DE102010052847A1 - Verfahren zur Herstellung einer PPI-haltigen pharmazeutischen Zubereitung - Google Patents

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Abstract

Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung, die einen Protonenpumpeninhibitor und gegebenenfalls ein nichtsteroidales Antirheumatikum in Form von Pellets enthält. Ferner betrifft die Erfindung durch das Verfahren erhältliche pharmazeutische Zubereitungen, insbesondere solche mit einem bestimmten Auflösungsprofil.

Description

  • Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung, die einen Protonenpumpeninhibitor und gegebenenfalls ein nichtsteroidales Antirheumatikum in Form von Pellets enthält. Ferner betrifft die Erfindung durch das Verfahren erhältliche pharmazeutische Zubereitungen, insbesondere solche mit einem bestimmten Auflösungsprofil.
  • Hintergrund des Gebiets
  • Protonenpumpen-Inhibitoren (PPI), auch als Protonenpumpenhemmer bezeichnet, sind Arzneistoffe, die die Bildung von Magensäure über die Hemmung der H+/K+-ATPase – einer sogenannten Protonenpumpe – in den Belegzellen des Magens unterdrücken. Omeprazol als bekanntester Arzneistoff aus der Gruppe von Protoneninhibitoren hat sich in der Therapie von Ulcus duodeni, Ulcus ventriculi, Refluxösophagitis und Zollinger-Ellision-Syndrom bewährt. Dabei kommen parenterale und feste perorale Arzneimittel zur Anwendung.
  • Omeprazol und dessen Derivate degradieren sehr schnell unter sauren Bedingungen zu unwirksamen Verbindungen, wobei offensichtlich schon der Kontakt des Wirkstoffes in festem Aggregationszustand mit sauren Gruppen (von z. B. magensaftresistenten Polymeren) zur Degradation führt. Feste perorale Arzneimittel (Tabletten, Pellets, Granulate) von Omeprazol und ähnlichen Wirkstoffen müssen deshalb vollständig gegen Magensaft geschützt werden. In wässriger Lösung hat Omeprazol beispielsweise, bei pH-Werten die unter 2 liegen, eine Halbwertszeit von weniger als 10 Minuten (Pilbrandt A. and Cederberg C. Scandinavian Journal of Gastroenterology, 1985, Suppl. 108).
  • Weiterhin ist zu berücksichtigen, dass die Resorption von Omeprazol im oberen Duodenum erfolgt, so dass eine möglichst rasche Freisetzung des Wirkstoffes nach Passage des Pylorus angestrebt werden muss.
  • Zwangsläufig ist daher Omeprazol mit einem Überzug zu versehen, der einerseits im sauren Milieu des Magens unlöslich ist, sich aber andererseits im neutralen bis schwach alkalischen Bereich des Duodenums auflöst.
  • Bei der Verwendung von beschichteten Pellets in pharmazeutischen Arzneimitteln ist jedoch zu beachten, dass diese eine Größe von deutlich unter 2000 μm aufweisen sollten, um eine Passage des Pylorus zu erzielen und um dadurch unregelmäßige Magenpassagezeiten zu vermeiden. Andererseits sollten die Pellets eine Mindestgröße von über 500 μm aufweisen, damit das Beschichten überhaupt noch wirtschaftlich effizient durchgeführt werden kann, da die Oberfläche im Verhältnis zum Gewicht überproportional ansteigt und somit bei gleicher Schichtdicke hohe Lackmengen benötigt werden (K. H. Bauer, et al., Coated Pharmaceutical Dosage Forms CRC Press, 1998, Seite 133 f.). Dabei ist neben dem bevorzugten Korngrößenbereich auch eine möglichst enge Korngrößenverteilung von Vorteil, um ein gleichmäßiges Befüllen zur Verabreichung von Pellets verwendeter Kapseln zu ermöglichen. Schließlich ist ein möglichst wirtschaftliches Verfahren mit schnellen Prozessabläufen und relativ hohen Ausbeuten von Vorteil.
  • Es besteht daher ein Bedarf nach einem verbesserten Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, die einen PPI (Protonenpumpeninhibitor) in Form von magensaftresistent beschichteten sphärischen Granulaten (Pellets) enthalten. Demzufolge ist die Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von magensaftresistent beschichteten Pellets zur Verfügung zu stellen, mit dem bei kurzen Prozesszeiten höhere Ausbeuten in einem engen Korngrößenbereich erzielt werden können. Die Aufgabe wird gelöst durch Verwendung eines speziellen Agglomerationsverfahrens unter Einsatz eines Schnellmischers.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung, die einen PPI (Protonenpumpeninhibitor) in Form von sphärischen Granulaten (Pellets) enthält, umfassend die folgenden Schritte:
    • a) Granulieren des PPI, mindestens einer basischen Komponente, mindestens eines pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffes, und mindestens eines Alkohols, vorzugsweise von Ethanol und/oder Isopropanol, insbesondere von Isopropanol, unter Verwendung eines Schnellmischers, zum Erhalt von PPI-haltigen Kernen,
    • b) Trocknen der Kerne,
    • c) Überziehen der getrockneten Kerne mit einer inerten Zwischenschicht,
    • d) Befilmen der überzogenen Kerne mit einer magensaftresistenten Schicht, und
    • e) Trocknen der magensaftresistent befilmten Kerne auf eine Restfeuchte von kleiner oder gleich 1,5 Gew.-%, vorzugsweise kleiner oder gleich 1 Gew.-%, zum Erhalt von PPI-Pellets,
    wobei die Rührflügelgeschwindigkeit des Schnellmischers größer oder gleich 50 U/min ist, vorzugsweise größer oder gleich 65 U/min ist, noch bevorzugter im Bereich von 70 bis 140 U/min liegt, und die Granulierzeit vorzugsweise kleiner als 20 Minuten, noch bevorzugter kleiner oder gleich 10 Minuten, besonders bevorzugt kleiner oder gleich 8 Minuten und am bevorzugtesten 5 bis 8 Minuten ist.
  • Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung, die neben dem PPI auch ein NSAID (nichtsteroidales Antirheumatikum) in Form von Pellets enthält, wobei ein Teil des NSAID
    • (i) in Form eines Salzes, beispielsweise als Natrium-Salz, zusammen mit dem PPI gemäß Schritten (a) bis (e) granuliert, getrocknet, überzogen, befilmt und erneut getrocknet wird und/oder
    • (ii) in freier Form oder in Form eines Salzes, beispielsweise als Natrium-Salz, getrennt von dem PPI zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff und mindestens einem Alkohol, vorzugsweise von Ethanol und/oder Isopropanol, insbesondere von Isopropanol, unter Verwendung eines Schnellmischers, zum Erhalt von NSAID-haltigen Kernen granuliert, die Kerne getrocknet, mit einer magensaftresistenten Schicht befilmt und die magensaftresistent befilmten Kerne auf eine Restfeuchte von kleiner oder gleich 4,0 Gew.-%, vorzugsweise von kleiner oder gleich 3,0 Gew.-%, besonders bevorzugt von kleiner oder gleich 2,5 Gew.-% getrocknet werden, zum Erhalt von magensaftresistent befilmten NSAID-Pellets, und Mischen der magensaftresistent befilmten NSAID-Pellets mit den (gegebenenfalls NSAID-haltigen) PPI-Pellets, wobei die Rührflügelgeschwindigkeit des Schnellmischers größer oder gleich 50 U/min ist, vorzugsweise größer oder gleich 65 U/min, noch bevorzugter im Bereich von 70 bis 140 U/min liegt, und die Granulierzeit vorzugsweise kleiner als 20 Minuten, noch bevorzugter kleiner oder gleich 10 Minuten, besonders bevorzugt kleiner oder gleich 8 Minuten und am bevorzugtesten 5 bis 8 Minuten ist.
  • Weiterhin betrifft die Erfindung das obige Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung die neben dem PPI auch ein NSAID in Form von Pellets enthält, wobei ein (weiterer) Teil des NSAID zu Pellets verarbeitet und diese mit einer für das NSAID retardiert durchlässigen Diffusionsmembran umhüllt werden, zum Erhalt retardiert freisetzender NSAID-Pellets, und Vermischen der retardiert freisetzenden NSAID-Pellets mit den PPI-Pellets und gegebenenfalls den magensaftresistenten NSAID-Pellets. Bei der Herstellung retardiert freisetzender NSAID-Pellets ist es bevorzugt, dass diese auf eine Restfeuchte von kleiner oder gleich 2 Gew.-%, vorzugsweise von kleiner oder gleich 1,5 Gew.-%, besonders bevorzugt von kleiner oder gleich 1,0 Gew.-% getrocknet werden.
  • Des Weiteren betrifft die Erfindung pharmazeutische Zubereitungen, die durch diese Herstellungsverfahren erhältlich sind, insbesondere solche bei denen die Pellets in einer Gelatinekapsel, vorzugsweise einer Hartgelatinekapsel eingeschlossen sind. Bevorzugt sind ebenfalls derartige pharmazeutische Zubereitungen mit einer Auflösungsgeschwindigkeit, die beim Messen in vitro in einer Drehkörbchen- bzw. Blattrührerapparatur nach dem Europäischen Arzneibuch Version 6 in Phosphatpuffer bei einer Lösungsmittelmenge von 900 ml bei 100 U/min und 37°C im wesentlichen dem folgenden Auflösungsmuster entspricht:
    • (i) nach 2 h Messzeit bei pH 1,2 sind 10% oder weniger, vorzugsweise 5% oder weniger des gesamten PPI gelöst, und
    • (ii) nach 2 h Messzeit bei pH 1,2 und nach 10 min Messzeit bei pH 6,8 sind 80% oder mehr, vorzugsweise 90% oder mehr des gesamten PPI gelöst.
  • Kurze Beschreibung der Figuren
  • 1 zeigt zwei Freisetzungskurven von erfindungsgemäßen Omeprazol-haltigen Pelletkernen (unlackiert) bei einem pH von 6,8.
  • 2 zeigt die Freisetzungskurven der erfindungsgemäßen Omeprazol-haltigen Pelletkerne bei pH 6,8 nach Einlagerung unter verschiedenen Stressbedingungen.
  • 3a und 3b zeigen die Freisetzungskurven der erfindungsgemäßen magensaftresistent befilmten Omeprazol-haltigen Kerne bei pH 6,8 nach 2 Stunden Vorbehandlung bei pH 1,2 bzw. pH 4,5.
  • 4 zeigt das in vitro Freisetzungsprofil erfindungsgemäßer magensaftresistenter Diclofenac-haltiger Pellets bei pH 1,2 (120 min), gefolgt durch pH 6,8.
  • 5 zeigt das in vitro Freisetzungsprofil erfindungsgemäßer verzögert freisetzender Diclofenac-haltiger Pellets bei pH 1,2 (120 min), gefolgt durch pH 6,8.
  • 6 zeigt das in vitro Freisetzungsprofil einer erfindungsgemäßen Diclofenac-haltigen Pelletmischung bei pH 1,2 (120 min), gefolgt durch pH 6,8.
  • 7 zeigt das in vitro Freisetzungsprofil einer erfindungsgemäßen Omeprazol-haltigen und Diclofenac-haltigen Pelletmischung bei pH 1,2 (120 min) und anschließend bei pH 6,8.
  • 8 zeigt das in vitro Freisetzungsprofil einer erfindungsgemäßen Kombinationszubereitung von magensaftresistent befilmten Pellets umfassend 20 mg Omeprazol und 25 mg Diclofenac bei pH 1,2 (120 min) und anschließend bei pH 6,8.
  • 9 zeigt das in vitro Freisetzungsprofil einer erfindungsgemäßen Kombinationszubereitung von magensaftresistent befilmten Pellets umfassend 10 mg Omeprazol und 25 mg Diclofenac bei pH 1,2 (120 min) und anschließend bei pH 6,8.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung, die einen PPI (Protonenpumpeninhibitor) in Form von sphärischen Granulaten (Pellets) enthält, umfassend die folgenden Schritte:
    • a) Granulieren des PPI, mindestens einer basischen Komponente, mindestens eines pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffes, und mindestens eines Alkohols, vorzugsweise von Ethanol und/oder Isopropanol, insbesondere von Isopropanol, unter Verwendung eines Schnellmischers, zum Erhalt von PPI-haltigen Kernen,
    • b) Trocknen der Kerne,
    • c) Überziehen der getrockneten Kerne mit einer inerten Zwischenschicht,
    • d) Befilmen der überzogenen Kerne mit einer magensaftresistenten Schicht, und
    • e) Trocknen der magensaftresistent befilmten Kerne auf eine Restfeuchte von kleiner oder gleich 1,5 Gew.-%, vorzugsweise kleiner oder gleich 1 Gew.-%, zum Erhalt von PPI-Pellets,
    wobei die Rührflügelgeschwindigkeit des Schnellmischers größer oder gleich 50 U/min ist, vorzugsweise größer oder gleich 65 U/min ist, noch bevorzugter im Bereich von 70 bis 140 U/min liegt, und die Granulierzeit vorzugsweise kleiner als 20 Minuten, noch bevorzugter kleiner oder gleich 10 Minuten, besonders bevorzugt kleiner oder gleich 8 Minuten und am bevorzugtesten 5 bis 8 Minuten ist.
  • In diesem Verfahren ist es besonders bevorzugt, wenn in Schritt a) Magnesiumcarbonat als basische Komponente und Isopropanol als Alkohol eingesetzt wird, insbesondere bei einer Rührflügelgeschwindigkeit des Schnellmischers im Bereich von 70 bis 140 U/min liegt, da dann bei einer Granulierzeit von kleiner oder gleich 10 Minuten (noch besser von kleiner oder gleich 8 Minuten und am besten 5 bis 8 Minuten) PPI-haltige Pellets erhalten werden können, die sich durch eine enge Korngrößenverteilung und eine hohe Ausbeute an sphärischen Pellets im Bereich von 700 μm bis 1250 μm auszeichnen.
  • Bei dem PPI handelt es sich dabei vorzugsweise um Omeprazol, Esomeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol oder Rabeprazol, insbesondere um Omeprazol.
  • In einer weiteren Ausführungsform dient das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung die neben dem PPI weiterhin ein NSAID (nichtsteroidales Antirheumatikum) in Form von Pellets enthält, wobei ein Teil des NSAID in Form eines Salzes, beispielsweise als Natrium-Salz oder als Kalium-Salz, zusammen mit dem PPI gemäß Schritten (a) bis (e) granuliert, getrocknet, überzogen, befilmt und erneut getrocknet wird, so dass PPI-Pellets erhalten werden, bei denen die Kerne sowohl ein PPI als auch ein NSAID enthalten.
  • Alternativ kann die pharmazeutischen Zubereitung die neben dem PPI noch ein NSAID in Form von Pellets enthält hergestellt werden, in dem das NSAID in freier Form oder in Form eines Salzes, beispielsweise als Natrium-Salz oder als Kalium-Salz, getrennt von dem PPI zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff und mindestens einem Alkohol unter Verwendung eines Schnellmischers, zum Erhalt von NSAID-haltigen Kernen granuliert, die Kerne getrocknet, mit einer magensaftresistenten Schicht befilmt und die magensaftresistent befilmten Kerne auf eine Restfeuchte von kleiner oder gleich 4,0 Gew.-%, vorzugsweise von kleiner oder gleich 3,0 Gew.-%, besonders bevorzugt von kleiner oder gleich 2,5 Gew.-% getrocknet werden, zum Erhalt von magensaftresistent befilmten NSAID-Pellets, und Mischen der magensaftresistent befilmten NSAID-Pellets mit den (gegebenenfalls NSAID-haltigen) PPI-Pellets, wobei die Rührflügelgeschwindigkeit des Schnellmischers größer oder gleich 50 U/min ist, vorzugsweise größer oder gleich 65 U/min, noch bevorzugter im Bereich von 70 bis 140 U/min liegt, und die Granulierzeit vorzugsweise kleiner als 20 Minuten, noch bevorzugter kleiner oder gleich 10 Minuten, besonders bevorzugt kleiner oder gleich 8 Minuten und am bevorzugtesten 5 bis 8 Minuten ist.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren hat den Vorteil, dass es die Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen ermöglicht, welche die gleichzeitige Verabreichung sowohl von PPIs, wie z. B. von Omeprazol, als auch von NSAIDs, wie z. B. Diclofenac erlaubt. Dabei liegt das NSAID vorzugsweise zum einen Teil in magensaft-resistent beschichteten Pellets, zum anderen Teil in retardiert freisetzenden NSAID-Pellets vor. Bei dem Verfahren zur Herstellung dieser pharmazeutischen Zubereitungen wird ein Teil des NSAID zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff zu NSAID-haltigen Kernen verarbeitet und diese mit einer für das NSAID retardiert durchlässigen Diffusionsmembran umhüllt, zum Erhalt von retardiert freisetzenden NSAID-Pellets. Gegebenenfalls werden die retardiert freisetzenden NSAID-Pellets auf eine Restfeuchte von kleiner oder gleich 2 Gew.-%, vorzugsweise von kleiner oder gleich 1,5 Gew.-%, besonders bevorzugt von kleiner oder gleich 1,0 Gew.-% getrocknet. Die gegebenenfalls getrockneten retardiert freisetzenden NSAID-Pellets werden anschließend mit den PPI-Pellets und gegebenenfalls den magensaftresistenten NSAID-Pellets vermischt.
  • Vorzugsweise wird das NSAID ausgewählt aus Diclofenac, Ibuprofen, Ketoprofen, Naproxen, Indometacin, Piroxicam, Meloxicam, Acetylsalicylsäure, Celecoxib, Parecoxib und Etoricoxib. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist es besonders bevorzugt Diclofenac, insbesondere Diclofenac-Natrium, als NSAID zu verwenden.
  • Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren beträgt das Stoffmengenverhältnis von NSAID in magensaftresistenten Pellets zu NSAID in retardiert freisetzenden Pellets 0,1:1 bis 1:1, vorzugsweise 0,5:1 bis 1:1, insbesondere 0,5:1.
  • Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es besonders bevorzugt, dass die PPI-Pellets nach der Herstellung einen Wassergehalt von kleiner oder gleich 1,0 Gew.-%, vorzugsweise von kleiner oder gleich 0,5 Gew.-% aufweisen.
  • Bei der mindestens einen basischen Komponente, die im erfindungsgemäßen Verfahren verwendet wird, handelt es sich insbesondere um Magnesiumcarbonat, Magnesiumoxid, Magnesiumhydroxid, Aluminiumcarbonat, Aluminiumhydroxid, Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Calciumcitrat, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Natriumphosphat, Natriumcitrat, Kaliumcarbonat, Kaliumphosphat und/oder Kaliumcitrat, vorzugsweise um Magnesiumcarbonat.
  • Bei dem im erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten mindestens einen Hilfsstoff handelt es sich vorzugsweise um Mannitol, Sorbitol, Isomalt, hochdisperses Siliziumdioxid, Mikrokristalline Cellulose, Dextrin, Maltodextrin, Maisstärke, Saccharose, Lactose und/oder Natriumlaurylsulfat, vorzugsweise um Mannitol und/oder Natriumlaurylsulfat.
  • Die oben aufgeführte inerte Zwischenschicht umfasst dabei insbesondere Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol und Mischungen davon, insbesondere Hydroxypropylmethylcellulose. Die inerte Zwischenschicht kann ferner Antiklebemittel wie Talkum enthalten.
  • Die magensaftresistente Schicht wird vorzugsweise unabhängig ausgewählt aus: Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer, Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer, Polyvinylacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatphthalat, Celluloseacetatphthalat, und Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, insbesondere Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer, wie z. B. Eudragit L 30 D-55®. Die magensaftresistente Schicht kann ferner Weichmacher wie Polyethylenglykol (z. B. PEG 6000) oder Triethylcitrat, Antiklebemittel wie Talkum und/oder Weisspigment wie Titandioxid enthalten.
  • Bei den im erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Schnellmischern handelt es sich vorzugsweise um solche, die erhältlich sind von DIOSNA Dierks & Söhne GmbH, Deutschland (z. B. Diosna P1200 bzw. VAC 1200), Glatt Prozess Technology GmbH, Deutschland (z. B. Glatt VG 1500 bzw. TDG1500), L. B. Bohle Maschinen+Verfahren GmbH, Deutschland, Collette/GEA Pharma Systems AG, Schweiz (z. B. Collette Gral 1200), Zanchetta/I.M.A. Industria Macchine Automatiche S.p.A., Italien, Fielder-Aeromatic/GEA Pharma Systems AG, Schweiz sowie Gebr. Lödige Maschinenbau GmbH, Deutschland.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft in einer weiteren Ausführungsform eine pharmazeutische Zubereitung erhältlich durch ein erfindungsgemäßes Verfahren, insbesondere eine Zubereitung die Omeprazol als PPI und Diclofenac, insbesondere Diclofenac-Natrium als NSAID enthält. Dabei ist es besonders bevorzugt, wenn das Diclofenac sowohl in Form magensaftresistent beschichteter Pellets als aus in Form von Pellets mit verzögerter Freisetzung vorliegt. Dabei ist es besonders vorteilhaft, wenn das Gewichts-Verhältnis Omeprazol : Diclofenac-Natrium (magensaftresistent umhüllt): Diclofenac-Natrium (verzögerte Freisetzung) 1,0:1,0–3,0:1,5–5,0, insbesondere 1,0:1,25–2,5:2,5–5,0, vorzugsweise 1,0:1,25:2,5 oder 1,0:2,5:5,0, besonders bevorzugt 1,0:1,25:2,5 beträgt.
  • In einer besonders vorteilhaften Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zubereitung bereit, erhältlich mit dem erfindungsgemäßen Verfahren, wobei die Pellets eine Freisetzungsgeschwindigkeit besitzen, die beim Messen in vitro in einer Drehkörbchen- bzw. Blattrührerapparatur nach dem Europäischen Arzneibuch Version 6 in Phosphatpuffer bei einer Lösungsmittelmenge von 900 ml (oder 1000 ml) bei 100 U/min und 37°C im wesentlichen dem folgenden Auflösungsmuster entspricht: nach 10 min Messzeit werden bei pH 6,8 80% oder mehr, vorzugsweise 90% oder mehr des PPI freigesetzt.
  • In einer weiteren besonders vorteilhaften Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zubereitung bereit, erhältlich mit dem erfindungsgemäßen Verfahren, wobei die Pellets eine Auflösungsgeschwindigkeit besitzen, die beim Messen in vitro in einer Drehkörbchen- bzw. Blattrührerapparatur nach dem Europäischen Arzneibuch Version 6 in Salzsäure bzw. Phosphatpuffer bei einer Lösungsmittelmenge von 900 ml bei 100 U/min und 37°C im wesentlichen dem folgenden Auflösungsmuster entspricht: (i) nach 2 h Messzeit bei pH 1,2 sind 10% oder weniger, vorzugsweise 5% oder weniger des gesamten PPI gelöst, und (ii) nach 2 h Messzeit bei pH 1,2 und nach 10 min Messzeit bei pH 6,8 sind 80% oder mehr, vorzugsweise 90% oder mehr des gesamten PPI gelöst.
  • In einer weiteren besonders vorteilhaften Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zubereitung bereit, erhältlich mit dem erfindungsgemäßen Verfahren, wobei die magensaftresistent befilmten Pellets eine Auflösungsgeschwindigkeit besitzen, die beim Messen in vitro in einer Drehkörbchen- bzw. Blattrührerapparatur nach dem Europäischen Arzneibuch Version 6 in Salzsäure bzw. Phosphatpuffer bei einer Lösungsmittelmenge von 900 ml bei 100 U/min und 37°C im wesentlichen dem folgenden Auflösungsmuster entspricht: (i) nach 2 h Messzeit bei pH 1,2 sind 10% oder weniger, vorzugsweise 5% oder weniger des NSAID gelöst, und (ii) nach 1 h Messzeit (im Anschluss an die zweistündige Messung bei pH 1,2 und/oder als eigenständige Messung) bei pH 6,8 sind 80% oder mehr des NSAID gelöst.
  • In einer weiteren besonders vorteilhaften Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zubereitung bereit, erhältlich mit dem erfindungsgemäßen Verfahren, die beim Messen in vitro in einer Drehkörbchen- bzw. Blattrührerapparatur nach dem Europäischen Arzneibuch Version 6 in Salzsäure bzw. Phosphatpuffer bei einer Lösungsmittelmenge von 900 ml bei 100 U/min und 37°C die im wesentlichen folgende Auflösungsgeschwindigkeit aufweist:
    • (i) nach 2 h Messzeit bei pH 1,2 sind 10% oder weniger, vorzugsweise 5% oder weniger des gesamten PPI und 10% oder weniger, vorzugsweise 5% oder weniger des gesamten NSAID gelöst,
    • (ii) nach 10 min Messzeit bei pH 6,8 sind 80% oder mehr, vorzugsweise 90% oder mehr des gesamten PPI gelöst, und
    • (iii) nach 1 h Messzeit bei pH 6,8 sind 40 bis 70% des gesamten NSAID gelöst, und über einen Zeitraum von weiteren 5 h Messzeit bei pH 6,8 werden weitere 2,5 bis 10% des gesamten NSAID pro h gelöst.
  • Die vorstehend beschriebenen Messungen (ii) und (iii) bei einem pH von 6,8 können im Anschluss an die Messung (i) bei pH 1,2 ausgeführt werden kann, aber auch ohne vorherige Messung (i) bei einem pH von 1,2. Vorzugsweise zeigt die erfindungsgemäße Zusammensetzung, die sowohl PPI-Pellets als auch NSAID-Pellets umfasst:
    • (a) eine sehr geringe Freisetzung (d. h. 10% oder weniger, vorzugsweise 5% oder weniger) der jeweiligen Wirkstoffe innerhalb von 120 min bei pH 1,2,
    • (b) eine sehr schnelle Freisetzung des PPI (größer 80%, vorzugsweise größer 90%) über einen sehr kurzen Zeitraum (in 20 min oder weniger, insbesondere in 10 min oder weniger) bei pH 6,8,
    • (c) eine sehr schnelle Freisetzung eines Teils des NSAID (etwa 40 bis 70%, insbesondere etwa 50 bis 60%) über einen kurzen Zeitraum (40 bis 80 min, insbesondere etwa 40 bis 60 min) bei pH 6,8, und eine verzögerte Freisetzung eines Teils des NSAID (etwa 20 bis 60%, insbesondere etwa 30 bis 50%) nach der schnellen Freisetzung über einen längeren Zeitraum (etwa 5 h oder mehr, vorzugsweise etwa 7 h oder mehr, besonders bevorzugt etwa 12 h oder mehr), wobei insbesondere eine Auflösungsgeschwindigkeit des NSAID von 2,5%/h bis 10%/h, vorzugsweise von 4%/h bis 8%/h über diesen längeren Zeitraum vorteilhaft ist.
  • In einer weiteren besonders vorteilhaften Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zubereitung bereit, die PPI-haltige und NSAID-haltige Pellets umfasst, wobei:
    die PPI-haltigen Pellets einen Kern umfassen, der den PPI, mindestens einer basischen Komponente und mindestens einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff, umfasst, wobei der Kern mit einer inerten Zwischenschicht überzogen und mit einer magensaftresistenten Schicht befilmt ist, und
    ein Teil der NSAID-haltigen Pellets einen Kern umfassen, der den NSAID und mindestens einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff, umfasst, wobei der Kern mit einer magensaftresistenten Schicht befilmt ist, und
    ein weiterer Teil der NSAID-haltigen Pellets einen Kern umfassen, der den NSAID und mindestens einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff, umfasst, wobei der Kern mit einer für das NSAID retardiert durchlässigen Diffusionsmembran umhüllt ist,
    wobei:
    das NSSID in freier Form oder in Form eines Salzes, beispielsweise als Natrium-Salz, vorliegt,
    die pharmazeutische Zubereitung 5 mg bis 40 mg, vorzugsweise 10 mg bis 30 mg, insbesondere 10 mg, 15 mg, 20 mg oder 30 mg PPI, und 50 mg bis 150 mg, vorzugsweise 50 mg, 75 mg oder 150 mg, insbesondere 75 mg NSAID, enthält,
    der PPI ausgewählt ist aus Omeprazol, Esomeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol und Rabeprazol, vorzugsweise aus Omeprazol,
    das NSAID ausgewählt ist aus Diclofenac, Ibuprofen, Ketoprofen, Naproxen, Indometacin, Piroxicam, Meloxicam, Acetylsalicylsäure, Celecoxib, Parecoxib und Etoricoxib, vorzugsweise aus Diclofenac,
    und die mindestens eine basische Komponente unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: Magnesiumcarbonat, Magnesiumoxid, Magnesiumhydroxid, Aluminiumcarbonat, Aluminumhydroxid, Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Calciumcitrat, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Natriumphosphat, Natriumcitrat, Kaliumcarbonat, Kaliumphosphat und Kaliumcitrat, und vorzugsweise Magnesiumcarbonat ist.
  • In noch einer weiteren ganz besonders vorteilhaften erfindungsgemäßen Ausführungsform umfasst die pharmazeutische Zubereitung PPI-haltige und NSAID-haltige Pellets, wobei:
    die PPI-haltigen Pellets einen Kern umfassen, der den PPI, mindestens einer basischen Komponente und mindestens einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff, umfasst, wobei der Kern mit einer inerten Zwischenschicht überzogen und mit einer magensaftresistenten Schicht befilmt ist, und
    ein Teil der NSAID-haltigen Pellets einen Kern umfassen, der den NSAID und mindestens einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff, umfasst, wobei der Kern mit einer magensaftresistenten Schicht befilmt ist, und
    ein weiterer Teil der NSAID-haltigen Pellets einen Kern umfassen, der den NSAID und mindestens einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff, umfasst, wobei der Kern mit einer für das NSAID retardiert durchlässigen Diffusionsmembran umhüllt ist,
    wobei:
    die pharmazeutische Zubereitung 5 mg bis 40 mg, vorzugsweise 10 mg bis 30 mg, insbesondere 10 mg, 15 mg oder 20 mg PPI, und 50 mg bis 150 mg, vorzugsweise 50 mg, 75 mg oder 150 mg, insbesondere 75 mg NSAID, enthält,
    der PPI als Omeprazol und das NASID als Diclofenac oder Diclofenac-Natrium vorliegt,
    und die mindestens eine basische Komponente Magnesiumcarbonat ist.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen, die sowohl PPI als auch NSAID umfassen, wobei der PPI schnell freisetzend ist und das NSAID teilweise schnell freisetzend und teilweise verzögernd freisetzend ist, weisen den Vorteil auf, dass (i) ein schneller Wirkungseintritt des NSAID erfolgt, (ii) der erforderliche Blutspiegel des NSAID über einen Zeitraum von mehreren Stunden aufrechterhalten wird und (iii) Nebenwirkungen des NSAID, die insbesondere bei Langzeitanwendung auftreten können, wie Magen- und Darmbeschwerden, die durch eine Hemmung der in der Magenschleimhaut vorkommenden COX-1 hervorgerufen werden können, durch die gleichzeitige Gabe eines PPI reduziert oder sogar ganz vermieden werden. Außerdem wird die Compliance gefördert, da nicht zwei oder gar drei unterschiedliche Medikamente eingenommen werden müssen. Dadurch wird zusätzlich die Anwendungssicherheit erhöht.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung und Charakterisierung des erfindungsgemäßen Verfahrens sowie dessen Verwendung zur Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen. Wenngleich diese Beispiele spezielle Ausführungsformen der Erfindung beschreiben, dienen diese nur zur Veranschaulichung der Erfindung und sollen nicht als die Erfindung in irgendeiner Weise einschränkend aufgefasst werden. Wie der Fachmann weiß, können zahlreiche Änderungen daran durchgeführt werden, ohne vom Schutzumfang der Erfindung, wie er durch die beigefügten Patentansprüche definiert wird, abzuweichen.
  • Beispiele
  • Es sei darauf hingewiesen, dass sich die %-Angaben, wenn nicht anders angegeben auf Gewichtsprozent (Gew.-%) beziehen.
  • Die Restfeuchte (Wassergehalt) der magensaftresistent oder retardierend befilmten Kerne (PPI-Pellets bzw. NSAID-Pellets) nach dem Trocknen wurde mittels Karl Fischer Titration gemäß dem Europäischen Arzneibuch, Version 6, (z. B. am Gerät Methrom KF Titrino 701) unter Verwendung von Hydranal-Reagenzien bestimmt.
  • Der Trocknungsverlust wurde mit einem Halogen-Feuchtemessgerät, z. B. Mettler Toledo HR73, bei 85°C über 10 min gemessen.
  • Beispiel 1: Titrationsversuche an Omeprazol-Pelletkernen mit verschiedenen Basenkomponenten
  • Zur Optimierung des Pelletkerns wurden wirkstofffreie Rezepturen bestehend aus Mannitol, Hydroxypropylcellulose und Natriumlaurylsulfat mit verschiedenen Basenkomponenten versetzt und anschließend mit 0,1 N HCl titriert. Hierbei kamen unterschiedliche Mengen an Na2HPO4, MgCO3 und Meglumine zum Einsatz.
  • Ziel der Untersuchungen war es, eine Base mit guter Pufferwirkung für den Pelletkern auszuwählen, um eine Degradation des Omeprazols beim Eindringen geringer Säuremengen während der Magenpassage (bzw. während der Magensaftresistenzprüfung) zu vermeiden. Weiterhin sollte nach Öffnen des magensaftresistenten Polymers ein leicht alkalischer pH-Wert vorliegen um eine mögliche Degradation des Wirkstoffs in vivo zu vermeiden.
  • Für Na2HPO4 wurde ein Bereich von 0,5–1,0 g untersucht. Auf höhere Mengen wurde verzichtet, da Na2HPO4 hygroskopische Eigenschaften hat, die sich nachteilig auf die Omeprazolstabilität auswirken können. Für MgCO3 (erhältlich z. B. von Merck KGaA, Darmstadt, Deutschland bzw. von Magnesia, Lüneburg, Deutschland) wurde ein Bereich von 1 g bis 10 g und für Meglumine (N-Methyl-D-Glucamin) von 1 g bis 5 g (jeweils bezogen auf 79 g Pelletkerne ohne Wirkstoff) untersucht.
  • Zu Vergleichszwecken wurde auch eine Rezeptur ohne Base im Pelletkern in die Versuchsserie einbezogen.
  • Die Ergebnisse, die in Tabellen 1a und 1b dargestellt sind, lassen sich wie folgt zusammenfassen:
    • – Die Rezeptur ohne Base zeigt keinerlei puffernde Wirkung; der pH-Wert nach Suspendieren in Wasser liegt nach ca. 15 min Rühren im leicht sauren Bereich (ca. pH 6,1).
    • – Die Zugabe von MgCO3 zur Hilfsstoffmischung bewirkt ein Ansteigen des pH-Wertes nach Suspendieren in Wasser auf ca. pH 9,5 bis 10. Während sich die pH-Werte der Rezepturen mit 1 g bis 10 g an MgCO3 in Wasser nur geringfügig unterscheiden, ist ein deutlicher Anstieg der Pufferwirkung bei höherer Basenmenge festzustellen. Es können deutlich höhere Säuremengen neutralisiert werden, bevor ein Abfallen des pH-Wertes eintritt.
    • – Die Zugabe von Na2HPO4 zur Hilfsstoffmischung bewirkt ebenfalls eine Alkalisierung der Suspension. Die Werte sind mit ca. pH 8,0–8,5 etwas tiefer als bei MgCO3, und auch die puffernde Wirkung ist deutlich schwächer ausgeprägt.
    • – Meglumine zeigt ein ähnliches Verhalten wie MgCO3 mit pH-Werten der wässrigen Suspension von ca. pH 10 und vergleichbarer puffernder Wirkung.
  • Figure 00180001
  • Figure 00190001
  • Beispiel 2. Omeprazol-Pelletausbeuten in Abhängigkeit der Prozessbedingungen/Produktionsmaßstab
  • Der Einfluss verschiedener Prozessparameter bei der Herstellung der Pelletkerne (Zugabemenge an Isopropanol (Granuliermittel), Granulierzeit, Mischergeschwindigkeit) auf die Pelletausbeute wurde im Produktionsmaßstab untersucht (gesamte Feststoffmenge in der Charge 300 kg).
  • Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:
    Charge Granuliermittelmenge (Isopropanol) (kg) Granulierzeit (min) Mischer (U/min) Ausbeute Pellets 700–1250 μm (kg)
    A 50–53 25–30 40 10–20
    B 50–53 17–19 40 50–60
    C 56–59 10–15 50 65–75
    D 56–59 10–15 60 80–90
    E 62–65 9–10 65 120–140
    F 62–65 5–8 70–80 170–200
  • Es zeigt sich, dass die Pelletausbeute im besonders wichtigen Bereich von 700 μm–1250 μm insbesondere durch Verkürzung der Granulierzeit auf kleiner als 20 Minuten (insbesondere auf kleiner oder gleich 8 Minuten), durch Erhöhung der Granuliermittelmenge sowie durch Erhöhung der Mischergeschwindigkeit bei der Granulierung auf größer oder gleich 50 U/min, insbesondere auf größer oder gleich 65 U/min, deutlich gesteigert werden kann.
  • Beispiel 3. Herstellungsbeispiele für Omeprazol-Pellets
  • Rezepturen mit unterschiedlichen Anteilen an Wirkstoff und Hilfsstoffen können nach dem beschriebenen Verfahren gefertigt werden. Die folgende Tabelle 2 gibt Rezepturbeispiele in Bezug auf die Zusammensetzung des Pelletkerns, der Schutzschicht und der magensaftresistenten Schicht. Die angegebenen Rezepturbeispiele beziehen sich auf Ansatzgrößen von 1 kg Pelletkernen. Tabelle 2. Rezepturbeispiele Omeprazol-Pellets
    Rezepturbeispiel 1 2 3 4 5
    Pelletkern
    Omeprazol 100 180 180 360 540
    Mannit 874 760 755 515 330
    Magnesiumcarbonat 20 50 50 100 100
    Hydroxypropylcellulose 1 5 5 5 10
    Natriumlaurylsulfat 5 5 10 20 20
    Zwischenschicht
    Hydroxypropylcellulose (6cP) 3,12 3,12 4,35 4,35 4,35
    Magnesiumcarbonat 4,87 4,87 --- --- ---
    Talkum 3,12 3,12 4,35 4,35 4,35
    Magensaftresistente Schicht
    Eudragit L30-D55 (Feststoff) 35,01 35,01 31,06 24,15 31,06
    NaOH zur pH-Einstellung auf pH 5,2 q. s. q. s. --- q. s. ---
    Talkum 7,00 7,00 12,42 9,66 12,42
    PEG 6000 3,50 3,50 --- 2,42 ---
    Triethylcitrat --- --- 3,11 --- 3,11
    Titandioxid 2,10 2,10 --- 2,10 ---
  • Die abgewogenen Komponenten des Pelletkerns werden in einen pharmazeutisch gebräuchlichen Schnellmischer überführt und gemischt. Isopropanol wird unter kontinuierlichem Mischen/Granulieren zu der Pulvermischung im Mischer gegeben bis sich Pellets mit der erforderlichen Qualität (Rundheit, Durchmesser ca. 1 mm) bilden. Die Mischzeit beträgt 1 bis 10 min, üblicherweise 5 bis 8 min, um eine geeignete Qualität und Ausbeute zu erreichen.
  • Die Isopropanol feuchten Pellets werden anschließend in einem Trockner bei einer Zulufttemperatur von ca. 50–70°C für ca. 30–60 min getrocknet bis ein Trocknungsverlust von kleiner 1 Gew.-%, bevorzugt kleiner 0,3 Gew.-% erhalten wird. Die Pellets mit dem gewünschten Durchmesser kleiner 2 mm, insbesondere diejenigen mit einem Durchmesser von 700 bis 1250 μm werden anschließend abgesiebt.
  • Die Pellets werden anschließend in der Wirbelschicht mit der wässrigen Suspension der Zwischenschicht (Herstellung nach üblichen pharmazeutischen Verfahren), und nach einer Zwischentrockenphase mit der wässrigen Suspension der magensaftresistenten Schicht (Herstellung nach üblichen pharmazeutischen Verfahren) unter geeigneten Prozessbedingungen lackiert (befilmt) und anschließend getrocknet, bis die Restfeuchte (Wassergehalt) kleiner oder gleich 1,5 Gew.-%, vorzugsweise kleiner oder gleich 1 Gew.-% ist.
  • Die magensaftresistent befilmten Pellets werden anschließend gesiebt und in Hartgelatinekapseln abgefüllt.
  • Beispiel 4. Freisetzung und Stabilität der Omeprazol-Pellets Pelletkerne
  • Die Auflösungsgeschwindigkeit des Omeprazols aus den reinen Pelletkernen wurde unter Verwendung einer Blattrührerapparatur nach dem Europäischen Arzneibuch Version 6, bei 100 U/min und 37°C, in Phosphatpuffer bei einer Lösungsmittelmenge von 900 mL und einem pH von 6,8 gemessen. Die Bestimmung des gelösten (oder freigesetzten) Omeprazols erfolgte unter Verwendung eines Freisetzungsmessgeräts der Fa. Distec (Premiere 5100 Dissolution System mit Agilent 8453 UV-online System) mit UV-online Absorptionsmessung bei 301 nm und Hintergrundkorrektur bei 345 nm unter Verwendung von Quarzküvetten mit. einer Schichtdicke von 5 mm bis 10 mm. Die Auflösungsgeschwindigkeit von Omeprazol für die Rezepturbeispiele 3 und 4 ist in 1 graphisch dargestellt.
  • Wie aus dieser Figur ersichtlich zerfallen die Pelletkerne schnell und setzen den Wirkstoff bei der Freisetzungsprüfung sehr schnell frei, d. h. innerhalb von 10 min werden über 95% des Omeprazols gelöst.
  • Um die Stabilität der Pelletkerne zu bestimmen wurden gemäß Rezepturbeispiel 3 hergestellte Pelletkerne unter Stressbedingungen eingelagert und anschließend die Auflösungsgeschwindigkeit von Omeprazol wie oben dargelegt untersucht.
  • Die folgenden Stressbedingungen wurden angewandt:
    Rzp 3 Rezepturbeispiel 3, unbehandelt
    W02/40 40°C, 75% Luftfeuchtigkeit, offenes Glasgefäß, 2 Wochen
    W02/60 60°C, geschlossenes Glasgefäß, 2 Wochen
    M01/25 25°C, 60% Luftfeuchtigkeit, offenes Glasgefäß, 1 Monat
    M01/40 40°C, 75% Luftfeuchtigkeit, offenes Glasgefäß, 1 Monat
    W02/40 PE 40°C, 75% Luftfeuchtigkeit, geschlossene PE-Flasche
    & Trockenmittel (Silicagel), 2 Wochen
    M03/25 25°C, 60% Luftfeuchtigkeit, offenes Glasgefäß, 3 Monate
  • Die Auflösungsgeschwindigkeiten ergeben sich aus Tabelle 3 und sind in 2 graphisch veranschaulicht. Tabelle 3. Auflösungsgeschwindigkeit Rezepturbeispiel 3.
    Freisetzung (%)
    Zeit (min) Rzp 3 W02/40 W02/60 M01/25 M01/40 M01/40 PE M03/25
    0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0
    2 84,6 82,5 84,4 81,7 77,1 81,5 82,0
    4 96,2 94,0 94,9 95,5 92,4 96,4 94,5
    6 98,5 96,3 97,0 98,5 96,0 98,9 97,1
    8 99,0 97,9 98,0 99,5 97,9 100,0 98,2
    10 99,1 99,0 99,0 100,0 98,0 100,3 98,7
    15 99,3 100,3 100,1 100,2 99,3 100,5 99,0
    20 99,2 100,8 100,7 100,4 100,0 100,5 98,9
    30 99,3 101,1 100,7 100,4 100,1 100,4 98,3
  • Wie aus diesen Untersuchungen ersichtlich besitzen die gemäß Rezepturbeispiel 3 hergestellten Pelletkerne eine ausgezeichnete Stabilität und setzen den Wirkstoff auch nach Einlagerung unter Stressbedingungen sehr schnell innerhalb von 10 min vollständig frei. Diese ausgezeichnete Stabilität könnte durch den chemischen Aufbau und die geringe Restfeuchte der Pelletkerne bedingt sein.
  • Vergleich
  • Um den Einfluss der in den Pelletkernen verwendeten Inhaltsstoffe auf die Stabilität der Pellets zu ermitteln wurden Vergleichsrezepturen gemäß dem Stand der Technik hergestellt. Die Zusammensetzung der Pelletkerne für das Vergleichsrezepturbeispiel V1 wurde gemäß europäischer Patentanmeldung EP-A-0 247 983 ausgewählt. Sie unterscheidet sich von den zuvor genannten Rezepturbeispielen 1 bis 5 insbesondere in der verwendeten Basenkomponente Dinatriumhydrogenphosphat anstelle von Magnesiumcarbonat. Die Pelletkerne gemäß Vergleichsrezepturbeispiel V1 wurden unter analogen Prozessbedingungen wie die Rezepturbeispiele 1 bis 5 mit einer Schutzschicht und einer magensaftresistenten Schicht befilmt. Die Zusammensetzung ist in der folgenden Tabelle 4 dargestellt. Das angegebene Rezepturbeispiel bezieht sich auf eine Ansatzgröße von 1 kg Pelletkerne. Tabelle 4. Vergleichsrezepturbeispiel Omeprazol-Pellets
    Rezepturbeispiel V1
    Pelletkern
    Omeprazol 100
    Mannit 790
    Laktose wasserfrei 40
    Cellulose mikrokristallin 20
    Dinatriumhydrogenphosphat Dihydrat 10
    Hydroxypropylcellulose 30
    Natriumlaurylsulfat 10
    Zwischenschicht
    Hydroxypropylcellulose (6cp) 4,35
    Talkum 4,35
    Magensaftresistente Schicht
    Eudragit L30-D55 (Feststoff) 24,15
    NaOH zur pH-Einstellung auf pH 5,2 q. s.
    Talkum 9,66
    PEG 6000 ---
    Triethylcitrat 2,42
    Titandioxid 2,10
  • Die Rezepturbeispiele 2 und 3 und die Vergleichsrezeptur V1 wurden in einer Pelletmenge entsprechend 20 mg Omeprazol in Hartgelatinekapseln abgefüllt und zu einer Stressstabilitätsuntersuchung über 2 Wochen eingelagert. Die Einlagerung erfolgte offen bei 40°C/75% relativer Feuchte sowie verschlossen in einer Glasflasche mit Schraubverschluss bei 60°C.
  • Die Pellets wurden anschließend hinsichtlich der Gesamtmenge der Verunreinigungen HPLC-analytisch im Vergleich zum Startwert untersucht. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 5 dargestellt. Tabelle 5. Stabilitätsuntersuchung von Omeprazol-Pellets im Vergleich
    Einlagerungsbedingung Gesamtmenge Verunreinigungen (Flächen %)
    Rezepturbeispiel 2 Rezepturbeispiel 3 Vergleichsbeispiel V1
    Start 0,10 0,10 0,06
    2 Wochen offen 40°C/75% r. F. 0,45 0,37 6,01
    2 Wochen verschlossen Glasflasche, 60°C 0,47 0,51 1,85
  • Wie aus dieser T belle ersichtlich sind die Rezepturbeispiele 2 und 3, die Magnesiumcarbonat enthalten, deutlich stabiler als Beispiel V1, in dem Natriumdihydrogenphosphat verwendet wurde.
  • Magensaftresistent lackierte (befilmte) Pellets Da Omeprazol in saurem Medium nicht stabil ist, wurden verschiedene Mengen an magensaftresistenter Schicht (Eudragit L30-D55) auf die Pelletkerne nach Rezepturbeispiel 3 aufgetragen und die Stabilität der beschichteten Kerne wie folgt untersucht.
  • Zur Ermittlung der Magensaftresistenz wurden mit unterschiedlichen Filmdicken befilmte (lackierte) Omprazol-haltige Kerne unter Verwendung einer Blattrührerapparatur nach dem Europäischen Arzneibuch Version 6, bei 100 U/min und 37°C, zwei Stunden einer Lösungsmittelmenge von 500 mL mit pH 1,2 (salzsaures Medium) bzw. pH 4,5 (Natriumacetatpuffer) ausgesetzt. Anschließend wurde das Freisetzungsmedium dekantiert, die Kerne isoliert und unter Anwendung einer hochdruckflüssigkeitschromatographischen Gehaltsbestimmung mit UV-Absorptionsmessung bei 280 nm die Menge intakten Omeprazols bestimmt. Das prozentuale Verhältnis zwischen dem Omeprazolgehalt nach zwei Stunden Freisetzungsprüfung und dem Omeprazolgehalt vor der Freisetzungsprüfung wird als Magensaftresistenz (%) bezeichnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 dargestellt. Tabelle 6. Stabilität von magensaftresistent beschichteten Omeprazol-Kernen
    MSR-Lackauftrag (%)* Magensaftresistenz (%)
    pH 1,2 pH 4,5
    10,0 < 50 < 50
    15,0 72 < 50
    20,0 97 91
    25,0 96 93
    27,5 97 97
    30,0 100 100
    * MSR-Lackauftrag (%): Massenanteil magensaftresistenter Schicht (Lack) an Gesamtmasse (Kern, Zwischenschicht und magensaftresistente Schicht)
  • Es zeigt sich, dass zum Erzielen der gewünschten Magensaftresistenz ein Auftrag von 20% oder mehr, bevorzugt 25% oder mehr magensaftresistenter Lackschicht erforderlich ist, um auch eine entsprechende Magensaftresistenz zu erzielen.
  • Schichtdicken von mindestens 20% setzen so gut wie keinen Wirkstoff frei und schützen den Wirkstoff vor dem chemischen Angriff des sauren Mediums.
  • Anschließenden wurde der pH des Auflösungsmediums durch Zugabe von 400 ml entsprechend konzentrierter Phosphatpufferlösung, auf pH 6,8 (der das neutrale pH Milieu des Darms widerspiegelt) verändert. Wie aus 3a und 3b ersichtlich, wird der Wirkstoff bei pH 6,8 bei einem Lackauftrag von mindestens 25% innerhalb von 10 min zu über 80% und innerhalb von 20 min zu über 90% freigesetzt. Der pH-Wert während der Magensaftresistenzprüfung hat lediglich einen geringen Einfluss auf die Auflösungsgeschwindigkeit.
  • Beispiel 5. Herstellungsbeispiele für Diclofenac-Pellets
  • Die folgende Tabelle 7 gibt Rezepturbeispiele in Bezug auf die Zusammensetzung von Diclofenac-haltigen Pelletkernen mit einer magensaftresistenten bzw. retardierenden Schicht. Die angegebenen Rezepturbeispiele beziehen sich auf Ansatzgrößen von 1 kg Pelletkernen. Tabelle 7. Rezepturbeispiele für Diclofenac-Pellets
    Rezepturbeispiel 6 7
    Pelletkern
    Diclofenac-Natrium 500 500
    Microcrystalline Cellulose 440 440
    Polyvinylpyrrolidone 40 40
    Siliziumdioxid hochdispers 20 20
    Magensaftresistente Schicht
    Eudragit L30-D55 (Feststoff) 200 ---
    NaOH zur pH-Einstellung auf pH 5,2 q. s. ---
    Propylenglykol 20 ---
    Talkum 100 ---
    Retardierende Schicht
    Eudragit RS100 --- 40
    Eudragit RL100 --- 8,0
    Triethylcitrat --- 4,8
    Talkum --- 36
  • Die abgewogenen Komponenten des Pelletkerns werden in einen pharmazeutisch gebräuchlichen Schnellmischer überführt und gemischt. Isopropanol wird unter kontinuierlichem Mischen/Granulieren zu der Pulvermischung im Mischer gegeben bis sich Pellets mit der erforderlichen Qualität (Rundheit, Durchmesser ca. 1 mm) bilden. Die Mischzeit beträgt 1 bis 10 min, üblicherweise 5 bis 8 min, um eine geeignete Qualität und Ausbeute zu erreichen.
  • Die Isopropanol feuchten Pellets werden anschließend in einem Trockner bei einer Zulufttemperatur von ca. 50–70°C für ca. 30–60 min getrocknet bis ein Trocknungsverlust kleiner 2 Gew.-%, noch besser kleiner 1,0 Gew.-% erhalten wird. Die Pellets mit dem gewünschten Durchmesser kleiner 2 mm, insbesondere diejenigen mit einem Durchmesser von 700 bis 1250 μm werden anschließend abgesiebt.
  • Für die magensaftresistente Lackierung werden die Pellets anschließend in der Wirbelschicht mit der wässrigen Suspension des magensaftresistenten Polymers, in der Propylenglykol gelöst und Talkum suspendiert wird (Herstellung nach üblichen pharmazeutischen Verfahren), unter den oben beschriebenen Prozessbedingungen lackiert (befilmt) und anschließend getrocknet, bis die Restfeuchte (Wassergehalt) kleiner oder gleich 4,0 Gew.-%, vorzugsweise kleiner oder gleich 3,0 Gew.-%, besonders bevorzugt kleiner oder gleich 2,5 Gew.-% ist.
  • Für die retardierende Lackierung werden die Pellets in der Wirbelschicht mit einer organischen Lösung (Isopropanol/Aceton) der Retardpolymere, in der Triethylcitrat gelöst und Talkum suspendiert wird (Herstellung nach üblichen pharmazeutischen Verfahren), unter oben beschriebenen Prozessbedingungen lackiert (befilmt) und anschließend getrocknet, bis die Restfeuchte (Wassergehalt) kleiner oder gleich 2 Gew.-%, vorzugsweise kleiner oder gleich 1,5 Gew.-%, besonders bevorzugt kleiner oder gleich 1,0 Gew.-% ist.
  • Die befilmten Pellets werden anschließend gesiebt, gemischt und in Hartgelatinekapseln abgefüllt.
  • Beispiel 6. Freisetzung der Diclofenac-Pellets
  • Freisetzungskurven Diclofenac-Pellets
  • Die Auflösungsgeschwindigkeiten der Diclofenac-Pellets der Rezepturbeispiele 6 und 7 und einer Mischung davon wurde bei verschiedenen pH-Werten untersucht. Hierzu wurden magensaftresistent befilmte Pellets enthaltend 25 mg Diclofenac-Natrium, retardierend lackierte Pellets enthaltend 50 mg Diclofenac-Natrium, sowie eine Mischung aus magensaftresistent lackierten Pellets enthaltend 25 mg Diclofenac-Natrium und retardierend lackierten Pellets enthaltend 50 mg Diclofenac-Natrium untersucht.
  • Es wurde eine Drehkörbchenapparatur nach dem Europäischen Arzneibuch Version 6 mit einer Lösungsmittelmenge von 1000 ml bei 100 U/min und 37°C verwendet. Nach 2 Stunden Freisetzungsprüfung unter Verwendung von salzsaurem Medium (pH 1,2) erfolgte ein Wechsel des Freisetzungsmediums zu Phosphatpuffer (pH 6,8) und die Auflösungsgeschwindigkeit wurde bis zu weitere 6 Stunden untersucht. Die Bestimmung des gelösten Diclofenac erfolgte mit UV-Absorptionsmessung bei 281.
  • Die Auflösungsgeschwindigkeiten ergeben sich aus Tabelle 8, Tabelle 9 und Tabelle 10 und sind in 4, 5 bzw. 6 graphisch veranschaulicht. Tabelle 8. Auflösungsgeschwindigkeiten von Rezepturbeispiel 6
    pH 1,2 pH 1,2 pH 6,8 pH 6,8 pH 6,8
    Zeit (min) 0 120 130 140 165
    Freisetzung (%) 0 2 69 88 100
    Tabelle 9. Auflösungsgeschwindigkeiten von Rezepturbeispiel 7
    pH 1,2 pH 1,2 pH 6,8 pH 6,8 pH 6,8
    Zeit (min) 0 120 180 240 480
    Freisetzung (%) 0 2 35 50 85
    Tabelle 10. Auflösungsgeschwindigkeiten einer Mischung aus Rezepturbeispielen 6 und 7
    pH 1,2 pH 1,2 pH 6,8 pH 6,8 pH 6,8
    Zeit (min) 0 120 180 240 480
    Freisetzung (%) 0 2 57 67 90
  • Pharmakologische Bedeutung des Freisetzungsprofils
  • Aus den Freisetzungskurven kann man folgende Informationen ableiten:
    • – Bei pH 1,2 erfolgt nahezu keine Freisetzung des Diclofenac-Natrium
    • – Nach pH-Wechsel auf pH 6,8 erfolgt aus den magensaftresistent umhüllten Pellets die vollständige Freisetzung des Diclofenac innerhalb von 45 min
    • – Nach pH-Wechsel auf pH 6,8 erfolgt aus den verzögert umhüllten Pellets die Freisetzung kontinuierlich über einen Zeitraum von mehr als 6 Stunden
    • – Nach pH-Wechsel auf pH 6,8 zeigt die Pelletmischung eine Addition oben genannter Diclofenac-Natrium Freisetzungen mit dem Vorteil der schnellen Freisetzung des magensaftresistenten Anteils (initiale Dosis) und der langsamen Freisetzung des retardierten Anteils (kontinuierliche Dosis) über einen Zeitraum von 6 Stunden oder mehr.
  • Hierdurch wird in-vivo ein schneller Wirkungseintritt (über die Initialdosis des magensaftresistenten Anteils) und ein Aufrechterhalten geeigneter Blutspiegel über einen längeren Zeitraum (über den retardierten Anteil) gewährleistet, was pharmakologisch besonders vorteilhaft insbesondere zur Behandlung rheumatoider Beschwerden ist.
  • Beispiel 7. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend eine Kombination aus Omeprazol- und Diclofenac-Pellets
  • Eine Hartgelatinekapsel wurde mit erfindungsgemäßen magensaftresistent befilmten Omeprazol-Pellets (enthaltend insgesamt 20 mg Omeprazol), magensaftresistent befilmten Diclofenac-Natrium Pellets (enthaltend insgesamt 25 mg Diclofenac-Natrium) und mit retardierend freisetzenden Diclofenac-Natrium Pellets (enthaltend insgesamt 50 mg Diclofenac-Natrium) befüllt zum Erhalt einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine Kombination beider Wirkstoffe enthält. Die magensaftresistent befilmten Omeprazol-Pellets wurden gemäß Beispiel 3 (Rezepturbeispiel 3) hergestellt. Die magensaftresistent befilmten und die retardiert freisetzenden Diclofenac-Natrium Pellets wurden gemäß Beispiel 5 (Rezepturbeispiele 6 bzw. 7) hergestellt.
  • Anschließend wurde die Freisetzung der Wirkstoffe bei verschiedenen pH-Werten untersucht. Es wurde eine Drehkörbchenapparatur nach dem Europäischen Arzneibuch Version 6 mit einer Lösungsmittelmenge von 900 ml bei 100 U/min und 37°C verwendet. Nach 2 Stunden Freisetzungsprüfung unter Verwendung von salzsaurem Medium (pH 1,2) erfolgte ein Wechsel des Freisetzungsmediums zu Phosphatpuffer (pH 6,8) und die Auflösungsgeschwindigkeit wurde über weitere 6 Stunden verfolgt. Die Bestimmung der beiden Wirkstoffe erfolgte nach hochdruckflüssigkeitschromatographischer Trennung mittels UV-Absorptionsmessung bei 280 nm. Die Bestimmung des nach 2 Stunden freigesetzten Omeprazols erfolgte indirekt über die Bestimmung des Omeprazolrestgehalts der isolierten Pellets in einer parallel durchgeführten Magensaftresistenzprüfung unter Verwendung identischer Versuchsbedingungen (pH 1,2 über 2 Stunden). Die Auflösungsgeschwindigkeiten sind in Tabelle 11 angegeben und in 7 graphisch veranschaulicht. Tabelle 11. Auflösungsgeschwindigkeit Kombinationszubereitung
    pH 1,2 pH 1,2 pH 6,8 pH 6,8 pH 6,8
    Zeit (min) 0 120 165 240 480
    Freisetzung Omeprazol (%) 0 1* 90 nicht bestimmt nicht bestimmt
    Freisetzung Diclofenac (%) 0 2 57 74 89
    * Angabe bezogen auf den Omeprazolrestgehalts bei der Magensaftresistenzprüfung bei gleichen Versuchsbedingungen (pH 1,2 über 2 Stunden)
  • Beispiel 8. Magensaftresistent befilmte Pellets enthaltend eine Kombination aus Omeprazol und Diclofenac
  • Gemäß der in Beispiel 3 genannten Herstellungsweise können auch magensaftresistent befilmte Pellets, die eine Kombination aus Omeprazol und Diclofenac-Natrium mit unterschiedlichen Mengenanteilen enthalten, hergestellt werden. Die folgende Tabelle 12 gibt Rezepturbeispiele in Bezug auf die Zusammensetzung des Pelletkerns, der Schutzschicht und der magensaftresistenten Schicht. Die angegebenen Rezepturbeispiele beziehen sich auf Ansatzgrößen von 1 kg Pelletkernen. Tabelle 12. Rezepturbeispiele von magensaftresistent befilmten Pellets, die Omeprazol und Diclofenac enthalten
    Rezepturbeispiel 8 9 10
    Pelletkern
    Omeprazol 250 180 90
    Diclofenac-Natrium 250 225 270
    Mannit 430 520 560
    Magnesiumcarbonat 50 50 50
    Hydroxypropylcellulose 10 15 25
    Natriumlaurylsulfat 10 10 5
    Zwischenschicht
    Hydroxypropylcellulose (6cP) 4,35 4,35 3,12
    Magnesiumcarbonat --- --- 4,87
    Talkum 4,35 4,35 3,12
    Magensaftresistente Schicht
    Eudragit L30-D55 (Feststoff) 31,06 31,06 35,01
    NaOH zur pH-Einstellung auf pH 5,2 --- --- q. s.
    Talkum 12,42 12,42 7,00
    PEG 6000 --- --- 3,50
    Triethylcitrat 3,11 3,11 ---
    Titandioxid --- --- 2,10
  • Die nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhaltenen magensaftresistent befilmten Pellets werden gesiebt und in Hartgelatinekapseln abgefüllt. Anschließend werden magensaftresistent befilmte Pellets in einer Dosierung von 20 mg Omeprazol und 25 mg Diclofenac-Natrium, sowie in einer Dosierung von 10 mg Omeprazol und 25 mg Diclofenac-Natrium in die Hartgelatinekapseln gefüllt.
  • Die Freisetzung der Wirkstoffe aus den Darreichungsformen gemäß Rezepturbeispielen 9 und 10 wurde bei verschiedenen pH-Werten untersucht, analog zur Vorgehensweise wie sie in Beispiel 7 beschrieben ist (Drehkörbchenapparatur, 900 ml, 100 U/min, 37°C).
  • Nach 2 Stunden Freisetzungsprüfung erfolgte Mediumwechsel von pH 1,2 nach pH 6,8 und die Fortsetzung der Messung der Auflösungsgeschwindigkeit über weitere 45 Minuten. Die analytische Bestimmung der beiden Wirkstoffe erfolgte wie in Beispiel 7 beschrieben.
  • Die Auflösungsgeschwindigkeiten sind in Tabelle 13 und Tabelle 14 angegeben und in 8 bzw. 9 graphisch veranschaulicht. Tabelle 13. Auflösungsgeschwindigkeit einer Kombinationszubereitung umfassend 20 mg Omeprazol und 25 mg Diclofenac-Natrium
    pH 1,2 pH 1,2 pH 6,8 pH 6,8 pH 6,8
    Zeit (min) 0 120 135 150 165
    Freisetzung Omeprazol (%) 0 1* 91 98 97
    Freisetzung Diclofenac (%) 0 2 85 96 97
    * Angabe bezogen auf den Omeprazolrestgehalt bei der Magensaftresistenzprüfung bei gleichen Versuchsbedingungen (pH 1,2 über 2 Stunden) Tabelle 14. Auflösungsgeschwindigkeit einer Kombinationszubereitung umfassend 10 mg Omeprazol und 25 mg Diclofenac-Natrium
    pH 1,2 pH 1,2 pH 6,8 pH 6,8 pH 6,8
    Zeit (min) 0 120 135 150 165
    Freisetzung Omeprazol (%) 0 2* 93 97 97
    Freisetzung Diclofenac (%) 0 2 82 91 92
    * Angabe bezogen auf den Omeprazolrestgehalts bei der Magensaftresistenzprüfung bei gleichen Versuchsbedingungen (pH 1,2 über 2 Stunden)
  • Die Freisetzung der beiden Wirkstoffe erfolgte nach dem pH-Wechsel sehr schnell und vollständig.
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
  • Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
  • Zitierte Patentliteratur
    • EP 0247983 A [0067]
  • Zitierte Nicht-Patentliteratur
    • Pilbrandt A. and Cederberg C. Scandinavian Journal of Gastroenterology, 1985, Suppl. 108 [0003]
    • K. H. Bauer, et al., Coated Pharmaceutical Dosage Forms CRC Press, 1998, Seite 133 f. [0006]

Claims (18)

  1. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung, die einen PPI (Protonenpumpeninhibitor) in Form von sphärischen Granulaten (Pellets) enthält, umfassend die folgenden Schritte: a) Granulieren des PPI, mindestens einer basischen Komponente, mindestens eines pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffes, und mindestens eines Alkohols, vorzugsweise von Ethanol und/oder Isopropanol, insbesondere von Isopropanol, unter Verwendung eines Schnellmischers, zum Erhalt von PPI-haltigen Kernen, b) Trocknen der Kerne, c) Überziehen der getrockneten Kerne mit einer inerten Zwischenschicht, d) Befilmen der überzogenen Kerne mit einer magensaftresistenten Schicht, und e) Trocknen der magensaftresistent befilmten Kerne auf eine Restfeuchte von kleiner oder gleich 1,5 Gew.-%, vorzugsweise kleiner oder gleich 1 Gew.-%, zum Erhalt von PPI-Pellets, wobei die Rührflügelgeschwindigkeit des Schnellmischers größer oder gleich 50 U/min ist, vorzugsweise größer oder gleich 65 U/min ist, noch bevorzugter im Bereich von 70 bis 140 U/min liegt, und die Granulierzeit vorzugsweise kleiner als 20 Minuten, noch bevorzugter kleiner oder gleich 10 Minuten, besonders bevorzugt kleiner oder gleich 8 Minuten und am bevorzugtesten 5 bis 8 Minuten ist.
  2. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei der PPI ausgewählt ist aus Omeprazol, Esomeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol und Rabeprazol, vorzugsweise aus Omeprazol.
  3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei die pharmazeutische Zubereitung weiterhin ein NSAID (nichtsteroidales Antirheumatikum) in Form von Pellets enthält, wobei ein Teil des NSAID (i) in Form eines Salzes, beispielsweise als Natrium-Salz, zusammen mit dem PPI gemäß Schritten (a) bis (e) granuliert, getrocknet, überzogen, befilmt und erneut getrocknet wird und/oder (ii) in freier Form oder in Form eines Salzes, beispielsweise als Natrium-Salz, getrennt von dem PPI zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff und mindestens einem Alkohol, vorzugsweise von Ethanol und/oder Isopropanol, insbesondere von Isopropanol, unter Verwendung eines Schnellmischers, zum Erhalt von NSAID-haltigen Kernen granuliert, die Kerne getrocknet, mit einer magensaftresistenten Schicht befilmt und die magensaftresistent befilmten Kerne auf eine Restfeuchte von kleiner oder gleich 4,0 Gew.-% vorzugsweise von kleiner oder gleich 3,0 Gew.-% besonders bevorzugt von kleiner oder gleich 2,5 Gew.-% getrocknet werden, zum Erhalt von magensaftresistent befilmten NSAID-Pellets, und Mischen der magensaftresistent befilmten NSAID-Pellets mit den PPI-Pellets, wobei die Rührflügelgeschwindigkeit des Schnellmischers größer oder gleich 50 U/min ist, vorzugsweise größer oder gleich 65 U/min, noch bevorzugter im Bereich von 70 bis 140 U/min liegt, und die Granulierzeit vorzugsweise kleiner als 20 Minuten, noch bevorzugter kleiner oder gleich 10 Minuten, besonders bevorzugt kleiner oder gleich 8 Minuten und am bevorzugtesten 5 bis 8 Minuten ist.
  4. Verfahren gemäß Anspruch 3, wobei ein weiterer Teil des NSAID zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff zu NSAID-haltigen Kernen verarbeitet und diese mit einer für das NSAID retardiert durchlässigen Diffusionsmembran umhüllt werden, zum Erhalt retardiert freisetzender NSAID-Pellets, wobei die retardiert freisetzenden NSAID-Pellets gegebenenfalls auf eine Restfeuchte von kleiner oder gleich 2 Gew.-%, vorzugsweise von kleiner oder gleich 1,5 Gew.-%, besonders bevorzugt von kleiner oder gleich 1,0 Gew.-% getrocknet werden, und Vermischen der retardiert freisetzenden NSAID-Pellets mit den PPI-Pellets und gegebenenfalls den magensaftresistent befilmten NSAID-Pellets.
  5. Verfahren gemäß Anspruch 3 oder 4, wobei das NSAID ausgewählt ist aus Diclofenac, Ibuprofen, Ketoprofen, Naproxen, Indometacin, Piroxicam, Meloxicam, Acetylsalicylsäure, Celecoxib, Parecoxib und Etoricoxib, vorzugsweise aus Diclofenac.
  6. Verfahren gemäß Anspruch 4 oder 5, wobei das Stoffmengenverhältnis von NSAID in magensaftresistent befilmten Pellets zu NSAID in retardiert freisetzenden Pellets 0,1:1 bis 1:1, vorzugsweise 0,5:1 bis 1:1 beträgt.
  7. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die PPI-Pellets nach der Herstellung einen Wassergehalt von kleiner oder gleich 1,0 Gew.-%, vorzugsweise von kleiner oder gleich 0,5 Gew.-% aufweisen.
  8. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die mindestens eine basische Komponente unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: Magnesiumcarbonat, Magnesiumoxid, Magnesiumhydroxid, Aluminiumcarbonat, Aluminiumhydroxid, Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Calciumcitrat, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Natriumphosphat, Natriumcitrat, Kaliumcarbonat, Kaliumphosphat und Kaliumcitrat, vorzugsweise Magnesiumcarbonat.
  9. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei der mindestens eine Hilfsstoff unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: Mannitol, Sorbitol, Isomalt, hochdisperses Siliziumdioxid, Mikrokristalline Cellulose, Dextrin, Maltodextrin, Maisstärke, Saccharose, Lactose und Natriumlaurylsulfat, vorzugsweise aus Mannitol und Natriumlaurylsulfat.
  10. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei die inerte Zwischenschicht umfasst oder unabhängig ausgewählt ist aus Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol und Mischungen davon, insbesondere Hydroxypropylmethylcellulose.
  11. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei die magensaftresistente Schicht unabhängig ausgewählt ist aus: Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer, Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer, Polyvinylacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatphthalat, Celluloseacetatphthalat, und Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, insbesondere Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer.
  12. Pharmazeutische Zubereitung erhältlich durch ein Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei die Pellets vorzugsweise in einer Gelatinekapsel, insbesondere einer Hartgelatinekapsel eingeschlossen sind.
  13. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 12, wobei die magensaftresistent beschichteten Pellets eine Auflösungsgeschwindigkeit besitzen, die beim Messen in vitro in einer Drehkörbchen- bzw. Blattrührerapparatur nach dem Europäischen Arzneibuch Version 6 in Phosphatpuffer bei einer Lösungsmittelmenge von 900 ml bei 100 U/min und 37°C im wesentlichen dem folgenden Auflösungsmuster entspricht: (i) nach 2 h Messzeit bei pH 1,2 sind 10% oder weniger, vorzugsweise 5% oder weniger des gesamten PPI gelöst, und (ii) nach 2 h Messzeit bei pH 1,2 und nach 10 min Messzeit bei pH 6,8 sind 80% oder mehr, vorzugsweise 90% oder mehr des gesamten PPI gelöst.
  14. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 12 oder 13, wobei die magensaftresistent befilmten Pellets eine Auflösungsgeschwindigkeit besitzen, die beim Messen in vitro in einer Drehkörbchen- bzw. Blattrührerapparatur nach dem Europäischen Arzneibuch Version 6 in Salzsäure bzw. Phosphatpuffer bei einer Lösungsmittelmenge von 900 ml bei 100 U/min und 37°C im wesentlichen dem folgenden Auflösungsmuster entspricht: (i) nach 2 h Messzeit bei pH 1,2 sind 10% oder weniger, vorzugsweise 5% oder weniger des NSAID gelöst, und (ii) nach 1 h Messzeit bei pH 6,8 sind 80% oder mehr des NSAID gelöst.
  15. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 12, 13 oder 14, die beim Messen in vitro in einer Drehkörbchen- bzw. Blattrührerapparatur nach dem Europäischen Arzneibuch Version 6 in Salzsäure bzw. Phosphatpuffer bei einer Lösungsmittelmenge von 900 ml bei 100 U/min und 37°C die im wesentlichen folgende Auflösungsgeschwindigkeit aufweist: (i) nach 2 h Messzeit bei pH 1,2 sind 10% oder weniger, vorzugsweise 5% oder weniger des gesamten PPI und 10% oder weniger, vorzugsweise 5% oder weniger des gesamten NSAID gelöst, (ii) nach 10 min Messzeit bei pH 6,8 sind 80% oder mehr, vorzugsweise 90% oder mehr des gesamten PPI gelöst, und (iii) nach 1 h Messzeit bei pH 6,8 sind 40 bis 70% des gesamten NSAID gelöst, und über einen Zeitraum von weiteren 5 h Messzeit bei pH 6,8 werden weitere 2,5 bis 10% des gesamten NSAID pro h gelöst.
  16. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 12, 13, 14 oder 15, wobei die mindestens eine basische Komponente unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: Magnesiumcarbonat, Magnesiumoxid, Magnesiumhydroxid, Calciumcarbonat, Calciumphosphat und Calciumcitrat, vorzugsweise Magnesiumcarbonat.
  17. Pharmazeutische Zubereitung umfassend PPI-haltige und NSAID-haltige Pellets, wobei: die PPI-haltigen Pellets einen Kern umfassen, der den PPI, mindestens einer basischen Komponente und mindestens einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff, umfasst, wobei der Kern mit einer inerten Zwischenschicht überzogen und mit einer magensaftresistenten Schicht befilmt ist, und ein Teil der NSAID-haltigen Pellets einen Kern umfassen, der den NSAID und mindestens einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff, umfasst, wobei der Kern mit einer magensaftresistenten Schicht befilmt ist, und ein weiterer Teil der NSAID-haltigen Pellets einen Kern umfassen, der den NSAID und mindestens einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff, umfasst, wobei der Kern mit einer für das NSAID retardiert durchlässigen Diffusionsmembran umhüllt ist, wobei: das NASID in freier Form oder in Form eines Salzes, beispielsweise als Natrium-Salz, vorliegt, die pharmazeutische Zubereitung 5 mg bis 40 mg, vorzugsweise 10 mg bis 30 mg, insbesondere 10 mg, 15 mg, 20 mg oder 30 mg PPI, und 50 mg bis 150 mg, vorzugsweise 50 mg, 75 mg oder 150 mg, insbesondere 75 mg NSAID, enthält, der PPI ausgewählt ist aus Omeprazol, Esomeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol und Rabeprazol, vorzugsweise aus Omeprazol, das NSAID ausgewählt ist aus Diclofenac, Ibuprofen, Ketoprofen, Naproxen, Indometacin, Piroxicam, Meloxicam, Acetylsalicylsäure, Celecoxib, Parecoxib und Etoricoxib, vorzugsweise aus Diclofenac, und die mindestens eine basische Komponente unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: Magnesiumcarbonat, Magnesiumoxid, Magnesiumhydroxid, Aluminiumcarbonat, Aluminiumhydroxid, Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Calciumcitrat, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Natriumphosphat, Natriumcitrat, Kaliumcarbonat, Kaliumphosphat und Kaliumcitrat, und vorzugsweise Magnesiumcarbonat ist.
  18. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 12, 13, 14, 15, 16 oder 17, zur Behandlung von Schmerzen und Entzündungen, insbesondere bei Rheuma, Prellungen, Zerrungen und Arthrose, vorzugsweise bei Rheuma.
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