DE102011117470A1

DE102011117470A1 - Topisch entzündungshemmende Pflaster

Info

Publication number: DE102011117470A1
Application number: DE102011117470A
Authority: DE
Inventors: Anmelder Gleich
Original assignee: LIEDTKE PHARMED GmbH
Current assignee: LIEDTKE PHARMED GmbH
Priority date: 2011-11-02
Filing date: 2011-11-02
Publication date: 2013-05-02

Abstract

Die Erfindung betrifft die Methode und Zusammensetzung topisch entzündunghemmender Pflaster, insbesondere zur Beschleunigung der Gewebeheilung sowie auch einer Senkung der Schmerzen oberflächlicher Wunden und geschlossener Verletzungen. Sie erweitert den bisherigen Anwendungsbereich von Wundpflastern zu einem multimodalen Heilpflaster und verbessert die Lebensqualität der Patienten.

Description

Die Erfindung betrifft die Methode und Zusammensetzung topisch entzündunghemmender Pflaster, insbesondere zur Beschleunigung der Gewebeheilung oberflächlicher Wunden und geschlossener Verletzungen.
Es ist bekannt, daß medizinische Wundpflaster Vorrichtungen sind, die aus einer Wundauflage bestehen, die auf die Hautoberfläche anklebbar gestaltet ist und die überwiegend topischer (lokalen) Versorgung offener Verletzungen dient. Dabei befindet sich das mit Hautkleber beschichtete Klebeareal auf einem Gewebe oder flexiblen Kunststoff in der Regel beidseitig längs aussen oder zirkulär um eine mittig liegende Wundauflage.
Offene Verletzungen sind Schäden des Gewebes, im Alltag oft der Haut, oder von darunter liegenden Gewebeschichten, die durch mechanische, thermische oder chemische Einwirkung verursacht sind und meist mit Gewebeverlust einhergehen. Sie können auch Folge einer Krankheit sein, beispielsweise Geschwüre (Ulcera), bei einer Stoffwechsel- oder Durchblutungs-Störung. Charakteristisch ist, dass sie eine direkte Verbindung zur Körperoberfläche haben und daher nach aussen bluten oder Sekrete abgeben. Geschlossene oberflächliche Verletzungen sind demgegenüber meist sogenannte muskuloskeletäre Änderungen im Gewebe, die als Folge physikalischer Einwirkungen oder auch biochemischer Einflüsse auftreten. Sie betreffen u. a. Muskeln, Sehnen Bänder und Gelenke. Da sie keine offene Verbindung zur Körperoberfläche haben geben sie auch keinen Sekrete nach aussen ab. Im Folgenden soll unter dem Begriff ”Wunde” eine offene Verletzung gemeint sein.
In der Regel dienen die Pflaster Wunden abzudecken, Eindringen von Fremdkörpern zu verringern und Blut oder Sekrete aufzunehmen. Bei geschlossenen Verletzungen dienen sie auch der Abpolsterung verletzter oder irritierter Areale gegen mechanische Reizung. Vorgefertigte und in unterschiedlichen Abmessungen und Geometrien ausgestaltete Pflaster werden auch als Wundschnellverbände bezeichnet, z. B. als Heftpflaster.
In diesem Zusammenhang sei noch der Begriff ”topische Anwendung” als Gegensatz zur systemischen Anwendung von Arzneimitteln dargestellt. Mit topischer Anwendung ist nachfolgend gemeint die lokale Verabreichung von Arzneistoffen. Im Bereich der Therapie einer Wunde oder Verletzung ist dies daher deren Verabreichung direkt. an oder in eine verletzte Region, beispielweise an oder über einer entzündeten Hautstelle. Der Wirkort ist somit weitgehend identisch mit dem Verabreichungsort und Verteilung des Wirkstoffes im Körper ist nicht vorgesehen. Dies steht im Gegensatz zu einer systemischen Verabreichung. Bei dieser wird ein Arzneistoff, beispielsweise mit einer Tablette oder auch einem sogenannten Transdermalen Therapiesystem verabreicht, erst in die Blutbahn geschleust und über diese im gesamten Körper verteilt. Hierbei gelangt auch mir ein Teil der Dosis an den zu behandelnden Ort. Somit sind bei systemischer Anwendung Verabreichungsort und Wirkort nicht identisch. Hier eingesetzte Begriffe wie ”topische Zusammensetzung” meinen daher technische Ausgestaltungen, die nur für den Zweck einer topischen Wirkung erstellt sind.
Mit dem Vorgang einer Gewebe-Verletzung, beispielsweise durch chirurgischen Eingriff oder auch stumpfer Gewalteinwirkung auf Gewebe, ist auch meist nachfolgende lokale Entzündung und Schmerz verbunden. Der Schmerz ist dabei durch die Irritation terminaler Nerven-Fasern bedingt, die im verletzten Gebiet als Folge lokaler Entzündung und freigesetzter Entzündungsmediatoren auftreten. Der dabei mit der Wunde oder Verletzung verbundene Schmerz besteht meist über längere Zeit oder bis zur endgültigen Beseitigung der Entzündung und Eintritt voller Gewebe-Regeneration. Er beeinträchtigt dabei die Lebensqualität der Betroffenen. Mit derzeitigen Wundpflastern oder Verletzungen abdeckenden Pflastern werden Entzündungen nicht pharmakologisch angegangen.
Lokale Entzündungen und deren Schmerz-Symptomatiken werden daher separat pharmakologisch mit systemisch wirkenden Arzneistoffen behandelt. Dies sind, derzeit überwiegend, sogenannte nichtsteroidale Antiphlogistika, in der medizinisch-pharmazeutischen Fachwelt international als NSAID (non-steroidal anti-inflammatory drugs) bezeichnet. Chemisch zur Gruppe der NSAID gehören Stoffe wie u. a. Acetylsalicylsäure, Diclofenac und Ibuprofen. NSAID zeigen aber signifikante Nebenwirkungen, insbesondere Magenstörungen, Ulcera, Störungen der Leber- und Nierenfunktion und des Herz-Kreislauf. Sie sind zudem regenerationshemmend (antiproliferativ) und bewirken hieraus Verzögerung der Heilung. Zudem fördern sie die Blutungsneigung was sowohl bei Wunden wie auch geschlossenen Verletzungen nachteilhaft ist NSAID zeigen zudem keine direkten Effekte auf die für eine Schmerz-Wahrnehmung bedeutsamen Folgeprozesse neuronaler Weiterleitung von Schmerz-Information zum Zentralnervensystem.
Bei der Behandlung von Verletzungen sind, insbesondere der Chirurgie, lokale Injektionen mit Lokalanästhetika insbesondere gegen Schmerzen klinisch bewährt. Ihnen liegt als Prinzip die lokale Ausschaltung von Nervenbahnen durch deren Betäubung zugrunde, auch ’regionale Anästhesie’ genannt. Injektionstechniken sind aber invasiv und beinhalten vor allem die Gefahr systemischer Toxizität. Als ein nicht-invasives Prinzip bietet sich eine transcutane Anwendung an. Hierzu geeignete Stoffe sind Amid- und Ester-Lokalanästhetika, z. B. Lidocain vom Amid-Typ. Der pharmakologische Wirkungsmechanismus dieser Stoffe ist primär eine Hemmung des schnellen Natrium-Ionen-Influx in Nervenfasern, d. h. sie wirken als sogenannte Natrium-Kanal Blocker. Über diesen Effekt blockieren sie die elektrische Impulsleitung in Nervenfasern und beeinflussen damit auch lokal vernetzte Reflexmechanismen. Dies betrifft prinzipiell alle regionalen Nervenfasern. Da jedoch sensorische schmerzleitende Fasern (C- und A-Delta Fasern) anatomisch dünner sind als motorische Fasern (u. a. Strichartz, G. R. (Edit.): Local Anesthetics, Handbook of Experimental Pharmacology, Vol 81. Springer, Berlin-New York 1987), lassen sich über die topisch verabreichte Dosis unterschiedliche Wirkeffekte erreichen. Ein für solchen Dosis-sparenden Ansatz wesentlicher Aspekt ist, dass Schmerzsignale als irreguläre neurale Informationsmuster ansehbar sind. Diese können schon über sehr viel geringere Dosen an Lokalanästhetika wieder normalisiert werden. Solche Beeinflussung ’ektopischer’ Impulse durch Lidocain wurde auch experimentell verifiziert (Khodorova A., Meissner K., Leeson S., Strichartz G. R.: Muscle Nerve. 24; 634 (2001); Persaud N., Strichartz G. R. Pain. 99, 333 (2002)). Eine peripher topische Schmerzsenkung über die Haut erfordert somit deutlich geringere Dosen, als solche mit der vollständige Inaktivierung, d. h. Anästhesie, der Nervenfunktion erzeugt wird. Hieraus unterscheidet sich auch die topisch über die Haut bewirkte Analgesie durch Selektivität auf Schmerz-Rezeptoren. Topisch analgetische Effekte von Natrium-Kanal Blockern vom lokalanästhetischen Typus erstrecken sich daher nur auf den Ausschnitt der Ebene der Irritation schmerzleitender Nerven, die als Folge von Verletzungen und der dortigen biochemischen Prozesse konsekutiver Entzündung auftritt. Ihre spezifischen Wirkungen liegen in Unterdrückung der von der Verletzungstelle wegführenden Signal-Transmission terminaler Nervenfasern sowie bestimmter lokaler vernetzter Reflexmechanismen mit metabolischen Folgen. Im Rahmen einer Pilotstudie an Patienten mit Neurodermitis entdeckten wir nun, dass mit utopischer Anwendung des Lokalanästhetikums Lidocain in Gelform auf die Haut auch ein Rückgang lokaler Entzündungszeichen der Hauteffloreszenzen feststellbar ist. Dies fand sich insbesondere im peripheren Bereich der Entzündungsherde.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die Entzündungen von Wunden und oberflächlichen geschlossenen Verletzungen über topisch entzündungshemmende Pflaster zu senken und damit schnellere Heilung herbeizuführen.
Diese Aufgabe wird dadurch gelöst, daß, selektiv in das peripher um eine Wundauflage liegende Hautkleber-Areal des Pflasters eine topisch geeignete Konzentration eines Natriumkanal-Blockers aus der Gruppe der Lokalanästhetika vom Ester- oder Amid-Typ eingebracht ist, und wobei das Hautkleber-Areal entweder flächig perforiert ist oder aus nicht okklusivem Material besteht.
Um die Anwendung zu verbreitern, bestehen, in einer weiteren Ausbildung der Erfindung die Pflaster ganz oder in Teilen aus natürlichen oder synthetischen Materialien, die fest, flexibel, elastisch, transparent oder opak sind, und diese unterschiedliche Flächengeometrie und Dimensionen haben können.
Um die Anwendung zu verbreitern, besteht, in einer weiteren Ausbildung der Erfindung der im Klebeareal befindliche Hautkleber ganz oder in Teilen aus natürlichen oder synthetischen Stoffen.
Um die Anwendung zu verbreitern ist das topisch entzündungshemmende Pflaster als ein zusammenhängendes Band ausgebildet, das in bestimmten Abständen zwecks Trennbarkeit vorperforiert ist.
Um eine Therapie zu spezifizieren ist der in den Hautleber eingebrachte Wirkstoff Lidocain, und kann in einer Konzentration von 0,5%–40% als ein Salz oder als Base vorliegen.
Um Wirksamkeit und Verträglichkeit zu verbessern ist in den Hautkleber als weiterer Natrium-Kanal Blocker aus der Klasse der Lokalanästhetika vom Amid- oder Ester-Typ eingesetzt, Tetracain, Prilocain, Bupivacain, Mepivacain, Etidocain, Procain, Benzocain, Propoxycain, Hydroxyprocain, Chloroprocain, Ambucain, Metabutoxycain, Proparacain, Paraethoxycain, Butacain, Isobucain, Hexylcain, Piridocain, Piperocain, Cyclomethycain, Procainamid, Dibucain, Pyrrocain oder Tolycain, dies als Einzelstoff oder Kombination, als Salz oder Base wobei der jeweilige Stoff in einer Konzentration von 0,5%–40% vorliegen kann.
Um die Anwendung zu verbreitern wird das topisch entzündungshemmende Pflaster eingesetzt zur Behandlung offener akzidentieller oder chirurgischer Wunden.
Um die medizinische Anwendung zu verbreitern wird das topisch entzündungshemmende Pflaster eingesetzt zur oberflächlichen Behandlung geschlossener muskuloskeletärer und neuromuskulärer Verletzungen oder neurovegetativer und vasomotorischer Störungen.
Um die Anwendung zu verbreitern wird das topisch entzündungshemmende Pflaster medizinisch sowohl im Humanbereich wie auch im Veterinärbereich eingesetzt.
Als medizinischer Vorteil der Erfindung ergibt sich, daß mit dem Pflaster eine topische Senkung verletzungsbedingter Entzündung möglich wird, die als Folge auch eine Hemmung der Schmerzkomponente bewirkt. Damit ist das Produkt multimodal und konzeptionell ein Heilpflaster. Durch technisch funktionelle Segmentierung des Pflasters mit einer nur peripheren Einbringung des Wirkstoffes wird der bisherige Anwendungsbereich konventioneller Wundpflaster nun um eine wesentliche therapeutische Komponente erweitert. Diese ist für die Lebensqualität der Patienten von besonderer Bedeutung. Gleichzeitig wird damit der systemische Verbrauch von Antiphlogistika und Schmerzmitteln, insbesondere von NSAID, verringert, damit auch deren zur Heilung nachteilhafte lokale Nebeneffekte wie u. a. Verzögerung von Geweberegeneration und Wundheilung und gesteigerte Blutungsneigung. Eine topische Anwendung von Antiphlogistika der NSAID Gruppe bei Wunden und Verletzungen würde, durch deren antiproliferativen Effekt, die Heilung erheblich verzögern. Sie hat auch keinen nachhaltigen Effekt auf den Schmerz. Demgegenüber zeigen die topisch selektiv peripher applizierten Lokalanästhetika auch keine Stoffwechsel-Effekte, die den Heilungsverlauf verzögern oder behindern. Der Vorteil der entzündunghemmenden Pflaster beruht daher auf ihrer räumlichen Segmentierung in eine auf Wunde oder Verletzung mechanisch wirkende zentrale Komponente und peripher pharmakologische Komponente.
Diese neue technische Ausgestaltung und Zusammensetzung ist physiologisch sinnvoll: Das Schmerz-Signal aus der Entzündung des verletzen Gewebes entsteht nicht im zentralen Bereich der Wunde bzw. Gewebeverletzung, sondern erst peripher in den aus diesem Gebiet abführenden terminalen Nervenfasern. Damit ist eine technische Segmentierung des Pflasters zum verletzten Gewebe auch pharmakologisch sinnvoll. Dieses setzt, im Sinne eines das Verletzungsareal umgebenden ”Firewall”, nur dort das Lokalanästhetikum in die Haut frei wo auch die Erzeugung des aus dem der Entzündung entstehenden Schmerz-Signals erfolgt. Dies gilt sowohl für Winden wie auch oberflächlich liegende geschlossene Verletzungen. Solch ein mit geringer Dosis und lokal gezielter ”Firewall-Effekt” ist beispielsweise über systemische Gabe von Antiphlogistika nicht möglich. Übliche andere systemische Anlagetika, die mittels Transdermalsystemen verabreicht werden, beispielsweise Opioide wie Buprenorphin oder Fentanyl zeigen keinerlei Effekte auf lokale Entzündung, aber zahlreiche Nebenwirkungen. Durch die Einbringung der topischen Wirkkomponente nur im Areal des Hautklebers erfolgt deren Freisetzung zudem nur über die intakte Haut, nicht im Wundbereich. Dies löst damit auch ein medizinisch erhebliches Problem solcher Pilaster mit Lokalanästhetika bei denen der Wirkstoff undifferenziert in deren gesamter Matrix verteilt ist. Diese dürfen prinzipiell aber nur dort eingesetzt werden wo auch die Hautfläche insgesamt nachweislich intakt ist, womit deren Einsatz limitiert ist. Dies ist aber beispielweise sehr problematisch bei deren Einsatz bei postherpetischer Neuralgie, da hier meist ein Teil der Läsion auch als offene Wunde vorliegt. Demnach ist diese medizinische Vorgabe in der Regel bei diesen auch nicht medizinisch lege artis zu verwirklichen. Zum anderen berücksichtigt solche Art ungezielter ”Streumassnahme” aber auch nicht die Grundlagen der Schmerz-Neurophysiologie. Pflaster dieser Art sind daher im Prinzip stets überdosiert, da sie stets auch dort noch ihren Wirkstoff freisetzen wo durch diesen kein Wirkeffekt erfolgt aber ihr Risiko an Schadwirkungen erhöht wird. Demgegenüber vermeidet die funktionelle Segmentierung der Pflaster ein systemisch-toxisches Risiko für diese hochwirksamen Stoffe. Die peripher technische Segmentierung wird zudem noch biochemisch unterstützt. Im entzündeten Gebiet sind Lokalanästhetika gegenüber dem intakten peripheren Bereich weniger aktiv, da es, durch dortige anaerobe Glykolyse, niedrigeren pH ausweist als das randständig normale Gewebe. Dies führt bei zu einer Verschiebung des chemischen Gleichgewichtes der Lokalanästhetika zu ihrem protonierten Anteil, mit dem sie weniger gut in das entzündete Gewebe permeieren. In Folge dessen werden Lokalanästhetika, lokal pharmakokinetisch bedingt, von intakter Peripherie um den Entzündungsherd hin zu dessen Zentrum weniger wirksam.
Eine flächige ausgestaltete Perforation der Pflaster im Bereich des peripheren Hautkleber-Areals beugt einer Okklusivität vor, damit auch lokaler Haut-Unverträglichkeit der Wirkkomponente, die z. B. durch eine unter der Trägerfolie entstehende Haut-Transpiration entstehen kann.
Ein für die Erfindung auch kommerziell wesentlicher Vorteil ist, daß die peripher selektive Einbringung der aktiven Komponente nur in das Hautklebeareal keine Änderung in den üblichen Produktions-Technologien von Wundpflastern erfordert. Der zusätzliche Bestandteil in der Adhäsivschicht ist bereits in den separaten chemischen Prozess der Vorbereitung der Hautkleber-Lösung implementiert. Er greift daher nicht in den Prozess der maschinellen Produktion und der Konfektionierung der Pflaster ein.
Beispiel. Ein allgemeines Anschauungsbeispiel einer Ausgestaltung, ohne es jedoch hierauf begrenzen zu wollen, kann eine dem pharmazeutischen Fachmann vertraute Formulierung sein, bei der in einen Hautkleber, beispielsweise Duro-Tak^® (National Starch & Chemicals) dann 5% Lidocain (Ph. Eur., USP) als Hydrochlorid eingearbeitet wird. Zur Kleber-Lösung kann das in Teilen in abs. Äthanol gelöste Lidocain zugegeben und gemischt werden und anschliessend wird diese Lösung unter Entfernung des Äthanol auf vorgegebenen Feststoffgehalt eingestellt. Dem Fachmann vertraut ist auch die hiernach gleichmäßige und kontrollierte Aufbringung des Hautkleber-Gemisches als adhäsive Beschichtung auf die Trägerfolie des Pflasters mittels Auftragsystem und Endfertigung mit Einbringung der Wundauflage. Die auf der Trägerfolie definiert verbleibende Schicht dient dann sowohl als Haftmittel wie auch topisch selektiver Freisetzung des Inhaltsstoffes. Ein Pflaster solcher Art kann beispielsweise 24–48 Stunden so auf die Haut aufgebracht werden, daß hierbei die Wundauflage zentral auf der Wunde oder schmerzhaften Stelle liegt und das wirkstoffhaltige Klebeareal hierzu peripher auf intakter Haut. Zahlreiche weitere pharmazeutische Ausgestaltungen sind möglich.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
Zitierte Nicht-Patentliteratur

Strichartz, G. R. (Edit.): Local Anesthetics, Handbook of Experimental Pharmacology, Vol 81. Springer, Berlin-New York 1987 [0008]
Khodorova A., Meissner K., Leeson S., Strichartz G. R.: Muscle Nerve. 24; 634 (2001) [0008]
Persaud N., Strichartz G. R. Pain. 99, 333 (2002) [0008]

Claims

Methode und Zusammensetzung topisch entzündungshemmender Pflaster zur Beschleunigung der Heilung von Wunden und oberflächlichen geschlossenen Verletzungen, dadurch gekennzeichnet, daß, selektiv in das peripher um eine Wundauflage liegende Hautkleber-Areal des Pflasters eine topisch geeignete Konzentration eines Natriumkanal-Blockers aus der Gruppe der Lokalanästhetika vom Ester- oder Amid-Typ eingebracht ist, und wobei das Hautkleber-Areal entweder flächig perforiert ist oder aus nicht-okklusivem Material besteht.
Topisch entzündungshemmende Pflaster nach vorhergehendem Anspruch, dadurch gekennzeichnet, daß sie ganz oder in Teilen aus natürlichen oder synthetischen Materialien bestehen, die fest, flexibel, elastisch, transparent oder opak sind, und in unterschiedlicher Flächengeometrie und Dimensionen vorliegen.
Topisch entzündungshemmende Pflaster, dadurch gekennzeichnet, daß der im Klebeareal befindliche Hautkleber ganz oder in Teilen aus natürlichen oder synthetischen Stoffen besteht.
Topisch entzündungshemmende Pflaster nach vorhergehenden Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als zusammenhängendes Band ausgebildet sind, wobei dieses in bestimmten Abständen zwecks Trennbarkeit vorperforiert ist.
Topisch entzündungshemmende Pflaster nach vorhergehenden Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, daß der in den Hautkleber eingebrachte Wirkstoff Lidocain ist und dieser in einer Konzentration von 0,5%–40%, als Salz oder Base vorliegt.
Topisch entzündungshemmende Pflaster nach vorhergehenden Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, daß in den Hautkleber als weiterer Natrium-Kanal Blocker aus der Klasse der Lokalanästhetika vom Amid- oder Ester-Typ eingesetzt, Tetracain, Prilocain, Bupivacain, Mepivacain, Etidocain, Procain, Benzocain, Propoxycain, Hydroxyprocain, Chloroprocain, Ambucain, Metabutoxycain, Proparacain, Paraethoxycain, Butacain, Isobucain, Hexylcain, Piridocain, Piperocain, Cyclomethycain, Procainamid, Dibucain, Pyrrocain oder Tolycain, dies als Einzelstoff oder Kombination, als Salz oder Base wobei der jeweilige Stoff in einer Konzentration von 0,5%–40% vorliegen kann.
Topisch entzündungshemmende Pflaster nach vorhergehenden Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, daß sie zur Behandlung offener akzidentieller oder chirurgischer Wunden eingesetzt werden.
Topisch entzündungshemmende Pflaster nach vorhergehenden Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, daß sie zur Behandlung oberflächlicher geschlossener muskuloskeletärer und neuromuskulärer Verletzungen oder neurovegetativer und vasomotorischer Störungen eingesetzt werden.
Topisch entzündungshemmende Pflaster nach vorhergehenden Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, daß sie medizinisch sowohl im Humanbereich wie auch im Veterinärbereich eingesetzt werden.