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Die
Erfindung betrifft eine Stimulationselektrode, eine Vorrichtung
mit einer Stimulationselektrode und ein Verfahren zur Verabreichung
von Stimulationssignalen mittels einer Stimulationselektrode.
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Erkrankungen
des Zentralnervensystems, z. B. Epilepsie, Parkinsonsche Erkrankung
oder Zwangserkrankungen, haben ihre Ursache in einer stark synchronen
Aktivität
von Neuronenpopulationen. In diesem Fall bildet eine große Anzahl
von Neuronen synchron Aktionspotentiale aus, d. h. die beteiligten
Neuronen feuern übermäßig synchron.
Beim Gesunden hingegen feuern die Neuronen in den betroffenen Hirngebieten
qualitativ anders, z. B. auf unkorrelierte Weise. Die gezielte Unterdrückung oder Desynchronisation
dieser Aktivität
führt zu
einer Reduktion der krankhaften Symptomatik und kann bei optimaler
Applikation der Stimulation auch zu einer dauerhaften Reduktion
der Symptomatik führen.
Diese therapeutische Desynchronisation kann durch gezielte Stimulation
der Neuronenpopulationen mit elektrischen Reizen hervorgerufen werden.
Da eine Reizung benachbarter Areale zu unerwünschten Nebenwirkungen führen kann,
sollen die elektrischen Reize derartig appliziert werden, dass nur
die Zielpopulation stimuliert wird.
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Vor
diesem Hintergrund werden eine Stimulationselektrode gemäß Anspruch
1, eine Vorrichtung gemäß Anspruch
6, eine weitere Vorrichtung gemäß Anspruch
17 sowie ein Verfahren gemäß Anspruch 20
angegeben. Vorteilhafte Weiterbildungen und Ausgestaltungen der
Erfindung sind in den Unteransprüchen
angegeben.
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Die
Erfindung wird nachfolgend in beispielhafter Weise unter Bezugnahme
auf die Zeichnungen näher
erläutert.
In diesen zeigen:
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1A und 1B schematische
Darstellungen einer Vorrichtung 100 mit einer Generatoreinheit
und einer Stimulationselektrode gemäß einem Ausführungsbeispiel;
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2A und 2B schematische
Darstellungen einer Vorrichtung 200 mit einer Generatoreinheit
und einer Stimulationselektrode gemäß einem weiteren Ausführungsbeispiel;
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3 schematische
Darstellungen der von der Stimulationselektrode während des
Betriebs erzeugten elektrischen Felder gemäß einem Ausführungsbeispiel;
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4A und 4B schematische
Darstellungen der von unterschiedlich angesteuerten Stimulationselektroden
während
des Betriebs erzeugten elektrischen Felder;
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5 eine
schematische Darstellung einer Stimulationselektrode mit ringförmigen Stimulationskontaktflächen und
des von ihr während
des Betriebs erzeugten elektrischen Felds;
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6A und 6B Benennungen der einzelnen Stimulationskontaktflächen der
Stimulationselektrode;
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7 bis 16 schematische
Darstellungen unterschiedlicher Sequenzen von Stimulationssignalen;
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17 eine
schematische Darstellung von mittels der Stimulationselektrode erzeugten
elektrischen Felder zur Desynchronisation einer krankhaften Neuronenpopulation;
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18 eine
schematische Darstellung von Sequenzen von mittels der Stimulationselektrode
erzeugten Stimulationssignalen;
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19 eine
schematische Darstellung von Sequenzen von mittels der Stimulationselektrode
erzeugten elektrischen Pulszügen;
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20 eine
schematische Darstellung eines elektrischen Pulszugs;
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21 eine
schematische Darstellung einer Variation der in 18 gezeigten
Stimulation;
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22 eine
schematische Darstellung einer weiteren Variation der in 18 gezeigten
Stimulation;
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23 eine
schematische Darstellung der Vorrichtung 100 bzw. 200 gemäß einem
Ausführungsbeispiel
während
des Betriebs.
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In 1A und 1B ist
schematisch eine Vorrichtung 100 dargestellt, die zur elektrischen
Stimulationen von Neuronen im Gehirn und/oder Rückenmark eines Patienten eingesetzt
werden kann. Die Vorrichtung 100 besteht aus einer Generatoreinheit 10 und
einer Stimulationselektrode 11. Die Generatoreinheit 10 erzeugt
während
des Betriebs elektrische Stimulationssignale (Reize) und führt diese,
beispielsweise über
ein oder mehrere Kabel 12, der Stimulationselektrode 11 zu.
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Die
Stimulationselektrode 11 weist einen Elektrodenschaft 14 und
eine Mehrzahl von freiliegenden Stimulationskontaktflächen 15 auf,
die von einander isoliert sein können.
Sowohl der Elektrodenschaft 14 als auch die Stimulationskontaktflä chen 15 können aus
biokompatiblen Materialien hergestellt sein. Nach der Implantation
der Stimulationselektrode 11 in den Körper des Patienten befinden
sich die Stimulationskontaktflächen 15 in
direktem Kontakt mit dem Gewebe und können so die Stimulationssignale
applizieren.
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Der
Elektrodenschaft 14 erstreckt sich entlang einer Richtung 16 und
kann zumindest teilweise rotationssymmetrisch zur Richtung 16 sein.
Beispielsweise kann der Elektrodenschaft zumindest teilweise die
Form eines Kreiszylinders haben.
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Die
Stimulationskontaktflächen 15 sind
in einem ersten Abschnitt 17 des Elektrodenschafts 14 als
Ringsegmente bzw. Ringabschnitte in Umfangsrichtung des Elektrodenschafts 14 angeordnet.
In 1B ist ein Querschnitt der Stimulationselektrode 11 senkrecht
zur Richtung 16 und entlang der in 1A eingezeichneten
Linie A-A' dargestellt.
Indem vorliegenden Ausführungsbeispiel
sind vier Stimulationskontaktflächen 15 entlang
des Umfangs der Stimulationselektrode 11 angeordnet und
weisen jeweils einen Abstand d1 voneinander
auf. Der Abstand d1 ist nicht größer als
10% oder 20% oder 19% oder 18% oder 17% oder 16% oder 15% oder 14%
oder 13% öder
12% oder 11% oder 9% oder 8% oder 7% oder 6% oder 5% oder 4% oder
3% oder 2% oder 1% des Umfangs des Elektrodenschafts 14 im
ersten Abschnitt 17. Es kann ferner vorgesehen sein, dass
der Abstand d1 nicht mehr als 1 mm oder
0,9 mm oder 0,8 mm oder 0,7 mm oder 0,5 mm oder 0,4 mm oder 0,3 mm
oder 0,2 mm oder 0,1 mm beträgt.
Der Abstand d1 von zwei benachbarten Stimulationskontaktflächen 15 bezeichnet
beispielsweise die kürzeste
Verbindung zwischen den beiden Stimulationskontaktflächen 15.
Der Umfang des Elektrodenschafts 14 im ersten Abschnitt 17 ist
im vorliegenden Ausführungsbeispiel
die äußere kreisförmige Umfangslinie
des in 1B gezeigten Querschnitts der
Stimulationselektrode 11.
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Eine
Weiterbildung der Vorrichtung 100 ist die in 2A und 2B schematisch
dargestellte Vorrichtung 200. Im Unterschied zur Vorrichtung 100 weist
die Vorrichtung 200 in mehreren Abschnitten des Elektrodenschafts 14 Stimulationskontaktflächen 15 auf,
die in den jeweiligen Abschnitten als Ringsegmente bzw. Ringabschnitte
in Umfangsrichtung angeordnet sind. In dem vorliegenden Ausführungsbeispiel
weist die Stimulationselektrode 11 insgesamt vier Abschnitte 17, 18, 19 und 20 auf,
in denen die Stimulationskontaktflächen angeordnet sind. Anstelle von
vier mit Stimulationskontaktflächen 15 belegten Abschnitten
ist auch eine andere Anzahl derartiger Abschnitte vorstellbar, z.
B. 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10 usw.
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Die
Stimulationskontaktflächen 15 können aus
einem geeigneten Metall oder einer Metalllegierung, beispielsweise
Platin/Iridium, hergestellt sein. Die Stimulationskontaktflächen 15 können eine
beliebige Form aufweisen, beispielsweise können sie rechteckig, quadratisch,
kreisförmig
ausgeführt
sein oder eine andere geeignete geometrische Form aufweisen. Die
Stimulationskontaktflächen 15 können wie
in dem vorliegenden Ausführungsbeispiel
die freiliegenden Oberflächen
von Plättchen
sein, die im äußeren Bereich
des Elektrodenschafts 14 angeordnet sind. Alternativ können die
Stimulationskontaktflächen 15 aber
auch die freiliegenden Oberflächen von
Metallkörpern
sein, die tiefer in den Elektrodenschaft 14 hineinreichen.
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Die
in 1 und 2 gezeigten
Stimulationselektroden 11 weisen pro Abschnitt vier identische
Stimulationskontaktflächen 15 mit
gleichen Abständen voneinander
auf. Alternativ ist es auch denkbar, eine beliebige Zahl von Stimulationskontaktflächen 15 pro Abschnitt
vorzusehen, z. B. 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10 usw. Ferner können die
einzelnen Stimulationskontaktflächen 15 unterschiedliche
Größen, Geometrien
und Abstände
voneinander aufweisen.
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Die
Stimulationselektrode 11 kann einen geeigneten Durchmesser
haben, z. B. im Bereich von 0,5 bis 3 mm, insbesondere etwa 1,27
mm. In letzterem Fall hat der Elektrodenschaft 14 bei einem
kreisförmigen
Querschnitt einen Umfang von 3,99 mm, was bedeutet, dass bei einem
maximalen Abstand d1 von 10% des Umfangs
benachbarte Stimulationskontaktflächen 15 nicht mehr
als 0,399 mm voneinander entfernt sein dürfen.
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Die
Stimulationskontaktflächen 15 können in der
Richtung 16 eine beliebige Ausdehnung aufweisen, z. B.
etwa 1,5 mm. Darüber
hinaus kann der Abstand zwischen den einzelnen Reihen von in den
Abschnitten 17 bis 20 angeordneten Stimulationskontaktflächen 15 geeignet
gewählt
werden. Abstände zwischen
benachbarten Reihen von beispielsweise 0,5 oder 1,5 mm sind denkbar.
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Die
Stimulationselektrode 11 kann so ausgestaltet sein, dass
zumindest ein Teil der Stimulationskontaktflächen 15 oder aber
auch jede der Stimulationskontaktflächen 15 eine eigene
elektrische Zuleitung besitzt, d. h. separat von der Generatoreinheit 10 angesteuert
werden kann. Dies ermöglicht
es beispielsweise, benachbarte Stimulationskontaktflächen 15 mit
elektrischen Potentialen so zu beaufschlagen, dass die Stimulationskontaktflächen 15 unterschiedliche
Polaritäten
aufweisen. Als Beispiel ist in 2B gezeigt,
dass eine Stimulationskontaktfläche 15 des
ersten Abschnitts 17 als Kathode (erste Polarität) geschaltet
ist und die beiden benachbarten Stimulationskontaktflächen 15 als
Anoden (zweite Polarität).
Dadurch ergibt sich das in 2B gezeigte
gerichtete elektrische Feld 21, das im Wesentlichen im
Bereich vor der als Kathode geschalteten Stimulationskontaktfläche 15 zu
einer neuronalen Aktivierung des umgebenden Gewebes führt. Die Segmentierung
der Stimulationskontaktflächen 15 in den
Abschnitten 17 bis 20 ermöglicht daher eine gezielte
Stimulation des die Stimulationselektrode 11 umgebenden
Gewebes. Alternativ zu der oben beschriebenen Wahl von Kathode und
Anode könnte die
mittlere Stimulationskontaktfläche 15 als
Anode (erste Polarität)
und die dieser Stimulationskontaktfläche 15 benachbarten
Stimulationskontaktflächen 15 als
Kathoden (zweite Polarität)
geschaltet sein.
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Da
die neuronalen Zielstrukturen häufig
einen sehr kleinen Durchmesser haben, z. B. hat die Zielstruktur
Subthalamischer Nucleus (STN) beispielsweise einen Durchmesser von
ca. 4 mm und eine Höhe
von ca. 8 mm, kann eine Stimulation mit einer zu groß ausgelegten
Stimulationskontaktfläche bereits
zu einer Stimulation führen,
die über
den Bereich der Zielstruktur hinausgeht und zu unerwünschten
Nebenwirkungen führen
kann. Die segmentierten Stimulationskontaktflächen 15 der Stimulationselektrode 11 ermöglichen
demgegenüber
eine Stimulation in einem sehr begrenzten Gebiet.
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Darüber hinaus
können
mittels der Stimulationselektrode 11 verschiedene Stimulationsbereiche unabhängig voneinander
und evtl. mit unterschiedlichen Stimulationssignalen stimuliert
werden. Beispielhaft ist in 3 die Applikation
einer Sequenz von Stimulationssignalen dargestellt. Dabei werden die
Stimulationskontaktflächen 15 zumindest
eines der Abschnitte 17 bis 20 sukzessive in einer
rotierenden Abfolge als zentrale Kathode und jeweils benachbarte
abschirmende Anoden geschaltet. Dadurch ergibt sich eine sequentielle
Stimulation der umgebenden Areale.
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Aufgrund
der Vielzahl der Stimulationskontaktflächen 15 ist es möglich, nicht
nur elektrische Felder unterschiedlicher Richtung sondern auch unterschiedlicher
Ausdehnung zu erzeugen. 4A zeigt
die elektrischen Felder 21, die sich ergeben, wenn bei
der Rotation der Kathode über
die vier Stimulationskontaktflächen 15 nur
jeweils eine Stimulationskontaktfläche 15 als Kathode
beschaltet ist. Dadurch werden relativ schlanke Aktivierungsfelder
erzeugt, die sich nicht überlappen.
Breitere Aktivierungsfelder können
erzeugt werden, indem beispielsweise jeweils zwei benachbarte Stimulationskontaktflächen 15 als
Kathoden geschaltet werden. Wie in 4B gezeigt
ist, wird durch eine breitere Aktivierungsfunktion eine gleichmäßigere Aktivierung
des umgebenden neuronalen Gewebes erreicht, wobei Überlappungen
der Aktivierungsgebiete entstehen.
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Sofern
sämtliche
Stimulationskontaktflächen 15 eines
Abschnitts 17 bis 20 mit dem gleichen elektrischen
Potential beaufschlagt werden, ergibt sich aufgrund der geringen
Abstände
der Stimulationskontaktflächen 15 von
nicht mehr als 10% des Umfangs des jeweiligen Abschnitts 17 bis 20 ein
um die Achse 16 rotationssymmetrisches elektrisches Feld 21,
das beispielhaft in 5 dargestellt ist. Das so erzeugte
elektrische Feld 21 ist weitgehend identisch mit dem elektrischen
Feld, das von einer Stimulationselektrode erzeugt wird, die wie
in 5 gezeigt Ringelektroden enthält, die sich jeweils über den
gesamten Umfang der Abschnitte 17 bis 20 erstrecken.
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In
den 7 bis 16 ist
eine Auswahl von verschiedenen möglichen
Beschaltungen der Stimulationskontaktflächen 15 als Kathode
und Anode gezeigt. Dabei sind die Stimulationskontaktflächen 15 der
Stimulationselektrode 11 der Vorrichtung 200 in einer
zweidimensionalen Matrix dargestellt. 6A und 6B verdeutlichen die im Folgenden verwendeten Benennungen
der einzelnen Stimulationskontaktflächen 15. So werden
die Stimulationskontaktflächen der
Abschnitte 17 bis 20 mit CO, C1, C2 bzw. C3 bezeichnet,
und die Stimulationskontaktflächen
eines Abschnitts werden durch die Buchstaben a, b, c bzw. d unterschieden.
Ferner sind in 6B die in den 7 bis 16 verwendeten
Schraffierungen für
die Unterscheidung von Kathode und Anode dargestellt. Die in den 7 bis 16 nicht
als Kathode oder Anode gekennzeichneten Stimulationskontaktflächen 15 sind
entweder mit keinem Potential beaufschlagt oder mit einem festen
Referenzpotential, beispielsweise einem Massepotential.
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In 7A und 7B ist
eine unipolare Stimulation gezeigt, bei der eine oder zwei (oder
mehrere) Stimulationskontaktflächen
als Kathode beschaltet werden. Beispielhaft werden die Stimu lationskontaktflächen C1a
bzw. C0a und C1a in den 7A bzw. 7B als
Kathoden zur Applikation der Stimulationssignale verwendet. Als
Anode kann beispielsweise das Gehäuse der Generatoreinheit 10 dienen. Obwohl
in dem vorliegenden Ausführungsbeispiel keine
Stimulationskontaktfläche
als Anode geschaltet ist, wird aufgrund der relativ geringen Ausdehnung der
Stimulationskontaktflächen
nur das Gewebe in der Umgebung der jeweils als Kathode verwendeten Stimulationskontaktflächen stimuliert.
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Eine
andersartig fokussierte Stimulation wird bei einer bipolaren Applikation
der Stimulationssignale bewirkt, bei welcher die der als Kathode
verwendeten Stimulationskontaktflä che benachbarten Stimulationskontaktflächen als
Anoden beschaltet werden, wie dies beispielhaft in 8A bis 8C gezeigt ist.
In 8A ist die Stimulationskontaktfläche C1b die
Kathode, und die in der gleichen Reihe benachbarten Stimulationskontaktflächen C1a
und C1c sind die Anoden. In 8B sind
die in den Reihen über und
unter der Kathode C1b liegenden Stimulationskontaktflächen C0b
und C2b die Anoden. In 8C werden alle vier der Kathode
C1b direkt benachbarten Stimulationskontaktflächen C0b, C1a, C2b und C1c
als Anoden verwendet. Ferner kann bei der bipolaren Stimulation
ein Masse- bzw. Referenzpotential vorgesehen sein. Dies kann beispielsweise
an das Gehäuse
der Generatoreinheit 10 angelegt werden.
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In
den 9 bis 16 sind
jeweils Sequenzen von vier sukzessive applizierten Stimulationssignalen dargestellt.
In den 9 und 10 wird
bei der Applikation jedes Stimulationssignals jeweils eine Stimulationskontaktfläche als
Kathode verwendet. Für
das nachfolgende Stimulationssignal wird eine benachbarte Stimulationskontaktfläche als
Kathode verwendet. Die Anode kann beispielsweise das Gehäuse der Generatoreinheit 10 sein.
In 9 wird entlang einer Reihen stimuliert
(Kathodensequenz: C1a, C1b, C1c, C1d) und in 10 entlang
einer Spalte (Kathodensequenz: C0b, C1b, C2b, C3b).
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Die
in den 11 und 12 gezeigten
Stimulationssequenzen entsprechen im Wesentlichen der in 9 gezeigten Stimulationssequenz, wobei
hier die der Kathode benachbarten Stimulationskontaktflächen als
Anoden beschaltet sind. In 11 werden die
der Kathode in der gleichen Reihe benachbarten Stimulationskontaktflächen als
Anoden verwendet, und in 12 werden
die der Kathode in der gleichen Spalte benachbarten Stimulationskontaktflächen als Anoden
verwendet.
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Die
in den 13 und 14 gezeigten
Stimulationssequenzen entsprechen im Wesentlichen der in 10 gezeigten Stimulationssequenz, wobei
hier die der Kathode benachbarten Stimulationskontaktflächen als
Anoden beschaltet sind. In 13 werden
die der Kathode in der gleichen Reihe benachbarten Stimulationskontaktflächen als
Anoden verwendet, und in 14 werden
die der Kathode in der gleichen Spalte benachbarten Stimulationskontaktflächen als
Anoden verwendet.
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Die
in den 15 und 16 gezeigten
Stimulationssequenzen entsprechen im Wesentlichen den in 9 und 10 gezeigten
Stimulationssequenzen, wobei hier alle vier der Kathode benachbarten
Stimulationskontaktflächen
als Anoden geschaltet sind.
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Die
Vorrichtungen 100 und 200 können zur Behandlung von neurologischen
oder psychiatrischen Erkrankungen, z. B. Epilepsie, Parkinsonsche Erkrankung,
Zwangserkrankungen, essentiellem Tremor, Dystonie, Tremor infolge
von Multipler Sklerose sowie anderen pathologischen Tremores, Depression,
Bewegungsstörungen,
Kleinhirnerkrankungen, Tourette-Syndrom, Funktionsstörungen nach Schlaganfall,
Spastik, Tinnitus, Schlafstörungen, Schizophrenie,
Suchterkrankungen, Persönlichkeitsstörungen,
Aufmerksamkeits-Defizit-Syndrom, Aufmerksamkeits-Defizit-Hyperaktivitäts-Syndrom, Spielsucht, Neurosen,
Fresssucht, Burnout-Syndrom, Fibromyalgie, Migräne, Cluster-Kopfschmerz, allgemeiner Kopfschmerz,
Neuralgie, Ataxie, Tic- Störung oder
Hypertonie, aber auch anderen Krankheiten verwendet werden.
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Die
vorstehend genannten Krankheiten können durch eine Störung der
bioelektrischen Kommunikation von Neuronenverbänden, die in spezifischen Schaltkreisen
zusammengeschlossen sind, verursacht werden. Hierbei generiert eine
Neuronenpopulation anhaltend krankhafte neuronale Aktivität und möglicherweise
eine damit verbundene krankhafte Konnektivität (Netzwerkstruktur). Dabei
bilden eine große
Anzahl von Neuronen synchron Aktionspotentiale aus, d. h. die beteiligten
Neuronen feuern übermäßig synchron.
Hinzu kommt, dass die kranke Neuronenpopulation eine oszillatorische
neuronale Aktivität
aufweist, d. h. die Neuronen feuern rhythmisch. Im Fall von neurologischen
oder psychiatrischen Erkrankungen liegt die mittlere Frequenz der
krankhaften rhythmischen Aktivität
der betroffenen Neuronenverbände
etwa im Bereich von 1 bis 30 Hz, kann aber auch außerhalb
dieses Bereichs liegen. Bei gesunden Menschen feuern die Neuronen
hingegen qualitativ anders, z. B. auf unkorrelierte Weise.
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In 17 ist
die Stimulationselektrode 11 im Betrieb dargestellt Die
einzelnen Stimulationskontaktflächen
eines Abschnitts sind in 17 mit
den Bezugszeichen 31, 32, 33 und 34 gekennzeichnet. Während des
Betriebs applizieren die Stimulationskontaktflächen 31 bis 34 elektrische
Stimulationssignale an das Gehirn und/oder Rückenmark des Patienten. Mindestens
eine Neuronenpopulation im Gehirn oder Rückenmark des Patienten weist
eine wie vorstehend beschriebene krankhaft synchrone neuronale Aktivität auf. Die
Stimulationselektrode 11 ist operativ derart im Gehirn
oder im Bereich des Rückenmarks
des Patienten platziert worden, dass die Stimulationssignale der
krankhaft aktiven Neuronenpopulation verabreicht werden oder zumindest
an Bereiche des Gehirns oder Rückenmarks,
von wo aus die Stimulationssignale über das Nervensystem an die
krankhaft aktive Neuronenpopulation weitergeleitet werden. Die Stimulationssignale
sind so ausgestaltet, dass sie zumindest eine Senkung der Koinzidenzrate
der kranken Neuronen bewirken oder gar zu einer Desynchronisation
der Neuronenpopulation führen.
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Gemäß einer
Ausgestaltung werden der Neuronenpopulation, die eine krankhaft
synchrone und oszillatorische Aktivität aufweist, mittels der Stimulationselektrode 11 elektrische
Stimulationssignale verabreicht, welche in der Neuronenpopulation
ein Zurücksetzen,
einen sogenannten Reset, der Phase der neuronalen Aktivität der stimulierten
Neuronen bewirken. Durch das Zurücksetzen
wird die Phase der stimulierten Neuronen unabhängig von dem aktuellen Phasenwert
auf einen bestimmten Phasenwert, z. B. 0°, gesetzt. Somit wird die Phase
der neuronalen Aktivität
der krankhaften Neuronenpopulation mittels einer gezielten Stimulation
kontrolliert. Ferner ist es aufgrund der Mehrzahl von Stimulationskontaktflächen 31 bis 34 möglich, die
krankhafte Neuronenpopulation an unterschiedlichen Stellen zu stimulieren.
Dies ermöglicht
es, die Phase der neuronalen Aktivität der krankhaften Neuronenpopulation
an den unterschiedlichen Stimulationsstellen zu unterschiedlichen
Zeitpunkten zurückzusetzen.
Im Ergebnis wird dadurch die krankhafte Neuronenpopulation, deren
Neuronen zuvor synchron und mit gleicher Frequenz und Phase aktiv
waren, in mehrere Subpopulationen aufgespalten, die in 17 schematisch dargestellt
sind und mit den Bezugszeichen 41, 42, 43 und 44 gekennzeichnet
sind. Innerhalb einer der Subpopulationen 41 bis 44 sind
die Neuronen nach einem Zurücksetzen
der Phase weiterhin synchron und feuern auch weiterhin mit derselben
pathologischen Frequenz, aber jede der Subpopulationen 41 bis 44 weist
bezüglich
ihrer neuronalen Aktivität
die Phase auf, die ihr durch den Stimulationsreiz aufgezwungen wurde.
Dies bedeutet, dass die neuronalen Aktivitäten der einzelnen Subpopulationen 41 bis 44 nach
dem Zurücksetzen
ihrer Phasen weiterhin einen in etwa sinusförmigen Verlauf mit derselben
pathologischen Frequenz haben, aber unterschiedliche Phasen.
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Beispielsweise
können
die Stimulationskontaktflächen 31 bis 34 derart
auf oder in dem Hirn- oder Rückenmarkgewebe
des Patienten platziert sein, dass die von der Stimulationskontaktfläche 31 applizierten
Stimulationssignale die Subpopulation 41 reizen und deren
neuronale Phase zurücksetzen und
die von der Stimulationskontaktfläche 32 applizierten
Stimulationssignale die Subpopulation 42 reizen und deren
neuronale Phase zurücksetzen.
Analoges gilt für
die Stimulationskontaktfläche 33 bzw. 34 in
Bezug auf die Subpopulation 43 bzw. 44.
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Bedingt
durch die krankhafte Interaktion zwischen den Neuronen ist der durch
die Stimulation erzeugte Zustand mit mindestens zwei Subpopulationen
instabil, und die gesamte Neuronenpopulation nähert sich schnell einem Zustand
kompletter Desynchronisation, in welchem die Neuronen unkorreliert feuern.
Der gewünschte
Zustand, das heißt
die komplette Desynchronisation, ist somit nach der Applikation
der Stimulationssignale über
die Stimulationselektrode nicht sofort vorhanden, sondern stellt
sich meist innerhalb weniger Perioden oder gar in weniger als einer
Periode der pathologischen Frequenz ein.
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Eine
Theorie zur Erklärung
des Stimulationserfolgs basiert darauf, dass die letztlich gewünschte Desynchronisation
durch die krankhaft gesteigerte Interaktion zwischen den Neuronen
erst ermöglicht wird.
Hierbei wird ein Selbstorganisationsprozess ausgenutzt, der für die krankhafte
Synchronisation verantwortlich ist. Derselbe bewirkt, dass auf eine Aufteilung
einer Gesamtpopulation in Subpopulationen 41 bis 44 mit
unterschiedlichen Phasen eine Desynchronisation folgt.
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Darüber hinaus
kann durch die elektrische Stimulation mit der Vorrichtung 100 bzw. 200 möglicherweise
eine Neuorganisation der Konnektivität der gestörten neuronalen Netzwerke erzielt
werden, sodass lang anhaltende therapeutische Effekte bewirkt werden
können.
Der erzielte synaptische Umbau ist von großer Bedeutung für die wirksame
Behandlung neurologischer oder psychiatrischer Erkrankungen.
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Um
durch zeitversetztes Zurücksetzen
der Phasen der Subpopulationen 41 bis 44 der krankhaft synchronen
Neuronenpopulation eine Desynchronisation der gesamten Neuronenpopulation
zu erzielen, kann auf verschiedene Arten vorgegangen werden. Beispielsweise
können
Stimulationssignale, die ein Zurücksetzen
der Phase von Neuronen bewirken, zeitversetzt über die unterschiedlichen Stimulationskontaktflächen 31 bis 34 an
das jeweils stimulierte Nervengewebe abgegeben werden. Des Weiteren können die
Stimulationssignale z. B. phasenversetzt oder mit unterschiedlicher
Polarität
appliziert werden, sodass sie im Ergebnis auch zu einem zeitversetzten Zurücksetzen
der Phasen der unterschiedlichen Subpopulationen 41 bis 44 führen.
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Die
Vorrichtung 100 bzw. 200 kann beispielsweise in
einem sogenannten „open
loop”-Modus
betrieben werden, bei welchem die Generatoreinheit 10 vorgegebene
Stimulationssignale erzeugt und diese über die Stimulationskontaktflächen 31 bis 34 an
das Nervengewebe abgegeben werden. Des Weiteren kann die Vorrichtung 100 bzw. 200 auch
zu einem sogenanntem „closed
loop”-System
weitergebildet werden. In diesem Fall enthält die Vorrichtung 100 bzw. 200 zusätzlich noch
eine Messeinheit, welche ein oder mehrere am Patienten aufgenommene
Messsignale bereitstellt und diese an die Generatoreinheit 10 weiterleitet.
Insbesondere kann mittels der Messeinheit die neuronale Aktivität in dem
stimulierten Zielgebiet oder einem damit verbundenen Gebiet gemessen
werden.
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Die
Messeinheit kann in Form eines oder mehrerer Sensoren in den Körper des
Patienten implantiert sein. Als invasive Sensoren können beispielsweise
Tiefenhirnelektroden, sub- oder epidurale Hirnelektroden, subkutane
EEG-Elektroden und sub- oder
epidurale Rückenmarkselektroden
dienen. Des Weiteren können
an peripheren Nerven zu befestigende Elektroden als Sensoren eingesetzt
werden. Der invasive Sensor kann beispielsweise aus ein oder mehreren
Kontaktflächen
der Stimulationselektrode 11 bestehen, die auch zur Applikation
der Stimulationssignale eingesetzt wird.
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Zusätzlich zu
den invasiven Sensoren oder alternativ dazu können auch ein oder mehrere nicht-invasive
Sensoren eingesetzt werden, wie z. B. Elektroenzephalographie(EEG)-Elektroden, Magnetenzephalographie(MEG)-Sensoren
und Elektromyographie(EMG)-Elektroden. Ferner kann z. B. über ein Akzelerometer
die krankhaft oszillatorische Aktivität im Tremor-Frequenzbereich
oder die Bewegungsarmut (im Sinne einer Verminderung der Gesamtbewegungen)
gemessen werden.
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Mit
Hilfe der von der Messeinheit aufgenommenen Messsignale kann eine
bedarfsgesteuerte Stimulation durchgeführt werden. Hierzu detektiert die
Generatoreinheit 10 anhand der von der Messeinheit aufgenommenen
Messsignale das Vorhandensein und/oder die Ausprägung eines oder mehrerer krankhafter
Merkmale. Beispielsweise kann die Amplitude oder der Betrag der
neuronalen Aktivität gemessen
werden, mit einem oder mehreren vorgegebenen Schwellwerten verglichen
werden und je nach Ergebnis des Vergleichs ein bestimmter Betriebsmodus
ausgewählt
werden. Die Generatoreinheit 10 kann so ausgestaltet sein,
dass eine Stimulation gestartet wird, sobald der vorgegebene Schwellwert überschritten
wird. Ferner kann anhand der von der Messeinheit aufgenommenen Messsignale
beispielsweise die Stärke
der Stimulationssignale eingestellt werden. Z. B. können ein
oder mehrere Schwellwerte vorgegeben werden, und bei einem Überschreiten
der Amplitude oder des Betrags der Messsignale über einen bestimmten Schwellwert
wird eine bestimmte Stärke
der Stimulationssignale eingestellt.
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Des
Weiteren kann vorgesehen sein, dass die von der Messeinheit aufgenommenen
Messsignale direkt oder gegebenenfalls nach einem oder mehreren
Verarbeitungsschritten als Stimulationssignale eingesetzt werden
und von der Generatoreinheit 10 in die Stimulationselektrode 11 eingespeist
werden. Beispielsweise können
die Messsignale verstärkt
und gegebenenfalls nach mathematischer Verrechnung (z. B. nach Mischung
der Messsignale) mit einer Zeitverzögerung und linearen und/oder
nichtlinearen Verrechnungsschritten und Kombinationen prozessiert
und in die Stimulationselektrode 11 eingespeist werden.
Der Verrechnungsmodus wird hierbei so gewählt, dass der krankhaften neuronalen
Aktivität
entgegengewirkt wird und das Stimulationssignal mit abnehmender
krankhafter neuronaler Aktivität ebenfalls
verschwindet oder zumindest deutlich in seiner Stärkereduziert
wird.
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Ein
für die
oben beschriebenen Zwecke geeignetes Stimulationsverfahren, das
beispielsweise mit einer der Vorrichtung 100 oder 200 durchgeführt werden
kann, ist in 18 schematisch dargestellt. Dort
sind untereinander die über
die Stimulationskontaktflächen 31 bis 34 applizierten
Stimulationssignale 50 gegen die Zeit t aufgetragen. Der
in 18 gezeigte Zeitraum stellt einen Ausschnitt aus
einem Zeitabschnitt Δt1 dar. Die dargestellte Stimulation kann
bis zum Ende des Zeitabschnitts Δt1 fortgesetzt werden.
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Bei
dem in 18 dargestellten Verfahren verabreicht
jede der Stimulationskontaktflächen 31 bis 34 das
Stimulationssignal 50 periodisch an den jeweiligen Bereich
des Gewebes, auf dem die Stimulationskontaktfläche 31 bis 34 platziert
ist. Die Frequenz f1, mit welcher die Stimulationssignale 50 pro Stimulationskontaktfläche 31 bis 34 wiederholt
werden, kann im Bereich von 1 bis 30 Hz und insbesondere im Bereich
von 1 bis 20 Hz oder im Bereich von 5 bis 20 Hz oder im Bereich
von 10 bis 30 Hz liegen, kann aber auch kleinere oder größere Werte
annehmen.
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Gemäß der in 18 gezeigten
Ausgestaltung erfolgt die Verabreichung der Stimulationssignale 50 über die
einzelnen Stimulationskontaktflächen 31 bis 34 mit
einer zeitlichen Verzögerung
zwischen den einzelnen Stimulationskontaktflächen 31 bis 34. Beispielsweise
kann der Beginn zeitlich aufeinander folgender und von unterschiedlichen
Stimulationskontaktflächen 31 bis 34 applizierten
Stimulationssignale 50 um eine Zeit ΔTj,j+1 verschoben
sein.
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Im
Fall von N Stimulationskontaktflächen kann
die zeitliche Verzögerung ΔTj,j+1 zwischen jeweils zwei aufeinander folgenden
Stimulationssignalen 50 beispielsweise im Bereich eines
N-tels der Periode 1/f1 liegen. In dem in 18 gezeigten
Ausführungsbeispiel
(N = 4) beträgt
die Verzögerung ΔTj,j+1 dann 1/(4 × f1).
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Die
Frequenz f1 kann beispielsweise im Bereich
der mittleren Frequenz der krankhaft rhythmischen Aktivität des Ziel-Netzwerks liegen.
Bei neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen liegt die mittlere
Frequenz typischerweise im Bereich von 1 bis 30 Hz, kann aber auch
außerhalb
dieses Bereichs liegen. Hierbei ist zu beachten, dass die Frequenz, mit
welcher die betroffenen Neuronen bei neurologischen und psychiatrischen
Erkrankungen synchron feuern, üblicherweise
nicht konstant ist, sondern durchaus Variationen aufweisen kann
und darüber
hinaus bei jedem Patienten individuelle Abweichungen zeigt.
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Als
Stimulationssignale 50 können beispielsweise strom-
oder spannungskontrollierte Pulse verwendet werden. Ferner kann
ein Stimulationssignal 50 ein wie in 19 dargestellter
aus mehreren Einzelpulsen 51 bestehender Pulszug sein.
Die Pulszüge 50 können jeweils
aus 1 bis 100, insbesondere 2 bis 10, elektrischen ladungsbalancierten
Einzelpulsen 51 bestehen. Die Pulszüge 50 werden z. B.
als Sequenz mit bis zu 20 oder auch mehr Pulszügen appliziert. Innerhalb einer
Sequenz werden die Pulszüge 50 mit
der Frequenz f1 im Bereich von 1 bis 30
Hz wiederholt.
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Beispielhaft
ist ein Pulszug 50, der aus drei Einzelpulsen 51 besteht,
in 20 gezeigt. Die Einzelpulse 51 werden
mit einer Frequenz f2 im Bereich von 50
bis 500 Hz, insbesondere im Bereich von 100 bis 150 Hz, wiederholt.
Die Einzelpulse 51 können strom-
oder spannungskontrollierte Pulse sein, die sich aus einem anfänglichen
(kathodischen) Pulsanteil 52 und einem sich daran anschließenden,
in entgegengesetzter Richtung fließenden (anodischen) Pulsanteil 53 zusammensetzen,
wobei die Polarität der
beiden Pulsanteile 52 und 53 gegenüber der
in 20 gezeigten Polarität auch vertauscht werden kann.
Die Dauer 54 des Pulsanteils 52 liegt im Bereich
zwischen 1 μs
und 450 μs.
Die Amplitude 55 des Pulsanteils 52 liegt im Falle
von stromkontrollierten Pulsen im Bereich zwischen 0 mA und 25 mA
und im Fall von spannungskontrollierten Pulsen im Bereich von 0
bis 20 V. Die Amplitude des Pulsanteils 53 ist geringer
als die Amplitude 55 des Pulsanteils 52. Dafür ist die
Dauer des Pulsanteils 53 länger als die des Pulsanteils 52.
Die Pulsanteile 52 und 53 sind idealerweise so
dimensioniert, dass die Ladung, welche durch sie übertragen
wird, bei beiden Pulsanteilen 52 und 53 gleich
groß ist,
d. h. die in 20 schraffiert eingezeichneten
Flächen
sind gleich groß. Im
Ergebnis wird dadurch durch einen Einzelpuls 51 genauso
viel Ladung in das Gewebe eingebracht, wie aus dem Gewebe entnommen
wird.
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Die
in 20 dargestellte Rechteckform der Einzelpulse 51 stellt
eine ideale Form dar. Je nach der Güte der die Einzelpulse 51 erzeugenden
Elektronik wird von der idealen Rechteckform abgewichen.
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Anstelle
von pulsförmigen
Stimulationssignalen kann die Generatoreinheit 10 beispielsweise auch
anders ausgestaltete Stimulationssignale erzeugen, z. B. zeitlich
kontinuierliche Reizmuster. Die oben beschriebenen Signalformen
und deren Parameter sind nur beispielhaft zu verstehen. Es kann durchaus
vorgesehen sein, dass von den oben angegebenen Signalformen und
deren Parametern abgewichen wird.
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Von
dem in 18 gezeigten streng periodischen
Stimulationsmuster kann auf unterschiedliche Art und Weise abgewichen
werden. Beispielsweise braucht die zeitliche Verzögerung Δ Tj,j+1 zwischen zwei aufeinander folgenden
Stimulationssignalen 50 nicht notwendigerweise stets gleich
groß zu
sein. Es kann durchaus vorgesehen sein, dass die zeitlichen Abstände zwischen
den einzelnen Stimulationssignalen 50 unterschiedlich gewählt werden.
Ferner können
die Verzögerungszeiten
auch während
der Behandlung eines Patienten variiert werden. Auch können die
Verzögerungszeiten
hinsichtlich der physiologischen Signallaufzeiten adjustiert werden.
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Ferner
können
während
der Applikation der Stimulationssignale 50 Pausen vorgesehen
werden, während
derer keine Stimulation erfolgt. Eine solche Pause ist beispielhaft
in 21 gezeigt. Die Pausen können beliebig langgewählt werden
und insbesondere ein ganzzahliges Vielfaches der Periode T1 (= 1/f1) betragen.
Ferner können
die Pausen nach einer beliebigen Anzahl von Stimulationen eingehalten werden.
Z. B. kann eine Stimulation während
n aufeinander folgender Perioden der Länge T1 durchgeführt werden
und anschließend
eine Pause während m
Perioden der Länge
T1 ohne Stimulation eingehalten werden,
wobei n und m kleine ganzen Zahlen sind, z. B. im Bereich von 1
bis 10. Dieses Schema kann entweder periodisch fortgesetzt werden
oder stochastisch und/oder deterministisch, z. B. chaotisch, modifiziert
werden.
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Eine
weitere Möglichkeit,
von dem in 18 gezeigten streng periodischen
Stimulationsmuster abzuweichen, besteht darin, die zeitliche Abfolge
der einzelnen Stimulationssignale 50 stochastisch oder deterministisch
oder gemischt stochastischdeterministisch zu variieren.
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Des
Weiteren kann pro Periode T1 (oder auch
in anderen Zeitschritten) die Reihenfolge, in welcher die Stimulationskontaktflächen 31 bis 34 die Stimulationssignale 50 applizieren,
variiert werden, wie dies beispielhaft in 22 gezeigt ist.
Diese Variation kann stochastisch oder deterministisch oder gemischt
stochastisch-deterministisch erfolgen.
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Ferner
kann pro Periode T1 (oder in einem anderen
Zeitintervall) nur eine bestimmte Anzahl von Stimulationskontaktflächen 31 bis 34 zur
Stimulation herangezogen werden und die an der Stimulation beteiligten
Stimulationskontaktflächen
können
in jedem Zeitintervall variiert werden. Auch diese Variation kann
stochastisch oder deterministisch oder gemischt stochastisch-deterministisch
erfolgen.
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In 23 ist
die Vorrichtung 100 bzw. 200 während ihres bestimmungsgemäßen Betriebs
schematisch dargestellt. Dazu ist mindestens eine Stimulationselektrode 11 in
einer oder beiden Seiten des Gehirns eines Patientenimplantiert
worden. Die in einem oder mehreren der oben genannten Zielgebiete platzierten
Stimulationselektroden 11 sind jeweils mit einem Kabel 60 über einen
Konnektor 61 und ein weiterführendes Kabel 62 mit
der Generatoreinheit 10 verbunden. Die verbindenden Kabel 60 und 62 sowie der
Konnektor 61 sind unter der Haut implantiert. Alternativ
kann statt einer wie in 23 dargestellten pektoral
implantierten Generatoreinheit 10 auch ein kleinerer Generator
direkt im Bohrloch implantiert werden. Dadurch kann die Infektionsrate
in der Generatortasche verringert werden und Brüche der verbindenden Kabel 60 und 62 können vermieden
werden. Ferner kann anstelle eines Vollimplantats auch ein Halbimplantat
mit einer Funkverbindung verwendet werden. Im Falle einer „closed
loop”-Stimulation enthält die Vorrichtung 100 bzw. 200 eine
zusätzliche Messeinheit.