DE102010055084A1

DE102010055084A1 - Selektive Reduktion von 1,3-Diketonen

Info

Publication number: DE102010055084A1
Application number: DE201010055084
Authority: DE
Inventors: Dr. Nisar Yasmin; Dr. Maillard David
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 2010-12-18
Filing date: 2010-12-18
Publication date: 2012-06-21

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I in Gegenwart eines Ruthenium-haltigen Katalysators, sowie die Verwendung von Ruthenium-haltigen Katalysatoren bei der Herstellung von Verbindungen der Formel I.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I in Gegenwart eines Ruthenium-haltigen Katalysators, sowie die Verwendung von Ruthenium-haltigen Katalysatoren bei der Herstellung von Verbindungen der Formel I.
Verbindungen der allgemeinen Formel I
können in der Kosmetik als Antioxidantien eingesetzt werden ( WO 2007/121845 A1 ). Diese Verbindungen wirken außerdem photostabilisierend auf die entsprechenden Diketonderivate. Die Einwirkung von Sonnenlicht löst die Umwandlung der Verbindungen der Formel I in ihre Diketonderivate aus, die dann in der Lage sind, als UVA-Absorber zu agieren. In Sonnenschutzformulierungen ermöglicht dies somit die gezielte Bereitstellung der entsprechenden UVA-Absorber ausgehend von Verbindungen der Formel I bei Sonneneinstrahlung.
In WO 2007/121845 A1 werden verschiedene Möglichkeiten zur Herstellung von Verbindungen der Formel I offenbart. Die Herstellung von Verbindungen der Formel I kann demgemäß beispielsweise über eine Kupplungsreaktion stattfinden:
Als weitere Möglichkeit zur Synthese von Verbindungen der Formel I wird die Hydrierung von Verbindungen der Formel II genannt:
Eine besondere Herausforderung stellt die selektive Reduktion von 1,3-Diketonen zu β-Hydroxyketonen dar, da die Hydrierungsreaktion in der Regel nicht auf dieser Zwischenstufe angehalten werden kann. Das resultierende Produkt besteht dabei hauptsächlich aus der entsprechenden 1,3-Diol-Verbindung, während das β-Hydroxyketon nicht oder nur in sehr geringen Mengen entsteht.
Bei der Reduktion von 1,3-Diketonen mit Hilfe von Enzym- oder Metallkatalysatoren treten die β-Hydroxyketone nur als reaktive Zwischenstufe auf. Enzymkatalysierte sowie übergangsmetallkatalysierte Reaktionen führen hauptsächlich zum diastereoselektiven 1,3-Diol (Bolte et al., Tet. Lett. 1986, 27 (5), 565; Fauve et al., J. Org. Chem., 1988, 53 (22), 5215).
Durch den Einsatz von Katalysatoren wie Co, Co-Al, Raney-Ni, Zr, Hf und Sm gelingt die selektive Darstellung von 1,3-Diolen (Nakano et al., J. Org. Chem., 1988, 53 (16), 3752; Ohtsuka et al., Org. Lett., 2001, 3 (16), 2543; Yamada et al., Chem. Eur. J. A, 2003, 9 (18), 4485). Die Entstehung von β Hydroxyketonen spielt auch in diesem Fall eine untergeordnete Rolle, da diese nicht selektiv erhalten werden, sondern in fast allen Fällen lediglich ein Zwischenprodukt darstellen.
Die Isolierung dieser reaktiven Zwischenstufe lässt sich schwer realisieren, da stets ein Gemisch von Diol und dem entsprechenden Eliminierungsprodukt (α,β-ungesättigtem Keton) vorliegt.
Ein für die Hydrierung von Ketonen ebenfalls sehr attraktives Metall ist das kostengünstige Ruthenium, das in Bezug auf Hydrierung von Ketonen eingehend untersucht wurde.
Bei der Reduktion von Acetylaceton oder 1-Phenyl-butan-1,3-dion mit verschiedenen Ru(II)-Präkatalysatoren und BINAP oder Biphemp als chirale Liganden oder mit (NH₂Et₂)[RuCl(BINAP)₂(μ-Cl₃)] als Katalysator wurde das entsprechende Hydroxyketon während der Hydrierung als Zwischenprodukt beobachtet (Kitamura et al., J. Am. Chem. Soc., Noyori et al., 1988, 110 (2), 629; Mezetti et al., J. Chem. Soc. Inorg. Chem., 1995, 1, 49; Fan et al., Tet. Asymm., 1997, 2, (24), 4041):
Die Isolierung des β-Hydroxyketons (R = Phenyl) wird in Mezetti et al., J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1991, 23, 1675 und Kawano et al., J. Chem. Soc. Chem. Comm, 1988, 87 offenbart, wobei die Hydroxyfunktion stets selektiv am aliphatischen Rest erhalten wird und nicht in α-Position zum Aromaten. Die Katalysen werden mit hohen Wasserstoffdrücken von über 100 bar in Gegenwart von [Ru₂Cl₄(Biphemp)₂] mit überschüssigem oder ohne PPh₃ oder mit [Ru₂Cl₄(BINAP)₂(NEt₃)₃] als Katalysator durchgeführt.
Weiterhin werden für die asymmetrische Hydrierung prochiraler 1,3-Diarylketone chirale Aminaddukt Ru(II)-Komplexe mit derivatisierten BINAP Liganden verwendet (Eustache et al., Org. Lett. 2002, 4 (8), 1263; Hu et al., Org. Lett. 2005, 7 (3), 455). Während der Reaktion wird neben der Entstehung des Diols, die Bildung des intermediär enstehenden Hydroxyketons beobachtet, das sich jedoch nach 40 h Reaktionsdauer mit über 95% Ausbeute zu den entsprechenden stereo- und enantioselektiven 1,3-Diolen umsetzt.
Die selektive Reduktion von 1-(4-Methoxyphenyl)-3-(4-tert-butylphenyl)-1,3-propandion wird in Nogueira et al., Farmaco, 2003, 58(11), 1163 offenbart:
Das Verfahren ist jedoch darauf beschränkt, dass diese Dione weiterhin in 2-Stellung substituiert sind und mit Hilfe von komplexen Hydriden zu den entsprechenden Hydroxyketonen reduziert werden. Weiterhin liegt ein großer Nachteil bei der Verwendung komplexer Hydride darin, dass diese stöchiometrisch eingesetzt werden müssen.
Ausgehend vom Stand der Technik besteht daher weiterhin Bedarf nach Verfahren zur Herstellung von β–Hydroxyketonen ausgehend von 1,3-Diarylketonen.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher die Bereitstellung eines neuen Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen der Formel I.
Ein erster Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
wobei
R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander H, geradkettige oder verzweigte C₁- bis C₂₀-Alkylgruppe, geradkettige oder verzweigte C₁- bis C₂₀-Alkoxygruppe oder geradkettige oder verzweigte C₁- bis C₂₀-Dialkylaminogruppe bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel II
wobei die Reste R¹ und R² eine zuvor genannte Bedeutung haben, in Gegenwart eines Ruthenium-haltigen Katalysatorsystems, hydriert wird.
Eine Besonderheit des erfindungsgemäßen Verfahrens ist, dass das Produkt der Formel I mit besonders hoher Reinheit erhalten werden kann und der Anteil an dem entsprechenden 1,3-Diol oder dem möglicherweise auch entstehenden α,β-ungesättigten Ketons („Eliminierungsprodukt”) sehr gering ist.
Bevorzugt ist daher ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, wobei der Anteil der Verbindung der Formel I im Produkt mindestens 80 Flächen-%, bestimmt mittels HPLC (High Performance Liquid Chromatography), beträgt, besonders bevorzugt mindetens 85% und ganz besonders bevorzugt mindestens 90%.
Der Anteil der Verbindung der Formel I wird mithilfe der HPLC in Flächenprozent (a/a%) bestimmt. Diese flüssigchromatographische Methode ist dem Fachmann wohl bekannt. Typischerweise kommen hierbei als stationäre Phase Kieselgele zum Einsatz. Die mobile Phase kann beispielsweise aus Mischungen aus Wasser, Methanol, Ethanol und/oder Acetonitril bestehen. Die Detektion erfolgt bei einer Wellenlänge von 220 nm oder 230 nm.
Der Anteil der Verbindung der Formel I im Produkt in Flächen-% ist definiert als der Quotient aus der Fläche des der Verbindung der Formel I entsprechenden Peaks und der Gesamtfläche aller Peaks des Chromatogramms.
Der Rest R¹ in den Verbindungen der Formeln I und II ist bevorzugt ausgewählt aus geradkettigen oder verzweigten C₁- bis C₈-Alkylgruppen, C₁- bis C₈-Dialkylaminogruppen oder C₁- bis C₈-Alkoxygruppen.
Besonders bevorzugt steht R¹ für eine geradkettige oder verzweigte C₁- bis C₈-Alkylgruppe; ganz besonders bevorzugt steht R¹ für tert-Butyl.
Der Rest R² der Verbindungen der Formeln I und II ist bevorzugt ausgewählt aus H, C₁- bis C₈-Alkoxygruppen oder C₁- bis C₈-Dialkylaminogruppen.
Besonders bevorzugt steht R² für eine C₁- bis C₈-Alkoxygruppe; ganz besonders bevorzugt für Methoxy.
Unter einem Ruthenium-haltigen Katalysatorsystem werden erfindungsgemäß Katalysatoren verstanden, die Rutheniumkomplexe enthalten.
Das Ruthenium-haltige Katalysatorsystem ist erfindungsgemäß bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe umfassend

– [RuX₂(PR₃)₃],
– RuX₃ und PR₃,
– Ru(X₂(p-Cymene)PR₃ + PAr₃ und/oder PAr₂R,
– Ru(X₂(η⁶-Benzol)PR₃ + PAr₃ und/oder PAr₂R,
– Ru(P∩P)X₂,
– Ru(OCOCH₃)₂[P∩P],
– [NH₂R'₂][{Ru(P∩P)X}₂(μ-X)₃,

₁

₂₀

₃

₂₀

₃

₁

₆

₁

₆

₂

₁

₆

Das Katalysatorsystem kann dabei auch immobilisierte Ligandensysteme enthalten, die beispielsweise an ein Polymer gebunden vorliegen (beispielsweise beschrieben in Joo et al., Journal of Molecular Catalysis 1984, 24(2), 135; Monteiro et al., Tet. Asymm. 1997, 8(2), 177; Nestler et al., Org. Lett. 2001, 3(24), 3907 oder Michrowska et al. JACS 2006, 128(40), 13261).
R steht hierbei bevorzugt für Ar.
In der vorliegenden Erfindung steht P∩P für einen Bis-tri-Arylphosphin- oder Bis-Diaryl-Alkylphosphin-Liganden. Der Arylrest des Katalysatorsystems ist dabei ein aromatischer Kohlenwasserstoffrest mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen. Diaryl oder Triaryl bezeichnet dabei zwei bzw. drei Arylreste, die auch miteinander verknüpft sein können.
Entsprechend der jeweiligen Reaktionsbedingungen kann durch den Fachmann ein geeigneter Katalysator ausgewählt werden. Die im Folgenden gelisteten Katalysatoren sind dem Fachmann bekannt und kommerziell erhältlich.
Beispiele für Bis-tri-Arylphosphin-Liganden sind:

– DPE-Phos (Bis(2-diphenylphosphinophenyl)ether, CAS 166330-10-5),
– Xantphos (4,5-Bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthen, CAS 161265-03-8),
– Nixantphos (4,6-Bis(diphenylphosphino)phenoxazin, CAS 15-0437),
– Sixantphos (4,6-Bis(diphenylphosphanyl)-10,10-dimethyl-10H-phenoxasilin, 166330-11-6),
– Benzoxantphos (6,7-Bis(diphenylphosphanyl)benzoxanthen),
– dppf (1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocene, CAS 12150-46-8).

Die oben genannten DPE-Phos- und Xantphos-Liganden sind beispielsweise in Kamer et al, Acc. Chem. Res., 2001, 34, 895 offenbart.
Erfindungsgemäß kann es sich auch um chirale Bis-tri-Arylphosphin-Liganden handeln, wie zum Beispiel:

– BINAP (2,2'-bis(diarylphosphino)-1,1'-binaphthyl; offenbart in Noyori et al, Acc. Chem. Res, 1990, 23, 345)
– Tol-BINAP (CAS 100165-88-6)
worin Tol 4-methylphenyl bedeutet,
– Xyl-BINAP, worin Xyl 2,3-dimethylphenyl, 2,4-dimethylphenyl, 2,5-dimethylphenyl, 3,4-diphenylphenyl oder 3,5-dimethylphenyl bedeutet,
– H8-BINAP ((S)-2,2'-Bis(diphenylphospino)-5,5',6,6',7,7',8,8'-octahydro-1,1'-binaphthyl, CAS 139139-93-8),
– Segphos (5,5'-Bis(diphenylphosphino)-4,4'-bi-1,3-benzodioxole, CAS 244261-66-3 bzw. 210169-54-3),
– diop (2,3-O-Isopropyliden-2,3-dihydroxy-1,4-bis(diphenylphosphino)butan, CAS 32305-98-9 bzw. 37002-48-5),
– biphemp (2,2'-dimethyl-6,6'-bis(diphenylphosphino)biphenyl; offenbart in Schmid et al., Helvetica Chimica Acta, 1988, 71(4), 897).
– duphos (1,2-bis(phospholano)benzene, CAS 96-4730 bzw. 964731; offenbart in Burk, JACS, 1991, 113, 8518).

Beispiele für geeignete Bis-Diaryl-Alkylphosphin-Liganden sind:

– dppm (bisdiphenylphosphinomethan, CAS 2071-20-7),
– dppe (bisdiphenylphosphinoethan, CAS 1663-45-2),
– dppp (1,3-Bis(diphenylphosphino)propan, CAS 6737-42-4),
– dppb (bisdiphenylphosphinobutan).

Bevorzugt ist das Ruthenium-haltige Katalysatorsystem ausgewählt aus

– [RuCl₂(PPh₃)₃] (Dichloro(tris)triphenylphosphinruthenium),
– RuCl₃ und PR₃,
– Ru(Cl₂(p-Cymene)PPh₃ + PAr₃ und/oder PAr₂R,
– Ru(Cl₂(η⁶-Benzol)PPh₃ + PAr₃ und/oder PAr₂R,
– Ru(P∩P)Cl₂,
– Ru(OCOCH₃)₂[P∩P],
– [NH2R'₂][{Ru(P∩P)X}₂(μ-Cl)₃,

Besonders bevorzugt ist das Ruthenium-haltige Katalysatorsystem ausgewählt aus [RuCl₂(PPh₃)₃] (Dichloro(tris)triphenylphosphinruthenium) oder RuCl₃ + PPh₃. Die Verwendung von RuCl₃ und PPh₃ ermöglicht die einfache In-Situ-Herstellung des Katalysatorsystems [RuCl₂(PPh₃)₃] und ist deshalb ökonomisch vorteilhaft.
Unter dem Arylrest des Katalysatorsystems wird allgemein ein aromatischer Kohlenwasserstoffrest mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen verstanden, der gegebenenfalls mit Halogenen, C₁-C₆-Alkylresten, C₁-C₆-Alkoxyresten, -NH₂ oder mit -N(R')₂ einfach oder mehrfach substituiert sein kann, und in dem gegebenenfalls ein oder mehrere C-Atome durch Heteroatome wie O, N oder S ersetzt sein können. Beispiele für solche Heteroarylreste sind Furanyl und Pyridyl.
Bevorzugt handelt es sich um einen unsubstituierten Phenyl-, Biphenyl-, Naphthyl- oder Anthracylrest oder um einen ein- oder mehrfach mit Methyl, Ethyl, iso-Propyl, n-Butyl oder tert.-Butyl, mit Methoxy, mit -NH₂ oder mit -N(Methyl)₂, -N(Ethyl)₂, -N(iso-Propyl)₂ oder -N(Ethyl)(iso-Propyl) substituierten Phenylrest. Besonders bevorzugt ist der Arylsubstituent ein unsubstituierter Phenylrest.
Unter einem Alkylrest oder synonym einer Alkylgruppe wird generell und auch in Zusammenhang mit dem Katalysatorsystem ein verzweigter oder nicht verzweigter (synonym geradkettiger) aliphatischer Kohlenwasserstoffrest verstanden, der gegebenenfalls mit Halogenen, C₁-C₆-Alkylresten, C₁-C₆-Alkoxyresten, -NH₂ oder mit -N(R')₂ einfach oder mehrfach substituiert sein kann, und in dem gegebenenfalls ein oder mehrere C-Atome durch Heteroatome wie O, N oder S ersetzt sein können. Beispiele für einen C₁-C₂₀-Alkylrest sind Methyl, Ethyl, Isopropyl, Propyl, Butyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1,1-, 1,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2- oder 1,2,2-Trimethylpropyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Methylpentyl, Hexyl, Heptyl, 1-Ethyl-pentyl, Octyl, 1-Ethyl-hexyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl, Pentadecyl, Hexadecyl, Heptadecyl, Octadecyl, Nonadecyl oder Eicosyl.
Beispiele für einen C₁-C₈-Alkylrest sind Methyl, Ethyl, Isopropyl, Propyl, Butyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1,1-, 1,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2- oder 1,2,2-Trimethylpropyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Methylpentyl, Hexyl Heptyl, 1-Ethyl-pentyl, Octyl oder 1-Ethyl-hexyl.
Unter einem C₃- bis C₂₀-Alkenylrest oder synonym einer Alkenylgruppe wird erfindungsgemäß ein verzweigter oder nicht verzweigter (synonym geradkettiger) Kohlenwasserstoffrest verstanden, der ein oder mehrere Doppelbindungen enthält. Beispiele hierfür sind 2- oder 3-Butenyl, 2-Methyl-prop-2-enyl, ferner 4-Pentenyl, iso-Pentenyl, Hexenyl, Heptenyl, Octenyl, -C₉H₁₇, -C₁₀H₁₉ bis -C₂₀H₃₉; vorzugsweise Allyl, 2- oder 3-Butenyl, 2-Methyl-prop-2-enyl, ferner bevorzugt ist 4-Pentenyl, iso-Pentenyl oder Hexenyl.
Unter einem C₃-C₂₀-Cycloalkylrest wird erfindungsgemäß ein cyclischer aliphatische Rest mit 3 bis 20 C-Atomen verstanden, der gesättigt oder teilweise ungesättigt ist und gegebenenfalls mit Halogenen, C₁-C₆-Alkylresten, C₁-C₆-Alkoxyresten, -NH₂ oder mit -N(R')₂ einfach oder mehrfach substituiert sein kann, und in dem gegebenenfalls ein oder mehrere C-Atome durch Heteroatome wie O, N oder S ersetzt sein können. Beispiele für solche Heterocyclylreste sind Dihydroimidazol, Dihydropyrazol, Dihydroisoxazol und Dihydrooxazol.
Bevorzugt ist der Cycloalkylrest unsubstituiert und weist 5, 6 oder 7 Kohlenstoffatome auf. Insbesondere steht Cycloalkyl für einen Cyclohexylrest.
Erfindungsgemäß wird unter einem C₁-C₂₀-Alkoxyrest ein O-Alkylrest mit 1 bis 20 C-Atomen verstanden. Der Alkoxyrest kann linear oder verzweigt sein.
Beispiele für C₁-C₆-Alkoxyreste sind Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, Tert.-Butoxy, Pentoxy, 1,1-, 1,2- oder 2,2-Dimethylpropoxy, 1-Ethylpropoxy oder Hexoxy. Beispiele für C₁-C₈-Alkoxyreste sind neben den zuvor gelisteten Resten weiterhin Heptoxy, 1-Ethyl-pentoxy, Octoxy. Beispiele für C₁- bis C₂₀-Alkoxyreste sind ferner Nonoxy, Decoxy, Undecoxy, Dodecoxy, Tridecoxy, Tetradecoxy, Pentadecoxy, Hexadecoxy, Heptadecoxy, Octadecoxy oder Nonadecoxy. Bevorzugt sind -OCH₃, -OC₂H₅, -O-n-C₃H₇, -O-n-C₄H₉ und -O-t-C₄H₉.
Unter einer C₁- bis C₂₀-Dialkylaminogruppe wird erfindungsgemäß ein N(Alkyl)₂-Rest verstanden, wobei die Alkylreste geradkettige oder verzweigt sein können und wie zuvor beschrieben definiert sind. Die beiden Alkylreste können gleich oder verschieden sein. Bevorzugt sind die beiden Alkylreste gleich. Beispiele für C₁- bis C₈-Dialkylaminogruppen sind Dimethylamino, Diethylamino, Dipropylamino, Dibutylamino, Dipentylamino, Dihexylamino, Diheptylamino oder Dioxylamino. Bevorzugt sind Dimethylamino und Diethylamino.
Die Menge des verwendeten Katalysators wird von der Notwendigkeit, eine ausreichend hohe Reaktionsgeschwindigkeit und einen möglichst hohen Umsatz zu erreichen, zum anderen von ökonomischen Erfordernissen, die Katalysatormenge möglichst gering zu halten, und von der katalytischen Aktivitätsdauer des eingesetzten Komplexes beziehungsweise von der Raschheit, mit welcher der Katalysator desaktiviert wird, bestimmt. Üblicherweise liegt das Molverhältnis zwischen dem Katalysator und der Verbindung der Formel II zwischen 1:5000 bis 1:50, besonders bevorzugt bei 1:2000 bis 1:100, ganz besonders bevorzugt ist ein Verhältnis von ungefähr 1:1000 (ungefähr 0,1–0,15 Mol%).
Üblicherweise wird der Katalysator dem Reaktionsgemisch in einer einzigen Portion zugesetzt.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung steht die Verbindung der Formel I für eine Verbindung der Formel Ia
und die Verbindung der Formel II für eine Verbindung der Formel IIa
Das folgenden Reaktionsschema stellt die Herstellung von Verbindungen der Formel Ia ausgehend von Verbindungen der Formel IIa exemplarisch dar:
Eine besondere Eigenschaft der Verbindung der Formel Ia (3-(4-tert-Butyl-phenyl)-3-hydroxy-1-(4-methoxy-phenyl)-propan-1-on) ist ihre photostabilisierende Wirkung auf ihr Diketonderivat Avobenzon (Formel IIa). Durch Einwirkung von Sonnenlicht wird die Verbindung der Formel Ia in die Verbindung der Formel IIa umgewandelt, die dann als UVA-Absorber agiert.
Die Verbindung der Formel IIa (1-(4-Methoxyphenyl)-3-(4-tert-butylphenyl)-1,3-propandion; Avobenzon; INCI: Butyl Methoxydibenzoylmethane) ist beispielsweise kommerziell unter dem Namen Eusolex^® 9020 (Firma Merck) erhältlich.
Erfindungsgemäß erfolgt die Hydrierung üblicherweise unter Einleiten von molekularem Wasserstoff (H₂) in das Reaktionsmedium bzw. mit im Reaktionsmedium gelöstem Wasserstoff.
Der Wasserstoffdruck wird entsprechend der jeweiligen Reaktionsbedingungen gewählt. Das Verfahren wird üblicherweise bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 200 bar durchgeführt. Bevorzugt liegt der Wasserstoffdruck zwischen 3 bis 170 bar, besonders bevorzugt zwischen 3 und 140 bar. In einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform wird der Druck auf ca. 110 bar eingestellt.
Die Hydrierung erfolgt in einem druckfesten Behälter und bevorzugt unter Sauerstoffausschluss.
Die Reaktionstemperatur des erfindungsgemäßen Verfahrens liegt üblicherweise zwischen 20 und 150°C. Bevorzugt liegt die Temperatur zwischen 20 und 100°C, besonders bevorzugt zwischen 50 und 70°C.
Die Reaktionszeit des erfindungsgemäßen Verfahrens wird durch die Reaktionsgeschwindigkeit der Hydrierung bestimmt. Sie liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen. Bevorzugt wird sie zwischen etwa 30 Minuten und etwa 48 Stunden, besonders bevorzugt zwischen etwa 2 Stunden und etwa 24 Stunden gewählt. In einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung liegt die Reaktionszeit zwischen etwa 2 Stunden und etwa 18 Stunden.
Die Wahl des Lösungsmittels hängt unter anderem vom Löslichkeitsverhalten der zu reduzierenden Verbindung der Formel II und des eingesetzten Katalysators ab. Geeignete Lösungsmittel, die alleine oder in Mischungen als Reaktionsmedium eingesetzt werden können, sind zum Beispiel Wasser; Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmonomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Methylacetat oder Ethylacetat.
Bevorzugt werden protische Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische enthaltend protische Lösungsmittel eingesetzt. Geeignete protische Lösungsmittel sind beispielsweise Wasser, niedere Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol oder primäre und sekundäre Amine. Besonders bevorzugt werden Isopropanol, Toluol, oder Mischungen aus Isopropanol oder Toluol mit Wasser eingesetzt.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform findet die Reaktion in Gegenwart von 100 bis 800 Mol%, besonders bevorzugt 200 bis 400 Mol%, ganz besonders bevorzugt 300 Mol%, Wasser, bezogen auf die Stoffmenge der Verbindung der Formel II, statt. Durch Zusatz von geringen Mengen an Wasser kann die Bildung des Eliminierungsproduktes, d. h. des α,β-ungesättigten Ketons, unterdrückt werden.
Zur Aufreinigung der Verbindungen der Formel I kann es vorteilhaft sein, eine Kristallisation an die Hydrierung anzuschließen. Das Produkt kann dann nach Destillation des Hydrierlösungsmittels, durchgeführtem Lösungsmittelwechsel, Katalysator-Abtrennung mittels Adsorbenzbehandlung und Filtration, Kristallisation und anschließender Trocknung gewonnen werden.
Die Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens liegen darin, dass die Verbindungen der Formel I chemoselektiv ausgehend von Verbindungen der Formel II hergestellt werden können. Unter relativ milden Reaktionsbedingungen kann auf diesem Wege selektiv das teilreduzierte β–Hydroxyketon erhalten werden. Die Bildung des zweiten denkbaren β-Hydroxyketons wird nicht beobachtet; die Bildung des entsprechenden Diols sowie des α,β-ungesättigten Ketons wird nur in Spuren beobachtet.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch die Verwendung von Ruthenium-haltigen Katalysatorsystemen zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
wobei
R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander H, geradkettige oder verzweigte C₁- bis C₂₀-Alkylgruppe, geradkettige oder verzweigte C₁- bis C₂₀-Alkoxygruppe oder geradkettige oder verzweigte C₁- bis C₂₀-Dialkylaminogruppe bedeuten.
Bevorzugte Ausführungsformen der Reste R¹ und R², sowie bevorzugte Ausführungsformen des Ruthenium-haltigen Katalysatorsystems sind wie zuvor beschrieben definiert.
Die folgenden Ausführungsbeispiele sollen die Erfindung erläutern, ohne sie zu begrenzen. Die Erfindung ist im gesamten beanspruchten Bereich entsprechend ausführbar. Ausgehend von dem Beispiel lassen sich auch mögliche Varianten ableiten. So sind die Merkmale und Bedingungen der in dem Beispiel beschriebenen Reaktionen auch auf andere, nicht im Detail aufgeführte, aber unter den Schutzbereich der Ansprüche fallende Reaktionen anwendbar.
Beispiele:
Beispiel 1: Herstellung von 3-(4-tert-Butyl-phenyl)-3-hydroxy-1-(4-methoxy-phenyl)-propan-1-on (Ia) ausgehend von 1-(4-Methoxyphenyl)-3-(4-tert-butylphenyl)-1,3-propandion (IIa; Eusolex^® 9020 (Firma Merck)).
500 g (1,6 mol) Eusolex^® 9020 werden im Stahlautoklaven vorgelegt und in 2000 g Isopropanol gelöst. Die 20%ige Lösung wird intertisiert. Unter Schutzgasatmosphäre werden 2,317 g (0,15 mol%, 2,416 mmol) des Katalysators Dichlorotris(triphenylphosphinruthenium II) in Isopropanol suspendiert und ebenfalls in den Stahlautoklaven überführt. Weiterhin werden 87 g (3 Äquivalente) H₂O zugegeben und der Autoklav mit 100 bar H₂ beaufschlagt. Die Reaktionslösung wird auf 60°C geheizt und der Innendruck auf 140 bar Wasserstoffdruck erhöht.
Die Reaktionsdauer beträgt 13 h. Nach der Hydrierung liegen 91 a/a% (Flächenprozent bestimmt mittels HPLC) des gewünschten Produkts vor. Die quantifizierbaren Nebenprodukte sind der durchhydrierte Di-Alkohol (1 a/a%), das Eliminierungsprodukt (α,β-ungesättigtes Keton) (2 a/a%) und Eusolex^® 9020 (3 a/a%) (HPLC Analytik).
Zur weiteren Aufarbeitung werden 2717 g des Lösungsmittels Isopropanol vollständig durch Destillation entfernt und mit 756 g Toluol aufgenommen. Zur Katalysatorabtrennung wird 1 h bei 60°C mit 50 g (10 Gew.% bezogen auf eingesetztes Eusolex^® 9020) Aktivkohle ausgerührt. Anschließend wird die Aktivkohle abfiltriert und der Filterkuchen mit 270 g Toluol nachgespült. Für die Kristallisation wird eine Konzentration von 30 Gew.% in Toluol eingestellt und bis auf –24°C gekühlt. Die Fest-Flüssigtrennung erfolgt mittels Nutsche, der Filterkuchen wird mit 4 × 125 g Toluol bei –30°C nachgewaschen, bis die Waschlösung farblos ist. Die farblosen Kristalle werden unter Hochvakuum dynamisch getrocknet, die Ausbeute beträgt 342 g (68% der Theorie). Die Reinheit des isolierten Produkts beträgt 99,1 a/a% (HPLC, 230 nm), die größte Einzelverunreinigung im Endprodukt beträgt 0,75 a/a% (HPLC, 230 nm). Die Wellenlänge von 230 nm wird ausgewählt, da die jeweiligen Absorptionsmaxima des Produkts sowie der Nebenprodukte in diesem Wellenlängenbereich liegen.
Das Produkt (Verbindung Ia) kann in 60 bis 90%iger Ausbeute und einer Reinheit von > 99% erhalten und isoliert werden.
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Burk, JACS, 1991, 113, 8518 [0034]

Claims

Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I
wobei R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander H, geradkettige oder verzweigte C₁- bis C₂₀-Alkylgruppe, geradkettige oder verzweigte C₁- bis C₂₀-Alkoxygruppe oder geradkettige oder verzweigte C₁- bis C₂₀-Dialkylaminogruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel II
wobei die Reste R¹ und R² eine zuvor genannte Bedeutung haben, in Gegenwart eines Ruthenium-haltigen Katalysatorsystems, hydriert wird.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Ruthenium-haltige Katalysatorsystem ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend – [RuX₂(PR₃)₃], – RuX₃ und PR₃, – Ru(X₂(p-Cymene)PR₃ + PAr₃ und/oder PAr₂R, – Ru(X₂(η⁶-Benzol)PR₃ + PAr₃ und/oder PAr₂R, – Ru(P∩P)X₂, – Ru(OCOCH₃)₂[P∩P], – [NH₂R'₂][{Ru(P∩P)X}₂(μ-X)₃, worin R bei jedem Auftreten unabhängig voneinander für Ar, einen verzweigten oder nicht verweigten C₁-C₂₀-Alkylrest, einen C₃-C₂₀-Cycloalkylrest oder -SO₃H steht, wobei die C-Atome der Reste durch ein oder mehrere Heteroatome substituiert sein können, und wobei die Reste mit Halogenen, C₁-C₆-Alkylresten, C₁-C₆-Alkoxyresten, -NH₂ oder mit -N(R')₂ substituiert sein können, Ar für einen Arylrest steht, P∩P für Bis-tri-Arylphosphin oder Bis-diaryl-Alkylphosphin steht, X für Cl, Br oder I steht, R' für C₁- bis C₆-Alkyl steht.
Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Ruthenium-haltige Katalysatorsystem ausgewählt ist aus – [RuCl₂(PPh₃)₃] (Dichloro(tris)triphenylphosphinruthenium), – RuCl₃ und PR₃, – Ru(Cl₂(p-Cymene)PPh₃ + PAr₃ und/oder PAr₂R, – Ru(Cl₂(η⁶-Benzol)PPh₃ + PAr₃ und/oder PAr₂R, – Ru(P∩P)Cl₂, – Ru(OCOCH₃)₂[P∩P], – [NH₂R'₂][{Ru(P∩P)X}₂(μ-Cl)₃, worin Ph, R, Ar, P∩P und R' wie in Anspruch 2 beschrieben definiert sind.
Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass R¹ ausgewählt ist aus geradkettigen oder verzweigten C₁- bis C₈-Alkylgruppen, C₁- bis C₈-Dialkylaminogruppen oder C₁- bis C₈-Alkoxygruppen.
Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R¹ für eine geradkettige oder verzweigte C₁- bis C₈-Alkylgruppe steht.
Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass R² ausgewählt ist aus H, C₁- bis C₈-Alkoxygruppen oder C₁- bis C₈-Dialkylaminogruppen.
Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass R² für eine C₁- bis C₈-Alkoxygruppe steht.
Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel I für eine Verbindung der Formel Ia steht
und die Verbindung der Formel II für eine Verbindung der Formel IIa steht
Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrierung mithilfe von molekularem Wasserstoff (H₂) erfolgt.
Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Verfahren bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 200 bar durchgeführt wird.
Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass das Verfahren bei einer Temperatur von 20 bis 150°C durchgeführt wird.
Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Gegenwart eines protischen Lösungsmittels oder eines Lösungsmittelgemisches enthaltend ein protisches Lösungsmittel erfolgt.
Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Gegenwart von 100 bis 800 Mol% Wasser, bezogen auf die Stoffmenge der Verbindung der Formel II, erfolgt.
Verwendung von Ruthenium-haltigen Katalysatorsystemen zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
wobei R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander H, geradkettige oder verzweigte C₁- bis C₂₀-Alkylgruppe, geradkettige oder verzweigte C₁- bis C₂₀-Alkoxygruppe oder geradkettige oder verzweigte C₁- bis C₂₀-Dialkylaminogruppe bedeuten.