DE102010036039A1

DE102010036039A1 - Beschichtung für medizinische Implantate und beschichtete medizinische Implantate

Info

Publication number: DE102010036039A1
Application number: DE201010036039
Authority: DE
Inventors: Peter Behrens; Hansjörg Hauser; Henning Windhagen; Peter Müller
Original assignee: HELMHOLTZ INFEKTIONSFORSCHUNG; Helmholtz Zentrum fuer Infektionsforschung HZI GmbH; Leibniz Universitaet Hannover; Medizinische Hochschule Hannover
Current assignee: HELMHOLTZ INFEKTIONSFORSCHUNG; Helmholtz Zentrum fuer Infektionsforschung HZI GmbH; Leibniz Universitaet Hannover; Medizinische Hochschule Hannover
Priority date: 2010-08-31
Filing date: 2010-08-31
Publication date: 2012-03-01
Also published as: WO2012028305A1

Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft Beschichtungen für medizinische Implantate und medizinische Hilfsmittel. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Beschichtungen für medizinische Implantate und medizinische Hilfsmitte mit Layered Double Hydroxides (LDH) mit einem zweiwertigen Metallkation und einem dreiwertigen Metallkation sowie Anionen und ggf. eingelagertem Wasser. Des Weiteren richtet sich die vorliegende Anmeldung auf beschichtete medizinische Implantate oder medizinische Hilfsmittel umfassend eine erfindungsgemäße Beschichtung auf einem Grundkörper. Schließlich betrifft die vorliegende Anmeldung entsprechende Verfahren zur Herstellung solcher beschichteten medizinischen Implantate oder medizinischen Hilfsmittel.

Description

Die vorliegende Anmeldung betrifft Beschichtungen für medizinische Implantate und medizinische Hilfsmittel. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Beschichtungen für medizinische Implantate und medizinische Hilfsmittel mit Layered Double Hydroxides (LDH) mit einem zweiwertigen Metallkation und einem dreiwertigen Metallkation sowie Anionen und ggf. eingelagertem Wasser. Des Weiteren richtet sich die vorliegende Anmeldung auf beschichtete medizinische Implantate oder medizinische Hilfsmittel umfassend eine erfindungsgemäße Beschichtung auf einem Grundkörper. Schließlich betrifft die vorliegende Anmeldung entsprechende Verfahren zur Herstellung solcher beschichteten medizinischen Implantate oder medizinischen Hilfsmittel.
Stand der Technik
Die begrenzte Haltbarkeit und frühzeitige Lockerung von Implantaten, insbesondere endoprothetischen Gelenkersatz, stellen gerade im Hinblick auf junge Patienten oder Prothesenwechselsituationen ein ungelöstes Problem dar. Hinzukommt das Risiko der Infektion während der Implantation sowie die Regenerierung des Knochengewebes.
Medizinische Endoprothesen oder Implantate bzw. entsprechende medizinische Hilfsmittel in unterschiedlichster Anwendung sind in großer Vielzahl aus dem Stand der Technik bekannt. So umfasst der Begriff „Implantat” im Sinne der vorliegenden Erfindung sowohl endovaskuläre Prothesen, wie Stents, aber auch in der Osteosynthese verwendete Implantate, wie Befestigungselemente für Knochen, beispielsweise Schrauben, Platten oder Nägel, aber auch Prothesen im Bereich des Hart- und Weichgewebes, häufig allgemein als Endoprothesen bezeichnet, sowie chirurgisches Nahtmaterial, Darmklammern, Gefäßclips und Ankerelemente für Elektroden.
Der Einsatz von Magnesiumwerkstoffen einschließlich reinem Magnesium und Magnesiumlegierungen für medizinische Implantate und medizinische Hilfsmittel ist im Stand der Technik vielfach beschrieben, z. B. EP 02 798 275.0 . Unter anderem ersetzen diese bioresorbierbaren aber auch beständigen Materialien reine metallische Implantatwerkstoffe, wie sie früher für biomedizinische Anwendungen eingesetzt wurden. Hier sind insbesondere die früher und auch heute noch verwendeten Kobalt-Chrom-Legierungen, der nicht rostende Stahl 316L, reines Titan aber auch Titanlegierungen genannt. Seit geraumer Zeit gibt es vielfältige Bestrebungen im Bereich der Entwicklung von bioaktiven Beschichtungssystemen für metallische Implantatwerkstoffe. Diese Beschichtungssysteme sollen vornehmlich einen eventuellen korrosiven Angriff auf das metallische Substrat verhindern und/oder die Bioaktivität der Implantatoberfläche verbessern. Zur Bioaktivität gehört z. B. die Stimulation des Knochenwachstums, das Einwachsen der Knochensubstanz in das Implantat und eine antiinfektive Aktivität. Gleichzeitig müssen diese Implantate und Hilfsmittel aber auch eine ausreichende Biokompatibilität mit dem umgebenden Gewebe aufzeigen. Ein weiteres Problem hierbei stellt das bereits genannte und tatsächlich häufig auftretende Problem von Infektionen nach Implantationen von entsprechenden medizinischen Implantaten bzw. beim Einsatz von medizinischen Hilfsmitteln dar.
Implantate als Dauerimplantate werden z. B. aus Titan, Titanlegierungen oder Edelstahlzusammensetzungen ausgebildet. Bioresorbierbare bzw. bioabbaubare Implantate werden heutzutage häufig aus Magnesium und Magnesiumlegierungen hergestellt. Unter bioabbaubar oder bioresorbierbar wird dabei verstanden, dass durch entsprechende Abbauprozesse im lebenden Organismus der Werkstoff des Implantats aufgelöst wird. Das Implantat verliert durch diesen Prozess zu einem bestimmten Zeitpunkt seine mechanische Integrität bis zu seiner vollständigen Auflösung. Der Begriff „Bioresorption” bzw. „Bioabsorption” umfasst die anschließende Absorption bzw. Resorption der Abbauprodukte durch den lebenden Organismus.
Vor kurzem wurde beschrieben, dass Magnesium aber auch Magnesiumoxid eine antibakterielle Wirkung aufzeigen können, z. B. in Koressery S. R., et.al., Trans. JWRI, 2002, 31(1) 55–61.
Allerdings sind für Magnesium bzw. Magnesiumhydroxid auch negative Einflüsse auf das umgebende Gewebe bekannt. So entsteht beim Einsatz von metallischem Magnesium als unerwünschte Nebenwirkung bei der Degradation eine erhebliche Menge Wasserstoff und es kommt zu Alkalisierung. Solche und andere Reaktionen führen dazu, daß eine Adhäsion von Zellen nicht möglich ist.
Durch Einsatz von Magnesiumlegierungen wurde versucht, diese unerwünschte Wasserstoffentwicklung möglichst gering zu halten, was aber bisher nicht erreicht wurde.
Es zeigte sich, daß Magnesium neue Optionen für die Herstellung von Implantaten, insbesondere von Endoprothesen, erlaubt. So konnte gezeigt werden, daß degradierende Magnesiumlegierungen, z. B. LAE 422, einen proliferierenden Effekt auf den Knochen haben, dieser Effekt konnte auch für Magnesiumabbauprodukte wie Mg(OH)₂ aufgezeigt werden. Das Degradationsprodukt von Magnesium, Mg(OH)₂, scheint einen positiven Einfluß auf das periimplantäre Knochenremodeling innerhalb der frühen Phase der Knochenheilung aufzuzeigen. Der genaue Mechanismus hierzu ist aber nicht geklärt.
Verschiedene Beschichtungen zum Schutz von dauerbeständigen Implantaten gegenüber korrosiven Angriffen sowie zur Verbesserung der Bioaktivität der Implantatoberfläche bezüglich der Stimulation des Knochenwachstums und des Einwachsens der Knochensubstanz in das Implantat wurden vorgeschlagen. Hierzu zählen verschiedene technische Prozesse, wie die Beschichtung mit Kalziumphosphaten mittels Plasmaspritzen, die Alkalibehandlung von Titanoberflächen oder das Abscheiden von Apatiten aus flüssiger Phase. Eine Kombination von Sputter- und Immersionstechnik zur Erzeugung bioaktiver Beschichtungen auf Apatitbasis bei niedriger Temperatur unter Verwendung von metallischem Magnesium wurde vor kurzem beschrieben, z. B. Ebasco, S., et. al., Acta Biomaterialia, 5, 2338–2347, 2009.
Eine besondere Art von magnesiumhaltigen Oxiden stellt die Schichtdoppelhydroxide, im Folgenden als Layered Double Hydroxides, LDH, bezeichnet, dar. Bei diesem LDH wird durch Einlagerung von anderen Kationen als Magnesium aus einfachem Magnesiumhydroxid eine charakteristische Schichtstruktur. Die Schichten tragen durch Ersetzen der Mg²⁺-Ionen durch dreiwertige Metallionen eine positive Ladung. Zum Ladungsausgleich werden zwischen die Schichten Anionen und zusätzliche Wassermoleküle eingelagert. Solche LDHs kommen als Mineral in der Natur vor, wie z. B. das Hydrotalcit, [Mg₆Al₂(OH)₁₆][Co₃·4H₂O], das als Prototyp für diese Stoffklasse gelten kann.
LDHs, wie Hydrotalcite, werden in vielfältiger Art und Weise eingesetzt. Ein bekanntes Einsatzgebiet ist z. B. die Verwendung von Hydrotalcit als Medikament gegen einen übersäuerten Magen. Andere Anwendungen von Hydrotalcit reichen vom Einsatz als Füllstoff, Flammhemmer, Katalysator, Speichermaterial für Schadstoffe bis hin zu Thixotropiermitteln für Kosmetikaprodukte.
Auch der Einsatz von LDHs als Carrier für anionische Verbindungen einschließlich pharmazeutischen Wirkstoffen, Nukleotiden und DNA-Molekülen, ist im Stand der Technik beschrieben. D. h., die Anionen können auch komplexer Natur sein, z. B. Farbstoffe, Medikamente, Biopolymere wie Nukleinsäuren, etc., und können üblicherweise in wässrigen Lösungen ausgetauscht werden. Des Weiteren ist der Einsatz von LDH als nichtviraler Vektor für die Transfektion beschrieben.
Die „thermodynamische” Löslichkeit von LDHs mit verschiedenen Kationen und Anionen wurde umfangreich untersucht. Dabei zeigte es sich, dass das Löslichkeitsprodukt von der Natur der dreiwertigen Kationen und im noch stärkeren Maße von der Art der Anionen abhängt.
Es besteht ein Bedarf, die Osteointegration von Implantaten zu verbessern und die Biokompatibilität der Implantate zu erhöhen. Dabei soll gleichzeitig die Gefahr einer Infektion möglichst gering gehalten werden. Bevorzugt weisen die Implantate dabei neben einer Bioaktivität und hoher Biokompatibilität auch verbesserte antimikrobielle, insbesondere antibakterielle Eigenschaften auf.
Kurze Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Beschichtung für medizinische Implantate und medizinische Hilfsmittel, wobei diese Beschichtung Layered Double Hydroxides (LDH) – auch Schichtdoppelhydroxide genannt – aufweist. Diese LDHs sind insbeosndere solche der allgemeinen Formel (I) [M^II _1-xM^III _x(OH)₂]^x+(A^n–)_x/n·mH₂O (I) wobei M^II ein zweiwertiges Metallkation darstellt, M^III ein dreiwertiges Metallkation darstellt und A ein Anion ist, x ist eine rationale Zahl > 0 und < 1, insbesondere eine Zahl zwischen 0,15 und 0,4, wie zwischen 0,2 und 0,33, n ist eine ganze Zahl zwischen 1 und 4, insbesondere 1, 2 oder 3, m ist eine positive ganze Zahl einschließlich 0.
In einer bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei den LDHs um solche, bei denen das zweiwertige Metallkation Mg²⁺ ist. Insbesondere bevorzugt handelt es sich bei dem LDH um Hydrotalcit.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform sind dabei die natürlich vorkommenden Anionen in dem LDH zumindest teilweise ersetzt durch Fremdionen, wie anionische pharmazeutische Wirkstoffe, Biomoleküle, Nukleinsäuren zur Kodierung von Genen und als Immuneffektoren, Antiinfektiva und Osteosynthese-induzierende Substanzen.
In einem weiteren Aspekt wird ein beschichtetes medizinisches Implantat oder beschichtetes medizinisches Hilfsmittel umfassend eine erfindungsgemäße Beschichtung auf einem Grundkörper bereitgestellt. Bei dem Grundkörper kann es sich um ein Dauerimplantat, z. B. aus Titan oder Titanlegierungen, oder um ein biodegradierbares Material, wie eines aus Magnesiumwerkstoffen, handeln. Die erfindungsgemäßen medizinischen Implantate sind insbesondere Endoprothesen, wie Implantate im Knochenknorpelbereich, wobei es sich hierbei typischerweise um Dauerimplantate handelt.
Schließlich wird ein Verfahren zur Herstellung solcher erfindungsgemäß beschichteten medizinischen Implantate oder medizinischen Hilfsmittel bereitgestellt umfassend den Schritt des Beschichtens dieser mit einer erfindungsgemäßen Beschichtung enthaltend LDH.
Die erfindungsgemäßen Beschichtungen, d. h. die LDH-haltigen Beschichtungen, gegebenenfalls zusätzlich enthaltend weitere Fremdionen, zeichnen sich durch eine verbesserte Biokompatibilität bei gleichzeitig guter Bioaktivität sowohl in Bezug auf Antiinfektiva als auch der Stimulation des Knochenwachstums und der Integration des Implantats in das umgebende Gewebe aus.
Kurze Beschreibung der Abbildungen
1 zeigt die antibakteriellen Eigenschaften von verschiedenen Arten an Magnesiumhydroxid. Dargestellt ist die Hemmung des Wachstums von Bakterien, hier Pseudomonaten, in Anwesenheit verschiedener Magnesiumhydroxide. Als Positivkontrolle (C) wurde keine Beschichtung genommen, d. h. dieser Wert entspricht 100% Wachstum des Bakteriums. Für den 100%-Wert für die Wirksamkeit wurde das Antibiotikum Ciprofloxacin (CFX) verwendet (D). (A) zeigt die Verwendung einer Beschichtung mit dem LDH Mg₄Al₂(OH)₁₂/(NO₃)²·6H₂O. (B) zeigt die antibakterielle Wirkung von Mg(OH)₂. Dargestellt sind die Werte für 0 Stunden bzw. 3 Stunden.
2 zeigt die Ergebnisse zur Untersuchung der Biokompatibilität von Magnesiumhydroxiden. In der oberen Reihe sind die beschichteten Titanplättchen dargestellt. In der mittleren Reihe sind mikroskopische Aufnahmen der Zellen gezeigt. Die schwarzen Bereiche kennzeichnen Präzipitate und Verklumpungen durch Zelldebris etc. In der unteren Reihe ist die Einordnung in Bezug auf die Biokompatibilität der jeweiligen Beschichtung dargestellt. (+) bedeutet proliferierende, ausbreitende Zellen, (–) bedeutet abgerundete Zellen mit geringerer Zelldichte.
In der 3 ist die Degradation von Magnesium und Magnesiumlegierungen und die daraus resultierende Entwicklung von Gasblasen sowie der Einfluss hiervon auf Säugerzellen an der Implantatoberfläche dargestellt. Dabei zeigt die linke Abbildung die Schaumbildung von metallischem Magnesium unter Zellkulturbedingungen auf einer Agarmasse. Die rechte Abbildung zeigt den prozentualen Anteil lebender Zellen, vorliegend NIH3T3-Fibroplasten, in Zellkulturplatten in Anwesenheit und Abwesenheit von Magnesium
4 stellt die Freisetzung von CFX aus LDH dar. Gezeigt sind die Ergebnisse bei Einsatz von 10 mg/ml, 1 mg/ml bzw. 0,1 mg/ml CFX.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Beschichtung für medizinische Implantate und medizinische Hilfsmittel. Diese Beschichtung weist Doppelhydroxide, bekannt als Layered Double Hydroxides (LDH), auf. Im Folgenden wird die übliche Bezeichnung LDH verwendet. Diese in der Beschichtung vorliegenden LDH sind insbesondere solche der allgemeinen Formel (I) [M^II _1-xM^III _x(OH)₂]^x+(A^n–)_x/n·mH₂O (I) wobei M^II ein zweiwertiges Metallkation darstellt, M^III ein dreiwertiges Metallkation darstellt und A ein Anion ist, x ist eine rationale Zahl > 0 und < 1, insbesondere eine Zahl zwischen 0,15 und 0,4, wie zwischen 0,2 und 0,33, n ist eine ganze Zahl zwischen 1 und 4, insbesondere 1, 2 oder 3, m ist eine positive ganze Zahl einschließlich 0.
Es zeigte sich, dass Beschichtungen enthaltend LDH eine Verbesserung der Osteointegretation von Implantaten erlauben. Genauer zeigten die erfindungsgemäßen Beschichtungen eine hervorragende Biokompatibilität mit gleichzeitig antibakteriellen Eigenschaften auf. Des Weiteren erlauben solche LDHs, in denen Magnesiumionen vorliegen, die Integration des Implantats in den Knochen zu fördern, indem die vorhandenen und aus dem LDH freigesetzten Magnesiumionen sowohl eine Proliferation induzierende als auch differenzierende Effekte auf die entsprechenden Zellen in vivo aufzeigen.
D. h., die Qualität des Implantat-Knochen-Interfaces und die Langlebigkeit des Verbundes können mit den erfindungsgemäßen Beschichtungen verbessert werden. Durch Beschichtungen der Implantatoberfläche mit LDH, insbesondere LDH mit Magnesiumverbindungen wird eine Verbesserung des Kontaktes zwischen Implantat und Knochen erreicht und aufgrund der knochenprofliferativen Wirkung des Magnesiums wird eine entsprechend verbesserte Integration des Implantats erzielt. Gleichzeitig werden aufgrund der verbesserten Integration die mechanischen Eigenschaften verbessert.
Probleme, wie sie z. B. durch Lockerung des Implantats auftreten können, werden somit vermieden.
Die erfindungsgemäße Beschichtung erlaubt dabei die Beschichtung von glatten und strukturierten Oberflächen. Je nach Implantat können die in der Beschichtung vorliegenden LDH so ausgewählt werden, daß die Osteoproliferation gefördert wird oder, im Gegenteil, daß die Osteogenese unterdrückt wird. Dieses kann z. B. dann gewünscht sein, wenn es sich bei den Implantaten um Stents oder andere, in Gefäße eingebrachte Implantate handelt. Entsprechend können die in den LDH enthaltenen Fremdionen auch solche sein, die die Angiogenese fördern oder einer Restenose entgegenwirken. Des Weiteren können die LDH in den erfindungsgemäßen Beschichtungen so ausgewählt sein, daß die gewünschte antiinfektive Wirkung, Adhäsion und Biokompabilität erzielt wird. Schließlich kann die erfindungsgemäße Beschichtung enthaltend LDH so ausgewählt sein, daß sie eine Verzögerung der Degradation des Grundkörpers ermöglichen. Die Beschichtung kann also eine sein, die über einen längeren Zeitraum abgebaut wird, während der Grundkörper, z. B. aus einem Magnesiumwerkstoff, selbst dann schneller abgebaut wird.
Je nach Implantat und dem Einsatzgebiet des Implantats können die verwendeten LDHs und die in den LDHs vorhandenen Fremdionen ausgewählt sein.
Das heißt, es kann eine bekannte Eigenschaft der LDH vorteilhaft ausgenutzt werden. LDH zeigen eine verzögerte Freisetzung von eingelagerten Ionen auf. Dadurch ist es möglich die eingelagerten Ionen und den damit verbundenen Effekt über einen langen Zeitraum zu generieren. Im Gegensatz zu Mg(OH)₂ werden Mg²⁺-Ionen reguliert in die Umgebung abgegeben, so dass die Biokompatibilität erhöht werden kann, während gleichzeitig die antimikrobielle und die das Knochen- und Gewebewachstum unterstützende Eigenschaft erhalten bleibt. erfindungsgemäße Beschichtungen mit LDH sind somit einfachen, Mg(OH)₂-haltigen Beschichtungen überlegen.
Auch die eingelagerten Fremdionen einschließlich den biologisch aktiven Verbindungen können durch die LDH wesentlich kontrollierter und regulierter an die Umgebung freigesetzt werden. Dabei kann die. Freisetzung durch entsprechende Auswahl der LDH und der eingelagerten Ionen gesteuert werden. durch den Einsatz von LDH ist somit eine einfache Kontrolle und Steuerung der Freisetzung von eingelagerten Ionen möglich.
In einer bevorzugten Ausführungsform sind die in der Beschichtung vorliegenden LDH solche, wo M^II ein zweiwertiges Erdalkali- oder Übergangsmetallion darstellt, insbesondere Mg²⁺, Co²⁺, Fe²⁺, Cr²⁺, Mn²⁺, Zn²⁺. Weiterhin bevorzugt ist das M^III ein dreiwertiges Hauptgruppen- oder Übergangsmetallion, insbesondere Al³⁺, Cr³⁺, Fe³⁺, Gr³⁺, Mn³⁺.
In bevorzugten Ausführungsformen sind die Aionen A^n– ausgewählt aus Cl^–, Pr^–, E^–, NO₃ ^–, Co₃ ^2–, SO₄ ^2–, HPO₄ ^2–, OH^–.
Dabei können die Anionen in den LDHs ersetzt sein durch andere komplexere anionische Fremdionen. Solche umfassen insbesondere pharmazeutische Wirkstoffe, Biomoleküle, Nukleinsäuren zur Kodierung von Genen als Immuneffektoren, Antiinfektiva und Osteosynthes induzierende Substanzen.
Bevorzugt handelt es sich bei diesen Anionen, die zumindest teilweise die natürlich vorkommenden Anionen in den LDHs ersetzen, um solche ausgewählt aus: Antibiotika, pharmazeutische Wirkstoffe, insbesondere solche mit antimikrobiellen Eigenschaften und wachstumsfördernden Eigenschaften für Knochen und Gewebe, Biomoleküle mit wachstumsfördernden Eigenschaften für den Knochen oder Gewebe, usw.
So können mit Hilfe der LDH Fremdmoleküle die als Anionen oder Kationen in den LDH vorliegen, über die Beschichtung in das Gewebe eingebracht werden, um dort die gewünschten Wirkungen zu erzielen. Solche gewünschten Wirkungen können pharmazeutische Wirkungen sein, aber auch protektive Wirkungen, wie antimikrobielle, z. B. antibakterielle Wirkung. Insbesondere handelt es sich bei den eingefügten Ionen um organische Ionen, die die Knochenbildung fördern, wie Wachstumsfaktoren usw., bzw. Antibiotika zur Prophylaxe von Infektionen. Üblicherweise erfolgt dieses Einbringen dieser Anionen bzw. der Austausch der Anionen während der Synthese oder durch einen sich anschließenden Ionenaustausch.
In der Literatur sind verschiedenste Verfahren zum Einbringen solcher Materialien in LDH beschrieben, z. B. in Xu Z. P. und Lu G. Q., Pure Appl. Chem. 78(9), 1771–1779, 2006.
Bevorzugt liegt das Verhältnis von M^II zu M^III zwischen 4:1 bis 2:1, wie 4:1, 3:1 oder 2:1.
Bevorzugt handelt es sich bei der Beschichtung um eine, in der die LDH solche der allgemeinen Formel (II), (II) oder (IV) [Mg₆M^III ₂(OH)₁₆]²⁺[A^n– _0,25/n·4H₂O]^2– (II) oder [Mg₄M^III ₂(OH)₁₂]²⁺[A^n– _0,33/n·4H₂O]^2– (III) oder [Mg₈M^III ₂(OH)₂₀]²⁺[A^n– _0,2/n·4H₂O]^2– (IV) sind. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform sind die LDH Hydrotalcite. Insbesondere Hydrotalcite der Formel Mg₆Al₂(OH)₁₆A·4H₂O, wobei A ausgewählt ist aus CO₃ ^2–, SO₄ ^2–, oder 2NO₃ ^–.
Diese Hydrotalcite haben den zusätzlichen Vorteil, dass das in diesen Hydrotalcit vorhandene Mg²⁺-Kationen eine fördernde Wirkung auf die Knochenbildung und Knochenwachstum aufzeigen und somit die Osteointegration von Implantaten mit einer entsprechenden erfindungsgemäßen Beschichtung fördern, während gleichzeitig das Risiko von Infektionen verringert ist.
In einem weiteren Aspekt richtet sich die vorliegende Erfindung auf beschichtete medizinische Implantate oder medizinische Hilfsmittel umfassend eine erfindungsgemäße Beschichtung und einen Grundkörper.
Der Grundkörper kann dabei als Dauerimplantat ausgebildet sein. Alternativ kann der Grundkörper auch einer sein, der aus biodegradierbarem Material besteht oder solches umfasst.
Das Dauerimplantat ist besonders eines ausgewählt aus Titan oder Titanlegierungen oder aus Stahl, insbesondere Edelstahl. Dem Fachmann sind entsprechende Materialien bekannt.
Alternativ kann der Grundkörper des Implantats auch biodegradierbares Material umfassen. Solche biodegradierbaren Materialien sind insbesondere solche aus Magnesiumwerkstoffen, wie sie im Stand der Technik bekannt sind. Solche Magnesiumwerkstoffe können aus Magnesium oder Magnesiumlegierungen bestehen. Dem Fachmann sind geeignete Werkstoffe, insbesondere Magnesiumwerkstoffe bekannt, die im Körper biodegradierbar und bioabsorbierbar sind.
Die erfindungsgemäße Beschichtung erlaubt eine verbesserte Verankerung der Implantate im Gewebe bzw. Knochen. Durch die osteoaktivierende Funktion der Beschichtung und eine damit einhergehende antibakterielle Wirkung kann eine mögliche Entzündungsreaktion unterdrückt werden. Gleichzeitig erlaubt die Beschichtung des beschichteten Implantats eine verbesserte Einbindung des Dauerimplantats in das Gewebe bzw. in den Knochen. Die erfindungsgemäß beschichteten medizinischen Implantate zeigen also eine verbesserte Bioaktivität der Implantatoberfläche, eine verbesserte Biokompatibilität mit dem umgebenden Gewebe sowie einen verbesserten Schutz gegenüber Infektionen auf.
In einer bevorzugten Ausführungsform sind die medizinischen Implantate oder medizinischen Hilfsmittel solche, in Form von in der Medizin, insbesondere in der Osteosynthese, verwendeten Implantaten, insbesondere Befestigungselemente für Knochen, wie Schrauben, Platten oder Nägel, chirurgisches Nahtmaterial, Darmklammern, Gefäßclips aber auch Prothesen, insbesondere Endoprothesen im Bereich der Hart- und Weichgewebe. Bevorzugt handelt es sich bei den erfindungsgemäßen beschichteten medizinischen Implantaten um Endoprothesen, wie Implantate im Knochen-Knorpel-Bereich, insbesondere künstliche Gelenke oder Teile von künstlichen Gelenken.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist zwischen der Beschichtung und dem Grundkörper eine Vermittlerschicht angeordnet. Diese Vermittlerschicht soll das Benetzungsverhalten und die Haftung der Beschichtung auf dem Grundkörper verbessern. Typische Vermittlerschichten sind insbesondere biokompatible metallische bzw. metalloide Systeme auf Titanbasis als auch magnesiumhaltige Legierungen. Beispiele hierfür sind Ti, TiO₂, TiN sowie TiC aber auch magnesiumhaltige Legierungen wie AZ31, AZ91, AM60 und AM50. Die Schichtdicke solcher Vermittlerschichten liegt z. B. im Bereich von 0,5 μm bis 3 μm. Die Vermittlerschichten können dabei gradiert vorliegen, d. h. bei Dauerimplantaten aus Titan oder Titanlegierungen weisen diese Schichten in Richtung Grundkörper einen höheren Titananteil auf, während dieser Anteil in Richtung der Beschichtung abnimmt. Der zudotierte Magnesiumanteil kann in Richtung Beschichtung mit magnesiumhaltigen LDH zunehmen.
Die Beschichtung selbst kann mit einer Beschichtungsdicke von 1 μm bis 100 um oder mehr auf den Grundkörper aufgebracht sein. Die LDH liegen dabei üblicherweise in Form von Schichten und Kavitäten vor. Sie liegen z. B. als Nanopartikel vor, z. B. mit Partikelgrößen zwischen 40 bis 150 nm.
Das Aufbringen der Beschichtung und ggf. der Vermittlerschicht kann gemäß bekannten Verfahren erfolgen. Übliche Verfahren schließen ein: Sprayen, Dipcoaten, Trocknen.
In einem weiteren Aspekt richtet sich die vorliegende Erfindung somit auf ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen beschichteten medizinischen Implantat oder medizinischen Hilfsmittel umfassend den Schritt des Beschichtens, des medizinischen Implantats oder des medizinischen Hilfsmittels mit einer erfindungsgemäßen Beschichtung. Dem Fachmann sind die entsprechenden Verfahren zum Aufbringen der Beschichtung auf den Grundkörper des medizinischen Implantats oder medizinischen Hilfsmittels bekannt. Ggf. wird vor Aufbringen der erfindungsgemäßen Beschichtung eine Vermittlerschicht auf den Grundkörper aufgebracht.
Im Folgenden werden die vorteilhaften Eigenschaften der erfindungsgemäßen Beschichtung mit Hilfe von Beispielen erläutert.
Beispiele
Beispiel 1
Antibakterielle Eigenschaften von LDH
Dieses Beispiel dient zur Darstellung der antibakteriellen Eigenschaften von LDH als Bestandteil der erfindungsgemäßen Beschichtungen. Dazu wurden 96-Loch Zellkulturplatten (Nunc) mit 300 μl entsprechender Lösungen gefüllt und durch Trocknen bei Raumtemperatur beschichtet. Die Löcher wurden dabei mit wässrigen Lösungen mit jeweils 3,5 g/l Magnesiumhydroxid beschichtet. Als Kontrolle wurde Ciprofloxacin mit 1 mg/ml gelöst in H₂O eingesetzt.
Als Magnesiumhydroxidverbindungen wurden die folgenden eingesetzt: a) Mg₄Al₂(OH)₁₂/(NO₃)²·6H₂O und b) Mg(OH)₂. Als Kontrollen wurden eingesetzt c) keine Beschichtung, d) Verwendung von Ciprofloxacin. Wie man aus den Ergebnissen für die Beschichtungen mit dem eingesetzten LDH (a), Mg(OH)₂ (b) und dem Antibiotikum (d) erkennen kann, zeigen alle eine antibakterielle Wirkung, (e) ist ohne Beschichtung. Die Ergebnisse zeigen die Ergebnisse nach 0 bzw. 3 Stunden. Hierzu wurden 50 μl Lumineszens markierte Pseudomonaten pro Loch zum Zeitpunkt 0 inokuliert (5 μl einer frischen Pseudomonas aeruginosa, PAO1 CTX: lux Kultur in LB Medium eingestellt auf eine OD600 von 0,2 und 45 μl LB Medium. Die Bakterien wurden anhand der Lumineszenz mit einem (mager (IVIS-200, Xenogen, Alameda, USA) nach der Inokulation (0 Stundenwert) und nach drei Stunden Inkubation bei 37°C (3 Stundenwert) quantifiziert.
Beispiel 2
Kompatibilität der LDH mit kultivierten Säugerzellen
Murine NIH3T3 Fibroblasten wurden in DMEM Medium (Invitrogen) mit 10% fötalem Kälberserum (FCS) auf entsprechend beschichtete Titanplättchen in 24-Loch Zellkulturplatten ausgesät und zwei Tage unter Standardbedingungen bei 37°C unter feuchter Atmosphäre und 5% CO₂ kultiviert. Die Biokompatibilität wurde anhand der Anheftung, Ausbreitung und Vermehrung der Zellen qualitativ durch mikroskopische Beobachtung eingestuft. Dabei bedeuten (+) proliferierende ausgebreitende Zellen und (–) abgerundete Zellen mit geringer Zelldichte.
Die Titanplättchen waren vorab mit einer wässrigen Lösung von jeweils 1 ml mit jeweils 3,5 g/l Magnesiumhydroxid durch Trocknen bei Raumtemperatur beschichtet worden. Dabei wurden folgende Ansätze durchgeführt: Kontrolle: Titan ohne Beschichtung
LDH1) Mg₄Al₂(OH)₁₂/(NO₃)₂
LDH2) Mg₄Al₂(OH)₁₂/SO₄
LDH3) Mg₄Al₂(OH)₁₂/CO₃
und Mg(OH)₂.
Wie aus der 2 deutlich zu erkennen ist, zeigen die Kontrolle ohne Beschichtung aber auch die mit LDH beschichteten Titanplättchen eine gute Biokompatibilität auf, es sind proliferierende, sich ausbreitende Zellen zu beobachten. Zelldebris und Todzellen sind kaum zu erkennen. Die Zelldichte ist hoch. Im Gegensatz dazu die Probe mit MgOH₂ beschichteten Titanplättchen. Hier sind die lediglich abgerundete Zellen mit geringer Zelldichte zu erkennen. Des Weiteren sind Ablagerungen (schwarze Flecke) zu sehen, die z. B. Verklumpungen und Präzipitate aus Zelldebris etc. darstellen.
Aus diesem Versuch wird deutlich, dass im Gegensatz zum Einsatz von Magnesiumhydroxid als solches die erfindungsgemäßen LDH eine gute Kompatibilität gegenüber Zellen aufzeigen.
Beispiel 3
Degradation von Magnesium und Magnesiumlegierungen und den Einfluss auf Säugerzellen
Im Folgenden wird dargestellt, dass metallisches Magnesium den Anforderungen an Biokompatibilität nicht genügt. Dazu wurde ein metallischer Magnesiumzylinder (5 mm hoch und 5 mm Durchmesser, 99,9% Magnesium) in eine Agarschicht unter Zellkulturbedingungen (37°C, feuchte Atmosphäre, 5% CO₂) für 24 Stunden auf einer Agarschicht inkubiert. Der Zylinder wurde durch Gasbildung aus der Agarmatrix ausgestoßen, siehe 3 links. Ähnliche Extrusionseffekte wurde mit Magnesiumhydratimplantaten in Tierversuchen beobachtet. In der rechten Abbildung ist das Ergebnis der Kultivierung von murinem NIH3T3 Fibroblasten in 12-Loch Zellkulturplatten dargestellt. In der Kontrolle war der prozentuale Anteil an lebenden Zellen fast bei 100%. Im Gegensatz dazu waren bei Anwesenheit eines Magnesiumzylinders unter denselben Bedingungen nach 1 Tag Inkubation keine lebenden Zellen mehr vorhanden.
Dieser Versuch zeigt, dass metallisches Magnesium nicht als Beschichtungsmaterial oder als Implantat geeignet ist, da die Biokompatibilität gegenüber dem umliegenden Gewebe nicht gegeben ist.
Beispiel 4
Freisetzung von Ciproflxacin
Eien LDH Suspension mit der Zusammensetzung Mg₄Al₂(OH)₁₂/SO₄·6H₂O (3,5 g/l) als 1 ml wäßriger Lösung wurde mit dem Antibiotikum Ciprofloxacin (1 mg/ml) versetzt und in einer 24-Loch Zellkulturplatte auf ein rundes Glassplättchen mit 9 mm Durchmesser gegeben und bei Raumtemperatur 2 Tage getrocknet. Die beschichteten Glasplättchen wurden in eine neue 24-Loch Platte gegeben und mit einer phosphatgepufferten Lösung PBS (137 mM NaCl, 2,7 mM KCL und 12 mM Phosphat (HPO₄ ^2– und H2PO₄ ^–), pH 7,4) überschichtet. Die Lösung wurde nach 1, 2, 4 und 8 Stunden und danach täglich ausgetauscht. Die Ciprofloxacinkonzentration im Überstand wurde mit einem Nanodrop Spektrometer bei einer Wellenlänge von 272 nm bestimmt. Die Graphik zeigt die Konzentration von Ciprofloxacin in den Überständen in Abhängigkeit von der Zeit. Als Vergleich wurde Ciprofloxacin alleine in Wasser (1 g/l) eingesetzt, als Kontrolle H₂O
Wie in dargestellt, zeigten das LDH, das dem LDH2 aus Beispiel 2 entsprechen, eine verzögerte Freisetzung von Ciprofloxacin ohne eine anfängliche starke Freisetzung (burst). Dies Freisetzung blieb über einen Zeitraum von 5 Tagen im wesentlichen konstant. Im Gegensatz dazu Ciprofloxacin (CFX) alleine. Hier nahm die Freisetzung nach einer anfänglichen starken Freisetzung (burst) rasch ab. Bereits nach 4 Stunden war die Freisetzung unterhalb der von DHL enthaltend CFX. Nach 2 Tagen werden durch die mit CFX versetzten LDH noch nachweisbare Mengen an CFX freigesetzt während für das CFX alleine die Freisetzung nicht mehr darstellbar war.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

EP 02798275 [0004]

Zitierte Nicht-Patentliteratur

Koressery S. R., et.al., Trans. JWRI, 2002, 31(1) 55–61 [0006]
Ebasco, S., et. al., Acta Biomaterialia, 5, 2338–2347, 2009 [0010]
Xu Z. P. und Lu G. Q., Pure Appl. Chem. 78(9), 1771–1779, 2006 [0039]

Claims

Beschichtung für medizinische Implantate und medizinische Hilfsmittel aufweisend Layered Double Hydroxides (LDH), insbesondere der allgemeinen Formel (I) [M^II _1-xM^III _x(OH)₂]^x+(A^n–)_x/n·mH₂O (I) wobei M^II ein zweiwertiges Metallkation darstellt, M^III ein dreiwertiges Metallkation darstellt und A ein Anion ist, x ist eine rationale Zahl > 0 und < 1, insbesondere eine Zahl zwischen 0,15 und 0,4, wie zwischen 0,2 und 0,33, n ist eine ganze Zahl zwischen 1 und 4, insbesondere 1, 2 oder 3, m ist eine positive ganze Zahl einschließlich 0.
Beschichtung nach Anspruch 1, wobei M^II ein zweiwertiges Erdalkali- oder Übergangsmetallion, insbesondere Mg²⁺, Co²⁺, Fe²⁺, Ca²⁺, Mn²⁺ oder Zn²⁺, ist.
Beschichtungsmittel nach Anspruch 1, wobei M^III ein dreiwertiges Hauptgruppen- oder Übergangsmetallion ist, insbesondere Al³⁺, Cr³⁺, Fe³⁺, G^a3+, Mn³⁺.
Beschichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei A^n– ausgewählt ist aus Cl^–, Br^–, I^–, NO₃ ^–, CO₃ ^2–, SO₄ ^2–, HPO₄ ^2–, OH^–.
Beschichtung nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei das Me^II im LDH Mg²⁺ ist, insbesondere eines der allgemeinen Formel (II), (II) oder (IV): [Mg₆M^III ₂(OH)₁₆]²⁺[A^n– _0,25/n·4H₂O]^2– (II) oder [Mg₄M^III ₂(OH)₁₂]²⁺[A^n– _0,33/n·4H₂O]^2– (III) oder [Mg₈M^III ₂(OH)₂₀]²⁺[A^n– _0,2/n·4H₂O]^2– (IV)
Beschichtung nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei dieses ein Hydrotalcit der Formel Mg₆Al₂(OH)₁₆A·4H₂O aufweist, wobei A ausgewählt ist aus CO₃ ^2–, SO₄ ^2–, 2NO₃ ^–.
Beschichtung nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Anionen A oder M^III zumindest teilweise ersetzt sind, insbesondere daß die Anionen zumindest teilweise ersetzt sind durch pharmazeutische Wirkstoffe, Biomoleküle, Nukleinsäuren zur Kodierung von Genen und als Immuneffektoren, Antiinfektiva oder Osteosynthese induzierende Substanzen.
Beschichtetes medizinisches Implantat oder medizinisches Hilfsmittel umfassend eine Beschichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 und einen Grundkörper.
Medizinisches Implantat nach Anspruch, wobei es sich um ein Dauerimplantat handelt.
Medizinisches Implantat oder medizinisches Hilfsmittel nach Anspruch 8 oder 9, wobei der Grundkörper des Implantats dauerhafte Werkstoffe, insbesondere Titan oder Titanlegierungen, Stähle, Keramiken, Gläser und polymere Implantantmaterialien umfaßt.
Medizinisches Implantat oder medizinisches Hilfsmittel nach Anspruch 8, wobei der Grundkörper des Implantats biodegradierbares Material umfaßt, insbesondere aus einem Magnesiumwerkstoff aus Magnesium oder Magnesiumlegierung besteht.
Medizinisches Implantat oder medizinisches Hilfsmittel nach einem der Ansprüche 8 bis 11, wobei es sich um in der Medizin, insbesondere in der Osteosynthese, verwendete Implantate, insbesondere Befestigungselemente für Knochen, wie Schrauben, Platten oder Nägel, chirurgisches Nahtmaterial, Darmklammern, Gefäßclips, oder Prothesen im Bereich der Hart- und Weichgewebe handelt.
Medizinisches Implantat nach Anspruch 12, wobei es sich um Endoprothesen, wie Implantate im Knochen-Knorpelbereich, insbesondere künstliche Gelenke oder Teile von künstlichen Gelenken, handelt.
Medizinisches Implantat nach einem der Ansprüche 8 bis 13, wobei zwischen Beschichtung und Grundkörper eine Vermittlerschicht angeordnet ist.
Verfahren zur Herstellung eines beschichteten medizinischen Implantat oder medizinischen Hilfsmittels umfassend den Schritt des Beschichtens des medizinischen Implantats oder des medizinischen Hilfsmittels mit einer Beschichtung aufweisend LDH definiert in einem der Ansprüche 1 bis 7.