DE102010043318A1 - Calcium carbonate-containing composition - Google Patents

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Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung einer oralen festen Dosierungsform zur Prävention oder Behandlung von Zivilisationskrankheiten wie etwa Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Krebserkrankungen, Bluthochdruck, Diabetes, Osteoporose, chronisches Nierenversagen und zur Abwendung eines im Rahmen anderer Erkrankungen möglichen akuten Nierenversagens, wobei die Zusammensetzung als Wirkstoff 10–50 Gew.-% Calciumcarbonat enthält und zur Verabreichung in einer Dosierung vorgesehen ist, die ausreicht, um den pH-Wert des Urins auf ≥ pH 7,0 einzustellen.The invention relates to the use of an oral solid dosage form for the prevention or treatment of lifestyle diseases such as cardiovascular diseases, cancer, hypertension, diabetes, osteoporosis, chronic kidney failure and for preventing acute kidney failure which is possible in the context of other diseases, the composition being the active ingredient Contains 10-50 wt .-% calcium carbonate and is intended for administration in a dosage sufficient to adjust the pH of the urine to ≥ pH 7.0.

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung einer oralen festen Dosierungsform zur Prävention oder Behandlung von Zivilisationskrankheiten wie etwa Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Krebserkrankungen, Bluthochdruck, Diabetes, Osteoporose, chronisches Nierenversagen und zur Abwendung eines im Rahmen anderer Erkrankungen möglichen akuten Nierenversagens, wobei die Zusammensetzung als Wirkstoff 10–50 Gew.-% Calciumcarbonat enthält und zur Verabreichung in einer Dosierung vorgesehen ist, die ausreicht, um den pH-Wert des Urins auf ≥ pH 7,0 einzustellen.The invention relates to the use of an oral solid dosage form for the prevention or treatment of civilization diseases such as cardiovascular diseases, cancers, hypertension, diabetes, osteoporosis, chronic renal failure and to avert a possible acute renal failure in the context of other diseases, wherein the composition as active ingredient Contains 10-50 wt .-% calcium carbonate and is intended for administration in a dosage which is sufficient to adjust the pH of the urine to ≥ pH 7.0.

Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Krebserkrankungen, Bluthochdruck, Diabetes, Osteoporose und chronisches Nierenversagen sind Zivilisations- bzw. Volkskrankheiten, von denen eine große Zahl der Bevölkerung betroffen ist.Cardiovascular diseases, cancers, high blood pressure, diabetes, osteoporosis and chronic kidney failure are civilizational diseases that affect large numbers of people.

Häufig hängt das Entstehen dieser Krankheiten auch mit einer gesundheitsschädlichen Lebensweise, wie z. B. Überernährung und Bewegungsmangel, die zur Störung des Säure-Basen-Haushalts führen, zusammen. Der volkswirtschaftliche Schaden, der durch diese Volkskrankheiten entsteht, ist beträchtlich.Often the emergence of these diseases also depends on a harmful lifestyle, such. As overeating and lack of exercise, which lead to the disturbance of the acid-base balance together. The economic damage caused by these widespread diseases is considerable.

Normalerweise wird das Säure-Basen-Gleichgewicht im Organismus dadurch konstant gehalten, dass die täglich im Stoffwechsel entstehenden Säuren (ca. 50 mmol/Tag) über die Lungen abgeatmet oder von den Nieren über den Urin ausgeschieden werden. Gleichzeitig wird die Konzentration von Hydrogencarbonat (auch bekannt als Bicarbonat) im Blut durch Rückresorption von Hydrogencarbonat aus dem Primärharn und durch Neusynthese auf dem physiologischen Niveau von 25 mmol/l konstant gehalten. Solange die Bicarbonatkonzentration im Blutplasma unter der sogenannten Nierenschwelle von 26–28 mmol/l liegt, wird die gesamte Menge an Bicarbonationen (HCO3 –) resorbiert. Erst durch eine Erhöhung des HCO3 –-Spiegels im Blut und anderen Körperkompartimenten auf einen Wert, der leicht über der Nierenschwelle liegt, erfolgt eine Ausscheidung überschüssigen Hydrogencarbonats aus dem Blut über die Nieren in den Urin.Normally, the acid-base balance in the organism is kept constant by exhaling the daily metabolic acids (about 50 mmol / day) via the lungs or excreted by the kidneys via the urine. At the same time, the concentration of bicarbonate (also known as bicarbonate) in the blood is kept constant by reabsorption of bicarbonate from the primary urine and by new synthesis at the physiological level of 25 mmol / l. As long as the bicarbonate concentration in the blood plasma is below the so-called renal threshold of 26-28 mmol / l, the entire amount of bicarbonate ion (HCO 3 - ) is absorbed. Only by increasing the HCO 3 - -Spiegels in blood and other body compartments to a value which is slightly above the renal threshold, an excess bicarbonate excretion takes place from the blood by the kidney into the urine.

Probleme mit dem Säure-Basen-Haushalt treten vor allem bei Patienten mit Nierenerkrankungen auf, d. h. es kommt zur Übersäuerung (Azidose). Die erkrankte Niere kann weder die anfallenden Stoffwechselsäuren im notwendigen Maße ausscheiden, noch kann sie dem Organismus ausreichend Hydrogencarbonat zurückgewinnen.Problems with the acid-base balance occur especially in patients with kidney disease, d. H. it comes to hyperacidity (acidosis). The diseased kidney can excrete neither the resulting metabolic acids in the necessary extent, nor it can recover enough of the organism bicarbonate.

Der natürliche, physiologische Alterungsprozess verursacht jedoch auch beim Gesunden früher oder später eine Azidose. In der Medizin kann der altersbedingte Leistungsverlust der Nieren mit der so genannten Cockcroft-Formel genau berechnet werden. So nimmt nach dem 25. Lebensjahr die Leistung der Nieren kontinuierlich ab und beträgt zwischen dem 60. und dem 70. Lebensjahr nur noch etwa 50%. Zwar wäre durch eine überwiegend vegetarische Nahrung eine Alkalisierung des Organismus u. a. durch Citrate, die im Körper zu Hydrogencarbonat (ca. 60 mmol/Tag) verstoffwechselt werden, möglich. Ein Nachteil dieser vegetarischen Ernährung zur Prävention und Behandlung der Azidose können jedoch Eiweiß- und/oder andere Mangelerscheinungen sein, die beispielsweise bei Reisbauern in China und Indien auftreten.However, the natural, physiological aging process sooner or later causes acidosis in healthy people. In medicine, the age-related loss of kidney performance can be accurately calculated using the so-called Cockcroft formula. Thus, after the age of 25, the performance of the kidneys decreases continuously and is between the 60th and the 70th year only about 50%. Although it would be by a predominantly vegetarian food alkalization of the organism u. a. by citrates, which are metabolized in the body to bicarbonate (about 60 mmol / day), possible. However, a disadvantage of this vegetarian diet for the prevention and treatment of acidosis may be protein and / or other deficiency symptoms that occur, for example, in rice farmers in China and India.

Ursächlich und entscheidend für das Bestehen einer chronischen Azidose in einem überwiegenden Teil der modernen Zivilisationsbevölkerung ist, dass die o. g. modernen Lebensgewohnheiten einschließlich der Ernährung die Leistungsfähigkeit der Nieren als Ausscheidungs- und als Regulationsorgan des Säure-Basen-Haushaltes überfordern. Die bestehende evolutionsedingte anatomische Struktur und Funktion der Nieren befähigt diese allenfalls, die Stoffwechselanforderungen zu erfüllen, wie sie durch die Umwelt- und Lebensbedingungen der Steinzeit gegeben waren. Plausibel wird dies auch bei der Betrachtung der etwas bekannteren anatomischen und funktionellen Gegebenheiten unseres Zahnapparates und des gesamten Verdauungstraktes, die ebenfalls noch für die steinzeitlichen Lebensbedingungen angelegt sind. Gegenüber den heutigen geänderten Anforderungen der zivilisatorischen Umwelt besteht eine latente Insuffizienz der Nieren speziell bezüglich des Säure-Basen-Haushaltes. Saure Stoffwechsel-Endprodukte werden einerseits in erhöhtem Umfang im Organismus produziert und andererseits unzureichend renal ausgeschieden. Somit besteht permanent ein Säureüberschuss, d. h. eine Azidose im Organismus. Durch die physiologische Alterung und der damit noch verstärkten Leistungsminderung der Nieren, speziell in Altersbereichen, die der Steinzeitmensch nie erreicht hat, werden die daraus entstehenden Folgeschäden besonders deutlich. Die chronisch latente und altersbedingt zunehmende Übersäuerung bildet daher neben anderen, genetischen Faktoren eine Vorbedingung für die genannten Volks- oder Zivilisationskrankheiten.The cause and crucial for the existence of chronic acidosis in a predominant part of the modern civilization population is that the o. G. modern life habits including nutrition overwhelm the performance of the kidneys as an excretory and regulatory organ of the acid-base balance. At best, the existing evolutionary anatomical structure and function of the kidneys enable them to meet the metabolic requirements of the Stone Age environmental and living conditions. This is also plausible when looking at the somewhat better known anatomical and functional conditions of our dental apparatus and the entire digestive tract, which are also designed for the Stone Age living conditions. Compared to today's changed requirements of the civilizational environment there is a latent insufficiency of the kidneys especially with regard to the acid-base balance. Acidic metabolic end products are produced on the one hand to a greater extent in the organism and on the other hand inadequately renally excreted. Thus there is an acid surplus permanently, i. H. an acidosis in the organism. Due to the physiological aging and the thus increased performance reduction of the kidneys, especially in age ranges, which the Stone Age man has never reached, the resulting consequential damages become particularly clear. The chronically latent and aging-related hyperacidity thus forms, among other genetic factors, a precondition for the cited diseases of civilization or civilization.

Somit ist eine kostengünstige Prävention und Behandlung von Zivilisationskrankheiten, beispielsweise Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Krebserkrankungen, Bluthochdruck, Diabetes, Osteoporose und chronisches Nierenversagen, die auch durch eine Azidose bedingt sein können, von großer Bedeutung. Thus, a cost-effective prevention and treatment of civilization diseases, such as cardiovascular diseases, cancers, hypertension, diabetes, osteoporosis and chronic renal failure, which may also be caused by acidosis, of great importance.

Aus EP 0 439 061 A1 sind sterile wässrige Elekrolytlösungen bekannt, die zur Herstellung einer Lösung zur intravenösen Medikation zur Behandlung von Patienten, die unter Nieren-Dysfunktion oder Nierenversagen leiden, und zur Stabilisierung des Säure/Basen-Gleichgewichts verwendet werden. Diese intravenösen Lösungen werden allgemein bei der Behandlung von Patienten vor, während und nach einem chirurgischen Eingriff oder bei Störungen der Gesundheit und des Stoffwechsels, wie z. B. bei Chemotherapien, welche auch zu Störungen der Nierenfunktion führen können, angewendet.Out EP 0 439 061 A1 For example, sterile aqueous electrolyte solutions are known which are used to prepare an intravenous medication solution for the treatment of patients suffering from renal dysfunction or renal failure and to stabilize the acid / base balance. These intravenous solutions are generally used in the treatment of patients before, during and after surgery or in disorders of health and metabolism such As in chemotherapy, which may also lead to disorders of kidney function, applied.

Prophylaktische Infusionen von Lösungen, die Natriumhydrogencarbonat enthalten, zum Schutz vor kontrastmittelinduzierter Nephropathie (CIN) wurden von Ozcan et al. (American Heart Journal, Bd. 154, Nr. 3, S. 539–544, 2007) beschrieben.Prophylactic infusions of solutions containing sodium bicarbonate to protect against contrast agent-induced nephropathy (CIN) have been reported by Ozcan et al. (American Heart Journal, Vol. 154, No. 3, pp. 539-544, 2007) described.

Ein Nachteil dieser Lösungen ist, dass sie nur in der Klinik oder zumindest von einem Arzt verabreicht werden können und daher nicht zur täglichen einfachen Behandlung oder Prophylaxe der Patienten geeignet sind.A disadvantage of these solutions is that they can be administered only in the clinic or at least by a doctor and therefore are not suitable for daily simple treatment or prophylaxis of patients.

Die US-Patente 5,932,252 und 5,766,640 sind auf die Behandlung von Osteoporose gerichtet, unter Verwendung von Zusammensetzungen, die alkalisierende Kaliumsalze, bevorzugt Kaliumhydrogencarbonat, enthalten. Eine Erhöhung des Urin-pH-Werts auf ≥ 7 wird nicht offenbart. Die Verwendung von Kaliumsalzen kann indes, besonders bei Patienten mit Niereninsuffizienz, leicht zu einer Kaliumüberladung des Blutes und damit zu einer mitunter lebensbedrohlichen Hyperkaliämie (Serumkaliumwert > 5,0 mmol/l) führen.The U.S. Patents 5,932,252 and 5,766,640 are directed to the treatment of osteoporosis using compositions containing alkalizing potassium salts, preferably potassium bicarbonate. An increase in urinary pH to ≥ 7 is not disclosed. The use of potassium salts, however, especially in patients with renal insufficiency, can easily lead to a potassium overload of the blood and thus to a sometimes life-threatening hyperkalemia (serum potassium value> 5.0 mmol / l).

WO 86/04815 A2 offenbart Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung, die Calcium- und Citrationen in gastrointestinal absorbierbarer Form, bevorzugt Calciumcitrat enthalten. Die Zusammensetzungen werden zur Verhinderung von Osteoporose-Entwicklung und zur Prävention bzw. Linderung Calcium-reprimierbaren Bluthochdrucks eingesetzt. WO 86/04815 A2 discloses compositions for oral administration containing calcium and citrate ions in gastrointestinally absorbable form, preferably calcium citrate. The compositions are used to prevent osteoporosis development and to prevent or alleviate calcium repressible hypertension.

Generell haben citrathaltige Zubereitungen den wirtschaftlichen Nachteil, dass Citrat im Vergleich zu z. B. Carbonat erheblich teurer ist.In general, citrate-containing preparations have the economic disadvantage that citrate in comparison to z. B. Carbonate is considerably more expensive.

Ferner kann mit den in WO 86/04815 A2 verabreichten Wirkstoffmengen über den Untersuchungszeitraum von 7 Tagen keine Erhöhung des Urin-pH-Werts auf ≥ 7 erreicht werden, insbesondere dann nicht, wenn statt Calciumcitrat Calciumcarbonat eingesetzt wird.Furthermore, with the in WO 86/04815 A2 administered drug levels over the study period of 7 days no increase in urinary pH to ≥ 7 can be achieved, especially not when calcium carbonate is used instead of calcium citrate.

WO 01/05250 beschreibt Nahrungsergänzungsmittel, die die Verbindung Kalium-Calciumcitrat enthalten, um Knochenabbau entgegen zu wirken und dabei die Bildung von Nierensteinen zu verhindern. WO 01/05250 describes dietary supplements containing the compound potassium calcium citrate to counteract bone loss while preventing the formation of kidney stones.

EP 0 074 426 A1 offenbart pharmazeutische orale Dosierungsformen, die Bicarbonationen im Darm, nicht jedoch im Magen, erzeugen oder freisetzen können. Die Zubereitungen sind insbesondere für die Behandlung von abnormaler Verteilung und Retention von Körperflüssigkeiten, die sich aus einer veränderten Nierenfunktion ergeben, gedacht. Als Beispiel werden Mischungen von (Natrium)carbonat und (Natrium)hydrogencarbonat angeführt. EP 0 074 426 A1 discloses pharmaceutical oral dosage forms that can produce or release bicarbonate ions in the intestine but not in the stomach. The preparations are particularly intended for the treatment of abnormal distribution and retention of body fluids resulting from altered kidney function. As an example, mixtures of (sodium) carbonate and (sodium) bicarbonate are given.

Ähnliche Dosierungsformen, die im Dünndarm Natrium- und Bicarbonationen freisetzen, sind aus US-Patent Nr. 4,289,750 bekannt. Hier wird, wie in EP 0 074 426 A1 , die Verabreichung einer Dosis von 0,5 bis 10 g pro Tag zur Einstellung eines Urin-pHs von 6,8–8 angegeben.Similar dosage forms that release sodium and bicarbonate ions in the small intestine are out U.S. Patent No. 4,289,750 known. Here is how in EP 0 074 426 A1 , the administration of a dose of 0.5 to 10 g per day for adjusting a urine pH of 6.8-8 indicated.

EP 2 072 046 A1 beschreibt die Verwendung einer Zubereitung, die ein Hydrogencarbonat oder eine im Körper zu Hydrogencarbonat metabolisierte Substanz enthält, zur Prävention oder Behandlung verschiedener Zivilisationskrankheiten. Die Präparate enthalten verschiedene Citrate und/oder Hydrogencarbonate. EP 2 072 046 A1 describes the use of a preparation containing a bicarbonate or a body metabolized to bicarbonate for the prevention or treatment of various lifestyle diseases. The preparations contain various citrates and / or bicarbonates.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, die Nachteile des Standes der Technik zumindest teilweise zu überwinden.The object of the present invention was to at least partially overcome the disadvantages of the prior art.

Diese Aufgabe wird in einem ersten Aspekt gelöst durch die Verwendung einer oralen festen Dosierungsform zur Prävention oder Behandlung von Zivilisationskrankheiten wie etwa Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Krebserkrankungen, Bluthochdruck, Diabetes, Osteoporose, chronisches Nierenversagen und zur Abwendung eines im Rahmen anderer Erkrankungen möglichen akuten Nierenversagens, die dadurch gekennzeichnet ist, dass die Zusammensetzung als Wirkstoff 10–50 Gew.-% Calciumcarbonat enthält und zur Verabreichung in einer Dosierung vorgesehen ist, die ausreicht, um den pH-Wert des Urins auf ≥ pH 7,0 einzustellen.This object is achieved in a first aspect by the use of an oral solid dosage form for the prevention or treatment of civilization diseases such as cardiovascular diseases, cancers, hypertension, diabetes, osteoporosis, chronic renal failure and Averting acute renal failure possible in the context of other diseases, characterized in that the composition contains, as active ingredient, 10-50% by weight of calcium carbonate and is intended for administration at a dosage sufficient to bring the urinary pH to ≥ Adjust pH 7.0.

In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die Zusammensetzung 20–40 Gew.-%, stärker bevorzugt 30–35 Gew.-%, noch stärker bevorzugt etwa 33 Gew.-% Calciumcarbonat.In a preferred embodiment, the composition contains 20-40 wt.%, More preferably 30-35 wt.%, Even more preferably about 33 wt.% Calcium carbonate.

Calciumcarbonat (CaCO3), auch bekannt als kohlensaurer Kalk, ist ein weißer bis hellgrauer Feststoff, der in Wasser nur sehr wenig löslich ist (0,014 g/l bei 20°C). Eine Anschlämmung in Wasser erreicht bei 100 g/l und 20°C einen pH-Wert von 9,5–10,5, der damit deutlich geringer ist als der von Lösungen anderer Carbonate, z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat. Calciumcarbonat ist eine in der Natur sehr häufig vorkommende Verbindung und daher sehr billig herzustellen. Es wird vielfältig verwendet, z. B. in der Bau- und Stahlindustrie, als mineralischer Dünger oder Füllstoff. Auch in der Lebensmittelindustrie findet Calciumcarbonat als Zusatzstoff (E170) Verwendung.Calcium carbonate (CaCO 3 ), also known as carbonate of lime, is a white to light gray solid that is only slightly soluble in water (0.014 g / l at 20 ° C). A slurry in water reached at 100 g / l and 20 ° C a pH of 9.5-10.5, which is thus significantly lower than that of solutions of other carbonates, eg. For example, sodium or potassium carbonate. Calcium carbonate is a very common compound in nature and therefore very cheap to produce. It is widely used, for. B. in the construction and steel industries, as a mineral fertilizer or filler. Calcium carbonate is also used as additive (E170) in the food industry.

Eine Verwendung dieses Stoffs für eine kontinuierliche und/oder langfristige orale Verabreichung an Personen zur Einstellung des Urin-pH-Werts auf einen Wert gleich oder größer 7,0, um damit Zivilisationskrankheiten vorzubeugen oder zu behandeln, ist aus dem Stand der Technik nicht bekannt.Use of this substance for continuous and / or long-term oral administration to individuals for adjusting urinary pH to a level equal to or greater than 7.0 in order to prevent or treat lifestyle diseases is not known in the prior art.

WO 86/04815 beschreibt zwar die Verabreichung von Calciumcarbonat über 7 Tage; dabei wird Calciumcitrat gegenüber Calciumcarbonat jedoch als höherwertig angesehen. Zudem zeigt sich aufgrund des kurzen Verabreichungszeitraumes und der geringen Verabreichungsmenge (max. ≈ 2 g) keine Erhöhung des Urin-pH-Werts auf ≥ pH 7,0. WO 86/04815 while describing the administration of calcium carbonate for 7 days; however, calcium citrate is considered superior to calcium carbonate. In addition, due to the short administration period and the low administration amount (maximum ≈ 2 g), there is no increase in urinary pH to ≥ pH 7.0.

Demgegenüber zeigt die vorliegende Erfindung, dass der pH-Wert des Urins bei geeigneter Dosierung und langfristiger Verabreichung einer erfindungsgemäßen Calciumcarbonat enthaltenden Dosierungsform auf den gewünschten pH-Wert von ≥ 7,0 eingestellt werden kann. Unter „Einstellung” oder „einstellen” des Urin-pH-Wertes wird im Rahmen der Erfindung bevorzugt eine stabile Einstellung verstanden. „Stabil” bedeutet dabei, dass mindestens eine Messung, bevorzugt mindestens zwei, stärker bevorzugt drei oder mehr Messungen des Urin-pH-Werts in einem Zeitraum von 48 Stunden einen pH-Wert von größer oder gleich 7,0 ergibt bzw. ergeben.In contrast, the present invention shows that the pH of the urine can be adjusted to the desired pH of ≥ 7.0 with appropriate dosage and long-term administration of a dosage form containing calcium carbonate according to the invention. By "setting" or "adjusting" the urine pH, a stable setting is preferably understood within the scope of the invention. By "stable" is meant that at least one measurement, preferably at least two, more preferably three or more measurements of urinary pH in a period of 48 hours will yield a pH of greater than or equal to 7.0.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthält die Dosierungsform als zusätzlichen Wirkstoff 50–90 Gew.-% eines Hydrogencarbonats, z. B. Natriumhydrogencarbonat (NaHCO3). Das Verhältnis von CaCO3 zu NaHCO3 kann dabei im Rahmen der Erfindung frei gewählt werden, z. B. kann es 1:1,1:1,5, 1:2, 1:2,33, 1:2,5, 1:3, 1:4, 1:5 o. ä. betragen. Bevorzugt ist ein Verhältnis CaCO3:NaHCO3 von 1:1 bis 1:5, stärker bevorzugt etwa 1:2 bis 1:2,33.In a further preferred embodiment, the dosage form contains as additional active ingredient 50-90 wt .-% of a bicarbonate, z. For example, sodium bicarbonate (NaHCO 3 ). The ratio of CaCO 3 to NaHCO 3 can be chosen freely within the scope of the invention, for. For example, it may be 1: 1.1: 1.5, 1: 2, 1: 2.33, 1: 2.5, 1: 3, 1: 4, 1: 5, or the like. Preferably, a ratio of CaCO 3 : NaHCO 3 is from 1: 1 to 1: 5, more preferably from about 1: 2 to 1: 2.33.

Aufgrund seiner geringen Wasserlöslichkeit wirkt Calciumcarbonat deutlich langsamer auf den Urin-pH-Wert als das in Wasser besser lösliche Natriumhydrogencarbonat (Wasserlöslichkeit bei 20°C: 96 g/l). Die Kombination aus einer schnell wirkenden Substanz wie NaHCO3 und einer langsam wirkenden Substanz wie CaCO3 hat sich in bestimmten Ausführungsformen als besonders wirksam erwiesen, um eine dauerhafte Wirkung bezüglich des Urin-pH-Werts zu erzielen.Due to its low solubility in water, calcium carbonate has a much slower effect on urine pH than sodium bicarbonate, which is more soluble in water (water solubility at 20 ° C: 96 g / l). The combination of a fast-acting substance, such as NaHCO 3, and a slow-acting substance, such as CaCO 3, has proven to be particularly effective in certain embodiments to provide a lasting effect on urinary pH.

Im Rahmen der Erfindung ist es auch möglich, Dosierungsformen zu verwenden, die ein weiteres zweiwertiges Carbonat, z. B. Magnesiumcarbonat, enthalten. Der Anteil an z. B. Magnesiumcarbonat kann bis zu 30 Gew.-% betragen.In the context of the invention it is also possible to use dosage forms containing a further divalent carbonate, for. For example, magnesium carbonate. The proportion of z. B. Magnesium carbonate can be up to 30 wt .-%.

Ein zweiter Aspekt der Erfindung betrifft die Verwendung einer oralen festen Dosierungsform zur Prävention oder Behandlung der bereits oben erwähnten Zivilisationskrankheiten bei Patienten, die Calciumpräparate einnehmen. Die Dosierungsform gemäß diesem Aspekt der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung als einzigen Wirkstoff Natriumhydrogencarbonat enthält und zur Verabreichung in einer Dosierung vorgesehen ist, die ausreicht, um den pH-Wert des Urins auf ≥ pH 7,0 einzustellen.A second aspect of the invention relates to the use of an oral solid dosage form for the prevention or treatment of the civilization diseases already mentioned above in patients taking calcium supplements. The dosage form according to this aspect of the invention is characterized in that the composition contains sodium bicarbonate as sole active ingredient and is intended to be administered at a dosage sufficient to adjust the pH of the urine to ≥ pH 7.0.

Calciumpräparate werden von Millionen Menschen weltweit eingenommen, sei es, um Osteoporose vorzubeugen oder deren Fortschreiten zu verlangsamen, sei es, um einen scheinbaren Mineralstoffmangel zu behandeln. Wenn der pH-Wert des Blutes azidotisch ist, d. h. unterhalb von pH 7,35 liegt, gelangt zu viel Calcium ins Blut und kann sich an Gefäßwänden ablagern. So zeigt eine Meta-Analyse der Daten von 12000 Patienten aus 11 randomisierten, kontrollierten klinische Studien, dass die Einnahme von Calciumpräparaten mit einer Erhöhung des Herzinfarktrisikos um etwa 30% und einer geringeren, statistisch nicht signifikanten Erhöhung des Schlaganfallrisikos sowie der Mortalität einhergeht ( Bolland et al.: Effect of calcium supplements an risk of myocardial infarction and cardiovascular events: meta-analysis. British Medical Journal, Bd. 341, c3691, 2010 ).Calcium supplements are used by millions of people worldwide, either to prevent osteoporosis or to slow down its progression, or to treat apparent mineral deficiencies. If the pH of the blood is acidotic, ie below pH 7.35, too much calcium enters the blood and can deposit on vessel walls. Thus, a meta-analysis of data from 12,000 patients from 11 randomized, controlled clinical trials shows that taking calcium supplements with an increase in heart attack risk by about 30% and a lower, not statistically significant Increase in stroke risk and mortality ( Bolland et al .: Effect of calcium supplements on risk of myocardial infarction and cardiovascular events: meta-analysis. British Medical Journal, Vol. 341, c3691, 2010 ).

Eine Calciumzufuhr sollte daher unter Bedingungen erfolgen, in denen das Blut alkalisiert wird. Dies kann erfindungsgemäß dadurch erreicht werden, dass Personen, z. B. Patienten, zusätzlich zur bereits laufenden Medikation mit einem Calciumpräparat eine Dosierungsform einnehmen, die frei von Calcium ist und als einzigen Wirkstoff Natriumhydrogencarbonat enthält. Damit soll ein Basenüberschuss im Blutplasma erreicht werden, der leicht durch z. B. Messung des Urin-pH-Werts überwacht werden kann.Calcium intake should therefore be under conditions where the blood becomes alkalized. This can be achieved according to the invention that persons, z. As patients, in addition to the already ongoing medication with a calcium preparation take a dosage form that is free of calcium and contains as the only active ingredient sodium bicarbonate. Thus, a base excess is to be achieved in the blood plasma, which is easily replaced by z. B. Measurement of urinary pH can be monitored.

Es wurde bereits erwähnt, dass Citrate im Vergleich zu Carbonaten erheblich teurer zu beschaffen bzw. herzustellen sind. Daher wird im Rahmen der Erfindung bevorzugt eine Dosierungsform verwendet, die frei von Citrat ist. Weiterhin ist es aus wirtschaftlichen Gründen bevorzugt, dass die Dosierungsform keine zulassungsbedürftigen Pharmazieprodukte enthält, sondern als reines nicht-medizinisches Nahrungsergänzungsmittel zulassungsfrei ist.It has already been mentioned that citrates are considerably more expensive to obtain or produce than carbonates. Therefore, within the scope of the invention, a dosage form which is free of citrate is preferably used. Furthermore, it is preferred for economic reasons that the dosage form does not contain pharmaceutical products requiring approval, but is free of approval as a pure non-medical dietary supplement.

Ein wirtschaftlicher Vorteil der erfindungsgemäßen Dosierungsform ist somit ihr im Vergleich zu z. B. Citratpräparaten geringer Preis. Dabei spielt zum einen der Anteil an günstig zu beschaffendem Calciumcarbonat, zum anderen der Vertrieb als zulassungsfreies, nicht-medizinisches Nahrungsergänzungsmittel eine Rolle.An economic advantage of the dosage form according to the invention is thus her compared to z. As citrate low price. On the one hand, the share of low-cost calcium carbonate and, on the other hand, distribution as a non-approved, non-medical food supplement play a role.

Für eine leichte Resorption der Wirkstoffe der oralen Dosierungsform liegen diese vorzugsweise in fein verteilter kristalliner Form vor. Die bevorzugte mittlere Korngröße der Kristalle beträgt dabei bis zu etwa 120 μm, bis zu 50 μm oder bis zu 20 μm.For easy absorption of the active ingredients of the oral dosage form, these are preferably present in finely divided crystalline form. The preferred average grain size of the crystals is up to about 120 microns, up to 50 microns or up to 20 microns.

Die erfindungsgemäße orale feste Dosierungsform kann in beliebiger Form dargereicht werden. Beispielsweise ist eine Verabreichung als Pulver, Granulat, Kapsel, etc. denkbar. Bevorzugt wird die orale feste Dosierungsform als Dragee oder Tablette, besonders bevorzugt als Oblong-Tablette verabreicht. Ein Überzug aus z. B. Eudragit zur Erleichterung des Schluckens ist möglich.The oral solid dosage form of the invention may be presented in any form. For example, administration as a powder, granules, capsule, etc. is conceivable. Preferably, the oral solid dosage form is administered as a dragee or tablet, more preferably as an oblong tablet. A coating of z. B. Eudragit to facilitate swallowing is possible.

Es wurde gefunden, dass Bicarbonate bzw. Calciumcarbonat im Magen nur teilweise in Kohlenstoffdioxid (CO2) umgewandelt wird; der nicht zersetzte Teil gelangt ins Blut und kann dadurch letztlich für eine Erhöhung des Urin-pH-Werts sorgen. Die Konzentration an Chloridionen (Cl–) bleibt dabei unverändert, lediglich die Gesamt-Bicarbonat-Bilanz ändert sich. In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen ist die Dosierungsform daher frei von einem magensaftresistenten Überzug.It has been found that bicarbonates or calcium carbonate in the stomach is only partially converted into carbon dioxide (CO 2 ); the undecomposed part gets into the blood and can ultimately cause an increase in urine pH. The concentration of chloride ions (Cl - ) remains unchanged, only the total bicarbonate balance changes. In certain preferred embodiments, the dosage form is therefore free of an enteric coating.

Mit den bevorzugten Darreichungsformen, insbesondere mit der dragierten Oblongtablette kann eine optimierte, d. h. besonders leichte und angenehme Schluckbarkeit erreicht werden. Dies kann beispielsweise durch die längliche Form und eine glatte Oberfläche geschehen Dadurch wird die Compliance, d. h. die Befolgung ärztlicher Einnahmeanweisungen durch den Patienten, erhöht. An weitere Schritte zur Förderung der Compliance ist ebenfalls gedacht. So können die bevorzugten Dosierungsformen im Fachgebiet bekannte Zusätze, z. B. Geschmacks- oder Farbstoffe, enthalten. Beispielsweise kann der Dragierungsüberzug die verschiedensten Farben sowie verschiedene Geschmacksvarianten haben, z. B. süß oder fruchtig bis schokoladig. Ferner kann die jeweilige Dosierungsform bezüglich Gewicht, Größe und gegebenenfalls weiterer Parameter optimiert sein, so dass möglichst wenige und möglichst kleine Tabletten mit möglichst hohem Wirkstoffanteil in einem möglichst großen zeitlichen Abstand voneinander eingenommen werden müssen.With the preferred dosage forms, in particular with the sugar-coated oblong tablet, an optimized, d. H. particularly light and pleasant swallowability can be achieved. This can be done, for example, by the elongated shape and a smooth surface. H. adherence to medical instructions by the patient. Further steps to promote compliance are also planned. Thus, the preferred dosage forms known in the art additives, for. As flavorings or dyes. For example, the coating coating can have a variety of colors and different flavors, eg. Sweet or fruity to chocolaty. Furthermore, the respective dosage form can be optimized in terms of weight, size and possibly further parameters, so that as few and as small as possible tablets with the highest possible proportion of active ingredient must be taken in the greatest possible time interval from each other.

Beispielhafte Dosiseinheiten liegen zwischen 500 und 2000 mg, bevorzugt zwischen 800 und 1500 mg.Exemplary dosage units are between 500 and 2000 mg, preferably between 800 and 1500 mg.

Überraschenderweise wurde ferner herausgefunden, dass Calciumcarbonat trotz seiner sehr geringen Wasserlöslichkeit eine gute Wirkung bei der Erhöhung des Urin-pH-Wertes auf ≥ 7,0 zeigt. Ferner zeigt die erfindungsgemäße Dosierungsform auch bei Verabreichung höherer Dosen eine gute Verträglichkeit.Surprisingly, it has also been found that despite its very low water solubility, calcium carbonate has a good effect of increasing the urinary pH to ≥ 7.0. Furthermore, the dosage form according to the invention shows a good compatibility even with higher doses.

Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung einer oralen festen Dosierungsform gemäß dem ersten oder zweiten Aspekt der Erfindung, wobei die Dosierung für die Verabreichung gemäß einem Verabreichungsplan hergerichtet ist.Another aspect of the present invention relates to the use of an oral solid dosage form according to the first or second aspect of the invention, wherein the dosage for administration is prepared according to an administration schedule.

Dieser Verabreichungsplan besteht aus den folgenden Schritten:

  • (a) Messung des pH-Wertes des Urins,
  • (b) Verabreichung der Dosierungsform, falls der gemessene pH-Wert des Urins < 7,0 beträgt,
  • (c) Wiederholung der Messung des pH-Werts des Urins und Verabreichung der Dosierungsform, bis der pH-Wert des Urins ≥ 7,0 beträgt.
This administration plan consists of the following steps:
  • (a) measuring the pH of the urine,
  • (b) administering the dosage form if the measured urinary pH is <7.0,
  • (c) repetition of measurement of urine pH and administration of the dosage form until the urine pH is ≥ 7.0.

Die Messung des Urin-pH-Werts wird erfindungsgemäß mindestens einmal täglich, bevorzugt morgens (z. B. um 6:00 Uhr) bzw. vormittags (z. B. um 9:00 Uhr) und abends (z. B. um 18:00), gegebenenfalls zusätzlich mittags (z. B. um 12:00 Uhr) und nachts (z. B. um 24:00 Uhr), durchgeführt. In der Praxis wird sich die Messung nach den Lebensgewohnheiten des Patienten richten.According to the invention, the urine pH is measured at least once a day, preferably in the morning (for example at 6:00 am) or in the morning (for example at 9:00 am) and in the evening (for example at 6:00 pm) : 00), if necessary additionally at noon (eg at 12:00 o'clock) and at night (eg at 24:00 o'clock). In practice, the measurement will depend on the life habits of the patient.

Die Messung kann mit herkömmlichen Mitteln erfolgen, beispielsweise mit pH-Papier, pH-Messstäbchen oder einem pH-Meter. Eine bevorzugte Messmethode unter Verwendung von Hygieneartikeln mit pH-Indikatoren ist in DE 20 2007 015 088.1 und DE 20 2007 016 404.1 beschrieben.The measurement can be carried out by conventional means, for example with pH paper, pH measuring sticks or a pH meter. A preferred measurement method using sanitary articles with pH indicators is in DE 20 2007 015 088.1 and DE 20 2007 016 404.1 described.

Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Dosierungsform erfolgt vorzugsweise an eine Person, z. B. einen Patienten. Um eine stabile Einstellung des Urin-pH-Wertes auf Werte ≥ 7,0 zu erreichen, werden die Schritte (a) bis (c) des Verabreichungsplans so oft durchgeführt, bis der pH des Urins in einem Bereich von ≥ 7,0, bevorzugt pH 7,0 bis pH 8,0, liegt. Anschließend soll ein pH-Wert in diesem pH-Bereich stabil gehalten werden. Eine stabile Einstellung des Urin-pH-Werts ist erfindungsgemäß so zu verstehen, dass mindestens eine Messung, bevorzugt mindestens zwei, stärker bevorzugt drei oder mehr Messungen in einem Zeitraum von 48 Stunden einen pH-Wert von größer oder gleich 7,0 ergibt/ergeben. Kurzfristige Schwankungen des Urin-pH-Werts innerhalb des Intervalls von 48 Stunden sind nicht auszuschließen, da der pH-Wert des Urins z. B. durch sportliche Belastung, den Genuss alkoholischer Getränke etc. beeinflusst wird.The administration of the dosage form according to the invention is preferably carried out on a person, for. A patient. In order to achieve a stable adjustment of the urinary pH to values ≥ 7.0, the steps (a) to (c) of the administration schedule are carried out until the pH of the urine in a range of ≥ 7.0, is preferred pH 7.0 to pH 8.0. Subsequently, a pH should be kept stable in this pH range. A stable adjustment of the urinary pH is to be understood according to the invention such that at least one measurement, preferably at least two, more preferably three or more measurements in a period of 48 hours results in a pH of greater than or equal to 7.0 , Short-term fluctuations in urine pH within the 48-hour interval can not be ruled out, as the pH of the urine may be low. B. by physical stress, the consumption of alcoholic beverages, etc. is affected.

Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Dosierungsform kann zwei Phasen umfassen. Dann wird in einer ersten sogenannten Titrationsphase die Dosierungsform in einer Einstellungsdosis über einen relativ kurzen Zeitraum, z. B. 8–12 Tage, bevorzugt 10 Tage, verabreicht werden. Die Einstellungsdosis kann zwischen etwa 2 und etwa 14 g pro Tag liegen. Bevorzugt beträgt die Einstellungsdosis der Dosierungsform etwa 5–10 g pro Tag. Damit kann eine Einstellung des Urin-pH-Werts auf ≥ 7,0, insbesondere pH 7,0–8,0, erreicht werden. Sobald der pH-Wert des Urins stabil in diesem Bereich liegt, kann in einer zweiten, sogenannten Erhaltungsphase, auf die Verabreichung der erfindungsgemäßen Dosierungsform in einer Erhaltungsdosis umgestellt werden. Dabei ist die Erhaltungsdosis kleiner als die Einstellungsdosis. Bevorzugt ist die Erhaltungsdosis etwa 1,5–2,5 mal kleiner als die Einstellungsdosis. Beispielhafte Erhaltungsdosen betragen zwischen 1,5 und 5 g der Dosierungsform pro Tag.The administration of the dosage form of the invention may comprise two phases. Then, in a first so-called titration phase, the dosage form is administered in a setting dose over a relatively short period of time, e.g. 8-12 days, preferably 10 days. The setting dose may be between about 2 and about 14 grams per day. Preferably, the dose setting of the dosage form is about 5-10 g per day. Thus, an adjustment of the urine pH to ≥ 7.0, in particular pH 7.0-8.0, can be achieved. Once the pH of the urine is stable in this range, in a second, so-called maintenance phase, the administration of the dosage form according to the invention in a maintenance dose can be switched. The maintenance dose is smaller than the setting dose. Preferably, the maintenance dose is about 1.5-2.5 times less than the adjustment dose. Exemplary maintenance doses are between 1.5 and 5 g of the dosage form per day.

Die stabile Einstellung des Urin-pH-Wertes auf den erfindungsgemäßen Bereich von ≥ 7,0 wird vorzugsweise durch eine kontinuierliche, das heißt regelmäßige, z. B. tägliche, Verabreichung erzielt. Regelmäßig bedeutet dabei, dass die Dosierungsform ohne langfristige zeitliche Unterbrechungen eingenommen wird. Dabei ist es bevorzugt, dass die Verabreichung morgens erfolgt. Gegebenenfalls kann eine zusätzliche Verabreichung mittags, abends und/oder nachts erfolgen, insbesondere dann, wenn der pH-Wert des Urins unter 7,0 liegt.The stable adjustment of the urine pH to the range of ≥ 7.0 according to the invention is preferably carried out by a continuous, that is regular, z. B. daily, administration achieved. Regularly means that the dosage form is taken without long-term interruptions. It is preferred that the administration takes place in the morning. Optionally, additional administration may be given at noon, evening and / or night, especially when the urine pH is below 7.0.

Weiterhin ist die Zusammensetzung vorzugsweise für eine langfristige Verabreichung vorgesehen. Langfristig bedeutet dabei eine Verabreichung über einen Zeitraum von einem Monat oder länger, z. B. 6 Monate, 12 Monate oder länger. Besonders bevorzugt ist eine lebenslange Verabreichung, z. B. eine lebenslange tägliche Verabreichung.Furthermore, the composition is preferably intended for long-term administration. In the long term, this means administration over a period of one month or longer, z. 6 months, 12 months or more. Particularly preferred is a lifelong administration, e.g. A lifelong daily administration.

Ein großer Vorteil des erfindungsgemäßen Verabreichungsplans ist, dass dieser einfach von jedermann durch die regelmäßige, z. B. tägliche Einnahme des Mittels und regelmäßige, z. B. tägliche, bevorzugt mehrmals tägliche, Kontrolle des pH-Wertes des Urins ausgeführt werden kann. Dabei war es überraschend, dass bei erfindungsgemäßer stabiler Einstellung des pH-Wertes auf ≥ pH 7,0 eine dauerhafte positive Wirkung erzielt wird. Bisher wurde allgemein angenommen, dass eine permanente Alkalisierung des Urins schädlich ist (z. B. Kraske E-M., „Säure-Basen-Balance”, Gräfe und Unzer Verlag, München; 5. Aufl. 2005 ).A major advantage of the administration plan according to the invention is that it is easily accessible by anyone through the regular, z. B. daily intake of the agent and regular, z. B. daily, preferably several times daily, control of the pH of the urine can be performed. It was surprising that a stable positive effect is achieved with a stable adjustment of the pH to ≥ pH 7.0 according to the invention. So far, it has been generally accepted that permanent alkalization of the urine is harmful (e.g. Kraske EM., "Acid-Base-Balance", Gräfe and Unzer Verlag, Munich; 5th ed. 2005 ).

Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft einen Kit, der eine erfindungsgemäße Dosierungsform, ein Mittel zur Bestimmung des pH-Wertes im Urin und gegebenenfalls eine Gebrauchsanweisung umfasst. Im Rahmen der Erfindung ist dabei denkbar, das der Kit in verschiedenen Formen angeboten wird, z. B. als Kit für die Titrationsphase, der die Dosierungsform in der Einstellungsdosis enthält, und als Kit für die Erhaltungsphase, der die Dosierungsform in der Erhaltungsdosis enthält. Auch eine Kombinationsform ist denkbar.A further aspect of the invention relates to a kit which comprises a dosage form according to the invention, a means for determining the pH in the urine and optionally an instruction for use. In the context of the invention is conceivable that the kit is offered in various forms, eg. As a kit for the titration phase containing the dosage form in the setting dose and as a maintenance phase kit containing the dosage form in the maintenance dose. Also a combination form is conceivable.

Mit der Einnahme der erfindungsgemäßen Zusammensetzung sollte begonnen werden, sobald der Hydrogencarbonat-Spiegel im Organismus nicht mehr ausreichend hoch ist. Die Ursache dafür können physiologische Alterungsprozesse oder Erkrankungen, z. B. Zivilisationskrankheiten wie etwa Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Krebserkrankungen, Bluthochdruck, Diabetes, Osteoporose, chronisches Nierenversagen oder im Rahmen anderer Erkrankungen mögliches akutes Nierenversagen sein. Erkennbar wird ein zu niedriger Hydrogencarbonat-Spiegel, wenn der circadiane Urin-pH-Wert selbst bei vorwiegend basischer, z. B. vegetarischer oder veganer Ernährung im sauren Bereich liegt. The intake of the composition according to the invention should be started as soon as the bicarbonate level in the organism is no longer sufficiently high. The cause may be physiological aging processes or diseases, eg. As civilization diseases such as cardiovascular diseases, cancers, hypertension, diabetes, osteoporosis, chronic renal failure or in the context of other diseases possible acute renal failure. It can be seen that the bicarbonate level is too low when the circadian urinary pH is even when it is predominantly basic, eg. B. Vegetarian or vegan diet is acidic range.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen den Gegenstand der Erfindung.The following examples illustrate the subject matter of the invention.

Beispiel 1:Example 1:

Ein gesunder Proband (männlich, 75 Jahre, durchschnittliches Körpergewicht im Untersuchungszeitraum ca. 88 kg) erhielt Einzeldosen von 2000 mg (1000 mg CaCO3 + 1000 mg NaHCO3) zur oralen Einnahme, um damit den Urin-pH-Wert einzustellen. Tag Einnahmezeit/Anzahl Einzeldosen CaCO3 + NaHCO3 Urin-pH-Wert V M A N V M A N 1 1 6,8 7,2 7,4 8,0 2 1 2 1 7,2 6,5 5,9 6,2 3 1 2 1 2 6,2 6,8 6,8 7,3* 4 2 6,5 7,0 6,5 7,4 5 4 3 5,9 5,9 6,8 8,0 6 7 1 6,7 8,0 8 1 1 3 6,2 6,8 6,8 5,6 9 2 6,3 7,7 10 2 5,9 11 2 6,8 7,7 7,7 12 1 6,8 8,0 8,0 13 1 2 7,0 8,0 6,8 14 1 1 2 6,0 7,0 7,7 5,9 V = Vormittag; M = Mittag; A = Abend; N = Nacht; *= Mittelwert aus 2 Messungen; Messwerte mit pH ≥ 7,0 sind fett gesetzt.A healthy subject (male, 75 years, average body weight in the study period about 88 kg) received single doses of 2000 mg (1000 mg CaCO 3 + 1000 mg NaHCO 3 ) for oral administration to adjust the urine pH. Day Administration time / number of single doses CaCO 3 + NaHCO 3 Urine pH V M A N V M A N 1 1 6.8 7.2 7.4 8.0 2 1 2 1 7.2 6.5 5.9 6.2 3 1 2 1 2 6.2 6.8 6.8 7.3 * 4 2 6.5 7.0 6.5 7.4 5 4 3 5.9 5.9 6.8 8.0 6 7 1 6.7 8.0 8th 1 1 3 6.2 6.8 6.8 5.6 9 2 6.3 7.7 10 2 5.9 11 2 6.8 7.7 7.7 12 1 6.8 8.0 8.0 13 1 2 7.0 8.0 6.8 14 1 1 2 6.0 7.0 7.7 5.9 V = morning; M = noon; A = evening; N = night; * = Average of 2 measurements; Measured values with pH ≥ 7.0 are set in bold.

Während des gesamten Versuchszeitraumes lag der Urin-pH-Wert mindestens einer Messung innerhalb von 48 Stunden bei 7 oder darüber. An 12 von 14 Tagen wurde mindestens einmal ein pH-Wert von ≥ 7 gemessen.Throughout the experimental period, the urine pH of at least one measurement was 7 or above within 48 hours. On 12 of 14 days, a pH of ≥ 7 was measured at least once.

Beispiel 2:Example 2:

Ein gesunder Proband (männlich, 75 Jahre, durchschnittliches Körpergewicht im Untersuchungszeitraum ca. 91 kg) erhielt Einzeldosen von 1500 mg (500 mg CaCO3 + 1000 mg NaHCO3) zur oralen Einnahme, um damit den Urin-pH-Wert einzustellen. Tag Einnahmezeit/Anzahl Einzeldosen CaCO3 + NaHCO3 Urin-pH-Wert V M A N V M A N 1 2 2 5,0 7,0 8,0 8,0 2 4 2 2 7,4 6,5 < 5 6,5 3 2 2 7,2 8,0 8,0 7,0 4 3 3 2 6,2 6,5 8,0 6,5 5 3 3 6,5 6,5 6,5 6,5 6 3 6,5 8,0 8,0 8,0 7 3 3 3 < 5 < 5 6,5 8 3 6,5 8,0 8,0 8,0 9 3 3 6,5 8,0 6,5 5,9 10 3 3 8,0 8,0 6,5 11 3 3 < 5 8,0 8,0 5 12 3 8,0 8,0 7,5 8,0 V = Vormittag; M = Mittag; A = Abend; N = Nacht; Messwerte mit pH ≥ 7,0 sind fett gesetzt.A healthy subject (male, 75 years, average body weight during the study period about 91 kg) received single doses of 1500 mg (500 mg CaCO 3 + 1000 mg NaHCO 3 ) for oral administration to adjust the urine pH. Day Administration time / number of single doses CaCO 3 + NaHCO 3 Urine pH V M A N V M A N 1 2 2 5.0 7.0 8.0 8.0 2 4 2 2 7.4 6.5 <5 6.5 3 2 2 7.2 8.0 8.0 7.0 4 3 3 2 6.2 6.5 8.0 6.5 5 3 3 6.5 6.5 6.5 6.5 6 3 6.5 8.0 8.0 8.0 7 3 3 3 <5 <5 6.5 8th 3 6.5 8.0 8.0 8.0 9 3 3 6.5 8.0 6.5 5.9 10 3 3 8.0 8.0 6.5 11 3 3 <5 8.0 8.0 5 12 3 8.0 8.0 7.5 8.0 V = morning; M = noon; A = evening; N = night; Measured values with pH ≥ 7.0 are set in bold.

Während des gesamten Versuchszeitraumes lag der Urin-pH-Wert mindestens einer Messung innerhalb von 48 Stunden bei 7 oder darüber. An 10 von 12 Tagen wurde mindestens einmal ein pH-Wert von ≥ 7 gemessen.Throughout the experimental period, the urine pH of at least one measurement was 7 or above within 48 hours. On 10 of 12 days, a pH of ≥ 7 was measured at least once.

Vergleichsbeispiel:Comparative Example:

Ein gesunder Proband (männlich, 75 Jahre, durchschnittliches Körpergewicht im Untersuchungszeitraum ca. 91 kg) erhielt einen Tag Einzeldosen von 1500 mg (500 mg CaCO3 + 1000 mg NaHCO3) zur oralen Einnahme, um damit den Urin-pH-Wert einzustellen. Anschließend wurde die Einnahme für eine Woche ausgesetzt, um die Entwicklung des Urin-pH-Werts zu verfolgen. Tag Einnahmezeit/Anzahl Einzeldosen CaCO3 + NaHCO3 Urin-pH-Wert V M A N V M A N 1 3 3 8,0 8,0 7,5 7,5 2 6,0 5,6 < 5,6 < 5,6 3 < 5,6 < 5,6 < 5,6 < 5,6 4 < 5,6 < 5,6 < 5,6 < 5,6 5 < 5,6 < 5,6 < 5,6 < 5,6 6 < 5 < 5 < 5 < 5 7 < 5 < 5 < 5 < 5 8 < 5 < 5 < 5 < 5 V = Vormittag; M = Mittag; A = Abend; N = Nacht; Messwerte mit pH ≥ 7,0 sind fett gesetzt.A healthy subject (male, 75 years, average body weight during the study period about 91 kg) received a single daily dose of 1500 mg (500 mg CaCO 3 + 1000 mg NaHCO 3 ) for oral administration to adjust the urine pH. Subsequently, the intake was suspended for one week to monitor the development of urinary pH. Day Ingestion time / number of single doses CaCO 3 + NaHCO 3 Urine pH V M A N V M A N 1 3 3 8.0 8.0 7.5 7.5 2 6.0 5.6 <5,6 <5,6 3 <5,6 <5,6 <5,6 <5,6 4 <5,6 <5,6 <5,6 <5,6 5 <5,6 <5,6 <5,6 <5,6 6 <5 <5 <5 <5 7 <5 <5 <5 <5 8th <5 <5 <5 <5 V = morning; M = noon; A = evening; N = night; Measured values with pH ≥ 7.0 are set in bold.

Der gemessene Urin-pH-Wert sank innerhalb eines Tages nach Einnahme der letzten Dosierungseinheit auf einen Wert unterhalb pH 5,6 und pendelte sich nach weiteren drei Tagen bei < 5 ein. Ein pH-Wert von ≥ 7 konnte nicht mehr gemessen werden.The measured urinary pH dropped within one day after taking the last dosage unit to a value below pH 5.6 and settled after <3 after a further three days. A pH value of ≥ 7 could no longer be measured.

ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG QUOTES INCLUDE IN THE DESCRIPTION

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Claims (16)

Verwendung einer oralen festen Dosierungsform zur Prävention oder Behandlung von Zivilisationskrankheiten wie etwa Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Krebserkrankungen, Bluthochdruck, Diabetes, Osteoporose, chronisches Nierenversagen und zur Abwendung eines im Rahmen anderer Erkrankungen möglichen akuten Nierenversagens, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung als Wirkstoff 10–50 Gew.-% Calciumcarbonat enthält und zur Verabreichung in einer Dosierung vorgesehen ist, die ausreicht, um den pH-Wert des Urins auf ≥ pH 7,0 einzustellen.Use of an oral solid dosage form for the prevention or treatment of civilization diseases such as cardiovascular diseases, cancers, hypertension, diabetes, osteoporosis, chronic renal failure and for the prevention of acute renal failure which may be present in the context of other diseases, characterized in that the composition is active ingredient 10 Contains -50 wt .-% calcium carbonate and is intended for administration in a dosage sufficient to adjust the pH of the urine to ≥ pH 7.0. Verwendung einer Dosierungsform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung bevorzugt 20–40 Gew.-%, stärker bevorzugt 30–35 Gew.-%, am stärksten bevorzugt etwa 33 Gew.-% Calciumcarbonat enthält.Use of a dosage form according to claim 1, characterized in that the composition preferably contains 20-40% by weight, more preferably 30-35% by weight, most preferably about 33% by weight of calcium carbonate. Verwendung einer Dosierungsform nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung als weiteren Wirkstoff 50–90 Gew.-%, bevorzugt 60–80 Gew.-%, stärker bevorzugt 65–70 Gew.-%, am stärksten bevorzugt etwa 67 Gew.-% Hydrogencarbonat, z. B. Natriumhydrogencarbonat, enthält.Use of a dosage form according to claim 1 or 2, characterized in that the composition as further active ingredient 50-90 wt .-%, preferably 60-80 wt .-%, more preferably 65-70 wt .-%, most preferably about 67 Wt .-% bicarbonate, z. For example, sodium bicarbonate. Verwendung einer Dosierungsform nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Verhältnis von Calciumcarbonat zu Hydrogencarbonat 1:1 bis 1:5, bevorzugt etwa 1:2 bis 1:2,33 beträgt.Use of a dosage form according to claim 3, characterized in that the ratio of calcium carbonate to bicarbonate is 1: 1 to 1: 5, preferably about 1: 2 to 1: 2.33. Verwendung einer oralen festen Dosierungsform zur Prävention oder Behandlung von Zivilisationskrankheiten wie etwa Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Krebserkrankungen, Bluthochdruck, Diabetes, Osteoporose, chronisches Nierenversagen und zur Abwendung eines im Rahmen anderer Erkrankungen möglichen akuten Nierenversagens bei Patienten, die Calciumpräparate einnehmen, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung als einzigen Wirkstoff Natriumhydrogencarbonat enthält und zur Verabreichung in einer Dosierung vorgesehen ist, die ausreicht, um den pH-Wert des Urins auf ≥ pH 7,0 einzustellen.Use of an oral solid dosage form for the prevention or treatment of civilization diseases such as cardiovascular diseases, cancers, hypertension, diabetes, osteoporosis, chronic renal failure, and for the prevention of acute renal failure in the context of other diseases in patients taking calcium supplements, characterized in that the composition contains sodium bicarbonate as the only active substance and is intended to be administered at a dosage sufficient to adjust the pH of the urine to ≥ pH 7.0. Verwendung einer Dosierungsform nach einem der Ansprüche 1–5, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung frei von Citrat ist.Use of a dosage form according to any one of claims 1-5, characterized in that the composition is free of citrate. Verwendung einer Dosierungsform nach einem der Ansprüche 1–6, dadurch gekennzeichnet, dass die Dosierungsform eine Tablette oder ein Dragee ist.Use of a dosage form according to any one of claims 1-6, characterized in that the dosage form is a tablet or a dragee. Verwendung einer Dosierungsform nach einem der Ansprüche 1–7; dadurch gekennzeichnet, dass die Tablette eine Oblongtablette mit optimierter Schluckbarkeit ist.Use of a dosage form according to any one of claims 1-7; characterized in that the tablet is an oblong tablet with optimized swallowability. Verwendung einer Dosierungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Dosiseinheit zwischen 500 und 2000 mg, bevorzugt zwischen 800 und 1500 mg beträgt.Use of a dosage form according to any one of claims 1 to 8, characterized in that the dosage unit is between 500 and 2000 mg, preferably between 800 and 1500 mg. Verwendung einer Dosierungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Dosierungsform ein nicht-medizinisches Nahrungsergänzungsmittel ist.Use of a dosage form according to any one of claims 1 to 9, characterized in that the dosage form is a non-medical dietary supplement. Verwendung nach einem der Ansprüche 1–10, dadurch gekennzeichnet, dass die Dosierungsform für den folgenden Verabreichungsplan hergerichtet ist: (a) Messung des pH-Wertes des Urins, (b) Verabreichung der Dosierungsform, falls der gemessene pH-Wert des Urins < 7,0 beträgt, (c) Wiederholung der Messung des pH-Werts des Urins und Verabreichung der Dosierungsform, bis der pH-Wert des Urins ≥ 7,0 beträgt.Use according to any one of claims 1-10, characterized, that the dosage form is prepared for the following administration schedule: (a) measuring the pH of the urine, (b) administering the dosage form if the measured urinary pH is <7.0, (c) repetition of measurement of urine pH and administration of the dosage form until the urine pH is ≥ 7.0. Verwendung einer Dosierungsform gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass der Verabreichungsplan angewendet wird, bis der pH-Wert des Urins stabil in einem Bereich von pH 7,0 bis pH 8 liegt.Use of a dosage form according to claim 11, characterized in that the administration schedule is applied until the pH of the urine is stable within a range of pH 7.0 to pH 8. Verwendung einer Dosierungsform gemäß einem der Ansprüche 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Verabreichung regelmäßig, insbesondere täglich, erfolgt.Use of a dosage form according to one of claims 11 or 12, characterized in that the administration takes place regularly, in particular daily. Verwendung einer Dosierungsform gemäß einem der Ansprüche 11–13, dadurch gekennzeichnet, dass die Verabreichung bevorzugt morgens und gegebenenfalls zusätzlich mittags, abends, und/oder nachts erfolgt. Use of a dosage form according to any one of claims 11-13, characterized in that the administration is preferably in the morning and optionally additionally at noon, in the evening, and / or at night. Verwendung einer Dosierungsform gemäß einem der Ansprüche 11–14, dadurch gekennzeichnet, dass die Verabreichung langfristig, insbesondere lebenslang erfolgt.Use of a dosage form according to any one of claims 11-14, characterized in that the administration is long-term, especially lifelong. Kit umfassend (a) Dosierungsform nach einem der Ansprüche 1–10, (b) Mittel zur Bestimmung des pH-Wertes des Urins und gegebenenfalls (c) eine Gebrauchsanweisung.Kit includes (a) A dosage form according to any one of claims 1-10, (b) means for determining the pH of the urine and optionally (c) an instruction manual.
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