ substituiert sein können und/oder wenigstens ein Kohlenstoff durch ein Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe umfassend N, S, O, P und/oder Si ersetzt sein kann.
Die Begriffe ”Alkyl” und ”Alkenyl” können in diesem Zusammenhang geradkettige oder verzweigte, C₁-C₂₀-Alkyl, vorzugsweise C₁-C₈-Alkyl bzw. C₁-C₂₀-Alkenyl, vorzugsweise C₁-C₈-Alkenyl umfassen. Insbesondere kann R ein geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₂₀-Alkyl, vorzugsweise C₁-C₈-Alkyl sein. Im Sinne der vorliegenden Erfindung sind, wenn nicht abweichend angegeben, unter dem Begriff ”Heterocyclyl” mono-, bi- oder tricyclische Heterocyclylgruppen umfassend ein, zwei, drei oder vier Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe umfassend N, O und/oder S zu verstehen. Bevorzugte Heterocyclylgruppen sind monocyclische Heterocyclylgruppen. Bevorzugte Heterocyclylgruppen umfassen ein Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe umfassend N, O und/oder S. Weiterhin umfasst der Begriff ”Heterocyclyl” im Sinne der vorliegenden Erfindung ungesättigte vorzugsweise aromatische und nichtaromatische vorzugsweise gesättigte Ringsysteme. Bevorzugte Heterocyclylgruppen sind Heteroarylgruppen.
Weiterhin kann erfindungsgemäße Verfahren im Rahmen einer Festphasensynthese Verwendung finden. Die Festphasensynthese ist eine bevorzugte Methodik insbesondere in der pharmazeutischen Industrie, sowohl zur Herstellung von Verbindungsbibliotheken im Sinn der kombinatorischen Synthese wie auch in der hochautomatisierten Parallelsynthese von Einzelsubstanzen. Eine Synthese an einem polymeren Träger kann sich als vorteilhaft erweisen, da man mit Überschüssen an Reagenzien arbeiten kann und sich das Produkt am Ende der Synthesesequenz rein und in guten Ausbeuten vom Harz abspalten lässt. Insbesondere ist bei einer Festphasensynthese mehrstufige Synthesen und eine Wiederholung der Reaktionen erleichtert, so dass insbesondere für Verfahren mit mehreren (n > 1) iterativen Kettenverlängerungen gemäß den Schritten a) bis e) ein Festphasensynthese vorteilhaft ist.
Die Festphase ist insbesondere ein polymerer Träger oder Harz. Geeignete Festphasen oder Trägersubstanzen sind beispielsweise Polystyrolharze, Polyethylenglykol gepropft auf Polystyrol, Polyacrylamidharze, Silica, Ionenaustauscherharze oder Polyethylenglykol-Acrylamid-Copolymere (PEGA). Harze, aufgebaut aus einem Polystyrolkern mit aufgepfropften Polyethylenketten, deren Enden funktionalisiert sind, sind beispielsweise so genannte Tentagel- beziehungsweise Argogel-Harze. Polystyrolharze sind zumeist ein Chlormethylpolystyrolharz genanntes chlormethyliertes Copolymer aus Styrol und 1 bis 5% Divinylbenzol zur Vernetzung der einzelnen Stränge. Die Verknüpfung des Aldehyds mit dem Monomer-Harz kann über eine Veresterung erfolgen, die Abspaltung des Produktes mit mittelstarken Säuren wie wasserfreiem HF. Ein bevorzugtes Polystyrolharz ist ein Wang-Harz. Unter einem Wang-Harz wird ein quervernetztes Polystyrol verstanden. Die Kupplung kann als Ester erfolgen, eine Abspaltung des Produktes mit mittelstarken Säuren wie Trifluoressigsäure in Dichlormethan.
Hierbei kann der Aldehyd über ein chemisch spaltbares Verbindungsstück oder so genannten Linker an ein polymeres Trägermaterial („resin”) gebunden sein. Entsprechend ist in einer bevorzugten Ausführungsform der Aldehyd gemäß der allgemeinen Formel (I) über einen Linker an eine Festphase gebunden. Geeignete Linker sind beispielsweise dem Fachmann bekannte Wang-, Sasrin-, Rink-Säure-, 2-Chlortrityl-, Mannich-, Safety-Catch-, Traceless- oder photolabile Linker. Verwendbar sind insbesondere nukleophil spaltbare Linker. Bevorzugte nucleophil spaltbare Linker sind Silyllinker. Diese sind bei sehr milden Bedingungen abspaltbar. Durch die hohe Si-F Affinität können Silyllinker durch Fluorid-Quellen leicht gespalten werden, beispielsweise durch Reaktion mit Fluorid wie HF oder Tetra-n-butylammoniumfluorid (TBAF). Harze mit einem Silyl-Linker sind kommerziell erhältlich. Ein bevorzugter Linker ist Diisopropylsilyl.
Eine iterative Synthese von 1,3-Polyolen an Festphasensystemen kann entsprechend mit der Reaktion eines an quervernetzten Polystyrolharzen immobilisierten Aldehyds, der über eine Linkergruppe an die aromatischen Seitenketten des Polystyrols gebunden sein kann mit einer chiralen Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (II) beginnen. Das so entstandene Olefin (III) kann dann unter sauren Bedingungen zum β-Hydroxyketon (IV) solvolysiert werden. Durch diastereoselektive Reduktion der Carbonylfunktion unter Bildung eines Diols gemäß der allgemeinen Formel (V) und anschließende Schützung des 1,3-Diols beispielsweise als Acetonid kann eine 1,3-Polyolstruktur (VI) aufgebaut werden. Durch eine abschließende Oxidation beispielsweise durch Ozonolyse der terminalen Vinylgruppe kann erneut eine Aldehydfunktionalität erhalten werden, so dass in einer Sequenz von fünf Syntheseschritten eine Verlängerung des Polyolsystems um vier Kohlenstoffatome mit absoluter Kontrolle jedes Stereozentrums erreicht wird. Nach einer beliebigen Anzahl an Iterationen dieser Sequenz kann das so aufgebaute Polyolsystem von der festen Phase wieder abgespalten werden.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft eine chirale Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (II):
worin:
R¹, R² sind jeweils gleich oder unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe umfassend H, C₁-C₁₀-Alkyl, OH und/oder Halogen,
X ist O oder S,
Y ist ausgewählt aus der Gruppe umfassend P(O)Ar₂, P(O)(C₁-C₁₀-Alkyl)₂, P(O)(OAr), P(O)(OC₁-C₁₀-Alkyl) und/oder PAr₃I wobei Ar ein gegebenenfalls substituiertes aromatisches Ringsystem ist,
E¹ ist ausgewählt aus der Gruppe umfassend C₁-C₁₀-Alkyl und/oder Aryl,
E² ist SiR'₃, wobei R' unabhängig voneinander ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend C₁-C₁₀-Alkyl, Aryl und/oder Arylalkyl, oder
E¹ und E² bilden gemeinsam eine Gruppe C(H)(C₁-C₁₀-Alkyl) oder C(C₁-C₁₀-Alkyl)₂ aus.
In vorteilhafter Weise kann durch Verwendung einer chiralen Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (II) eine Verlängerung eines Moleküls um vier Kohlenstoffatome mit absoluter Kontrolle jedes Stereozentrums erreicht werden.
Der Substituent X kann Schwefel oder Sauerstoff sein. Der Substituent E¹ kann C₁-C₁₀-Alkyl oder Aryl sein, insbesondere Methyl oder Phenyl. Gruppen XE¹ = SMe oder SPh zeigen eine gute Reaktivität in Bezug auf die Olefinierungsreaktion. Vorzugsweise ist der Substituent X Sauerstoff. Dies erleichtert die Solvolyse zur Carbonylfunktion des β-Hydroxyketons gemäß der allgemeinen Formel (IV). Die Gruppe XE¹ kann beispielsweise OMe sein. Der Substituent E² kann ausgewählt sein aus der Gruppe umfassend SitBuMe₂, SiiPr₃, SiPh₂tBu und/oder SiPh₂Bn.
Es ist bevorzugt, dass E¹ und E² einen Ringschluss eingehen und gemeinsam eine Gruppe C(H)(C₁-C₅-Alkyl) oder C(C₁-C₅-Alkyl)₂ ausbilden, insbesondere können E¹ und E² eine Gruppe CMe₂ ausbilden. In vorteilhafter Weise können cyclische Verbindungen gute Ergebnisse bei der Olefinierung der Aldehyde wie auch der nachfolgenden Solvolyse des Acetonids zur Verfügung stellen.
Der Substituent Y kann PAr₃I insbesondere PPh₃I, ein Phosphinoxid oder ein Phophonat sein. Der Substituent Y kann ein Phophonat P(O)(OAr)₂ oder P(O)(OC₁-C₁₀-Alkyl)₂ sein, insbesondere P(O)(OMe)₂. Vorzugsweise ist der Substituent Y ein Phosphinoxid P(O)Ar₂ oder P(O)(C₁-C₁₀-Alkyl)₂. Der Arylrest Ar ist ein gegebenenfalls substituiertes aromatisches Ringsystem, insbesondere kann der Arylrest Ar mit einer oder mehreren gleichen oder verschiedenen Gruppen ausgewählt aus C₁-C₅-Alkyloxy und/oder CF₃ substituiert sein. Beispielsweise kann der Substituent Y ein substituiertes Phosphinoxid P(O)(C₆H₄(4-OMe))₂ oder P(O)(C₆H₃(2,4-CF₃))₂ sein. Vorzugsweise ist der Arylrest Ar nicht substituiert. In vorteilhafter Weise zeigten Phosphinoxide P(O)Ph₂ mit unsubstituierten Phenylgruppen eine bessere Ausbeute als mit elektronenziehenden wie auch elektronenreichen Substituenten.
Vorzugsweise ist der Substituent X Sauerstoff und die chirale Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (II) ist ein cyclisches Phosphinoxid. In bevorzugten Ausführungsformen sind die Substituenten X, Y, E¹ und E² der chiralen Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (II) die folgenden:
X ist O,
Y ist P(O)Ar₂, wobei Ar ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Phenyl, C₆H₄(OMe) und/oder C₆H₃(CF₃)₂, insbesondere Phenyl, und
E¹ und E² bilden gemeinsam eine Gruppe CMe₂ aus.
In vorteilhafter Weise zeigten cyclische Phosphinoxide ein gutes Reaktionsverhalten und gute Gesamtausbeuten.
In Abhängigkeit von den Substituenten R¹ und R² kann die chirale Verbindung der Formel (II) ein oder zwei Stereozentren enthalten. Vorzugsweise sind die Substituenten R¹ und R² jeweils gleich oder unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe umfassend H, C₁-C₅-Alkyl, OH und/oder F. In bevorzugten Ausführungsformen sind die Substituenten R¹ und R² der chiralen Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (II) jeweils Wasserstoff. In diesem Fall ist der mit R¹ und R² substituierte Kohlenstoff kein Stereozentrum.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung ausgewählt aus der Gruppe umfassend Verbindungen gemäß der Formeln (R)-8 und/oder (S)-8:
Hierbei ist der Aryl-Substituent Ar vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe umfassend Phenyl, C₆H₄(4-OMe) und/oder C₆H₃(2,4-CF₃)₂, insbesondere Phenyl. Die Verbindung gemäß der Formel (S)-8 mit Ar = Phenyl wird nach IUPAC als ((6S)-2,2-dimethyl-6-vinyl-1,3-dioxan-4-yl)diphenylphosphinoxid, die Verbindung gemäß der Formel (R)-8 Ar = Phenyl als ((6R)-2,2-dimethyl-6-vinyl-1,3-dioxan-4-yl)diphenylphosphinoxid bezeichnet.
Die Verbindungen gemäß der Formeln (R)-8 und/oder (S)-8 zeigten sich insbesondere geeignet für die Synthese enantiomeren-angereicherter 1,3-Polyole.
Beispiele und Figuren, die der Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung dienen, sind nachstehend angegeben.
Hierbei zeigen die Figuren:
1 zeigt schematisch die mehrschrittige Synthese der anti- und syn-1,3-Diole 17 und 18 ausgehend von Dihydrozimtaldehyd 11 durch Reaktion mit der chiralen Verbindung gemäß der Formel (R)-8 entsprechend Beispiel 2. a entspricht einer Reaktion entsprechend Methode A, b Methode B, c Methode C, d Methode D und e Methode E.
2 zeigt acht stereodiverse Tetraole ausgehend von den anti- und syn-1,3-Diolen 17 und 18 nach einer weiteren iterativen Kettenverlängerung mit den chiralen Verbindungen gemäß der Formeln (R)-8 und (S)-8 mit Ar = Phenyl entsprechend Beispiel 3.
Allgemeine Angaben
Chemikalien und Substanzen wurden erworben bei den Firmen Sigma-Aldrich und Acros und ohne weitere Aufreinigung verwendet. Flashchromatographie wurde mit Silicagel (43–60 μm) ausgeführt; das verwendete Eluent ist jeweils in Klammern angegeben. Die Abkürzung PE bezeichnet Petrolether, die Abkürzung Chex Cyclohexan, die Abkürzung EtOAc Ethylacetat.
Allgemeine Arbeitsvorschrift für den Reaktionszyklus zur Herstellung chiraler Verbindungen
Methode A – Horner-Wittig Reaktion mit integrierter Entschützung
Unter Stickstoff-Atmosphäre wurden bei –78°C 1,3 äq. n-Buli (2,5 M n-Butyllithium in Terahydrofuran (THF)) langsam zu einer Lösung von 1,3 äq. Diisopropylamin in THF (0,1 M) dazu getropft. Nach 15 Minuten Rühren bei 0°C und erneutem Abkühlen auf –78°C wurden 1,35 äq. der Verbindungen gemäß der Formeln (R)-8 oder (S)-8 mit Ar = Phenyl dazugegeben, wodurch eine tief braune Lösung entstand. Nach einer Stunde wurden 1,0 äq. des entsprechenden Aldehydes langsam hinzugefügt und die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur (20 ± 2°C) erwärmt, wobei es zur Aufhellung der Reaktionsmischung und ggf. zur Bildung eines Niederschlages kommt. Nach vollständigem Verbrauch des Aldehydes (Dünnschichtchromatographie(DC)-Kontrolle) wurden 1,0 äq. t-BuOK (Kalium-tert-Butylat) hinzugefügt und für eine weitere Stunde gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von NH₄Cl abgebrochen und anschließend mit Dichlormethan extrahiert.
Das Produkt ist durch Trocknen und Aufreinigen der organischen Phase erhältlich. Es wurde vorliegend jedoch die Entschützung als Solvolyse zu einem β-Hydroxyketon ohne Aufreinigung direkt angeschlossen.
Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 1 N wässriger HCl gewaschen bis die Zwischenstufe vollständig zum entschützten Produkt reagierte (DC). Die wässrige Phase wurde dreimal mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter, wässriger NaHCO₃-Lösung neutralisiert, mit gesättigter, wässriger NaCl-Lösung gewaschen und mit Na₂SO₄ getrocknet, bevor das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt wurde. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt und lieferte das β-Hydroxyketon.
Methode B – Selektive syn Reduktion des β-Hydroxyketons zu einem 1,3-Diol
Unter Stickstoff-Atmosphäre wurde das β-Hydroxyketon in einer Mischung von THF/MeOH (4:1, 0,1 M) gelöst und auf –78°C gekühlt. Anschließend wurden 1,1 äq Diethylmethoxyboran hinzugefügt und die Reaktionsmischung für 15 Minuten gerührt, bevor 1,1 äq Natriumborhydrid folgte. Die Reaktion wurde für 1–5 Std. bei –78°C gerührt und per DC überwacht. Nach beendeter Reaktion wurde 3 N wässrige NaOH-Lösung und 30%ige H₂O₂-Lösung dazugegeben und weitere 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nachfolgend wurde mit Wasser versetzt und die Reaktionsmischung mit Ethylactetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und anschließen das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Nach Reinigung des Rohproduktes mittels Säulenchromatographie erhielt man das 1,3-syn-Diol.
Methode C – Selektive anti Reduktion des β-Hydroxyketons zu einem 1,3-Diol
Unter Strickstoff-Atmosphäre wurden 5 äq. Tetramethylammoniumtriacetoxyborhydrid in einer Mischung von Acetonitril und Eisessig (4:1, 0,5 M) vorgelegt und auf –40°C gekühlt. 1 äq. β-Hydroxyketon gelöst in etwas Acetonitril wurden anschließend langsam hinzu getropft und die Reaktion für 18 Std. gerührt. Nachfolgend wurde eine 20%ige wässrige Lösung von Natrium-Kalium-Tatrat hinzugegeben und für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, bevor mit Dichlormethan verdünnt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter, wässriger NaHCO₃-Lösung gewaschen. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen. Nach Trocknen mit Na₂SO₄ und Filtrieren wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und das Produkt mittel Säulenchromatographie gereinigt. Man erhielt das 1,3-anti-Diol.
Methode D – Schützung des freien 1,3-Diols als Acetonid
Das freie 1,3-Diol und 5 mol% p-Toluolsulfonsäure Monohydrat wurden in einem Überschuss 2,2-Dimethoxypropan gelöst und bei 45°C und 330 mbar am Rotationsverdampfer gerührt. Die Umsetzung wurde mittels DC verfolgt. Nach vollständiger Umsetzung wurde gesättigte wässrige NaHCO₃-Lösung hinzugegeben und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Na₂SO₃ getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt.
Methode E – Ozonolyse des Alkens zum Aldehyd
Das geschützte 1,3-Diol wurde in einer Mischung aus Dichlormethan und Methanol (MeOH) (2:1, 0,1–0,01 M) gelöst und mit 10 äq. festem NaHCO₃ versetzt. Die Suspension wurde auf –78°C herunter gekühlt, anschließend erst mit Sauerstoff durchspült, danach mit Ozon bis eine deutlich Blaufärbung auftrat. Nach erneutem Spülen mit Sauerstoff (bis die Färbung wieder weg war) wurden 2 äq. Dimethylsulfid hinzu getropft und die Reaktion für 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit Wasser versetzt und anschließend mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet über Na₂SO₄, filtriert und anschließend das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Nach Reinigung des Rohproduktes mittels Säulenchromatographie erhielt man den Aldehyd.
Beispiel 1
Herstellung der chiralen Verbindungen gemäß der Formeln (R)-8 und (S)-8 mit Ar = Phenyl
1.1: Herstellung von Diphenylphosphinoxid
10 g (45,32 mmol, 1 äq.) Chlorodiphenylphosphin wurden in 57 mL (0,8 M) 1 N HCl für 19 h bei Raumtemperatur (20 ± 2°C) gerührt. Die Suspension wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung und wässriger NaCl-Lösung gewaschen und mit Na₂SO₄ getrocknet, bevor das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt wurde. Das Diphenylphosphinoxid (8,573 g, 42,40 mmol, 94%) wurde als blassweißer Feststoff erhalten.
1.2: Herstellung von tert-Butyl 3-hydroxypent-4-enoat
Zu 16,1 mL (11,499 g, 113,64 mmol, 1,10 äq.) Diisopropylamin in 108 mL (0,7 M) Tetrahydrofuran wurden bei –78°C 43,7 mL (7,279 g, 113,64 mmol, 1,10 äq.) einer 2,6 M n-Butyllithiumlösung in Hexan gegeben. Die Lösung wurde auf 0°C erwärmen gelassen. Eine Lösung von 13,9 mL (12 g, 103,31 mmol, 1 äq.) tert-Butylacetat in 20 mL Tetrahydrofuran wurde bei –78°C zugegeben und die Lösung wurde für 1 h gerührt. Eine Lösung von of 7,6 mL (6,371 g, 113,64 mmol, 1,10 äq.) Acrolein in 20 mL Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zugegeben und die Lösung für 40 min gerührt. Gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung wurde zugegeben, die Kühlung entfernt und die Mischung für 30 Minuten gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel bei 40 mbar entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (PE → PE/EtOAc 7:3) gereinigt. tert-Butyl 3-hydroxypent-4-enoat (16,283 g, 94,55 mmol, 92%) wurde als farblose Flüssigkeit erhalten.
1.3: Herstellung von (S)-tert-butyl 3-acetoxypent-4-enoat
12,625 g (73,31 mmol, 1 äq.) tert-Butyl 3-hydroxypent-4-enoat erhalten aus Schritt 1.2 wurden in 250 mL (0,3 M) Pentan unter Stickstoffatmosphäre gelöst. 12,1 g (165 mg/mmol) 4 Å Molekularsieb (Pulver), 8,064 g (110 mg/mmol) PS Aminolipase und 20,3 mL (18,960 g, 219,93 mmol, 3 äq.) Vinylacetat wurden zugegeben und die Suspension wurde bei 30°C für 3 h gerührt. Die Suspension wurde filtriert, der Filterrückstand mit Diethylether gewaschen, und das Lösungsmittel bei 40 mbar entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (PE/EtOAc 95:5 → 8:2) gereinigt. (S)-tert-Butyl 3-acetoxypent-4-enoat (7,617 g, 35,55 mmol, 48%) wurde als farblose Flüssigkeit erhalten.
1.4: Herstellung von (R)-tert-butyl 3-hydroxypent-4-enoat
(R)-tert-butyl 3-acetoxypent-4-enoat (3,146 g, 18,27 mmol, 45%) wurde hergestellt wie in Schritt 1.3 für (S)-tert-butyl 3-acetoxypent-4-enoat beschrieben, wobei abweichend 22 h gerührt wurde.
1.5: Herstellung von (S)-tert-butyl 3-hydroxypent-4-enoat
Zu einer Suspension von 0,122 g (0,8 mmol, 2 äq.) Kaliumkarbonat in 0,45 mL (0,5 M) Methanol wurde bei 10°C eine Lösung von 0,095 g (0,2 mmol, 1 äq.) (S)-tert-butyl 3-acetoxypent-4-enoat erhalten aus Schritt 1.3 in 0,45 mL Methanol gegeben. Die Suspension wurde bei 10°C für 15 min gerührt, bevor die Suspension mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert wurde. Die organische Phase wurde mit Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel bei 40 mbar entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (PE/EtOAc 85:15 → 8/2) gereinigt. (S)-tert-butyl 3-hydroxypent-4-enoate (0,078 g, 0,45 mmol, 100%) wurde als farblose Flüssigkeit erhalten.
1.6: Herstellung von (S)-tert-butyl 3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)pent-4-enoat
4,224 g (24,53 mmol, 1 äq.) (S)-tert-butyl 3-hydroxypent-4-enoat erhalten aus Schritt 1.5 wurde in 25 mL (1.0 M) N,N-Dimethylformamid gelöst und 5,009 g (73,58 mmol, 3 äq.) Imidazol und 5,545 g (36.79 mmol, 1,50 äq.) tert-Butyldichlorosilan zugefügt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Anschließend wurde Wasser zugefügt und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (PE → PE/EtOAc 9:1) gereinigt. (S)-tert-butyl 3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)pent-4-enoat (6,317 g, 22,05 mmol, 90%) wurde als farblose Flüssigkeit erhalten.
1.7: Herstellung von (R)-tert-butyl 3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)pent-4-enoat
(R)-tert-butyl 3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)pent-4-enoate (4,391 g, 15,33 mmol, 97%) wurde ausgehend von (R)-tert-butyl 3-acetoxypent-4-enoat erhalten aus Schritt 1.4 synthetisiert wie für (S)-tert-butyl 3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)pent-4-enoat in Schritt 1.6 beschrieben.
1.8: Herstellung von (S)-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)pent-4-enal
5,210 g (18,19 mmol, 1 äq.) (S)-tert-butyl 3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)pent-4-enoat erhalten aus Schritt 1.6 wurden in 15 mL (1.2 M) Dichlormethan gelöst und 16,7 mL (20 mmol, 1,10 äq.) einer 1,2 M Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol bei –78°C während 60 min tropfenweise zugegeben. Die Lösung wurde bei –78°C für 2,5 Stunden gerührt. Gesättigte Kaliumnatriumtartrat-Lösung wurde zugegeben, die Kühlung entfernt, und die Lösung wurde für 20 Minuten gerührt. Danach wurden 3,6 mL Glycerin zugegeben und die Lösung für weitere 14 h gerührt. Anschließend wurde Wasser zugefügt und die Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Chex → Chex/EtOAc 7:3) gereinigt. (S)-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)pent-4-enal (3,261 g, 15,21 mmol, 84%) wurde als farblose Flüssigkeit erhalten.
1.9: Herstellung von (R)-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)pent-4-enal
(R)-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)pent-4-enal (4,5 g, 20,99 mmol, 82%) wurde ausgehend von (R)-tert-butyl 3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)pent-4-enoat erhalten aus Schritt 1.7 synthetisiert wie für (S)-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)pent-4-enal unter Schritt 1.8 beschrieben.
1.10: Herstellung von ((3S)-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-1-hydroxypent-4-en-1-yl)diphenylphosphinoxid
3,33 g (15,53 mmol, 1 äq.) (S)-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)pent-4-enal erhalten aus Schritt 1.8 und 3,141 g (15,53 mmol, 1 äq.) Diphenylphosphinoxide wurden in 39 mL (0,4 M) Tetrahydrofuran gelöst und unter Rückfluss für 16 h erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie (PE/EtOAc 95/5 → EtOAc) gereinigt. Eine 3:2 Mischung der Diastereomere von ((3S)-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-1-hydroxypent-4-en-1-yl)diphenylphosphinoxid (5,589 g, 13,42 mmol, 86%) wurde als weißer Feststoff erhalten.
1.11: Herstellung von ((3R)-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-1-hydroxypent-4-en-1-yl)diphenylphosphinoxid
((3R)-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-1-hydroxypent-4-en-1-yl)diphenylphosphinoxid (7,42 g, 17,81 mmol, 84%) wurde ausgehend von (R)-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)pent-4-enal erhalten aus Schritt 1.9 synthetisiert wie für ((3S)-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-1-hydroxypent-4-en-1-yl)diphenylphosphinoxid unter Schritt 1.10 beschrieben.
1.12: Herstellung der Verbindung gemäß der Formel (S)-8: ((6S)-2,2-dimethyl-6-vinyl-1,3-dioxan-4-yl)diphenylphosphinoxid
5,61 g (13,47 mmol, 1 äq.) ((3S)-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-1-hydroxypent-4-en-1-yl)diphenylphosphinoxid erhalten aus Schritt 1.10 und 0,256 g (13,47 mmol, 0,10 äq.) para-Toluolsulfonsäuremonohydrat wurden in 135 mL (0,1 M) Methanol gelöst und die Lösung bei 40°C für eine Stunde gerührt. Anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in 67 mL (0,2 M) 2,2-Dimethoxypropan gelöst und die Lösung in einem Rotationsverdampfer auf 40°C erwärmt. Die Lösung wurde bei 330 mbar für eine Stunde rotiert. Anschließend wurde die Lösung mit Dichlormethan verdünnt und mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung und wässriger NaCl-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (DCM → DCM/EtOAc 2/8) gereinigt. ((6S)-2,2-dimethyl-6-vinyl-1,3-dioxan-4-yl)diphenyl-phosphinoxid (4,39 g, 12,82 mmol, 95%) wurde als 1:1 Mischung seiner Diastereomere als weißer Feststoff erhalten.
1.13: Herstellung der Verbindung gemäß der Formel (R)-8: ((6R)-2,2-dimethyl-6-vinyl-1,3-dioxan-4-yl)diphenylphosphinoxid
((6R)-2,2-dimethyl-6-vinyl-1,3-dioxan-4-yl)diphenylphosphinoxid (6,22 g, 18,17 mmol, 97%) wurde ausgehend von ((3R)-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-1-hydroxypent-4-en-1-yl)diphenylphosphinoxid erhalten aus Schritt 1.11 synthetisiert wie für ((6S)-2,2-dimethyl-6-vinyl-1,3-dioxan-4-yl)diphenyl-phosphinoxid unter Schritt 1.12 beschrieben.
Die somit erhaltenen Verbindungen gemäß der Formeln (S)-8 und (R)-8 mit Ar = Phenyl wurden in den nachfolgenden Beispielen 2, 3 und 4 als chiraler Baustein verwendet, um durch eine, zwei oder drei iterative Kettenverlängerungen aus Aldehyden 1,3-Diole, Tetraole oder Hexaole stereoselektiv herzustellen.
Beispiel 2
Herstellung der anti- und syn-1,3-Diole ausgehend von Hydrozimtaldehyd durch Reaktion mit der chiralen Verbindung gemäß der Formel (R)-8 mit Ar = Phenyl
2.1: Reaktion von Hydrozimtaldehyd mit der Verbindung (R)-8 mit Ar = Phenyl und Hydrolyse zum (R)-6-hydroxy-1-phenyloct-7-en-4-on (12)
Gemäß Methode A wurden 1,64 g Dihydrozimtaldehyd (12,2 mmol) mit 5,64 g Baustein (R)-8 (16,5 mmol, 1,35 äq.), 2,33 mL Diisopropylamin (1,67 g, 16,5 mmol, 1,35 äq.), n-BuLi (2,6 M Lösung in Hexan, 6,33 mL, 16,5 mmol, 1,35 äq.) und 1,37 g KOtBu (12,2 mmol, 1 äq.) umgesetzt. Nach saurer Aufarbeitung und chromatographischer Aufreinigung (PE/EtOAc 85:15 → 70:30) wurde das Hydroxyketon 12 erhalten (2,22 g, 10,2 mmol, 83%).
2.2: Stereoselektive Reduktion zum syn-Diol (3R,5R)-8-phenyloct-1-en-3,5-diol (14)
Nach Methode B wurden 984 mg des Hydroxyketons 12 mit 1,24 mL Diethylmethoxyboran und 188 mg Natriumborhydrid in 9 mL Methanol und 36 mL THF zur Reaktion gebracht. Nach Aufarbeitung mit 25% wässrigem H₂O₂ und chromatographischer Reinigung (PE/EtOAc 90:10 → 70:30) wurde das Diol 14 als gelbes Öl isoliert (984 mg, 4,1 mmol, 91%, dr: 84:16).
2.3: Stereoselektive Reduktion zum anti-Diol (3R,5S)-8-phenyloct-1-en-3,5-diol (13)
Gemäß Methode C wurden 225 mg Hydroxyketon 12 (1,03 mmol) mit 1,35 g Tetramethyl-ammoniumtriacetoxyborhydrid (6,15 mmol) umgesetzt. Nach chromatographischer Reinigung (PE/EtOAc 70:30 → 50:50) wurde Diol 13 erhalten (211 mg, 0,958 mmol, 93%, d. r. = 90:10).
2.4: Schützen der Hydroxyl-Gruppen als Acetonid (4R,6R)-2,2-dimethyl-4-(3-phenylpropyl)-6-vinyl-1,3-dioxan (16)
Nach Methode D wurden 752 mg Diol 14 in 4 mL 2,2-Dimethoxypropan gelöst und mit ~32 mg para-Toluolsulfonsäure-Monohydrat versetzt bei 50°C und 330 mBar für 30 Minuten. Nach chromatographischer Aufreinigung (PE/EtOAc 95:5 → 80:20) wurde das Acetonid 16 isoliert (947 mg, 3,64 mmol, 92%).
2.5: Schützen der Hydroxyl-Gruppen als Acetonid (4S,6R)-2,2-dimethyl-4-(3-phenylpropyl)-6-vinyl-1,3-dioxan (15)
Nach Methode D wurden 194 mg Diol 14 (0,881 mmol) in 4 mL 2,2-Dimethoxypropan gelöst und mit para-Toluolsulfonsäure-Monohydrat (16,8 mg, 88,1 μmol, 0,1 äq.) versetzt bei 50°C und 330 mBar für 30 Minuten. Nach chromatographischer Aufreinigung (PE/EtOAc 100% → 98:2) wurde das Acetonid 15 isoliert (218 mg, 0,837 mmol, 95%, d. r. = 92:8).
2.6: Ozonolyse zum syn-Aldehyd (4R,6R)-2,2-dimethyl-6-(3-phenylpropyl)-1,3-dioxane-4-carbaldehyd (18)
Nach Methode E wurden 660 mg Acetonid 16 mit 2,13 g Natriumbicarbonat und Ozon umgesetzt. Nach Aufarbeitung mit 0,37 mL Dimethylsulfid und chromatographischer Reinigung (PE/EtOAc 90:10 → 80:20) wurde die Verbindung 18 isoliert (607 mg, 2,32 mmol, 91%).
2.7: Ozonolyse zum anti-Aldehyd (4R,6S)-2,2-dimethyl-6-(3-phenylpropyl)-1,3-dioxane-4-carbaldehyd (17)
Nach Methode E wurden 331 mg Acetonid 16 (1,27 mmol) mit 1,07 g (12,7 mmol) Natriumbicarbonat und Ozon umgesetzt. Nach Aufarbeitung mit 0,19 mL Dimethylsulfid und chromatographischer Reinigung (PE/EtOAc 85:15 → 70:30) wurde die Verbindung 17 isoliert (293 mg, 1,12 mmol, 88%, d. r. = 92:8).
Die erhaltenen anti- und syn-1,3-Aldehyde 17 und 18 können durch Entfernen der Schutzgruppe leicht wieder in die freien Diole überführt werden. Entsprechend werden diese auch als anti- und syn-1,3-Diol bezeichnet. Die 1 zeigt schematisch die Synthese der anti- und syn-1,3-Diole 17 und 18 ausgehend von Dihydrozimtaldehyd 11 durch Reaktion mit der chiralen Verbindung gemäß der Formel (R)-8 wie in den Schritten 2.1 bis 2.7 ausgeführt. Hierbei wurde nach der Reaktion von Dihydrozimtaldehyd mit der Verbindung (R)-8 mit Ar = Phenyl die resultierende Mischung der Doppelbindungs-Isomere nicht isoliert, sondern die Enolacetonide sofort und quantitativ zum Hydroxyketon hydrolysiert. Die Schritte a) und b) des erfindungsgemäßen Verfahrens wurden somit in Schritt 2.1 bzw. Methode A zusammengefasst.
Es konnte festgestellt werden, dass die Enantiomeren-Reinheit des syn-Diols (3R,5R)-8-phenyloct-1-en-3,5-diol und des anti-Diols (3R,5S)-8-phenyloct-1-en-3,5-diol höher als 99% lag und beide in hoher Ausbeute erhalten wurden. Insgesamt zeigt Beispiel 2, dass der syn- und der anti-Aldehyd als Produkt der iterativen Kettenverlängerung (n = 1) in guter Ausbeute erhalten wurden.
Beispiel 3
Herstellung von acht stereodiversen Tetraolen
Die gemäß Beispiel 2 hergestellten anti- und syn-1,3-Diole 17 und 18 wurden einer weiteren iterativen Kettenverlängerung unter Verwendung der gemäß Beispiel 1 hergestellten chiralen Verbindungen gemäß der Formeln (R)-8 und (S)-8 mit Ar = Phenyl unterzogen.
3.1: (R)-1-((4R,6R)-2,2-dimethyl-6-(3-phenylpropyl)-1,3-dioxan-4-yl)-4-hydroxyhex-5-en-2-on (25/26a)
Nach Methode A wurden 247 mg Aldehyd 18 mit 0,49 mL n-BuLi (2,7 M in THF), 0,18 mL Diisopropylamin und 440 mg der Verbindung (R)-8 umgesetzt. Nach chromatographischer Reinigung (PE/EtOAc 85:15 → 70:30) erhielt man 25/26a (259 mg, 0,747 mmol, 78%).
3.2: (S)-1-((4R,6R)-2,2-dimethyl-6-(3-phenylpropyl)-1,3-dioxan-4-yl)-4-hydroxyhex-5-en-2-on (21/22a)
Nach Methode A wurden 250 mg Aldehyd 18 mit 0,46 mL n-BuLi (2,7 M in THF), 0,17 mL Diisopropylamin und 440 mg (S)-8 umgesetzt. Chromatographische Aufreinigung (PE/EtOAc 85:15 → 70:30) lieferte 21/22a (136 mg, 0,39 mmol, 41%).
3.3: (R)-1-((4R,6S)-2,2-dimethyl-6-(3-phenylpropyl)-1,3-dioxan-4-yl)-4-hydroxyhex-5-en-2-on (23/24a)
Nach Methode A wurden 298 mg Aldehyd 17 (1,14 mmol) mit 544 mg der Verbindung (R)-8 (1,59 mmol, 1,4 äq.), 0,22 mL Diisopropylamin (161 mg, 1,59 mmol, 1,4 äq.), n-BuLi (2,6 M Lösung in Hexan, 0,60 mL, 1,59 mmol, 1,4 äq.) und 128 mg KOt-Bu (1,14 mmol, 1 äq.) umgesetzt. Nach chromatographischer Aufreinigung (PE/EtOAc 85:15 → 70:30) wurde Hydroxyketon 23/24a erhalten (220 mg, 0,635 mmol, 56%).
3.4: (S)-1-((4R,6S)-2,2-dimethyl-6-(3-phenylpropyl)-1,3-dioxan-4-yl)-4-hydroxyhex-5-en-2-on (19/20a)
Nach Methode A wurde 283 mg der Verbindung 17 (1,08 mmol) mit 517 mg der Verbindung (S)-8 (1,51 mmol, 1,4 äq.), 0,21 mL Diisopropylamin (152 mg, 1,51 mmol, 1,4 äq.), n-BuLi (2,6 M Lösung in Hexan, 0,57 mL, 1,51 mmol, 1,4 äq.) und 121 mg KOt-Bu (1,08 mmol, 1 äq.) umgesetzt. Nach saurer Aufarbeitung (PE/EtOAc 85:15 → 70:30) wurde Hydroxyketon 19/20a erhalten (227 mg, 0,655 mmol, 61%).
3.5: (2S,4R)-1-((4S,6R)-2,2-dimethyl-6-(3-phenylpropyl)-1,3-dioxan-4-yl)hex-5-en-2,4-diol (26b)
Nach Methode B wurden 80 mg Hydroxyketon 25/26a mit 0,063 mL, Diethylmethoxyboran, 9,6 mg Natriumborhydrid in 0,46 mL Methanol und 1,85 mL THF umgesetzt. Aufarbeitung mit 25% wässrigem H₂O₂ und chromatographische Reinigung (PE/EtOAc 90:10 → 60:40) lieferte die Verbindung 26b (64 mg, 0,185 mmol, 80%, dr: 71:29).
3.6: (2R,4S)-1-((4S,6R)-2,2-dimethyl-6-(3-phenylpropyl)-1,3-dioxan-4-yl)hex-5-en-2,4-diol-(22b)
Nach Methode B wurden 60 mg Hydroxyketon 21/22a mit 0,048 mL, Diethylmethoxyboran, 7,2 mg Natriumborhydrid in 0,35 mL Methanol und 1,4 mL THF umgesetzt. Aufarbeitung mit 25% wässrigem H₂O₂ und chromatographische Reinigung (PE/EtOAc 90:10 → 70:30) lieferte die Verbindung 22b (51 mg, 0,146 mmol, 85%).
3.7: (2S,4R)-1-((4S,6S)-2,2-dimethyl-6-(3-phenylpropyl)-1,3-dioxan-4-yl)hex-5-en-2,4-diol (24b)
Nach Methode B wurde 60 mg Hydroxyketon 23/24a mit Diethylmethoxyboran, Natriumborhydrid in Methanol und THF umgesetzt. Aufarbeitung mit 25% wässrigem H₂O₂ und chromatographische Reinigung (PE/EtOAc 70:30 → 50:50) lieferte die Verbindung 24b (38 mg, 0,11 mmol, 64%).
3.8: (2R,4R)-1-((4S,6R)-2,2-dimethyl-6-(3-phenylpropyl)-1,3-dioxan-4-yl)hex-5-en-2,4-diol (25c)
Gemäß Methode C wurden 71 mg Hydroxyketon 25/26a (0,203 mmol) mit 268 mg Tetramethyl-ammoniumtriacetoxyborhydrid (1,02 mmol) umgesetzt. Nach chromatographischer Reinigung (PE/EtOAc 70:30 → 50:50) wurde das Diol 25c erhalten (55 mg, 77%%, d. r. = 84:16).
3.9: (2S,4S)-1-((4S,6R)-2,2-dimethyl-6-(3-phenylpropyl)-1,3-dioxan-4-yl)hex-5-en-2,4-diol-(21c)
Gemäß Methode C wurden 66.2 mg Hydroxyketon 21/22a (0,191 mmol) mit 251 mg Tetramethyl-ammoniumtriacetoxyborhydrid (0,955 mmol) umgesetzt. Nach chromatographischer Reinigung (PE/EtOAc 70:30 → 50:50) wurde das Diol 21c erhalten (63,8 mg, 96%).
3.10: (2R,4R)-1-((4S,6S)-2,2-dimethyl-6-(3-phenylpropyl)-1,3-dioxan-4-yl)hex-5-en-2,4-diol (23c)
Gemäß Methode C wurden 71 mg Hydroxyketon 23/24a (0,205 mmol) mit 269 mg Tetramethyl-ammoniumtriacetoxyborhydrid (1,02 mmol) umgesetzt. Nach chromatographischer Reinigung (PE/EtOAc 70:30 → 50:50) wurde das Diol 23c erhalten (64 mg, 89%).
3.11: (2S,4S)-1-((4S,6S)-2,2-dimethyl-6-(3-phenylpropyl)-1,3-dioxan-4-yl)hex-5-en-2,4-diol (19c)
Gemäß Methode C wurden 71,5 mg Hydroxyketon 19/20a (0,206 mmol) mit 271 mg Tetramethyl-ammoniumtriacetoxyborhydrid (1,03 mmol) umgesetzt. Nach chromatographischer Reinigung (PE/EtOAc 70:30 → 50:50) wurde das Diol 19c erhalten (60,9 mg, 85%).
3.12: (4R,6R)-4-(((4R,6R)-2,2-dimethyl-6-(3-phenylpropyl)-1,3-dioxan-4-yl)methyl)-2,2-dimethyl-6-vinyl-1,3-dioxan (26d)
Nach Methode D wurden 67 mg des Diols 26b in 0,5 mL 2,2-Dimethoxypropan gelöst und mit ~4 mg para-Toluolsulfonsäure-Monohydrat bei 50°C und 330 mBar für 30 Minuten versetzt. Nach chromatographischer Aufreinigung (PE/EtOAc 100% → 90:10) wurde das Acetonid 26d isoliert (60 mg, 80%).
3.13: (4S,6S)-4-(((4R,6R)-2,2-dimethyl-6-(3-phenylpropyl)-1,3-dioxan-4-yl)methyl)-2,2-dimethyl-6-vinyl-1,3-dioxan (22d)
Nach Methode D wurden 50 mg Diol 22b in 0,5 mL 2,2-Dimethoxypropan gelöst und mit ~4 mg para-Toluolsulfonsäure-Monohydrat bei 50°C und 330 mBar für 30 Minuten versetzt. Nach chromatographischer Aufreinigung (PE/EtOAc 100% → 90:10) wurde der Acetonid 22d isoliert (43 mg, 77%).
3.14: (4S,6R)-4-(((4R,6R)-2,2-dimethyl-6-(3-phenylpropyl)-1,3-dioxan-4-yl)methyl)-2,2-dimethyl-6-vinyl-1,3-dioxan (25d)
Nach Methode D wurden 40,7 mg Diol 25c in 0,5 mL 2,2-Dimethoxypropan gelöst und mit ~4 mg para-Toluolsulfonsäure-Monohydrat bei 50°C und 330 mBar für 30 Minuten versetzt. Nach chromatographischer Aufreinigung (PE/EtOAc 100% → 95:5) wurde der Acetonid 25d isoliert (38,8 mg, 85%, dr = 95:5).
3.15: (4R,6S)-4-(((4R,6R)-2,2-dimethyl-6-(3-phenylpropyl)-1,3-dioxan-4-yl)methyl)-2,2-dimethyl-6-vinyl-1,3-dioxan (21d)
Nach Methode D wurden 22,3 mg Diol 21c in 0,5 mL 2,2-Dimethoxypropan gelöst und mit ~4 mg para-Toluolsulfonsäure-Monohydrat versetzt bei 50°C und 330 mBar für 30 Minuten. Nach chromatographischer Aufreinigung (PE/EtOAc 100% → 95:5) wurde der Acetonid 21d isoliert (22,5 mg, 90%).
3.16: (4S,6R)-4-(((4R,6S)-2,2-dimethyl-6-(3-phenylpropyl)-1,3-dioxan-4-yl)methyl)-2,2-dimethyl-6-vinyl-1,3-dioxan (23d)
Nach Methode D wurden 50 mg Diol 23c in 0,5 mL 2,2-Dimethoxypropan gelöst und mit ~3 mg para-Toluolsulfonsäure-Monohydrat versetzt bei 50°C und 330 mBar für 30 Minuten. Nach chromatographischer Aufreinigung (PE/EtOAc 100% → 95:5) wurde der Acetonid 23d isoliert (47 mg, 85%, dr = 83:17).
3.17: (4R,6S)-4-(((4R,6S)-2,2-dimethyl-6-(3-phenylpropyl)-1,3-dioxan-4-yl)methyl)-2,2-dimethyl-6-vinyl-1,3-dioxan (19d)
Nach Methode D wurden 27,5 mg Diol 19c in 0,5 mL 2,2-Dimethoxypropan gelöst und mit ~1 mg para-Toluolsulfonsäure-Monohydrat versetzt bei 50°C und 330 mBar für 30 Minuten. Nach chromatographischer Aufreinigung (PE/EtOAc 100% → 95:5) wurde der Acetonid 19d isoliert (22,4 mg, 73%).
3.18: (4R,6R)-6-(((4R,6R)-2,2-dimethyl-6-(3-phenylpropyl)-1,3-dioxan-4-yl)methyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-carbaldehyd (26)
Nach Methode E wurden 46.7 mg Acetonid 26d mit 100 mg Natriumbicarbonat und Ozon umgesetzt. Nach Aufarbeitung mit Dimethylsulfid und chromatographischer Reinigung (PE/EtOAc 97:3 → 80:20) wurde die Verbindung 26 isoliert (38,9, 83%).
3.19: (4S,6S)-6-(((4R,6R)-2,2-dimethyl-6-(3-phenylpropyl)-1,3-dioxan-4-yl)methyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-carbaldehyd (22)
Nach Methode E wurden 37,2 mg Acetonid 22d mit 80 mg Natriumbicarbonat und Ozon umgesetzt. Nach Aufarbeitung mit Dimethylsulfid und chromatographischer Reinigung (PE/EtOAc 97:3 → 80:20) wurde die Verbindung 22 isoliert (25 mg, 69%).
3.20: (4R,6R)-6-(((4R,6S)-2,2-dimethyl-6-(3-phenylpropyl)-1,3-dioxan-4-yl)methyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-carbaldehyd (24)
Nach Methode D wurden 28,8 mg Diol 24b in 0,5 mL 2,2-Dimethoxypropan gelöst und mit ~1 mg para-Toluolsulfonsäure-Monohydrat versetzt bei 50°C und 330 mBar für 30 Minuten. Nach chromatographischer Aufreinigung (PE/EtOAc 98:2 → 90:10) wurde der Acetonid 24d isoliert und direkt weiter umgesetzt gemäß Methode E. Nach Aufarbeitung mit Dimethylsulfid und chromatographischer Reinigung (PE/EtOAc 85:15 → 70:30) wurde die Verbindung 24 isoliert (19,1 mg, 59% über beide Stufen).
3.21: (4S,6S)-6-(((4R,6S)-2,2-dimethyl-6-(3-phenylpropyl)-1,3-dioxan-4-yl)methyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-carbaldehyd (20)
Nach Methode B wurden 26,2 mg des Hydroxyketons 19/20a mit Natriumborhydrid und Diethylmethoxyboran umgesetzt. Das Rohprodukt wurde chromatographisch gereinigt (PE/EtOAc 70:30 → 50:50). Das so erhaltene Diol wurde nach Methode D sofort in das Acetonid überführt, das über chromatographische Trennung (PE/EtOAc 100% → 95:5) gereinigt wurde. Das Acetonid wurde anschließend nach Methode E mit Natriumbicarbonat und Ozon umgesetzt. Nach Aufarbeitung mit Dimethylsulfid und chromatographischer Reinigung (PE/EtOAc 85:15 → 70:30) wurde die Verbindung 20 isoliert (16.4 mg, 58% über drei Stufen).
3.22: (4R,6S)-6-(((4R,6R)-2,2-dimethyl-6-(3-phenylpropyl)-1,3-dioxan-4-yl)methyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-carbaldehyd (25)
Nach Methode E wurden 26.6 mg Acetonid 25d mit 58 mg Natriumbicarbonat und Ozon umgesetzt. Nach Aufarbeitung mit Dimethylsulfid und chromatographischer Reinigung (PE/EtOAc 85:15 → 70:30) wurde die Verbindung 25 isoliert (24,1 mg, 90%).
3.23: (4S,6R)-6-(((4R,6R)-2,2-dimethyl-6-(3-phenylpropyl)-1,3-dioxan-4-yl)methyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-carbaldehyd (21)
Nach Methode E wurden 54,1 mg Acetonid 21d mit 117 mg Natriumbicarbonat und Ozon umgesetzt. Nach Aufarbeitung mit Dimethylsulfid und chromatographischer Reinigung (PE/EtOAc 85:15 → 70:30) wurde die Verbindung 21 isoliert (43, 79%%).
3.24: (4R,6S)-6-(((4R,6S)-2,2-dimethyl-6-(3-phenylpropyl)-1,3-dioxan-4-yl)methyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-carbaldehyd (23)
Nach Methode E wurden 36.9 mg Acetonid 23d mit 80 mg Natriumbicarbonat und Ozon umgesetzt. Nach Aufarbeitung mit Dimethylsulfid und chromatographischer Reinigung (PE/EtOAc 85:15 → 70:30) wurde die Verbindung 23 isoliert (30,5, 82%).
3.25: (4S,6R)-6-(((4R,6S)-2,2-dimethyl-6-(3-phenylpropyl)-1,3-dioxan-4-yl)methyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-carbaldehyd (19)
Nach Methode E wurden 17,9 mg Acetonid 19d mit 40 mg Natriumbicarbonat und Ozon umgesetzt. Nach Aufarbeitung mit Dimethylsulfid und chromatographischer Reinigung (PE/EtOAc 85:15 → 70:30) wurde die Verbindung 19 isoliert (16 mg, 89%).
Die 2 zeigt schematisch einen Überblick über die Synthese der acht stereodiversen Tetraole ausgehend von den anti- und syn-1,3-Aldehyden 17 und 18 nach einer weiteren iterativen Kettenverlängerung mit den chiralen Verbindungen gemäß der Formeln (R)-8 und (S)-8 mit Ar = Phenyl wie in den Schritten 3.1 bis 3.25 ausgeführt.
Es konnte festgestellt werden, dass auch nach der zweiten iterativen Kettenverlängerung (n = 2) die Zielverbindungen in guter Ausbeute erhalten wurden. Insbesondere konnten beide Kettenverlängerungen gemäß den Beispielen 2 und 3 innerhalb von drei Arbeitstagen hergestellt werden. Dies zeigt die potentielle Schnelligkeit und Bedeutung des Verfahrens für die kombinatorische Synthese wie auch in der automatisierten Synthese von Einzelsubstanzen.
Beispiel 4
Stereoselektive Herstellung eines Hexaols: (R)-6-((2S,4S,6S,8S,10R)-2,4,6,8,10-pentahydroxypentadecyl)-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on
4.1: Reaktion von Pentadecanal mit der Verbindung (S)-8 mit Ar = Phenyl und Hydrolyse zum (S)-3-hydroxyicos-1-en-5-on
Die Verbindung gemäß der Formel (S)-8 mit Ar = Phenyl wurde mit Pentadecanal (1,6 g, 7,09 mmol) entsprechend Methode A umgesetzt. Der Aldehyd war nach einer Stunde vollständig umgesetzt und das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch getrennt (PE/EtOAc 95:5 → 90:10). Es wurden 5,53 mmol (78% Ausbeute) des β-Hydroxyketons erhalten.
4.2: Stereoselektive Reduktion zum anti-Diol (3S,5R),-icos-1-en-3,5-diol
100 mg (0,320 mmol) des β-Hydroxyketons erhalten aus Schritt 4.1 wurden entsprechend Methode C umgesetzt. Die Reaktion wurde für 30 Minuten bei Raumtemperatur durchgeführt. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt (PE/EtOAc 95:5 → 80:20) und es wurden 0,285 mmol (89% Ausbeute, d. r. = 89:11) des 1,3-anti-Diols als farbloser Feststoff erhalten.
4.3: Schützen der Hydroxyl-Gruppen als Acetonid (4R,6S)-2,2-dimethyl-4-pentadecyl-6-vinyl-1,3-dioxan
0,99 g (3,17 mmol) des freien 1,3-anti-Diols erhalten aus Schritt 4.2 wurden entsprechend Methode D umgesetzt. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt (PE/EtOAc 100 → 95:5). Es wurden 2,73 mmol (86% Ausbeute, d. r. 90:10) des geschützten Diols als farbloser Feststoff erhalten.
4.4: Ozonolyse zum anti-Aldehyd (4S,6R)-2,2-dimethyl-6-pentadecyl-1,3-dioxane-4-carbaldehyd
Die Ozonolyse des geschützten Diols erhalten aus Schritt 4.3 (0,864 g, 2,45 mmol) erfolgte entsprechend Methode E bei –60°C. Nach säulenchromatographischer Reinigung (PE/EtOAc 95:5 → 85:15) wurden 2,18 mmol (89% Ausbeute, d. r. 90:10) des Aldehydes als farbloses Öl gewonnen.
4.5: erneute Reaktion des Aldehyds mit der Verbindung (S)-8 mit Ar = Phenyl zu (S)-1-((4S,6R)-2,2-dimethyl-6-pentadecyl-1,3-dioxane-4-yl)-4-hydroxyhex-5-en-2-on (5)
Der Aldehyd erhalten aus Schritt 4.4 (0,595 g, 1,68 mmol) wurde entsprechend Methode A mit 1,8 äq. der Verbindung gemäß der Formel (S)-8 mit Ar = Phenyl umgesetzt. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie aufgereinigt (PE/EtOAc 95:5 → 85:15) und des β-Hydroxyketon als gelbliches Öl gewonnen (1,04 mmol, 62% Ausbeute, d. r. 90:10).
4.6: Stereoselektive Reduktion zum syn-Diol (2R,4S)-1-((4S,6R)-2,2-dimethyl-6-pentadecyl-1,3-dioxane-4-yl)hex-5-ene-2,4-diol
Das β-Hydroxyketon erhalten aus Schritt 4.5 (50 mg, 0,114 mmol) wurde entsprechend Methode B bei –35°C umgesetzt. Das Rohprodukt ergab nach säulenchromatographischer Reinigung (PE/EtOAc 80:20 → 60:40) das freie 1,3-syn-Diol (0,107 mmol, 94% Ausbeute, d. r. 98:2) als farblose Flüssigkeit.
4.7: Schützen der Hydroxyl-Gruppen als Acetonid (4S,6S)-4-(((4S,6R)-2,2-dimethyl-6-pentadecyl-1,3-dioxane-4-yl)methyl)-2,2-dimethyl-6-vinyl-1,3-dioxan
Das freie 1,3-syn-Diol erhalten aus Schritt 4.6 (0,37 g, 0,840 mmol) wurde entsprechend Methode D umgesetzt. Das Rohprodukt wurde mittel Säulenchromatographie (PE/EtOAc 95:5 → 90:10) gereinigt und man erhielt das geschützte Produkt als farblosen Feststoff (0,764 mmol, 91% Ausbeute, d. r. 90:10).
4.8: Ozonolyse zum Aldehyd (4S,6S)-4-(((4S,6R)-2,2-dimethyl-6-pentadecyl-1,3-dioxan-4-yl)methyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-carbaldehyd
Die Ozonolyse des geschützten Produktes erhalten aus Schritt 4.7 entsprechend Methode E ergab nach säulenchromatographischer Reinigung (PE/EtOAc 90:10 → 70:30) den Aldehyd als farbloses Öl (0,692 mmol, 91% Ausbeute, d. r. 92:8).
4.9: erneute Reaktion des Aldehyds mit der Verbindung (S)-8 mit Ar = Phenyl zu (S)-1-((4S,6S)-4-(((4S,6R)-2,2-dimethyl-6-pentadecyl-1,3-dioxane-4-yl)methyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxane)-4-hydroxyhex-5-en-2-on
Der Aldehyd erhalten aus Schritt 4.8 (0,139 g, 0,288 mmol) wurde mit 1,8 äq. der Verbindung gemäß der Formel (S)-8 mit Ar = Phenyl entsprechend Methode A umgesetzt. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt (PE/EtOAc 90:10 → 70:30) und das β-Hydroxyketon (0,170 mmol, 59% Ausbeute) als farbloses Öl gewonnen.
4.10: Stereoselektive Reduktion zum syn-Diol (2R,4S)-1-((4R,6R)-6-(((4S,6R)-2,2-dimethyl-6-pentadecyl-1,3-dioxane-4-yl)methyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-yl)hex-5-ene-2,4-diol
Das β-Hydroxyketon erhalten aus Schritt 4.9 wurde entsprechend Methode B umgesetzt. Das Rohprodukt ergab nach säulenchromatographischer Reinigung (PE/EtOAc 80:20 → 60:40) das 1,3-syn-Diol (0,073 mmol, 60% Ausbeute, d. r. = 98:2) als farblose Flüssigkeit.
4.11: Schützen der Hydroxyl-Gruppen als Acetonid (4R,6S)-4-(((4S,6R)-2,2-dimethyl-6-pentadecyl-1,3-dioxan-4-yl)methyl)-6-(((4S,6S)-2,2-dimethyl-6-vinyl-1,3-dioxan-4-yl)methyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan
Das freie 1,3-syn-Diol erhalten aus Schritt 4.10 (0,071 g, 0,125 mmol) wurde entsprechend Methode D umgesetzt. Nach Reinigung mittels Säulenchromatographie (PE/EtOAc 90/10) ergaben sich 0,099 mmol (Ausbeute 79%) des geschützten Produktes als farblose Flüssigkeit.
4.12: (4R,6S)-4-(((4S,6R)-2,2-dimethyl-6-pentadecyl-1,3-dioxan-4-yl)methyl)-6-(((4S,6S)-2,2-dimethyl-6-vinyl-1,3-dioxan-4-yl)methyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan
0,05 g (0,082 mmol) des geschützten Produkts erhalten aus Schritt 4.11 wurden in THF (0,1 M) gelöst und auf 0°C gekühlt. Dann wurden 0,49 ml 9-BBN (9-Borabicyclo[3.3.1]nonan, 0,46 mmol, 3 äq., 0,5 M Lösung in THF) langsam hinzugetropft und die Reaktion für 10 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Nachfolgend wurde die Reaktion für 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 3 äq. einer 3 M NaOH-Lösung und die gleiche Menge an 35%iger H₂O₂ bei 0°C hinzugefügt, 15 Minuten bei 0°C und nachfolgend für weitere 4 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit Wasser verdünnt und anschließend viermal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter, wässriger NaCl-Lösung gewaschen, mit Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt (PE/EtOAc 90/10 → 70/30) und es ergaben sich 0,045 g (0,072 mmol) des Alkohols.
4.13: Herstellung von 2-((4S,6S)-6-(((4S,6R)-6-(((4S,6R)-2,2-dimethyl-6-pentadecyl-1,3-dioxan-4-yl)methyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl)methyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl)acetaldehyd
Der primäre Alkohol erhalten aus Schritt 4.12 (0,04 g, 0,064 mmol) wurde in einer Mischung aus DMSO (Dimethylsulfoxid) und THF (0,5 M, 3:1) gelöst und mit 3,2 äq 2-Iodoxybenzoesäure (IBX) vorgelöst in DMSO versetzt. Die Reaktionsmischung wurde für 16 h gerührt. Anschließend wurde die 10fache Menge Dichlormethan und drei Tropfen Wasser hinzugefügt und die Reaktionsmischung für weitere 30 Minuten gerührt, wobei sich ein weißer Niederschlag bildete. Dieser wurde abfiltriert und das Filtrat mit gesättigter, wässriger NaHCO₃-Lösung gewaschen. Die wässrige Phase wurde dreimal mir Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen und mit Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt (PE/EtOAc 90:10 → 80:20. Es ergaben sich 0,038 mmol (60% Ausbeute) des Aldehyds.
4.14: Herstellung von (Z)-methyl 4-((4R,6R)-6-(((4S,6R)-6-(((4S,6R)-2,2-dimethyl-6-pentadecyl-1,3-dioxan-4-yl)methyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl)methyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl)but-2-enoat
In THF (0,2 M) wurden 1,8 äq. NaH vorgelegt und auf 0°C gekühlt, bevor 1,3 äq des Ando-Phosphonates gelöst in etwas THF hinzugefügt und für 30 Minuten bei 0°C gerührt wurden. Anschließend wurde auf –78°C gekühlt und der Aldehyd erhalten aus Schritt 4.13 (0,032 mmol) gelöst in etwas THF hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde für 3 Std. bei –78°C gerührt. Die Reaktion wurde mit gesättigter wässriger NH₄Cl-Lösung gequencht und mit Dichlormethan dreimal extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter, wässriger NaCl-Lösung gewaschen, mit Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt und lieferte den α,β-ungesättigten Methylester (0,018 mmol, 56%).
4.15: Herstellung von (5R,7R,9R,11S,13S,15R,Z)-methyl 5,7,9,11,13,15-hexahydroxyicos-2-enoat
Eine Mischung aus TFA (Trifluoressigsäure), H₂O und THF (1:1:3) wurde hergestellt und auf 0°C abgekühlt, bevor der Methylester erhalten aus Schritt 4.14 gelöst in THF (1 Teil) langsam hinzugetropft und die Reaktionsmischung für 30 Minuten gerührt wurde (DC-Kontrolle). Anschließend wurde vorsichtig mit NaHCO₃ neutralisiert und mit Ethylacetat gründlich extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter, wässriger NaCl-Lösung gewaschen, mit Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt und liefert das freie Hexaol.
4.16: Herstellung von (R)-6-((2S,4S,6S,8S,10R)-2,4,6,8,10-pentahydroxypentadecyl)-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on
Das Hexaol erhalten aus Schritt 4.15 wurde in Dichlormethan (0,05 M) gelöst und zusammen mit 0,1 äq p-Toluolsulfonsäure gerührt (DC-Kontrolle). Anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und das Rohprodukt mittels Säulenchromatographie (Kieselgel zuvor mit Et₃N deaktiviert) gereinigt. Das Produkt lag als farbloser Feststoff vor.
Das Produkt wurde mittels Dünnschichtchromatographie auf vorbeschichteten glasgestützten Platten durch Exposition unter UV-Licht bei 254 nm oder Cerammoniummolybdat/KMnO₄-Färbung, ¹H-NMR aufgenommen auf 600 MHz FT-NMR und 400 MHz FT-NMR Spektrometern, ¹³C-NMR aufgenommen bei 151 MHz oder 101 MHz, massenspektrometrisch sowie mittels Infrarotspektroskopie bestätigt.
Die Schritte 4.1 bis 4.11 zeigen, dass über drei iterative Kettenverlängerungsreaktionen gemäß den Schritten a) bis e) des erfindungsgemäßen Verfahrens das gewünschte Hexaol stereoselektiv hergestellt wurde. In den Schritten 4.12 bis 4.16 wurde das geschützte Hexaol in die berichtete Struktur des biologisch aktiven, natürlich vorkommenden Polyketids Cryptocaryol A umgesetzt.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

WO 200131035 [0006]

Claims

Verfahren zur Herstellung chiraler Verbindungen, umfassend die folgenden Schritte: a) Reagieren eines Aldehyds gemäß der allgemeinen Formel (I) mit einer chiralen Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (II) zu einer Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (III):
worin: R¹, R² sind jeweils gleich oder unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe umfassend H, C₁-C₁₀-Alkyl, OH und/oder Halogen, X ist O oder S, Y ist ausgewählt aus der Gruppe umfassend P(O)Ar₂, P(O)(C₁-C₁₀-Alkyl)₂, P(O)(OAr)₂, P(O)(OC₁-C₁₀-Alkyl)₂ und/oder PAr₃I, wobei Ar ein gegebenenfalls substituiertes aromatisches Ringsystem ist, E¹ ist ausgewählt aus der Gruppe umfassend C₁-C₁₀-Alkyl und/oder Aryl, E² ist SiR'₃, wobei R' unabhängig voneinander ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend C₁-C₁₀-Alkyl, Aryl und/oder Arylalkyl, oder E¹ und E² bilden gemeinsam eine Gruppe C(H)(C₁-C₁₀-Alkyl) oder C(C₁-C₁₀-Alkyl)₂ aus; b) Solvolyse der Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (III) zu einem β-Hydroxyketon gemäß der allgemeinen Formel (IV):
c) diastereoselektives Reduzieren des β-Hydroxyketons gemäß der allgemeinen Formel (IV) zu einem Diol gemäß der allgemeinen Formel (V):
d) optional Schützen der Hydroxl-Gruppen des Diols gemäß der allgemeinen Formel (V):
worin: E³, E⁴ sind jeweils gleich oder unabhängig voneinander SiR'₃ oder E³ und E⁴ bilden gemeinsam eine Gruppe C(H)(C₁-C₁₀-Alkyl) oder C(C₁-C₁₀-Alkyl)₂ aus, und e) optional Oxidation des geschützten Diols gemäß der allgemeinen Formel (VI) zu einem Aldehyd gemäß der allgemeinen Formel (VII):
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das Aldehyd gemäß der allgemeinen Formel (VII) erneut mit einer chiralen Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (II) reagiert und einer oder mehreren iterativen Kettenverlängerungen gemäß den Schritten a) bis e) unterzieht.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man nach n iterativen Kettenverlängerungen gemäß den Schritten a) bis e) eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (VIII) erhält:
worin n eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 15 ist.
Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die diastereoselektive Reduktion des β-Hydroxyketons gemäß Schritt c) eine gerichtete syn- oder anti-Reduktion ist.
Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Substituenten X, Y, E¹ und E² der chiralen Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (II) die folgenden sind: X ist O, Y ist P(O)Ar₂, wobei Ar ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Phenyl, C₆H₄(OMe) und/oder C₆H₃(CF₃)₂, und E¹ und E² bilden gemeinsam eine Gruppe CMe₂ aus.
Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Substituenten R¹ und R² der chiralen Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (II) jeweils Wasserstoff sind.
Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (VII) oder (VIII) zum Diol solvolysiert.
Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Aldehyd gemäß der allgemeinen Formel (I) über einen Linker an eine Festphase gebunden ist.
Chirale Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (II):
worin: R¹, R² sind jeweils gleich oder unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe umfassend H, C₁-C₁₀-Alkyl, OH und/oder Halogen, X ist O oder S, Y ist ausgewählt aus der Gruppe umfassend P(O)Ar₂, P(O)(C₁-C₁₀-Alkyl)₂, P(O)(OAr), P(O)(OC₁-C₁₀-Alkyl) und/oder PAr₃I, wobei Ar ein gegebenenfalls substituiertes aromatisches Ringsystem ist, E¹ ist ausgewählt aus der Gruppe umfassend C₁-C₁₀-Alkyl und/oder Aryl, E² ist SiR'₃, wobei R' unabhängig voneinander ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend C₁-C₁₀-Alkyl, Aryl und/oder Arylalkyl, oder E¹ und E² bilden gemeinsam eine Gruppe C(H)(C₁-C₁₀-Alkyl) oder C(C₁-C₁₀-Alkyl)₂ aus.
Chirale Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Verbindungen gemäß der Formeln (R)-8 und/oder (S)-8: