DE102009017908A1 - Vektor für den Transport von mikrobiologischen Organismen zu Krankheitsherden - Google Patents
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Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft einen geschützten und gerichteten Transport von Bakterien bzw. von Bakterien abgeleiteten Wirkstoff in humanen Immunzellen zum Zweck der Therapie und/oder Diagnostik und/oder Theranostik von kranken/degenerierten Geweben (z.B. Krebs).
Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft einen geschützten und gerichteten Transport von Bakterien bzw. von Bakterien abgeleiteten Wirkstoff in humanen Immunzellen zum Zweck der Therapie und/oder Diagnostik und/oder Theranostik von kranken/degenerierten Geweben (z. B. Krebs).
- Bei der Karzinogenese fuhren Mutationen in den Protoonkogenen oder Tumorsuppressorgenen zu genetischen Defekten in den Folgegenerationen. Liegen mehrere Mutationen vor, so potenziert sich dieser Effekt. Wenn auch Apoptose-Gene betroffen sind, so kann der programmierte Zelltod nicht mehr ablaufen, es kommt zu einem unkontrollierten Wuchern der Gewebe, dem Krebs. Zur Bekämpfung dieses Krebsgewebes werden heute verschiedene Methoden unter anderem eine Chemotherapie eingesetzt. Hierbei werden dem Patienten für die Tumorzellen chemische/toxische Substanzen verabreicht, die die Zelle in der Regel in ihrer Replikationsfähigkeit behindern. Da es sich beim Tumor um körpereigenes Gewebe handelt, sind diese Substanzen auch für andere sich schnell teilende Körperzellen wie Haarzellen schädlich. Dadurch werden zahlreiche Nebenwirkungen beim Krebspatienten verursacht, die zum einen den Heilungsprozess behindern und zum anderen die zu verabreichende Medikamenten-Menge begrenzen.
- Ein relativ neuer Ansatz in der Krebstherapie nutzt die krebsbekämpfende Wirkung von Bakterien. Worauf diese beruht ist nicht bekannt, man vermutet eine Stimulierung des Immunsystems durch die bakterielle Infektion, Agrawal et al. Ein Ansatz, der in der Forschung zurzeit verfolgt wird, ist der Transport von nukleären cancerogenen Substanzen zum Tumor über Bakterien. Für diese Anwendung müssen die Bakterien genetisch zusätzlich so verändert werden, dass sie ihre immunogenen Wirkung weitgehend verlieren. Trotzdem sind Nebenwirkungen aktuell zu hoch, als dass eine Behandlung als sinnvoll erscheint.
- Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es somit, einen Vektor anzugeben, der einen effizienten und spezifischen Transport von Therapeutika und/oder Diagnostika zu einem Krankheitsherd, insbesondere Tumoren, ermöglicht.
- Diese Aufgabe wird bezüglich des Vektors mit den Merkmalen des Patentanspruchs 1 gelöst. Mit den Patentansprüchen 12 bis 14 werden Verwendungszwecke des Vektors angegeben.
- Erfindungsgemäß wird somit ein Vektor bereitgestellt, umfassend mindestens eine Immunzelle, Stammzelle oder Erythrozyten sowie darin inkorporiert mindestens einen mikrobiologischen Organismus ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Bakterien, bakteriellen Sporen, Mini-Zellen, Abschnürungen oder Abknospungen von Bakterien und/oder nukleoläre Materialien, cancerogene Substanzen, Viren und/oder Substanzen für die Diagnostik.
- Vorliegende Erfindung betrifft somit den Transport von Bakterien bzw. von Bakterien abgeleiteten Wirkstoffen durch geeignete Zellen des Immunsystems zum Krankheitsherd. Ein Bestandteil des Konzeptes ist eine Therapie mittels Bakterien bzw. von Bakterien abgeleiteten Wirkstoffen. Dabei werden cancerogene Mechanismen genutzt, die Bakterien natürlicher Weise haben oder die durch Modifikation des bakteriellen Genoms erreicht werden. Auch können die Bakterien mit Wirkstoffen beladen werden. Zweiter Bestandteil ist die gerichtete Positionierung und der geschützte Transport des Medikamentes (in der Regel des Bakteriums) um Nebenwirkungen der Behandlung zu minimieren. Dazu wird der verkapselte Wirkstoff ex vivo in Immunzellen, Stammzellen oder Erythrozyten des Patienten geschleust. Nach der Reinjektion der beladenen Immunzellen in das Blutsystem wandern diese über Chemotaxis zum Krankheitsherd, wo sie über das Epithel in das erkrankte Gewebe migrieren und direkt am Krankheitsherd (z. B. Tumor) den Wirkstoff freisetzen. Eine andere Möglichkeit besteht darin, die Bakterien im Bereich des erkrankten Gewebes noch im Blutgefäß aus den Immunzellen freizulassen. Die Bakterien migrieren dann durch Chemotaxis über das Epithel des Blutgefäßes und weiter zum Krankheitsherd, den sie zerstören (
1 –3 ). - Die Kombination dieser Aspekte bietet den Vorteil, dass die Nebenwirkungen der Therapie reduziert werden. Das beruht darauf, dass Bakterien in Zellen des Immunsystems verpackt werden, um sowohl die Bakterienzellen vor der Beseitigung durch das Immunsystem, als auch den Körper vor den Nebenwirkungen zu schützen. Durch die Bekämpfung der Bakterien durch das Immunsystem würde zum einen ihre Anzahl minimiert, was die Effektivität der Bakterien-Therapie stark verringert, zum Anderen wird durch die Immunantwort mit nachfolgender Entzündungsreaktion etc. der Patient stark geschwächt, was in Extremfällen zum Tode führen kann.
- Bakterien variieren stark in Größe und Form. Die Größe von Bakterien reicht von 0,1 μm, das entspricht der Größe der größten bekannten Viren, bis zu einem Durchmesser von 600 μm, einer Distanz, die für das menschliche Auge sichtbar ist. Zu den kleinsten Bakterien gehören einige Mitglieder der Gattung der Mycoplasmen, deren Durchmesser zwischen 100 und 200 nm liegt.
- Eingesetzt werden können pathogene und nicht pathogene, genetisch veränderte und nicht genetisch veränderte Bakterien. Die genetische Modifikation kann z. B. der Abschwächung der human immunogenen Eigenschaften der Bakterien dienen. Oder der Produktion einer therapeutischen Substanz. Für diagnostische Zwecke kann das Bakterium genetisch mit einem Biomarker versehen werden, der die bildliche Darstellung der erkrankten Region, z. B. die Ausmaße des Tumors ermöglicht. Hierzu können die Bakterien mit verkapselten oder nicht verkapselten magnetischen Nanopartikeln, Ferrofluiden, magnetischen Kolloiden oder magnetischen Fluiden beladen sein. Ein mögliches Ein satzgebiet ist hierbei die Kernspintomographie. Des Weiteren können die Bakterien mit verkapselten oder nicht verkapselten Kontrastmitteln für den Einsatz z. B. in der Röntgendiagnostik, der Magnetresonanztomografie (MRT) und der Sonografie beladen sein.
- Toxische Eigenschaften von Bakterien gegenüber Tumoren und eine gezielte chemotaktische Bewegung zum Tumor hin konnten unter anderem bereits für folgende Bakterien-Stämme nachgewiesen werden. Yazawa et al. konnten zeigen, dass Bifidobakterium langum, das intravenös verabreicht wurde, selektiv in hypoxischen Regionen von soliden Tumoren auskeimt und wächst. Vogelstein et al. entfernten bei einem Clostridium novyi das letale Toxin und konnten zeigen, dass der so gewonnene Stamm C. novyi NT in avaskulären Regionen von in Mäusen gepflanzten Tumoren auskeimten und das umliegende Gewebe zerstörten. Für weniger toxische Salmonella typhimurium-Stämme konnte nachgewiesen werden, dass diese sich vorzugsweise in Tumoren ansammeln und dort therapeutische Moleküle, wie Prodrug-umsetzende Enzyme exprimierten. Hoffmann et al. reisolierten S. typhimurium aus humanen Darmkrebs-Tumoren, die Mäusen eingepflanzt wurden und konnten für diese Bakterien sowohl in vivo, als auch in vitro eine erhöhte Tumor-Targeting-Fähigkeit nachweisen, Min et al. Auch nicht humane Bakterien, wie Vibrio können einen Antitumor-Effekt haben, Shimizu et al.
- Die Auxotrophie von Bakterien wie Salmonella typhimurium schränkt das Wachstum dieser Bakterien in normalen Körpergeweben stark ein. Hoffmann konnte eine effektive Bakterientherapie mit S. typhimurium entwickeln und deren Wirksamkeit in Mäusen zeigen.
- Grundsätzlich können alternativ zu Bakterien deren Sporen eingesetzt werden. Diese sind resistenter gegenüber pH-Wert oder Temperatur-Änderungen oder toxischen Stoffen wie sie bei Verkapselungsprozessen auftreten.
- Es können noch weitere Substanzen eingekapselt werden:
Mini-cells, Abschnürungen/Abknospungen mit einem Durchmesser von 400 nm von Bakterien, die mit einer von den Bakterien überexprimierten, cancerogenen Substanz gefüllt sind, MacDiarmid et al. Nukleoläre Materialien, wie z. B. mRNA oder siRNA, die direkt in die Kapsel eingeschleust werden. Als cancerogen aktive Substanz kommen auch Antibiotika für die Applikation über die Kapseln in Frage. - Als Carrier des verkapselten Therapeutikums dienen Immunzellen oder Stammzellen, die Bestandteil des naiven Immunsystems sind. Sie nehmen das verkapselte Tumormittel über Endozytose oder andere internalisierende zellspezifische Mechanismen auf, technisch unterstütz z. B. durch Nutzung von Magnetkräften oder anderem. Zu den einzusetzenden Zellen gehören unter den Granulozyten zum Beispiel die Eosinophilen, die chemotaktisch aktiv sind und zur Phagozytose fähig. Sie verlassen die Blutbahn allerdings nicht, was das Anwendungsgebiet einschränkt. Auch die Neutrophilen Granulozyten können z. B. Bakterien über Phagozytose aufnehmen. Neutrophile können auch aktiv die Blutgefäße verlassen und chemotaktisch, d. h. zielgerichtet das Gewebe durchwandern. Der Schwerpunkt soll auf dem Einsatz von Monozyten liegen, diese patrouillieren im Blutkreislauf und werden bewegen sich aktiv über Chemotaxis zu Fremdgeweben wie einem Tumor oder einem Bakterium bzw. anderen Fremdstoffen hin. Liegen diese in den Körpergeweben, so migrieren Monozyten über das Blutgefäßepithel, wobei sie zu Makrophagen ausdifferenzieren und als solche z. B. den Krebs bekämpfen. Auch Lymphozyten können im Rahmen der Erfindung zum Kapseltransport eingesetzt werden, hier stehen zur Verfügung die T-Zellen, B-Zellen und die natürlichen Killerzellen. Auch Immunzellen, die genetisch verändert sind, sind durch die Erfindung umfasst, z. B. T-Zellen mit einer Mutation des T-Zell-Rezeptors, die in der Adaptiven T-Zell Transfer Therapie eingesetzt werden (Dudley, ME, Rosenberg, SA. Adoptive Cell Transfer Therapy Semin Oncol. 2007 December; 34 (6): 524–531).
- Vorteilhafte Bakterien oder bakterielle Sporen sind dabei ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus genetisch veränderbaren Bakterien, insbesondere aus Bakterien der Gattungen Bifidobakterium, z. B. Bifidobakterium langum, Clodistrium, z. B. Clodistrium novyi, Salmonellen, z. B. Salmonella typhimurium, Vibrio, Escheria, z. B. Escheria Choli, Kombinationen hieraus und/oder deren Sporen, Abschnürungen oder Abknospungen.
- Als bevorzugte nukleoläre Materialien können mRNA und/oder siRNA eingesetzt werden, während vorteilhafte cancerogene Substanzen dabei ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Antibiotika; Cytostatika, wie z. B. Antimetabolite, z. B. Methotrexat, Topoisomerasehemmer, z. B. Topotecan, Taxane, z. B. Docetaxel, Mitosehemmer, z. B. Vincristin, Interkalantien, z. B. das Anthrazyklin Doxorubicin, Tetracycline, z. B. Doxocyclin, Nucleinbaseanaloga, z. B. Fluoruracil, Platinanaloga, z. B. Carboplatin, Alkylantien, z. B. Chlorambucil; Chemotherapeutika, wie z. B. Virusstatika, Angiogenese-Inhibitoren, Antimykotika und Anthelminthika sowie Kombinationen hieraus.
- Bevorzugte Immunzellen sind dabei ausgewählt aus der Gruppe der Leukozyten, bestehend aus insbesondere Monozyten, Makrophagen, Dendritische Zellen, Mastzellen, B-Lymphozyten, T-Lymphozyten, NK-Zellen, neutrophilen Granulozyten, eosinophilen Granulozyten, basophilen Granulozyten sowie Kombinationen hieraus.
- In einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform des Vektors beinhaltet die Immunzelle Nanopartikel, bevorzugt magnetische Nanopartikel sowie Mikropartikeln, z. B. Liposomen oder Polymer-basierende Partikel.
- Weiter vorteilhaft ist, wenn der mikrobiologische Organismus mit einem Chemotherapeutikum, bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Antibiotika; Cytostatika, wie z. B. Antimetabolite, Topoisomerasehemmer, Taxane, Mitosehemmer, Interkalantien, Tetracyclinen, Nucleinbaseanaloga, Platinanaloga, Alkylantien; Chemotherapeutika, wie z. B. Virusstatika, Antimykotika und Anthelminthika sowie Kombinationen hieraus beladen ist.
- Die Spezifität der Immunzellen gegenüber den Krankheitsherden, wie beispielsweise Tumorzellen, wird bestimmt durch Oberflächenproteine, die die Immunzelle exprimiert und auf ihrer Oberfläche präsentiert und durch spezifische Proteinabschnitte (Peptide), die fremde Zellen exprimieren und die die Immunzelle auf ihrer Oberfläche präsentiert. Die Bindung wird unter anderem auch durch Antikörper vermittelt. Um die Spezifität der Bindung zu erhöhen, sollen Retargeting-Strategien eingesetzt werden, das heißt dass das Tar geting/die Bindung u. a. durch synthetisch hergestellte Antikörper, z. B. mono-/bi- und tri- und multispezifische Antikörper vermittelt wird.
- Ebenso ist es dabei von Vorteil, wenn die in der Immun- oder der Stammzelle inkorporierten Organismen bzw. nukleolären Materialien etc. verkapselt vorliegen. Das Kapselmaterial ist dabei insbesondere ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Gellan, Xanthan, Calciumalginat, Ammoniumalginat, Gallan, Gummi, Gelatine, Stärke, Polymere, z. B. Phospholipid-Dextrane, Calciumphosphate, Chitosane, Polylysin-Derivate, Polyethylenglycol und/oder Mischungen hieraus.
- Dabei kann das Kapselmaterial auch mindestens eine Substanz enthalten, die die Immunzelle, Stammzelle oder die Erythrozyten angreift und abtötet, so dass die Kapsel freigesetzt wird, insbesondere Substanzen ausgewählt aus cytotoxische Substanzen, z. B. aus der Gruppe der Antibiotika, z. B. Doxorubicin.
- Übliche Methoden für die Mikroverkapselung (im Lebensmittelbereich) beinhalten die Sprühtrocknung, das Extrudierverfahren, Phasen- bzw. Emulsions-Entmischungsverfahren.
- EncapBioSystems Inc. haben für die Verkapselung für Mikroorganismen den „Inotech's Encapsulator” entwickelt. Die hierbei angewandte Technologie beruht auf dem Prinzip, dass ein laminarer Flüssigkeitsstrahl durch sich überlagernde Vibrationen in einheitlich dimensionierte Tropfen zerrissen werden. Durch eine Veränderung der Düsen oder eine Änderung der Zusammensetzung der Lösung kann die Partikelgröße verkleinert werden, da diese zurzeit mit knapp 100 μm noch über der für unsere Anwendung praktikablen Größe liegt.
- Techninion Research & Development Foundation haben eine Methode zur Verkapselung von Mikroorganismen mittels Nanofasern entwickelt. Beim sogenannten „Elektrospinning” wird durch Anlegen einer Spannung eine Polymer-Mischung zu nanoskaligen Fasern auspolymerisiert. Dabei bilden sich Matten aus Nanofasern, die in der Lage sind, Mikroorganismen einzukapseln.
- Ein weiterer Ansatzpunkt stellt die Nano-Verkapselung von Einzel-Zellen in Dispersion dar, siehe Edd et al. Hier werden einzelne Zellen in Nanodrops eingeschlossen, mit einer anschließenden Auspolymerisation des Tropfenmaterials ließen sich so evtl. Partikel gewinnen.
- Bei der Dispersionspolymerisation bilden Polymere in Lösung um einen Kristallisationspunkt herum einen Partikel. Für eine Verkapselung kann z. B. das Bakterium als Kristallisationspunkt genutzt werden.
- Bei einer großen Diversität des Kapsel-Durchmessers können die zu großen Fraktionen mittels eines Analysesiebes aussortiert werden.
- Die Überlebensrate der verkapselten Bakterien lässt sich erhöhen, indem man sie vor der Verkapselung an die z. B. saure Umgebung adaptiert, Shah hat dies für Lactobacillus acidophilus gezeigt. Bei anaerophilen Bakterien muss beim Verkapselungs-Prozess auf eine sauerstofffreie Atmosphäre geachtet werden. Die Produktionszeit muss, um eine hohe Überlebensrate der Bakterien zu gewährleisten, so kurz wie möglich sein.
- Das Verkapselungsmaterial muss aus biokompatiblen Ma terialien sein. Sie soll unter physiologischen Bedingungen im Cytosol bzw. in endozytotischen und phagozytotischen Vesikeln von humanen Immunzellen stabil vorliegen.
- In der Lebensmittelproduktion ist es üblich, Bakterien in Agar-basierte Medien zu verpacken, Shah. Diese werden den Bedürfnissen der zu verkapselnden Mikroorganismen entsprechend mit Zusätzen wie Zuckern versetzt. McMaster et al. konnten Bifidobakterium lactis in Mischung aus hydriertem Gellan (Mehrfachzucker) und Xanthan (Verdickungs- und Geliermittel, E 415) verkapseln. Lee et al. haben Bifidobakterium longum in Calciumalginat (E 404), versetzt mit Ammoniumalginat (E 403) verkapselt. Eine häufig beschriebene Mikroverkapselungs-Methode basiert auf der Bildung einer Kalziumalginat-Gelkapsel. Als Hilfsstoffe werden für die Mikro-Verkapselung von probiotischen Bakterien meist Gallan, Gummi, Gelatine und Stärke verwendet, Kailasapathy.
- Im Rahmen des Projektes sollen Materialzusammensetzungen erprobt werden, die die Bakterien über einen bestimmten Zeitrahmen verkapseln, dieses aber nach einer Weile freilassen. Die Freisetzung des Kapselinhaltes soll dabei zum Beispiel über die Stabilität des Kapselmaterials in den Immunzellen gesteuert werden. Es werden endozytierte Partikel (hier Kapsel mit Bakterium) in Endosomen angesäuert und von diversen Enzymen angegriffen. Hier ist es sinnvoll, ein Verkapselungsmaterial einzusetzen, das diesen Bedingungen über einen bestimmten Zeitraum, bis der Wirkstoff am Zielort, z. B. der Tumorzelle, positioniert ist, stabil bleibt. Ziel ist die Freisetzung innerhalb eines definierten Zeitfensters. Eine andere Möglichkeit ist eine über einen chemischen Reiz oder durch physi kalischen Reiz, z. B. Mikrowellen, Radiowellen, Ultraschall, Wärme, Hochfrequenzfeld, induzierte Freisetzung des Kapselinhaltes. Dabei kann auch ein Wirkstoff freigesetzt werden, der die Immunzelle schädigt, so dass diese die Bakterien freilassen kann.
- Der erfindungsgemäße Vektor eignet sich zur Verwendung als Arzneimittel.
- Anwendungsbereiche sind die Therapie und die Diagnostik. Aber auch die Anwendung im Bereich der Theranostik ist denkbar, in diesem Falle werden die Immunzellen mit z. B. magnetischen Nanopartikeln beladen und so an den Wirkort verbracht. Der Vektor eignet sich dabei insbesondere als Therapeutikum gegen insbesondere Mammakarzinom, Nierenzellkarzinom, malignes Melanom, Kolonkarzinom, Rektumkarzinom, Dünndarmkrebs, Zervixkarzinoim, Endometriumkarzinom, Sarkome des Uterus, Harnblasenkrebs, Plattenepitherkrebs, Endometriumkarzinom der Lunge, Adenokarzinom, groß- und/oder kleinzellige Bronchialkarzinome, malignes Lymphom, Hodgkin-Lymphom, Non-Hodgkin-Lymphome, Haarzell-Leukämie, chronisch lymphatische Leukämie, Karzinome des Magens, Prostatakrebs, Leukämien oder metastasierte Brust- oder Ovarialtumore, metastasierter Lungenkrebs; Entzündungen; Infektionen und/oder Krankheiten bakteriellen oder parasitären Ursprungs. Auch kombinatorische Einsätze mit anderen Wirkstoffen sind denkbar.
- Bei der Metastasierung bilden Tumore über Lymph- oder Blutgefäße oder durch „Abtropfung” Tochtergeschwülste, die überall im Körper verteilt sind und wegen ihres geringen Durchmessers schlecht zu lokalisieren. Bei diesen Tumoren kann das aktive Targeting der Immunzellen ausgenutzt werden. Krebsgewebe enthalten oft hypoxische Regionen, an dem die Sauerstoffkonzentration signifikant niedriger ist als in normalem Körpergewebe. Diese Tumore sind durch Bestrahlung nicht gut zu bekämpfen, da der zelltötende Effekt hierbei vom Sauerstoff abhängig ist. Chemotherapien sind in diesen Regionen des Tumors ebenfalls ineffektiv, weil sie wenig mit Blutgefäßen versorgt sind und nur unzureichend über die Blutbahnen mit Medikamenten erreicht werden können. Der Vorteil ist nun, dass Bakterien zu anoxischen Bereichen wandern, während Immunzellen chemotaktisch durch das Erkennen von Tumor-Markern wandern und diese so erreichbar machen. Die Therapie mit Bakterien kann auch in Kombination mit einer konventionellen Chemotherapie angewandt werden. Dang et al. haben zeigen können, dass der Einsatz der Bakterien C. novyi zusätzlich zu konventionellen chemotherapeutischen Medikamenten wie dem Mitomycin (Sigma) die Wirksamkeit stark erhöht.
- Generell können alle kranken/degenerierten Gewebe im Körper behandelt werden, die chemotaktische Reize aussenden, auf die Immunzellen des Körpers mit einer gerichteten Bewegung hin zum Krankheitsherd reagieren.
- Bei der Theranostik werden im Wesentlichen in-vitro-diagnostische Verfahren, wie beispielsweise DNA-Chip-Technologien, verwendet. Die bildgebenden Verfahren, vor allem die molekulare Bildgebung, werden für die Frühdiagnostik an Bedeutung weiter zunehmen. Damit können Diagnosen zu einem sehr frühen Zeitpunkt im Krankheitsverlauf gestellt werden, noch bevor sich die molekularen Veränderungen in anatomischen Umstrukturierungen zeigen. Beispielsweise könnten so Tumorerkrankungen bis zu 7 Jahre früher als mit den heutigen Techniken diagnostiziert werden, Hengerer et al.
- ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
- Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
- Zitierte Nicht-Patentliteratur
-
- - Agrawal et al. [0003]
- - Yazawa et al. [0011]
- - Vogelstein et al. [0011]
- - Hoffmann et al. [0011]
- - Min et al. [0011]
- - Shimizu et al. [0011]
- - MacDiarmid et al. [0014]
- - Dudley, ME, Rosenberg, SA. Adoptive Cell Transfer Therapy Semin Oncol. 2007 December; 34 (6): 524–531 [0015]
- - Edd et al. [0027]
- - McMaster et al. [0032]
- - Lee et al. [0032]
- - Dang et al. [0036]
- - Hengerer et al. [0038]
Claims (14)
- Vektor, umfassend mindestens eine Immunzelle, Stammzelle oder Erythrozyten sowie darin inkorporiert mindestens einen mikrobiologischen Organismus ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Bakterien, bakteriellen Sporen, Mini-Zellen, Abschnürungen oder Abknospungen von Bakterien und/oder nukleoläre Materialien, cancerogene Substanzen, Viren und/oder diagnostisch einsetzbaren Substanzen.
- Vektor nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Bakterium oder die bakteriellen Sporen ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus genetisch veränderbaren Bakterien, insbesondere aus Bakterien der Gattungen Bifidobakterium, z. B. Bifidobakterium langum, Clodistrium, z. B. Clodistrium novyi, Salmonellen, z. B. Salmonella typhimurium, Vibrio, Escheria, z. B. Escheria Choli, Kombinationen hieraus und/oder deren Sporen, Abschnürungen oder Abknospungen.
- Vektor nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die nukleolären Materialien ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus mRNA und/oder siR-NA.
- Vektor nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die cancerogene Substanz ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Antibiotika; Cytostatika, wie z. B. Antimetabolite, Topoisomerasehem mer, Taxane, Mitosehemmer, Interkalantien, Tetracyclinen, Nucleinbaseanaloga, Platinanaloge, Alkylantien; Chemotherapeutika, wie z. B. Virusstatika, Antimykotika und Anthelminthika sowie Kombinationen hieraus.
- Vektor nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Immunzelle eine humane und/oder tierische Immunzelle ist und ausgewählt ist aus der Gruppe der Leukozyten, bestehend aus Monozyten, Makrophagen, Dendritische Zellen, Mastzellen, B-Lymphozyten, T-Lymphozyten, NK-Zellen, neutrophilen Granulozyten, eosinophilen Granulozyten, basophilen Granulozyten sowie Kombinationen hieraus.
- Vektor nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Immunzelle Partikel für die Diagnostik (Biomarker), bevorzugt Nanopartikel, besonders bevorzugt magnetische Nanopartikel beinhaltet.
- Vektor nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der mikrobiologische Organismus mit einem Chemotherapeutikum, bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Antibiotika; Cytostatika, wie z. B. Antimetabolite, Angiogenese-Inhibitoren, Topoisomerasehemmer, Taxane, Mitosehemmer, Interkalantien, Tetracyclinen, Nucleinbaseanaloga, Platinanaloga, Alkylantien; Chemotherapeutika, wie z. B. Virusstatika, Antimykotika und Anthelminthika sowie Kombinationen hieraus beladen ist.
- Vektor nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Immunzelle und/oder der mikrobiologische Organismus Ober flächenproteine exprimiert und präsentiert, bzw. von anderen Zellen exprimierte Proteine auf der Zelloberfläche präsentiert, die selektiv an Oberflächenproteine von Tumorzellen binden, insbesondere Oberflächenproteine exprimiert, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus bispezifischen und/oder multispezifischen Antikörpern.
- Vektor nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der mikrobiologischen Organismus ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Bakterien, bakteriellen Sporen, Erythrozyten, Mini-Zellen, Abschnürungen oder Abknospungen von Bakterien und/oder nukleoläre Materialien, cancerogene Substanzen und/oder Viren mit einem biokompatiblen Material verkapselt ist, bevorzugt mit einem Material ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Gellan, Xanthan, Calciumalginat, Ammoniumalginat, Gallan, Gummi, Gelatine, Stärke, Polymere, z. B. Phospholipid-Dextrane, Calciumphosphate, Chitosane, Polylysin-Derivate und Polyethylenglycol, und/oder Mischungen hieraus.
- Vektor nach vorhergehendem Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass Kapselmaterial mindestens eine Substanz enthält, die die Immunzelle, die Stammzelle oder die Erythrozyten angreift und abtötet, so dass die Kapsel freigesetzt wird, insbesondere Substanzen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus cytotoxischen Substanzen, wie Antibiotika, z. B. Doxorubicin.
- Vektor nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Verwendung als Arzneimittel.
- Verwendung eines Vektors nach einem der Ansprüche 1 bis 9 als Therapeutikum, Diagnostikum und/oder Theranostikum.
- Verwendung eines Vektors nach einem der Ansprüche 1 bis 9 als Therapeutikum für Krebs, insbesondere Nierenzellenkarzinom, malignes Melanom, Mammakarzinom, Kolonkarzinom, Rektumkarzinom, Dünndarmkrebs, Zervixkarzinoim, Endometriumkarzinom, Sarkome des Uterus, Harnblasenkrebs, Plattenepitherkrebs, Endometriumkarzinom der Lunge, Adenokarzinom, groß- und/oder kleinzellige Bronchialkarzinome, malignes Lymphom, Hodgkin-Lymphom, Non-Hodgkin-Lymphome, Haarzell-Leukämie, chronisch lymphatische Leukämie, Karzinome des Magens, Prostatakrebs, Arteriosklerose, Erkrankungen des Immunsystems wie Multiple Sklerose, Leukämien oder metastasierte Brust- oder Ovarialtumore, metastasierter Lungenkrebs; Entzündungen; Infektionen und/oder Krankheiten bakteriellen oder parasitären Ursprungs sowie Erkrankungen, bei denen Immunzellen/Bakterien gezielt die Krankheitsherde ansteuern können.
- Verwendung eines Vektors nach einem der Ansprüche 1 bis 9 als kombinatorisches Therapeutikum bei der Chemotherapie von Krebs.
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