DE102008027341A1

DE102008027341A1 - Monoveretherte Diole der Diamantoiden

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Publication number: DE102008027341A1
Application number: DE102008027341A
Authority: DE
Inventors: Peter R. Prof. Dr. Schreiner; Hartmut Schwertfeger
Original assignee: Justus Liebig Universitaet Giessen
Current assignee: Justus Liebig Universitaet Giessen
Priority date: 2008-06-07
Filing date: 2008-06-07
Publication date: 2009-12-10
Also published as: WO2009147141A2; US20110124912A1; WO2009147141A3; EP2285764A2

Abstract

Die vorliegende Erfindung beschreibt funktionalisierte Diole der Diamantoide, bei denen eine der beiden Hydroxygruppen durch eine Schutzgruppe maskiert ist, sowie Verfahren zur Herstellung dieser funktionalisierten Diole. Bei der Schutzgruppe handelt es sich um eine Gruppe -CHR1R2, wobei R1 und R2 für Alkylgruppen stehen und die Schutzgruppe mindestens ein Halogenatom enthält. Die erfindungsgemäßen Monoether der Diamantoid-Diole werden hergestellt, indem das Diamantoid-Diol mit einem halogenierten Alkohol CHOHR1R2 in Gegenwart einer Katalysatorsäure umgesetzt wird. Die monoveretherten Diole ermöglichen die gezielte Herstellung von Derivaten der Diamantoide, beispielsweise der korrespondierenden Aminoalkohole und Aminocarbonsäuren. Hierzu wird der Diamantoid-Monoether in einem ersten Schritt mit einem Halogenonitril in einer Ritter-Reaktion zum korrespondierenden Monoether-Amid umgesetzt. Aus diesem Monoether-Amid lässt sich der korrespondierende Aminoalkohol herstellen, indem die Schutzgruppe -CHR1R2 zunächst mit Trifluoressigsäure zur Alkanoyloxygruppe umgesetzt und anschließend durch Reaktion mit Thioharnstoff, Ethanol und Eisessig der Aminoalkohol gewonnen wird. Der Aminoalkohol lässt sich mit einem Schwefelsäure/Ameisensäure oder Oleum/Ameisensäure zur korrespondierenden Aminocarbonsäure umsetzen. Die Amino-, Hydroxy- und Carboxylgruppen der Diamantoide lassen sich in eine Vielzahl anderer funktioneller Gruppen überführen.

Description

Die vorliegende Erfindung beschreibt funktionalisierte Diole der Diamantoide, bei denen eine der beiden Hydroxygruppen durch eine Schutzgruppe maskiert ist, sowie Verfahren zur Herstellung dieser funktionalisierten Diole. Bei der Schutzgruppe handelt es sich um eine Gruppe -CHR¹R², wobei R¹ für eine Alkylgruppe und R² für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe steht. Die Schutzgruppe enthält mindestens ein Halogenatom, bevorzugt Fluor. Die monoveretherten Diole ermöglichen die gezielte Herstellung von Derivaten der Diamantoide, beispielsweise der korrespondierenden Aminoalkohole und Aminocarbonsäuren.
Beschreibung und Einleitung des allgemeinen Gebietes der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft funktionalisierte Diamantoide. Dabei handelt es sich um monoveretherte Diole der Diamantoide, die optional neben der Ether- und der Hydroxygruppe noch weitere kovalent gebundene funktionelle Gruppen aufweisen können.
Stand der Technik
Diamantoide sind käfigartige substituierte und unsubstituierte Verbindungen der Adamantanreihe. Die Adamantanreihe umfasst Adamantan, Diamantan, Triamantan, Tetramantan, Pentamantan, Hexamantan, Heptamantan, Octamantan, Nonamantan, Decamantan, Undecamantan und ähnliche Verbindungen sowie sämtliche Isomeren und Stereoisomeren.
Diese Verbindungen besitzen eine damantoide Topologie, d. h. die Anordung ihrer Kohlenstoffatome lässt sich mit einem Fragment eines FCC-Diamantgitters zur Deckung bringen.
Der Stand der Technik unterscheidet niedere und höhere Diamantoide.
Dabei werden unter „niederen Diamantoiden” Adamantan, Diamantan und Triamantan und alle substituierten oder unsubstituierten Derivate dieser Verbindungen verstanden. Diese niederen Diamantoide treten weder in verschiedenen isomeren Formen auf, noch sind sie chiral. Dies unterscheidet sie von höheren Diamantoiden.
Der Begriff „höhere Diamantoide” bezieht sich auf alle substituierten und unsubstuierten Tetramantane, Pentamantane, Hexamantane, Heptamantane, Octamantane, Nonamantane, Decamantane, Undecamantane usw. sowie deren Isomere und Stereoisomere.
Adamantan ist das kleinste Mitglied der Diamantoid-Reihe und besteht aus einer einzigen Käfigstruktur des Diamantkristallgitters. Diamantan besteht aus zwei Adamantan-Untereinheiten, die über die Vorderseiten miteinander kondensiert sind, Triamantan aus drei, Tetramantan aus vier usw. Während es jeweils nur eine isomere Form von Adamantan, Diamantan und Triamantan gibt, existieren bereits vier Isomere des Tetramantans, von denen zwei ein Enantiomerenpaar bilden, d. h. vier verschiedene mögliche Anordnungen der Adamantan-Untereinheiten. Die Anzahl der möglichen Isomere steigt nichtlinear mit jedem höheren Mitglied der Diamantoidreihe an.
Ab fünf Adamantan-Untereinheiten, d. h. ab Pentamantan, existieren bei einer gegebenen Anzahl von Adamantan-Untereinheiten Strukturen mit unterschiedlichen Summenformeln. Diese unterschiedlichen Summenformeln ergeben sich durch besondere Anordnungen der Adamantan-Untereinheiten.
Bei den vier unterschiedlichen Strukturen des Tetramantans handelt es sich um Iso-Tetramantane [1(2)3], Anti-Tetramantane [121] und die beiden enantiomeren Skew-Tetramantane [123]. Alle vier Tetramantane besitzen die Summenformel C₂₂H₂₈ (Molekulargewicht 292).
Die Benennung dieser Diamantoide erfolgt dabei gemäß einer Konvention, die von Balaban et al. in „Systematic Classification and Nomenclature of Diamond Hydrocarbons-I", Tetrahedron, 1978, 34, 3599–3609 eingeführt wurde.
Es gibt zehn verschiedene Pentamantane, von denen neun die Summenformel C₂₆H₃₂ besitzen (Molekulargewicht 344). Unter diesen neun Pentamantanen gibt es drei Enantiomerenpaare, die im Allgemeinen mit [12(1)3)], [1234] und [1213] dargestellt werden, wobei die übrigen drei Pentamantane mit [12(3)4], [1212] und [1(2,3)4] bezeichnet werden. Des Weiteren gibt es ein Pentamantan [1231] mit der Summenformel C₂₅H₃₀ (Molekulargewicht 330).
Hexamantane können in neununddreißig möglichen Strukturen vorliegen, wovon achtundzwanzig die Summenformel C₃₀H₃₆ besitzen (Molekulargewicht 396). Zehn Hexamantane besitzen die Summenformel C₂₉H₃₄ (Molekulargewicht 382), und das verbleibende Hexamantan [13212] hat die Summenformel C₂₆H₃₀ (Molekulargewicht 342).
Es wird postuliert, dass Heptamantane in 160 möglichen Strukturen vorliegen können, von denen 85 die Summenformel C₃₄H₄₀ aufweisen (Molekulargewicht 448) und davon sieben achiral sind. Von den verbleibenden Heptamantanen haben 67 die Summenformal C₃₃H₃₈ (Molekulargewicht 434), sechs haben die Summenformel C₃₂H₃₆ (Molekulargewicht 420), und die verbleibenden zwei besitzen die Summenformel C₃₀H₃₄ (Molekulargewicht 394).
Octamantane weisen acht Adamantan-Untereinheiten auf und kommen in Strukturen mit fünf verschiedenen Molekulargewichten vor. Unter den Octamantanen haben 18 die Summenformel C₄₃H₃₈ (Molekulargewicht 446). Octamantane kommen außerdem mit den Summenformeln C₃₈H₄₄ (Molekulargewicht 500), C₃₇H₄₂ (Molekulargewicht 486), C₃₆H₄₀ (Molekulargewicht 472) und C₃₃H₃₆ (Molekulargewicht 432) vor.
Bei den Nonamantanen gibt es sechs Familien mit unterschiedlichen Molekulargewichten und den folgenden Strukturformeln: C₄₂H₄₈ (Molekulargewicht 552), C₄₁H₄₆ (Molekulargewicht 538), C₄₀H₄₄ (Molekulargewicht 498), C₃₇H₄₀ (Molekulargewicht 484) und C₃₄H₃₆ (Molekulargewicht 444).
Bei den Decamantanen gibt es sieben Familien mit unterschiedlichen Molekulargewichten. Unter den Decamantanen gibt es eine einzige Verbindung mit der Summenformel C₃₅H₃₆ (Molekulargewicht 456) die im Vergleich zu den anderen Decamantanen strukturell kompakt ist. Die anderen Familien des Decamantans besitzen die folgenden Summenformeln: C₄₆H₅₂ (Molekulargewicht 604), C₄₅H₅₀ (Molekulargewicht 590), C₄₄H₄₈ (Molekulargewicht 576), C₄₂H₄₆ (Molekulargewicht 550), C₄₁H₄₄ (Molekulargewicht 536) und C₃₈H₄₀ (Molekulargewicht 496).
Bei den Undecamantanen gibt es Familien mit acht unterschiedlichen Molekulargewichten. Unter den Undecamantanen gibt es zwei Verbindungen mit der Summenformal C₃₉H₄₀ (Molekulargewicht 508), die im Vergleich zu den anderen Undecamantanen strukturell kompakt sind. Die anderen Undecamantan-Familien besitzen die folgenden Summenformeln: C₄₁H₄₂ (Molekulargewicht 534), C₄₂H₄₄ (Molekulargewicht 548), C₄₅H₄₈ (Molekulargewicht 588), C₄₆H₅₀ (Molekulargewicht 602), C₄₈H₅₂ (Molekulargewicht 628), C₄₉H₅₄ (Molekulargewicht 642) und C₅₀H₅₆ (Molekulargewicht 656).
In der Natur kommen Diamantoide in Erdöl, Ergas und anderen Materialien vor, die reich an Kohlenwasserstoffverbindungen sind. Unter den natürlich vorkommenden Diamantoide befinden sich auch alkylsubstituierte Verbindungen.
Diamantoide sind als Ausgangsstoffe für die Mikroelektronik, die Pharmazie, die Nanotechnologie und die Materialwissenschaften von Interesse. Potenzielle Anwendungen der Diamantoide und ihrer Derivate sind beispielsweise die Herstellung temperaturstabiler Kunststoffe, Beschichtungen mit maßgeschneiderten Leitfähigkeiten für LEDs und Transistoren, die Nanoelektronik sowie die Verwendung in Pharmazeutika gegen virale und neurodegenerative Erkrankungen.
Von besonderem Interesse sind hierbei Diamantane mit Hydroxy-, Carbonyl-, Carboxyl-, Amino- und/oder Aminocarbonylgruppen, da sie wichtige Zwischenprodukte für die Herstellung oligomerer und polymerer Diamantane sind. Außerdem lassen sich die genannten funktionellen Gruppen durch andere funktionelle Gruppen substituieren, so dass auf diese Weise substituierte Diamantane wichtige Ausgangsstoffe für die Herstellung weiterer substituierter Diamantane darstellen.
Dem Fachmann ist bekannt, dass es im Gerüst der Diamantoide verschiedene Kohlenstoffatome gibt: sekundäre (2° oder C-2), tertiäre (3° oder C-3) und quaternäre (4° oder C-4) Kohlenstoffatome, wobei quaternäre Kohlenstoffatome ab Triamantan vorkommen. Quartäre Kohlenstoffatome können keine Substitutionsreaktionen eingehen. Chemische Reaktionen können nur an sekundären und tertiären Kohlenstoffatomen der Diamantoide erfolgen. Es sei darauf hingewiesen, dass einige der tertiären bzw. sekundären Kohlenstoffatome äquivalent sind. Derivate, die an diesen äquivalenten sekundären oder tertiären Kohlenstoffatomen substituiert sind, sind identisch.
Es gibt drei Reaktionsmechanismen für die Derivatisierung der Diamantoide: Nukleophile (S_N1-Typ) und elektrophile (S_E2-Typ) Substitutionsreaktionen und freie radikalische Reaktionen. Diese sind beispielsweise in der EP 1 453 777 B1 beschrieben.
Es existieren bereits einige Arbeiten zur Einführung unterschiedlicher funktioneller Gruppen in Diamantoide, beispielweise:

1. L. Vodicka, J Janku, J Burkhard: „Synthesis of diamantanecarboxylic acids with the carboxy groups bonded at tertiary carbon atoms". Collect Czech Chem Commun 1983, 48, 1162–1172
2. L Vodicka, J Burkhard, J Janku: "Preparation of diamantanecarboxylix acids with carboxyl groups on one secondary and one tertiary carbon atom". Collect Czech Chem Commun 1986, 51, 867–871
3. J Burkard, J Janku, P Zachar, L Vodicka: "Hydroxydiamantanecarboxylic and diamantanecarboxylic acids". Sb Vys Sk Chem Techn 1989, D57, 5–16
4. J Burkard, J Janku, L Vodicka: "Diamantanecarboxylic acids with carboxyls on tertiary carbon atoms of the diamantane skeleton" Sb Vys Sk Chem Techn 1983, D47, 73–99
5. J Janku, J Burkard, L Vodicka: "Preparation and isomerization of hydroxydiamantane carboxylic acids". Sb Vys Sk Chem Techn 1984, D49, 25–38
6. L Vodicka, SD Isaev, J Burkhard, J Janku: "Synthesis and reactions of hydroxydiamantanones". Collect Chem Czech Commun 1984, 49, 1900–1906

Bei den hier beschriebenen Methoden entstehen Produktgemische.
In M Padmanaban, S Chakrapani, G Lin, T Kudo, D Parthasarathy, C Anyadiegwu, C Antonio, R Dammel, S Liu, F Lam, T Maehara, F Iwasaki, M Yamaguchi: "Novel Diamantane Polymer Platform for Resist Applications", J Photopol Sci Technol 2007, 20, 719–728 wird die Herstellung von Methacrylsäurederivaten des Diamantans beschrieben. Die Synthese von 3-Alkyl-3-diamantyl-methacrylaten erfolgt, indem zunächst Diamantan mit konzentrierter Schwefelsäure zum 3-Diamantanon umgesetzt wird. Anschließend wird 3-Diamantanon mit einer Alkylgrignardverbindung und danach mit Methacryloylchlorid umgesetzt. Bei dieser Reaktionsfolge ist es nicht möglich, Substituenten an unterschiedlichen Kohlenstoffatomen des Diamantangerüstes einzuführen, und die Ausbeute des jeweiligen Methacrylsäurederivats beträgt nur 40%. Des Weiteren beschreibt diese Arbeit die Herstellung von 9-Hydroxy-4-diamantyl-methacrylat. Hierzu wird Diamantan mit Chloroschwefel säure und Schwefelsäure zum 4,9-Diamantandiol umgesetzt. Anschließend reagieren äquimolare Mengen von Diol und Methacryloylchlorid zum 9-Hydroxy-4-diamantyl-methacrylat. Die Ausbeute beträgt jedoch nur 5%.
Die WO 00/342141 A1 beschreibt Aminohydroxyadamantan-Derivate und ihre Verwendung als Dipeptidylpeptidase-IV-Inhibitoren, beispielsweise zur Behandlung der Diabetes. Die vorgestellten Methoden zur Herstellung dieser Adamantanderivate gestatten es jedoch nicht, im Falle von zwei identischen funktionellen Gruppen nur eine von ihnen in eine andere funktionelle Gruppe zu überführen.
Die WO 2007/069656 A1 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung einer polymerisierbaren Hydroxydiamantylesterverbindung. Dabei wird ein 4,9-Diamantandiol durch Dihalogenierung und anschließende Hydrolyse mit Wasser hergestellt. Anschließend wird das 4,9-Diamantandiol mit einem Gemisch einer ungesättigten Carbonsäure und eines Anhydrids einer ungesättigten Carbonsäure in Gegenwart eines Polymerisationsinhibitors und eines sauren Katalysators verestert
In der WO 2006/010362 A1 sowie in L Wanka, C Cabrele, M Vanejews, PR Schreiner: "γ-Aminoadamantanecarboxylic acids through direct C-H bond amidations". Eur J Org Chem 2007, 1474–1490, sind Aminoadamantancarbonsäuren beschrieben. Diese Verbindungen werden durch direkte Amidierung mit Hilfe einer Ritter-Reaktion in Nitriersäure hergestellt. Eine vorherige Halogenierung des Adamantans ist nicht notwendig.
Die Ritter-Reaktion ist dem Fachmann bekannt. Sie ermöglicht die Umsetzung von Alkenen, sekundären oder tertiären Alkoholen mit Nitrilen zu Amiden. Werden Halogennitrile eingesetzt, so wird eine Halogenalkanoylgruppe eingeführt, die anschließend durch Reaktion mit Thioharnstoff wieder abgespalten wird. Auf diese Weise lassen sich beispielsweise tertiäre Alkohole in die korrespondierenden tertiären Aminoverbindungen überführen, siehe hierzu A Jirgensons, V Kauss, I Kalvinsh, MR Gold: „A Practical Synthesis of tert-Alkylamines via the Ritter Reaction with Chloroacetonitrile". Synthesis 2000, 12, 1709–1712.
Die US 2002/0177743 A1 beschreibt Derivate höherer Diamantoide, die eine oder zwei polymerisierbare funktionelle Gruppen aufweisen, sowie Zwischenprodukte die für die Synthese der polymerisierbaren höheren Diamantoide von Nutzen sind. Sowohl unter den Zwischenprodukten als auch unter den polymerisierbaren höheren Diamantoiden befinden sich beispielsweise Derivate mit Hydroxy-, Amino- und Carbonylfunktionen. Es werden auch Herstellungsverfahren für substituierte höhere Diamantoide vorgeschlagen. Allerdings werden bei allen in der US 2002/0177743 A1 vorgeschlagenen Verfahren Eduktgemische eingesetzt, so dass Produktgemische entstehen. Die in dieser Schrift vorgeschlagenen Verfahren würden auch bei Verwendung reiner Edukte Produktgemische liefern, und es ist nicht möglich, bestimmte funktionelle Gruppen regio- und/oder stereoselektiv einzuführen.
Auch in der EP 1 453 777 B1 werden ähnliche funktionalisierte höhere Diamantoide wie in der US 2002/0177743 A1 beschrieben. Die EP 1 453 777 B1 führt aus, dass Diamantoide in nucleophilen Substitutionen nach S_N1 reagieren, wobei stabile Diamantoid-Carbokationen entstehen. Solche stabilen Diamantoid-Carbokationen können beispielsweise aus hydroxylierten Diamantoiden erzeugt werden.
In der DE 10 2005 058 357 A1 sowie in NA Fokina, BA Tkachenko, A Merz, M Serafin, JEP Dahl, RMK Carlson, AA Fokin, PR Schreiner: "Hydroxy derivatives of diamantane, triamantane, and [121] tetramantane: selective preparation of bisapical derivatives." Eur J Org Chem 2007, 4738–4745 wird beschrieben, wie Diamantoide zu den korrespondierenden nitroxylierten Derivaten reagieren. Die Nitroxygruppen können anschließend in Hydroxygruppen überführt werden.
Dem Fachmann ist bekannt, dass die Einführung von Hydroxygruppen vorteilhaft ist, weil sich die Hydroxygruppe in eine Vielzahl weiterer funktioneller Gruppen überführen lässt, beispielsweise in Amino- und Carbonylgruppen.
Allerdings offenbart keine einzige der hier genannten Veröffentlichungen ein Verfahren, mit dem es möglich wäre, gezielt nur eine einzige von mehreren Hydroxygruppen in eine andere funktionelle Gruppe zu überführen und damit die Entstehung von Produktgemischen zu verhindern oder zumindest die Anzahl der möglichen verschiedenen Reaktionsprodukte von mehrfach hydroxylierten Diamantoiden zu reduzieren.
Bei vielen Anwendungen, beispielsweise in Mikroelektronik, Materialwissenschaften und Pharmazie, ist es wünschenswert oder sogar zwingend erforderlich, dass es sich um Reinsubstanzen und nicht um Substanzgemische handelt und dass die Substanzen halogenfrei sind. Die Trennung von Substanzgemischen ist jedoch häufig sehr aufwändig und teuer. Des Weiteren erfordern viele bisher bekannte Verfahren zur Herstellung substituierter Diamantoide die Halogenierung des Diamantoidgerüstes. Bei der Halogenierung handelt es sich meist um eine Bromierung. Daher sind Herstellungsverfahren wünschenswert, bei denen eine möglichst geringe Zahl verschiedener Produkte entsteht und die möglichst ohne Bromierung (bzw. allgemein ohne Halogenierung) auskommen. Bevorzugt sind solche Verfahren, bei denen nur eine einzige Substanz als Hauptprodukt entsteht.
Die vorliegende Erfindung liefert dagegen erstmalig Derivate von Diamantoiden, welche zwei Hydroxygruppen aufweisen, von denen eine durch eine Schutzgruppe maskiert ist. Die erfindungsgemäßen Derivate der Diamantoide gestatten daher die selektive Überführung einer Hydroxygruppe in eine andere funktionelle Gruppe, wobei die zweite, maskierte Hydroxygruppe anschließend wieder freigesetzt und danach optional ebenfalls in eine andere funktionelle Gruppe überführt werden kann.
Aufgabe
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, funktionalisierte Diole der Diamantoide, bei denen eine der beiden Hydroxygruppen durch eine Schutzgruppe maskiert ist, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung bereitzustellen.
Lösung der Aufgabe
Diese Aufgabe der Bereitstellung von funktionalisierte Diolen der Diamantoide, bei denen eine der beiden Hydroxygruppen durch eine Schutzgruppe maskiert ist, wird erfindungsgemäß gelöst durch Verbindungen gemäß Formel (I)
worin

– D für ein Diamantoid steht,
– R¹ für eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe -C_nH_pX_q steht, • worin n eine natürliche Zahl von 1 bis 25 ist, • p eine ganze Zahl zwischen 0 und 50 und q eine natürliche Zahl zwischen 1 und 51 ist, • und die Summe von q und p (2n + 1) ergibt,
– R² für Wasserstoff oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe -C_mH_rX_s steht, • worin m eine natürliche Zahl von 1 bis 25 ist, • r und s ganze Zahlen zwischen 0 und 51 sind, • und die Summe von r und s (2m + 1) ergibt,
– X für ein Halogen, ausgewählt aus Fluor, Chlor oder Brom steht,
– R³, R⁴, R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander darstellen: Wasserstoff, eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, eine cyclische Alkylgruppe mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen, eine Heteroarylgruppe mit 5 bis 18 Ringatomen, von denen 1 oder 2 Atome Heteroatome sind, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel, und die restlichen Ringatome Kohlenstoffatome sind.

Überraschend wurde gefunden, dass sich Gruppen gemäß Formel (II)
als Schutzgruppen für die Maskierung von Hydroxygruppen eignen. Dabei sind R¹ und R² wie oben beschrieben definiert.
Die erfindungsgemäßen funktionalisierten Diole der Diamantoide sind nachfolgend erläutert, wobei die Erfindung alle nachfolgend aufgeführten bevorzugten Ausführungsformen einzeln und in Kombination miteinander umfasst.
In den erfindungsgemäßen funktionalisierten Diolen der Diamantoide ist eine der beiden Hydroxygruppen durch eine Schutzgruppe gemäß Formel (II) maskiert, und zwar in Form eines Ethers. Erfindungsgemäße funktionalisierte Diole von Diamantoiden gemäß Formel (I) werden daher nachfolgend auch als „Diamantoid-Monother” oder kurz als „Monoether” bezeichnet.
Der Begriff „Diamantoid” bezieht sich auf die eingangs beschriebenen substituierten und unsubstituierten käfigartigen Verbindungen der Adamantanreihe. Er umfasst also beispielsweise, aber nicht erschöpfend substituiertes und unsubstituiertes Adamantan, Diamantan, Triamantan, Tetramantan, Pentamantan, Hexamantan, Heptamantan, Octamantan, Nonamantan, Decamantan, Undecamantan usw. Substituierte Diamantoide tragen Substituenten R³, R⁴, R⁵ und R⁶ gemäß Formel (I).
„Diamantoid” bzw. „Diamantoide” umfasst des Weiteren homologe, analoge und isomere Verbindungen.
Unter „homologen” Diamantoiden wird dabei eine Reihe von Verbindungen verstanden, die sich über eine allgemeine Summenformel darstellen lassen und bei der eine Verbindung dieser Reihe aus dem vorherigen Stoff durch „Hinzufügen” eines weiteren „Kettengliedes” gebildet wird. Im Falle homologer Diamantoide ist das Kettenglied formal eine C₄H₄-Einheit: So erhält man formal aus Adamantan durch Hinzufügen einer C₄H₄-Einheit Diamantan, daraus durch Hinzufügen einer C₄H₄-Einheit Triamantan usw.
„Analoge” Diamantoide sind dagegen Verbindungen mit gleicher Anzahl von Adamantan-Untereinheiten, aber unterschiedlicher Summenformel und unterschiedlichen Molekulargewichten. Analoge gibt es, wie dies eingangs dargestellt wurde, bei Diamantoiden, die mindestens fünf Adamantan-Untereinheiten enthalten, also ab Pentamantan.
„Isomere” Diamantoide im Sinne der vorliegenden Erfindung weisen dieselbe Summenformel, aber eine unterschiedliche Anordnung der Adamantan-Untereinheiten und/oder der Substituenten R³, R⁴, R⁵ und R⁶ auf.
Unter „niederen Diamantoiden” werden alle substituierten und/oder unsubstituierten Adamantane, Diamantane und Triamantane und deren Derivate und isomere verstanden.
Substituierte und/oder unsubstituierte Tetramantane, Pentamantane, Hexamantane, Heptamantane, Octamantane, Nonamantane, Decamantane, Undecamantane (elf Adamantan-Untereinheiten) und alle weiteren Diamantoide mit mehr als elf Adamantan-Untereinheiten sowie deren Derivate, Analoge und isomere werden als „höhere Diamantoide” bezeichnet.
Wie eingangs beschrieben, gibt es jeweils nur eine isomere Form von unsubstituiertem Adamantan, Diamantan und Triamantan, aber bereits vier isomere des unsubstituierten Tetramantans, von denen zwei ein Enantiomerenpaar bilden, d. h. vier verschiedene mögliche Anordnungen der Adamantan-Untereinheiten.
Sind die niederen Diamantoide Adamantan, Diamantan und Triamantan substituiert, so treten auch sie in verschiedenen Isomeren auf, sofern es sich bei mindestens einem der vier Substituenten R³, R⁴, R⁵ und R⁶ gemäß obiger Definition nicht um Wasserstoff handelt. Ab Tetramantan sind verschiedene Isomere sowohl beim jeweiligen unsubstituierten als auch beim substituierten Diamantoid möglich.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf alle niederen, höheren, substituierten, unsubstituierten, homologen, analogen und/oder isomeren Diamantoide gemäß den obigen Definitionen.
Gemäß obiger Definition sind an die erfindungsgemäßen funktionalisierten Diole der Diamantoide Substituenten R³, R⁴, R⁵ und R⁶ gebunden. Diese Substituenten stehen gemäß obiger Definition unabhängig voneinander für Wasserstoff, eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe, eine cyclische Alkylgruppe, eine Aryl- oder eine Heteroarylgruppe.
Handelt es sich bei R³, R⁴, R⁵ und/oder R⁶ um eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe, so enthält jede dieser Alkylgruppen unabhängig voneinander 1 bis 20 Kohlenstoffatome. Bei diesen Alkylgruppen handelt es sich beispielsweise um Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, 1-Butyl, 2-Butyl, tert.-Butyl, 1-Pentyl, 2-Pentyl, 3-Pentyl, 3-Methylbutyl, 2,2-Dimethylpropyl, sowie alle Isomere von Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl.
Handelt es sich bei R³, R⁴, R⁵ und/oder R⁶ um eine cyclische Alkylgruppe mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen, so wird diese bevorzugt ausgewählt aus Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl.
Handelt es sich bei R³, R⁴, R⁵ und/oder R⁶ um eine Arylgruppe mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen, so wird diese ausgewählt aus Phenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Phenanthrenyl, Tetracenyl.
Bei R³, R⁴, R⁵ und/oder R⁶ kann es sich des Weiteren um eine Heteroarylgruppe mit 5 bis 18 Ringatomen handeln, von denen 1 oder 2 Atome Heteroatome sind, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, wobei es sich bei den restli chen Ringatomen um Kohlenstoffatome handelt. Die Heteroarylgruppe wird ausgewählt aus Furanyl, Benzofuranyl, Isobenzofuranyl, Pyrrolyl, Indolyl, Isoindolyl, Thiophenyl, Benzothiophenyl, Benzo[c]thiophenyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Pyrazolyl, Indazolyl, Oxazolyl, Benzoxyzolyl, Isoxazolyl, Benzisoxazolyl, Thiazolyl, Benzothiazolyl, Pyridinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Pyrazinyl, Chinoxalinyl, Acridinyl, Pyrimidinyl, Chinazolinyl, Pyridazinyl, Cinnolinyl.
Bei R¹ handelt es sich um eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe -C_nH_pX_q. Darin ist n eine natürliche Zahl von 1 bis 25, p eine ganze Zahl zwischen 0 und 50 und q eine natürliche Zahl zwischen 1 und 51. Die Summe aus p und q beträgt (2n + 1).
Bei R² handelt es sich um Wasserstoff oder um eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe -C_mH_rX_s. Darin ist m eine natürliche Zahl von 1 bis 25, und r und s sind ganze Zahlen zwischen 0 und 51. Die Summe aus r und s beträgt (2m + 1). Das Halogenatom X in R¹ und R² ist ausgewählt aus Fluor, Chlor und Brom. Damit handelt es sich bei R¹ formal um eine Alkylgruppe -C_nH_2n+1, bei der mindestens eines und maximal alle Wasserstoffatome durch ein Halogenatom X ausgetauscht sind. Bei R² handelt es sich um eine Alkylgruppe -C_mH_2m+1, bei der kein einziges bis alle Wasserstoffatome durch ein Halogenatom X ausgetauscht sind, sofern R² nicht für ein Wasserstoffatom steht.
Stehen R¹ bzw. R² für mindestens einfach halogenierte und maximal perhalogenierte Alkylgruppen -C_nH_2n+1 bzw. -C_mH_2m+1, so handelt es sich dabei beispielsweise um die entsprechend obiger Definition halogenierten Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, 1-Butyl-, 2-Butyl-, tert.-Butyl-, 1-Pentyl-, 2-Pentyl-, 3-Pentyl-, 3-Methylbutyl-, 2,2-Dimethylpropyl-Gruppen sowie um alle Isomere der entsprechend obiger Definition halogenierten Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl-, und Dodecyl-Gruppen. Analog kann es sich bei R² auch um die entsprechenden nicht halogenierten Alkylgruppen handeln.
Die Summe von n und m ist dabei eine natürliche Zahl zwischen 1 und 25. Gemäß der hier angegebenen Definitionen von R¹, R², m, n, p, q, r und s enthält die erfindungsgemäße Schutzgruppe -CHR¹R² demnach mindestens zwei und maximal 26 Kohlenstoffatome.
Dabei können R¹ bzw. R² natürlich nur dann verzweigt sein, wenn n bzw. m mindestens gleich 3 ist.
In einer bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei dem Halogenatom X um Fluor.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform stehen die Reste R³ und R⁴ jeweils für ein Wasserstoffatom und die Reste R⁵ und R⁶ jeweils für eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen.
Des Weiteren sind solche Ausführungsformen bevorzugt, in denen R³ und R⁴ für Wasserstoff stehen und R⁵ und R⁶ identisch sind. Ganz besonders bevorzugt sind solche funktionalisierten Diole, bei denen R³ und R⁴ für Wasserstoff stehen, R⁵ und R⁶ identisch sind und R⁵ und R⁶ für eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen stehen.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei den erfindungsgemäßen funktionalisierten Diolen der Diamantoide um Verbindungen, bei denen die Schutzgruppe gemäß Formel (II)
insgesamt 2 bis 12 Kohlenstoffatome enthält.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthält die Schutzgruppe gemäß Formel (II) insgesamt 2 bis 12 Kohlenstoffatome, und bei dem Halogenatom X handelt es sich um Fluor.
Am meisten bevorzugt sind Schutzgruppen -CHR¹R², ausgewählt aus
-O-CH₂-CF₃, -O-CH₂-CF₂H, -O-CH₂-CF₂-CF₃,
-O-CH₂-CF₂-CF₂H, -O-CH-(CF₃)₂,
-O-CH₂-(CF₂)₂-CF₃, -O-CH₂-(CF₂)₂-CF₂H,
-O-CH₂-(CF₂)₃-CF₃, -O-CH₂-(CF₂)₃-CF₂H.
Die erfindungsgemäßen funktionalisierten Diole der Diamantoiden werden hergestellt, indem ein Diamantoid-Diol (III) mit einem halogenierten Alkohol (IV) in Gegenwart einer Brönsted- oder Lewis-Säure als Katalysator gemäß
reagiert. Dabei sind R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ wie oben definiert.
Bei der Reaktion von Diamantoid-Diol (III) und Alkohol (IV) zum Monoether (I) gemäß obiger Gleichung handelt es sich um eine S_N1-Reaktion.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der funktionalisierten Diole der Diamantoiden umfasst folgende Schritte:

a) Mischen eines Diamantoid-Diols DR³R⁴R⁵R⁶(OH)₂ mit einem halogenierten Alkohol CHOHR¹R², wobei D, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ wie oben definiert sind,
b) Zugabe einer Katalysatorsäure,
c) Rühren bei –20°C bis 100°C,
d) Beenden der Reaktion durch Zugabe von einem Amin oder Wasser,
e) Isolieren des rohen Endproduktes,
f) Reinigen des rohen Endproduktes.

Das Mischungsverhältnis von Diamantoid-Diol und halogeniertem Alkohol spielt dabei für das Gelingen der Reaktion, d. h. für die erfolgreiche Bildung des erfindungsgemäßen Monoethers, keine Rolle. Bei der Mischung aus Diamantoid-Diol und halogeniertem Alkohol kann es sich dementsprechend um konzentrierte oder verdünnte Lösungen oder auch um Suspensionen handeln.
Bevorzugt werden fluorierte Alkohole verwendet, beispielsweise HO-CH₂-CF₃, HO-CH₂-CF₂H, HO-CH₂-CF₂-CF₃, HO-CH₂-CF₂-CF₂H, HO-CH-(CF₃)₂, HO-CH₂-(CF₂)₂-CF₃, HO-CH₂-(CF₂)₂-CF₂H, HO-CH₂-(CF₂)₃-CF₃, HO-CH₂-(CF₂)₃-CF₂H.
Die Verwendung fluorierter Alkohole ist wegen ihrer niedrigen Siedepunkte im Vergleich zu den nicht fluorierten Analoga besonders vorteilhaft.
Als Katalysatorsäure wird eine Brönsted- oder Lewis-Säure ausgewählt. Geeignete Katalysatorsäuren sind beispielsweise CF₃SO₃H und p-Toluolsulfonsäure. Es werden vorteilhaft 10^–5 Vol-% bis 10 Vol-% Katalysatorsäure, bevorzugt etwa 0,1 Vol-%, bezogen auf das Volumen der Lösung des Diamantoid-Diols, zugegeben.
Nach Zugabe der Katalysatorsäure wird das Reaktionsgemisch bei etwa –20°C bis 100°C gerührt. Bevorzugt ist eine Reaktionstemperatur von 25°C bis etwa 40°C. Welche Reaktionszeit bei einer gegebenen Kombination aus Diamantoid-Diol und halogeniertem Alkohol gewählt werden sollte, kann der Fachmann durch Routineversuche und ohne den Schutzbereich der Patentansprüche zu verlassen leicht ermitteln. Halogenierte Alkohole sind dabei Verbindungen HO-CHR¹R², die gemäß obiger Definition der Schutzgruppe -CHR¹R² mindestens ein Halogenatom X, ausgewählt aus Fluor, Chlor und Brom, enthalten. Generell sind höhere Diamantoide im Hinblick auf die erforderliche Reaktionszeit und Temperatur reaktiver als ihre niedrigeren Homologe und Analoge. Des Weiteren sind OH-Gruppen in medialen Positionen des Diamantoids reaktiver als solche in apicalen.
Die Veretherungsreaktion zwischen Diamantoid-Diol und halogeniertem Alkohol kann durch Zugabe eines Amins oder durch Zugabe von Wasser beendet werden. Durch Zugabe eines Amins wird die Katalysatorsäure neutralisiert. Geeignete Amine sind beispielsweise Triethylamin und Diisopropylethylamin (DIPEA). Wird die Reaktion durch Zugabe eines Amins beendet, so wird das rohe Endprodukt vorteilhaft durch Entfernen des Lösungsmittels isoliert.
Alternativ kann die Reaktion durch Zugabe von Wasser gestoppt werden. Im Falle der Beendigung der Reaktion durch Wasserzugabe wird das rohe Endprodukt durch Extraktion aus dem Reaktionsgemisch isoliert, beispielsweise mit Chloroform.
Das Beenden der Reaktion durch Zugabe eines Amins ist bevorzugt, da in diesem Fall höhere Ausbeuten des Monoethers erzielt werden als beim Stoppen der Re aktion durch Wasserzugabe. Bei Beenden der Reaktion durch Wasserzugabe sind außerdem mehr Arbeitsschritte erforlich (Extraktion, Entfernen des Extraktionsmittels).
Die Reinigung des rohen Endproduktes erfolgt mit Hilfe von dem Fachmann bekannten Methoden, beispielsweise mittels Säulenchromatographie. Reinigungsmethoden für Diamantoidderivate sind dem Fachmann bekannt und können verwendet werden, ohne den Schutzbereich der Patentansprüche zu verlassen.
Die erfindungsgemäßen Monoether der Diamantoiden können zur gezielten Herstellung weiterer Diamantoid-Derivate verwendet werden. Besonders vorteilhaft ist dabei die Ritter-Reaktion der freien Hydroxygruppe mit einem halogenierten Carbonsäurenitril zu einem Amid gemäß
Dabei sind R¹ bis R⁶ wie oben definiert, R⁷ steht für eine lineare, verzweigte oder cyclische Alkylengruppe -C_tH_2t-, worin t eine natürliche Zahl von 1 bis 11 ist, und Y für ein Halogenatom, ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, Iod.
Zur Durchführung der Ritter-Reaktion wird der Monoether (I) in Eisessig gelöst und bei Raumtemperatur mit dem halogenierten Nitril versetzt. Anschließend wird konzentrierte Schwefelsäure zugegeben. Die Reaktion wird durch Wasserzugabe beendet. Geeignete Nitrile für die Ritter-Reaktion sowie die erforderlichen Reaktionsbedingungen sind dem Fachmann bekannt und können verwendet werden, ohne den Schutzbereich der Patentansprüche zu verlassen.
Die Nitrile werden beispielsweise ausgewählt aus halogeniertem Acetonitril, Propionitril, Butyronitril, Valeronitril, Capronitril, Heptansäurenitril, Octansäurenitril, No nansäurenitril, Decansäurenitril, Undecansäurenitril, Laurinsäurenitril und Cyclopropancarbonsäurenitril. Bevorzugt werden chlorierte Nitrile verwendet. Die bei dieser Reaktion entstehenden Amide der Monoether werden nachfolgend als „Monoether-Amide” bezeichnet.
Die auf diese Weise gebildeten Monoether-Amide können verwendet werden, um Aminoalkohole oder Aminocarbonsäuren der Diamantoide herzustellen.
Um Aminoalkohole herzustellen, wird im ersten Schritt eine Hydroxygruppe eines Diamantan-Diols mit einer Schutzgruppe -CHR¹R² maskiert.
Dieser Monoether wird wie oben beschrieben in einer Ritter-Reaktion zum korrespondierenden Monoether-Amid umgesetzt. Anschließend reagiert die Alkyloxygruppe -O-CHR¹R² des Monoether-Amids mit Trifluoressigsäure. Exemplarisch ist dies in Ausführungsbeispiel 6 für die Herstellung von 4-Trifluoracetoxy-9-(2-chloracetylamino)-diamantan 8 aus 2-Chlor-N-[9-(2,2,2-trifluorethoxy)-diamantan-4-yl-acetamid 5 gezeigt.
Zuletzt werden beide Alkanoylgruppen (-OC-CF₃ und -COR⁷Y) entfernt, indem mit Thioharnstoff, Ethanol und Eisessig erhitzt und die Reaktionslösung anschließend mit einer wässrigen Lauge, beispielsweise NaOH oder KOH, alkalisch gestellt wird. Zuletzt wird der rohe Aminoalkohol aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt. Dies ist exemplarisch in Ausführungsbeispiel 7 für die Herstellung von 4-Amino-diamantan-9-ol 9 aus 4-Trifluoracetoxy-9-(2-chloracetylamino)-diamantan 8 gezeigt.
Aus diesem Aminoalkohol lässt sich die korrespondierende Aminocarbonsäure herstellen. Hierzu wird der Aminoalkohol mit mit einer Mischung aus Oleum und 100%iger Ameisensäure bei Temperaturen zwischen –20°C und 0°C umgesetzt. Anschließend wird eine Lauge zugegeben, beispielsweise NaOH oder KOH, um das rohe Aminocarbonsäuresalz auszufällen. Das Aminocarbonsäuresalz wird dann abgetrennt, gereinigt und getrocknet. Anschließend wird es mit Thionylchlorid/Methanol zum korrespondierenden Aminocarbonsäuremethylester umgesetzt. Dieser wird anschließend isoliert und gereinigt. Exemplarisch ist dies in Ausführungsbeispiel 10 für die Herstellung von 4-Amino-9-diamantancarbonsäuremethylester 11 aus 4-Aminodiamantan-9-ol 9 gezeigt. Durch Zugabe einer starken Mine ralsäure und Erhitzen lässt sich der Ester zum Carbonsäurehydrochlorid verseifen, die zuletzt abgetrennt, gereinigt und getrocknet wird, wie in Ausführungsbeispiel 11 für die Herstellung von 4-Amino-9-diamantancarbonsäurehydrochlorid 12 aus 4-Amino-9-diamantancarbonsäuremethylester 11 gezeigt.
Alternativ können Aminocarbonsäuren der Diamantoide hergestellt werden, indem ein Monoether-Amid mit Thioharnstoff, Ethanol und Eisessig erhitzt wird. Anschließend wird die Reaktionslösung mit Wasser verdünnt und mit einer Lauge, beispielsweise NaOH oder KOH, alkalisch gestellt, dann wird das erhaltene Monoether-Amin isoliert und gereinigt. Dies ist exemplarisch in Ausführungsbeispiel 4 für die Herstellung von 9-(2,2,2-Trifluorethoxy)-diamantan-4-amin 6 aus 2-Chloro-N-[9-(2,2,2-trifluorethoxy)-diamantan-4-yl]-acetamid 5 gezeigt. Anschließend wird das Monoether-Amin mit einer Mischung aus konzentrierter Schwefelsäure und 100%iger Ameisensäure bei Temperaturen zwischen –20°C und 0°C umgesetzt. Danach wird die Mischung auf Eis gegeben und die Aminocarbonsäure isoliert und gereinigt. Dies ist exemplarisch in Ausführungsbeispiel 5 für die Reaktion von 9-(2,2,2-Trifluorethoxy)-diamantan-4-amin 6 zu 4-Amino-9-diamantancarbonsäure 7 gezeigt.
Die Herstellung von Aminocarbonsäuren durch Überführung des korrespondierenden Aminoalkohols in den Methylester und anschließende Verseifung des Esters mit einer starken Mineralsäure (siehe Ausführungsbeispiele 10 und 11) ist dabei bevorzugt.
Aminoalkohole und Aminocarbonsäuren der Diamantoide eignen sich besonders gut, um andere funktionelle Gruppen gezielt einzuführen. Dies ist nachfolgend für die Herstellung von Nitroalkoholen der Diamantoide aus den entsprechenden Aminoalkoholen.
So können aus den Aminoalkoholen der Diamantoide die korrespondierenden Nitroalkohole hergestellt werden, beispielsweise durch Reaktion mit meta-Chlorperbenzoesäure (mCPBA). Dies ist in Ausführungsbeispiel 8 für die Oxidation von 4-Aminodiamantan-9-ol) zu 4-Nitrodiamantan-9-ol 10 dargestellt.
Weitere Möglichkeiten, Amino-, Hydroxy- und Carboxylgruppen in andere funktionelle Gruppen zu überführen, sind dem Fachmann bekannt.
Die erfindungsgemäße Schutzgruppe -CHR¹R² lässt sich durch Behandlung mit einer starken Säure, beispielsweise CF₃COOH oder H₂SO₄, und anschließende Neutralisation mit einer Lauge, z. B. NaOH oder KOH, wieder in eine OH-Gruppe überführen.
Mit Hilfe der in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Monoether der Diamantoide lassen sich beispielsweise medizinisch relevante Diamantoide gezielt und in höherer Ausbeute und Reinheit als bisher herstellen.
Außerdem gestatten es die erfindungsgemäßen Monoether, das Elektronenaustrittsverhalten der Diamantoide durch gezieltes Einführen von gut oder schlecht Elektronen emittierenden Gruppen zu steuern. Damit sind die erfindungsgemäßen Monoether und das Verfahren zu ihrer Herstellung hilfreich bei der Produktion von Diamantoidderivaten für elektronische Bauteile.
Aminocarbonsäuren und Aminoalkohole der Diamantoide gestatten ferner die Einführung von funktionellen Gruppen für die Polykondensation und auch für die Herstellung von Peptiden.
Ausführungsbeispiele
Ausführungsbeispiel 1:
Herstellung von 3-(2,2,2-Trifluorethoxy)-adamantan-1-ol
0,3 mmol (50 mg) 1,3-Adamantandiol 1 mit einer Reinheit von > 99% wurden in 40 ml 2,2,2-Trifluorethanol gelöst und bei 40°C im Wasserbad mit 10 μL CF₃SO₃H versetzt. Nach 2,5 h Rühren bei gleicher Temperatur wurde die Säure mit 20 μL Triethylamin neutralisiert und das Lösungsmittel bis zur Trockene abgezogen. Das leicht ölige Rohprodukt wurde auf Kieselgel mit Ethylacetat:Hexan 8:2 als Laufmittel getrennt. Dabei wurden 56 mg (75%, R_f = 0.44) des reinen Monoethers 2 (langsam auskristallisierendes Öl) erhalten.
Spektroskopische Daten für 3-(2,2,2-Trifluorethoxy)-adamantan-1-ol:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 3.80 (2H, q, J = 8.8 Hz), 2.35 (2H, br s), 1.78-1.62 (10H, m), 1.59-1.47 (3H, m)
¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 124.2 (q, J = 277.7 Hz), 76.2, 70.4, 59.4 (q, J = 34.2 Hz), 48.7, 44.0, 39.8, 34.7, 30.9
¹⁹F-NMR (376 MHz, CDCl₃) δ: –74.55
IR-Daten (KBr): 3350.3, 2919.9, 2858.7, 1456.3, 1352.5, 1275.8, 1171.1, 1151.7, 1131.2, 1111.4, 1094.5, 1014.2, 963.0 cm^–1
Schmelzpunkt: 78°C
HRMS: berechnet für C₁₂H₁₇F₃O₂: 250.1181; gefunden: 250.1182
C,H,N: berechnet für C₁₂H₁₇F₃O₂ (250,26): C 57.59, H 6.85; gefunden: C 57.43, H 6.83
Ausführungsbeispiel 2:
Herstellung von 4-(2,2,2-Trifluorethoxy)-diamantan-9-ol
2,5 mmol (551 mg) 4,9-Diamantandiol 3 mit einer Reinheit von > 99% wurden in 100 ml 2,2,2-Trifluorethanol gelöst und bei 40°C im Wasserbad mit 50 μL CF₃SO₃H versetzt. Nach 4 h Rühren bei gleicher Temperatur wurde die Säure mit 100 μL Triethylamin neutralisiert und das Lösungsmittel bis zur Trockene abgezogen. Das farblose, feste Rohprodukt wurde auf Kieselgel mit Ethylacetat:Hexan 8:2 als Laufmittel getrennt. Dabei wurden 426,3 mg (56%, R_f = 0.36) des reinen Monoethers 4 als farbloser Feststoff erhalten. Weiterhin wurden 82,5 mg (9%, R_f = 0.73) des reinen Diethers und 165,9 mg (30%, R_f = 0.15) des Eduktes erhalten.
Spektroskopische Daten für 4-(2,2,2)-Trifluorethoxy-diamantan-9-ol:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 3.79 (2H, q, J = 8.8 Hz), 2.01-1.90 (6H, m), 1.83-1.72 (12H, m), 1.33 (1H, OH, br s)
¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 124.3 (q, J = 277.7 Hz), 73.1, 67.1, 59.3 (q, J = 35.2 Hz), 44.5, 40.3, 38.8, 38.3
¹⁹F-NMR (376 MHz, CDCl₃) δ: –74.55
IR-Daten (KBr): 3277.7, 2925.2, 2903.5, 2888.6, 2854.7, 1444.5, 1417.6, 1349.6, 1301.0, 1278.4, 1146.2, 1103.7, 1007.8, 962.0, 836.0, 663.0 cm^–1
Schmelzpunkt: 149°C
HRMS: berechnet für C₁₆H₂₁F₃O₂: 302.1494; gefunden: 302.1489
C,H,N: berechnet für C₁₆H₂₁F₃O₂ (302,32): C 63.56, H 7.00; gefunden: C 63.30, H 6.90
Ausführungsbeispiel 3:
Herstellung von 2-Chloro-N-(9-(2,2,2-trifluorethoxy)-diamantan-4-yl]-acetamid
6,48 mmol (1,96 g) 4-(2,2,2)-Trifluorethoxy-diamantan-9-ol 4 mit einer Reinheit von > 99% wurden in 30 ml Eisessig gelöst und bei Raumtemperatur mit 9 mL (0,1 mol) Chloracetonitril versetzt. Danach wurden unter Rühren und Eisbadkühlung 4,5 ml konz. Schwefelsäure zugegeben. Die klare Lösung wurde im Anschluss noch 30 min im Eisbad sowie 17 h bei Raumtemperatur gerührt. Durch die Zugabe von 120 ml dest. Wasser entstand ein farbloser Niederschlag, der durch viermalige Extraktion mit je 50 ml CHCl₃ gelöst wurde. Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit je 75 ml dest. Wasser gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Nach Abfiltrieren des Trockenmittels und Abziehen des Lösungsmittels wurde ein beiges, festes Rohprodukt erhalten. Das Rohprodukt wurde auf Kieselgel mit CH₂Cl₂:Ethylacetat 85:15 als Laufmittel getrennt. Dabei wurden 1,01 g (R_f = 0.57) des reinen Produktes erhalten. Nach weiterer Trennung einer Mischfraktion auf Kieselgel mit Ether:Pentan 2:1 wurden weitere 97,4 mg (R_f = 0.38) des Produktes erhalten. Insgesamt wurden somit 1,11 g (Gesamtausbeute 45%) des 2-Chloro-N-[9-(2,2,2-trifluorethoxy)-diamantan-4-yl]-acetamid 5 erhalten. Außerdem ließen sich durch verschiedene Trennmethoden die folgenden Nebenprodukte isolieren:
4-Acetoxy-9-(2,2,2)-trifluorethoxy-diamantan: 108 mg (5%) durch die CH₂Cl₂:Ethylacetat-Trennung (R_f = 0.69)
Bis-4,9-Acetoxy-diamantan: 19 mg (1%) durch die CH₂Cl₂:Ethylacetat-Trennung (R_f = 0.65)
2-Chloro-N-[9-acetoxy-diamantan-4-yl]-acetamid: 237 mg (11%) durch die CH₂Cl₂:Ethylacetat-Trennung (R_f = 0.41)
4-(2,2,2)-Trifluorethoxy-diamantan-9-ol: 105 mg (5%) des Eduktes durch die CH₂Cl₂:Ethylacetat-Trennung (R_f = 0.26)
2-Chloro-N-[9-(2-chloro-acetylamino)-diamantan-4-yl]-acetamide: 116 mg (5%) durch die CH₂Cl₂:Ethylacetat-Trennung (R_f = 0.24), sowie weitere Reinigung auf Kieselgel mit Ethylacetat als Laufmittel (mit MeOH von Säule eluiert)
4-Acetoxy-diamantan-9-ol: 35 mg (2%) durch die CH₂Cl₂:Ethylacetat-Trennung (R_f = 0.24), sowie weitere Reinigung auf Kieselgel mit Ethylacetat als Laufmittel (R_f = 0.43) und anschließender HPLC-Aufreinigung auf einer Diol-Phase mit t-Butylmethylether:Hexan (8:2) als Laufmittel
Spektroskopische Daten für 2-Chloro-N-[9-(2,2,2-trifluorethoxy)-diamantan-4-yl]-acetamid:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 6.24 (1H, br s, NH), 3.94 (2H, s), 3.79 (2H, q, J = 8.8 Hz), 2.10-2.00 (9H, m), 1.91 (3H, br s), 1.81-1.76 (6H, m)
¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 164.9, 124.3 (q, J = 277.7 Hz), 73.0, 59.3 (q, J = 34.2 Hz), 50.8, 42.9, 40.50, 40.46, 38.3, 37.4
¹⁹F-NMR (376 MHz, CDCl₃) δ: –74.55
IR-Daten (KBr): 3294.3, 2931.9, 2893.5, 2862.4, 1690.5, 1663.9, 1555.3, 1444.9, 1411.3, 1353.0, 1291.8, 1172.1, 1109.6, 965.2, 799.3 cm^–1
Schmelzpunkt: 148°C
HRMS: berechnet für C₁₈H₂₃ClF₃NO₂: 377.1369; gefunden: 377.1346
C,H,N: berechnet für C₁₈H₂₃ClF₃NO₂ (377.83): C 57.22, H 6.14, N 3.71; gefunden: C 56.91, H 6.04, N 3.40
Spektroskopische Daten für 4-Acetoxy-9-(2,2,2)-trifluorethoxy-diamantan:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 3.79 (2H, q, J = 8.8 Hz), 2.16-2.11 (6H, m), 2.03 (3H, br s), 1.99-1.93 (6H, m), 1.80-1.75 (6H, m)
¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 170.4, 124.3 (q, J = 277.7 Hz), 78.7, 73.1, 59.3 (q, J = 34.2 Hz), 40.4, 40.3, 38.7, 38.4
¹⁹F-NMR (376 MHz, CDCl₃) δ: –74.56
IR-Daten (KBr): 2928.7, 2887.3, 1725.2, 1468.2, 1444.6, 1369.5, 1349.9, 1294.7, 1282.0, 1237.8, 1151.3, 1115.2, 1078.5, 1017.9, 977.5, 948.3, 691.7 cm^–1
Schmelzpunkt: 127°C
HRMS: berechnet für C₁₈H₂₃F₃O₃: 344.1599; gefunden: 344.1571
C,H,N: berechnet für C₁₈H₂₃F₃O₃ (344.37): C 62.78, H 6.73; gefunden: C 62.52, H 6.65
Spektroskopische Daten für 2-Chloro-N-[9-acetoxy-diamantan-4-yl]-acetamid:
¹H-NMR (600 MHz, CDCl₃) δ: 6.24 (1H, br s, NH), 3.94 (2H, s), 2.14-2.11 (6H, m), 2.05-2.03 (6H, m), 2.01 (3H, br s), 1.98-1.95 (6H, m)
¹³C-NMR (150 MHz, CDCl₃) δ: 170.4, 164.9, 78.8, 50.9, 42.9, 40.64, 40.58, 38.6, 37.4, 22.7
IR-Daten (KBr): 3412.8, 2886.1, 1723.1, 1671.4, 1524.5, 1447.8, 1354.6, 1260.7, 1232.8, 1082.7, 1027.1, 859.2, 755.3, 520.4 cm^–1
Schmelzpunkt: 195°C
HRMS: berechnet für C₁₈H₂₄ClNO₃: 337.1445; gefunden: 337.1416
C,H,N: berechnet für C₁₈H₂₄ClNO₃ (337.84): C 63.99, H 7.16, N 4.15; gefunden: C 63.85, H 7.01, N 3.75
Spektroskopische Daten für 4-Acetoxy-diamantan-9-ol:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 2.16-2.11 (6H, m), 2.01-1.92 (9H, m), 1.76-1.72 (6H, m), 1.35 (1H, s, OH)
¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 170.4, 79.0, 67.1, 44.5, 40.5, 38.7, 38.5, 22.7
IR-Daten (KBr): 3586.9, 3443.5, 2897.7, 2884.6, 1726.4, 1447.7, 1366.6, 1346.8, 1260.4, 1234.0, 1122.0, 1083.1, 1027.8, 958.1 cm^–1
Schmelzpunkt: 151°C
HRMS: berechnet für C₁₆H₂₂O₃: 262.1569; gefunden: 262.1552
C,H,N: berechnet für C₁₆H₂₂O₃ (262.34): C 73.25, H 8.45; gefunden: C 73.08, H 8.37
Ausführungsbeispiel 4:
Herstellung von 9-(2,2,2-Trifluorethoxy)-diamantan-4-amin
0,48 mmol (180 mg) 2-Chloro-N-[9-(2,2,2-trifluorethoxy)-diamantan-4-yl]-acetamid 5 mit einer Reinheit von > 98% wurden mit 49,5 mg (0,65 mmol) Thioharnstoff, 4 ml Ethanol und 1,4 ml Eisessig für 16,5 h unter Rückfluss erhitzt. Danach wurde die Reaktionslösung mit 25 ml dest. Wasser verdünnt und mit 4 ml 10%iger NaOH alkalisch gestellt. Die wässrige Lösung wurde dreimal mit je 20 ml CHCl₃ extrahiert und die vereinigten organischen Phasen zweimal mit je 20 ml dest. Wasser gewaschen sowie über Na₂SO₄ getrocknet. Nach Abfiltrieren des Trockenmittels und Abziehen des Lösungsmittels wurden 133,7 mg (93%) eines leicht gelblichen Öls erhalten, das nach einiger Zeit auskristallisierte.
Spektroskopische Daten für 9-(2,2,2)-Trifluorethoxy-diamantan-4-amin 6:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 3.80 (2H, q, J = 8.8 Hz), 1.93 (3H, br s), 1.86 (3H, br s), 1.80-1.75 (6H, m), 1.65-1.58 (6H, m), 1.16 (2H, NH₂, br s)
¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 124.4 (q, J = 277.7 Hz), 73.3, 59.3 (q, J = 34.2 Hz), 45.7, 45.6, 40.6, 38.4, 38.0
¹⁹F-NMR (376 MHz, CDCl₃) δ: –74.55
IR-Daten (KBr): 3330.2, 2920.7, 2890.6, 1636.9, 1590.8, 1441,6, 1288.6, 1155.9, 1115.0, 1047.8, 1011.7, 976.9, 668.1 cm^–1
Schmelzpunkt: 110–119°C
HRMS: berechnet für C₁₆H₂₃F₃NO: 301.1654; gefunden: 301.1664
Ausführungsbeispiel 5:
Herstellung von 4-Amino-9-diamantancarbonsäure aus 9-(2,2,2-Trifluorethoxy)-diamantan-4-amin
2,3 mmol (700 mg) 9-(2,2,2-Trifluorethoxy)-diamantan-4-amin 6 mit einer Reinheit von > 98% wurden in eine eisgekühlte Mischung aus 40 ml konz. Schwefelsäure und drei ml 100%iger Ameisensäure gegeben. Danach wurden innerhalb von 30 min weitere 7 ml 100%ige Ameisensäure zugetropft. Vier Stunden nach der vollständigen Zugabe und Rühren im Eisbad wurde die Reaktionsmischung auf 200 g Eis gegeben. Dabei entstand nach 10 min ein beiger, feiner Niederschlag. Dieser wurde über einen Büchnertrichter abgesaugt, mit ca. 50 ml dest. Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxid im Exsikkator getrocknet. Dabei wurden 453,2 mg der leicht beigen Aminosäure 7 in Form des Sulfatsalzes erhalten Spektroskopische Daten für 4-Amino-9-diamantancarbonsäure 7:
¹H-NMR (400 MHz, NaOD in D₂O) δ: 1.87-1.74 (12H, m), 1.61-1.56 (6H, m)
¹³C-NMR (100 MHz, NaOD in D₂O) δ: 192.7, 49.7, 49.1, 44.6, 44.1, 42.2, 40.7
IR-Daten (KBr): 3449.0, 2890.1, 2695.6, 2639.3, 2584.7, 2183.6, 1696.9, 1532.9, 1512.1, 1469.7, 1446.9, 1384.8, 1292.0, 1251.1, 1137.0, 1082.5, 1036.7, 620.2, 599.7, 464.6 cm^–1
Schmelzpunkt: > 310°C
HRMS: berechnet für C₁₅H₂₁NO₂: 247.1572; gefunden: 247.1573 (als Zwitterion)
Ausführungsbeispiel 6:
Herstellung von 4-Trifluoracetoxy-9-(2-chloracetylamino)-diamantan aus 2-Chlor-N-[9-(2,2,2-trifluorethoxy)-diamantan-4-yl]-acetamid
1,06 mmol (400 mg) 2-Chlor-N-[9-(2,2,2-trifluorethoxy)-diamantan-4-yl]-acetamid 5 mit einer Reinheit von > 99% wurden in 6 ml Trifluoressigsäure gelöst und für 4 h unter Rückfluss erhitzt. Danach wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer bis zur Trockene abgezogen. Das farblose, feste Rohprodukt wurde auf Kieselgel mit Diethylether als Laufmittel getrennt. Dabei wurden 402 mg (97%, R_f = 0.45) des reinen Produkts als farbloser Feststoff erhalten.
Spektroskopische Daten für 4-Trifluoracetoxy-9-(2-chloracetylamino)-diamantan 8:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 6.27 (1H, s, NH), 3.96 (2H, s), 2.25-2.20 (6H, m), 2.17-2.06 (9H, m), 2.02 (3H, br s)
¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 165.0, 156.0 (q, J = 41.3 Hz), 114.3 (q, J = 287.8 Hz), 85.4, 50.6, 42.9, 40.3, 40.2, 38.7, 37.1
¹⁹F-NMR (376 MHz, CDCl₃) δ: –75.75
IR-Daten (KBr): 3415, 2941, 2903, 1767, 1674, 1530, 1213, 1164, 1077, 853, 775 cm^–1
Schmelzpunkt: 172°C
HRMS: berechnet für C₁₈H₂₁ClF₃NO₃: 391.1162; gefunden: 391.1163
C,H,N: berechnet für C₁₈H₂₁ClF₃NO₃ (391.81): C 55.18, H 5.40, N 3.57; gefunden: C 55.21, H 5.27, N 3.48
Ausführungsbeispiel 7:
Herstellung von 4-Aminodiamantan-9-ol aus 4-Trifluoracetoxy-9-(2-chloracetylamino)-diamantan
1,62 g (4,12 mmol) 4-Trifluoracetoxy-9-(2-chloracetylamino)-diamantan 8 wurden mit 474 mg (6,23 mmol) Thioharnstoff gemischt und in einer Mischung von 20 mL Ethanol und 15 ml Essigsäure gelöst. Die Lösung wurde für 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt und nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur mit 60 mL einer 20%igen wässrigen NaOH-Lösung verdünnt. Nach viermaligem Extrahieren mit je 80 mL CHCl₃, zweimaligem Waschen mit je 80 mL destilliertem Wasser und Trocknen über wasserfreiem Na₂SO₄ wurden 781 mg (86%) des Aminoalkohols 9 in Form eines farblosen Feststoffs erhalten.
Spektroskopische Daten für 4-Amino-diamantan-9-ol:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.89-1.79 (6H, m), 1.74-1.68 (6H, m), 1.61-1.56 (6H, m), 1.49-1.24 (3H, m, OH + NH₂)
¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 67.2, 45.8, 45.7, 44.8, 38.8, 37.9
IR-Daten (KBr): 3241, 2920, 2887, 2849, 1584, 1470, 1439, 1352, 1254, 1122, 1082, 1045, 1032, 970, 919 cm^–1
Schmelzpunkt: 240–244°C
HRMS: berechnet für C₁₄H₂₁NO: 219.1623; gefunden: 219.1628
C,H,N: berechnet für C₁₄H₂₁NO (219.32): C 76.67, H 9.65, N 6.39; gefunden: C 76.57, H 9.65, N 6.33
Ausführungsbeispiel 8:
Herstellung von 4-Nitrodiamantan-9-ol aus 4-Aminodiamantan-9-ol
1,74 mmol (300 mg) meta-Chlorperbenzoesäure (m-CPBA) wurden in 20 mL 1,2-Dichlorethan gelöst und unter Rückfluss erhitzt. Dazu wurde eine Lösung von 0,46 mmol (100 mg) 4-Amino-diamantan-9-ol 9 in 10 mL 1,2-Dichlorethan zugetropft und mit 5 mL 1,2-Dichlorethan nachgespült. Die klare Lösung wurde für 3 h unter Rückfluss erhitzt. Danach wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und die organi sche Phase dreimal mit je 60 mL einer 10%igen wässrigen NaOH-Lösung gewaschen sowie über Na₂SO₄ getrocknet. Nach Abfiltrieren des Trockenmittels und Abziehen des Lösungsmittels wurde ein farbloses, festes Rohprodukt erhalten. Dieses wurde auf Kieselgel mit Ether als Laufmittel gereinigt. Dabei wurden 101,3 mg (89%, R_f = 0.19) des reinen Nitroalkohols 10 als farbloser Feststoff erhalten.
Spektroskopische Daten für 4-Nitrodiamantan-9-ol:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 2.22-2.17 (6H, m), 2.03-1.92 (6H, m), 1.74-1.68 (6H, m), 1.33 (1H, br s, OH)
¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 83.4, 66.7, 44.3, 40.3, 38.2, 37.5
IR-Daten (KBr): 3311.8, 2921.5, 2885.4, 1529.5, 1474.8, 1445.6, 1364.4, 1251.6, 1107.3, 1082.1, 1050.5, 868.8, 802.9 cm^–1
Schmelzpunkt: 172°C
C,H,N: berechnet für C₁₄H₁₉NO₃ (249,31): C 67.45, H 7.68, N 5.62; gefunden: C 67.42, H 7.69, N 5.52
Ausführungsbeispiel 9:
Herstellung von 4-Amino-9-diamantancarbonsäure aus 4-Aminodiamantan-9-ol
20 mL Oleum wurden unter Kühlung im Eis-Kochsalz-Bad mit 1 mL 100%iger Ameisensäure versetzt. Dazu wurden unter Rühren 200 mg (0.91 mmol) 4-Amino-9-diamantanol 9 sowie im Anschluss 1 mL Ameisensäure gegeben. Nach 15 min war eine klare Lösung entstanden und es wurden im Laufe von 1 h weitere 3 mL HCOOH zugetropft. Nach einer weiteren Stunde Rühren bei RT wurde die Lösung auf 150 g Eis gegeben und vorsichtig mit 60 mL einer 30%igen NaOH-Lösung versetzt. Dabei entstand ein farbloser Niederschlag, der über einen Büchnertrichter abgesaugt, mit 30 mL dest. Wasser gewaschen, sowie über P₂O₅ getrocknet wurde. Dabei wurden 190 mg der Aminosäure 7 als Sulfatsalz erhalten.
Spektroskopische Daten für 4-Amino-9-diamantancarbonsäure sind in Beispiel 5 aufgeführt.
Ausführungsbeispiel 10:
Herstellung von 4-Amino-9-diamantancarbonsäuremethylester aus 4-Aminodiamantan-9-ol
250 mg (1.14 mmol) 4-Amino-9-diamantanol 9 wurden in 20 mL Oleum gelöst und im Eis-Kochsalz-Bad bei ca. 0°C gekühlt. Zu dieser Lösung wurden innerhalb von 1 h 7 mL 100%ige Ameisensäure getropft. Danach wurde für 1 h bei RT weitergerührt und im Anschluss auf 100 g Eis gegeben. Zur klaren Lösung wurden 40 mL einer 30%igen NaOH Lösung gegeben, so dass ein farbloser Niederschlag entstand. Der Niederschlag wurde über einen Büchnertrichter abfiltriert, mit 30 mL dest. Wasser gewaschen und über P₂O₅ getrocknet. Die erhaltenen 242 mg des Rohproduktes wurden im Anschluss mit 3 mL Thionylchlorid und 15 Tropfen Pyridin als Katalysator für 30 min unter Rückfluss erhitzt. Danach wurde das überschüssige SOCl₂ im Vakuum abdestilliert und das Rohprodukt mit 3 mL absolutem Methanol versetzt (starke Gasentwicklung). Nach 20 min Rühren wurde das Lösungsmittel abgezogen und das ölige Rohprodukt mit 15 mL gesättigter NaHCO₃ Lösung sowie 50 ml dest. Wasser versetzt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit je 60 mL CHCl₃ extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit 60 mL dest. Wasser gewaschen, sowie über Na₂SO₄ getrocknet. Nach Abfiltrieren des Trockenmittels und Abziehen des Lösungsmittels wurden 175 mg eines braunen Feststoffs erhalten. Dieser wurde zur Reinigung im Hochvakuum sublimiert, wobei 112 mg (0.43 mmol, 38%) des reinen Produktes erhalten wurden.
Spektroskopische Daten für 4-Amino-9-diamantancarbonsäuremethylester 11:
¹H-NMR (600 MHz, CDCl₃) δ: 3.68 (3H, s), 1.94-1.89 (6H, m), 1.87 (3H, br s), 1.81 (3H, br s), 1.63-1.58 (6H, m), 1.24 (2H, NH₂, br s)
¹³C-NMR (150 MHz, CDCl₃) δ: 178.2, 51.6, 46.1, 45.8, 38.86, 38.84, 38.1, 36.1
IR-Daten (KBr): 3344.3, 3280.7, 2956.4, 2915.9, 2879.8, 2864.0, 1730.0, 1596.5, 1461.5, 1442.2, 1353.7, 1280.3, 1228.5, 1095.3, 1043.7, 867.1 cm^–1
Schmelzpunkt: 117°C
HRMS: berechnet für C₁₆H₂₃NO₂: 261.1729; gefunden: 261.1731
C,H,N: berechnet für C₁₆H₂₃NO₂ (261.36): C 73.53, H 8.87, N 5.36; gefunden: C 73.41, H 8.94, N 5.03
Ausführungsbeispiel 11:
Herstellung von 4-Amino-9-diamantancarbonsäure-hydrochlorid aus 4-Amino-9-diamantancarbonsäuremethylester
0,23 mmol (60 mg) 4-Amino-9-diamantancarbonsäuremethylester 11 wurden in 3 ml konz. Salzsäure gelöst und für 3 h unter Rückfluss erhitzt. Danach wurde auf RT abgekühlt, wobei farblose Kristalle ausfielen. Diese wurden abgesaugt und am Rotationsverdampfer getrocknet. Dabei wurden 34,2 mg des farblosen Produkts erhalten. Durch Einengen des Filtrats bis zur Trockene wurden weitere 25,2 mg des Produkts erhalten. Insgesamt wurden 59,4 mg (91%) 4-Amino-9-diamantancarbonsäure-hydrochlorid 12 erhalten.
Spektroskopische Daten für 4-Amino-9-diamantancarbonsäure-hydrochlorid:
¹H-NMR (400 MHz, DMSOD₆) δ: 12.09 (1H, s, COOH), 8.06 (3H, s, NH₃), 1.86 (3H, br s), 1.81-1.71 (15H, m)
¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 178.5, 49.9, 40.1 (aus DEPT135), 38.4, 37.6, 36.6, 35.3
IR-Daten (KBr): 3411.8, 3147.4, 2925.5, 2890.3, 2860.8, 2612.7, 2552.1, 2459.2, 1978.6, 1715.6, 1699.1, 1614.5, 1598.4, 1517.5, 1352.7, 1288.1, 1236.3, 1200.7, 1096.2 cm^–1
Schmelzpunkt: > 350°C
C,H,N: berechnet für C₁₅H₂₂ClNO₂ (283,79): C 63.48, H 7.81, N 4.94; gefunden: C 63.30, H 8.02, N 4.75
Ausführungsbeispiel 12:
Herstellung von 4-(2,2,2-Trifluor-1-trifluormethyl-ethoxy)-diamantan-9-ol
1,13 mmol (250 mg) 4,9-Diamantandiol 3 mit einer Reinheit von > 99% wurden in 8 ml 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-propan-2-ol gegeben. Dazu wurden 3 μL Trifluormethansulfonsäure gegeben. Die farblose Suspension wurde für 45 min bei Raumtemperatur gerührt und im Anschluss mit 50 μL Triethylamin versetzt. Nach Abziehen des Lösungsmittels wurde das feste, farblose Rohprodukt auf Kieselgel mit Ethylacetat:Hexan (8:2) als Laufmittel getrennt. Dabei wurden 134 mg (32%, R_f = 0.38) des reinen Monoethers 13 als farbloser Feststoff erhalten. Weiterhin wurden 101,7 mg (17%, R_f = 0.77) des reinen Diethers sowie 107,9 mg (43%, R_f = 0.18) des Eduktes erhalten.
Spektroskopische Daten für 4-(2,2,2-Trifluor-1-trifluormethyl-ethoxy)-diamantan-9-ol 13:
¹H-NMR (600 MHz, CDCl₃) δ: 4.34 (1H, Septett, J = 6.0 Hz), 1.97 (3H, br s), 1.92 (3H, br s), 1.82-1.78 (6H, m), 1.75-1.71 (6H, m), 1.33 (1H, s, OH)
¹³C-NMR (150 MHz, CDCl₃) δ: 121.6 (q, J = 283.7 Hz), 77.5, 68.2 (Septett, J = 32.2 Hz), 66.9, 44.3, 40.9, 38.54, 38.52
¹⁹F-NMR (376 MHz, CDCl₃) δ: –73.34
IR-Daten (KBr): 3278.9, 2924.5, 2880.6, 2862.2, 1445.6, 1359.6, 1282.3, 1251.3, 1194.9, 1113.9, 1096.4, 1048.4, 1005.2, 957.7, 890.1, 685.3 cm^–1
Schmelzpunkt: 163°C
HRMS: berechnet für C₁₇H₂₀F₆O₂: 370.1368; gefunden: 370.1343
C,H,N: berechnet für C₁₇H₂₀F₆O₂ (370,33): C 55.14, H 5.44; gefunden: C 55.12, H 5.31
Ausführungsbeispiel 13:
Herstellung von 1-(2,2,2-Trifluorethoxy)-diamantan-6-ol
1,13 mmol (250 mg) 1,6-Diamantandiol 14 mit einer Reinheit von > 99% wurden in 40 ml 2,2,2-Trifluorethanol gelöst und bei 40°C im Wasserbad mit 25 μL CF₃SO₃H versetzt. Nach 20 min Rühren bei gleicher Temperatur wurde die Säure mit 100 μL Triethylamin neutralisiert und das Lösungsmittel bis zur Trockene abgezogen. Das farblose, feste Rohprodukt wurde auf Kieselgel mit Ethylacetat:Hexan 8:2 als Laufmittel getrennt. Dabei wurden 220 mg (64%, R_f = 0.54) des reinen Monoethers 15 als farbloser Feststoff erhalten. Weiterhin wurden 64 mg (15%, R_f = 0.72) des reinen Diethers erhalten.
Spektroskopische Daten für 1-(2,2,2)-Trifluorethoxy-diamantan-6-ol 15:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 3.65 (2H, q, J = 8.4 Hz), 2.14-1.97 (6H, m), 1.89 (2H, s), 1.75 (2H, s), 1.63-1.57 (4H, m), 1.36-1.27 (4H, m), 1.21 (1H, OH, br s)
¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 124.5 (q, J = 277.7 Hz), 75.6, 70.3, 58.8 (q, J = 34.2 Hz), 46.1, 44.8, 41.8, 39.6, 31.5, 31.4, 29.4, 29.1
¹⁹F-NMR (376 MHz, CDCl₃) δ: –74.14
IR-Daten (KBr): 3264.2, 2913.9, 2903.9, 1463.6, 1346.3, 1290.8, 1271.8, 1157.3, 1105.5, 1007.6, 966.7, 895.3, 679.2 cm^–1
Schmelzpunkt: 124°C
HRMS: berechnet für C₁₆H₂₁F₃O₂: 302.1494; gefunden 302.1475
C,H,N: berechnet für C₁₆H₂₁F₃O₂ (302,32): C 63.56, H 7.00; gefunden: C 63.64, H 7.00
Ausführungsbeispiel 14:
Herstellung von 9-(2,2,2-Trifluorethoxy)-triamantan-15-ol
0,15 mmol (40,8 mg) 9,15-Triamantandiol 16 mit einer Reinheit von > 99% wurden in 20 ml 2,2,2-Trifluorethanol gelöst und bei Raumtemperatur mit 5 μL CF₃SO₃H versetzt. Nach 14 h Rühren bei gleicher Temperatur wurde die Säure mit 10 μL Triethylamin neutralisiert und das Lösungsmittel bis zur Trockene abgezogen. Das leicht ölige Rohprodukt wurde auf Kieselgel mit Ethylacetat:Hexan 8:2 als Laufmittel getrennt. Dabei wurden 28,0 mg (53%, R_f = 0.49) des reinen Monoethers 17 als farbloser Feststoff erhalten. Weiterhin wurden 17,5 mg (27%, R_f = 0.72) des reinen Diethers und 5,1 mg (13%, R_f = 0.15) des Eduktes erhalten.
Spektroskopische Daten für 9-(2,2,2)-Trifluorethoxy-diamantan-15-ol 17:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 3.79 (2H, q, J = 8.8 Hz), 2.05-1.92 (4H, m), 1.81-1.60 (12H, m), 1.44-1.31 (7H, m)
¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 124.4 (q, J = 277.7 Hz), 73.9, 67.9, 59.3 (q, J = 34.2 Hz), 52.0, 47.7, 45.2, 44,5, 41.1, 39.5, 39.2, 38.5, 36.3, 33.8, 33.5
¹⁹F-NMR (376 MHz, CDCl₃) δ: –74.54
IR-Daten (KBr): 3304.4, 2917.7, 2900.3, 2874.7, 2850.7, 1443.9, 1339.3, 1281.4, 1156.7, 1146.1, 1122.1, 1112.0 cm^–1
Schmelzpunkt: 153°C
HRMS: berechnet für C₂₀H₂₅F₃O₂: 354.1807; gefunden: 354.1773
C,H,N: berechnet für C₂₀H₂₅F₃O₂ (354.41): C 67.78, H 7.11; gefunden: C 67.69, H 7.16
Ausführungsbeispiel 15:
Herstellung von 6-(2,2,2-Trifluorethoxy)-anti-tetramantan-13-ol
0,3 mmol (97,3 mg) 6,13-anti-Tetramantandiol 18 mit einer Reinheit von > 99% wurden in 36 ml 2,2,2-Trifluorethanol gelöst und bei Raumtemperatur mit 9 μL CF₃SO₃H versetzt. Nach 2 h Rühren bei gleicher Temperatur wurde die Säure mit 20 μL Triethylamin neutralisiert und das Lösungsmittel bis zur Trockene abgezogen. Das farblose, feste Rohprodukt wurde auf Kieselgel mit Ethylacetat:Hexan 8:2 als Laufmittel getrennt. Dabei wurden 75,7 mg (62%, R_f = 0.48) des reinen Monoethers 19 als farbloser Feststoff erhalten. Weiterhin wurden 34,2 mg (23%, R_f = 0.77) des reinen Diethers und 12,2 mg (13%, R_f = 0.32) des Eduktes erhalten.
Spektroskopische Daten für 6-(2,2,2)-Trifluorethoxy-anti-tetramantan-13-ol 19:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 3.79 (2H, q, J = 8.8 Hz), 1.97-1.87 (4H, m), 1.80-1.63 (10H, m), 1.45-1.27 (13H, m)
¹³C-NMR (150 MHz, CDCl₃) δ: 124.4 (q, J = 277.7 Hz), 74.3, 68.3, 59.2 (q, J = 34.7 Hz), 51.3, 47.1, 45.4, 45.2, 45.1, 44.3, 44.1, 40.9, 40.3, 39.9, 35.2, 35.0, 33.6, 33.5
¹⁹F-NMR (376 MHz, CDCl₃) δ: –74.54
IR-Daten (KBr): 3268.0, 2901.5, 2879.5, 1465.4, 1446.5, 1418.8, 1338.8, 1282.6, 1159.0, 1147.9, 1122.7, 1112.6, 1071.1, 1029.0, 1004.3, 991.7, 969.2, 866.3, 763.7 cm^–1
Schmelzpunkt: 169°C
HRMS: berechnet für C₂₄H₂₉F₃O₂: 406.2120; gefunden: 406.2106
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

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- WO 2007/069656 A1 [0028]
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Claims

Funktionalisierte Diole der Diamantoide gemäß Formel (I), bei denen eine der beiden Hydroxygruppen durch eine Schutzgruppe maskiert ist,
worin – D für ein Diamantoid steht, – R¹ für eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe -C_nH_pX_q steht, • worin n eine natürliche Zahl von 1 bis 25 ist, • p eine ganze Zahl zwischen 0 und 50 und q eine natürliche Zahl zwischen 1 und 51 ist, • und die Summe von q und p (2n + 1) ergibt, – R² für Wasserstoff oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe -C_mH_rX_s steht, • worin m eine natürliche Zahl von 1 bis 25 ist, • r und s ganze Zahlen zwischen 0 und 51 sind, • und die Summe von r und s (2m + 1) ergibt, – X für ein Halogen, ausgewählt aus Fluor, Chlor oder Brom steht, – R³, R⁴, R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander darstellen: Wasserstoff, eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, eine cyclische Alkylgruppe mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen, eine Heteroarylgruppe mit 5 bis 18 Ringatomen, von denen 1 oder 2 Atome Heteroatome sind, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel, und die restlichen Ringatome Kohlenstoffatome sind.
Funktionalisierte Diole der Diamantoide gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Halogen X in R¹ und R² für Fluor steht.
Funktionalisierte Diole der Diamantoide gemäß einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass R³ und R⁴ für Wasserstoff und R⁵ und R⁶ für eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen stehen.
Funktionalisierte Diole der Diamantoide gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass R³ und R⁴ für Wasserstoff stehen und R⁵ und R⁶ identisch sind.
Funktionalisierte Diole der Diamantoide gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass R³ und R⁴ für Wasserstoff stehen, R⁵ und R⁶ identisch sind und R⁵ und R⁶ für eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen stehen.
Funktionalisierte Diole der Diamantoide gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Schutzgruppe gemäß Formel (II)
insgesamt 2 bis 12 Kohlenstoffatome enthält.
Funktionalisierte Diole der Diamantoide gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Schutzgruppe -CHR¹R² ausgewählt ist aus -O-CH₂-CF₃, -O-CH₂-CF₂H, -O-CH₂-CF₂-CF₃, -O-CH₂-CF₂-CF₂H, -O-CH-(CF₃)₂, -O-CH₂-(CF₂)₂-CF₃, -O-CH₂-(CF₂)₂-CF₂H, -O-CH₂-(CF₂)₃-CF₃, -O-CH₂-(CF₂)₃-CF₂H.
Funktionalisierte Diole der Diamantoide gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass D ein niederes Diamantoid ist, ausgewählt aus Adamantan, Diamantan und Triamantan.
Verfahren zur Herstellung von funktionalisierten Diolen der Diamantoiden umfassend folgende Schritte: a) Mischen eines Diamantoid-Diols DR³R⁴R⁵R⁶(OH)2 mit einem halogenierten Alkohol CHOHR¹R², wobei D, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ wie oben definiert sind, b) Zugabe einer Katalysatorsäure, c) Rühren bei –20°C bis 100°C, d) Beenden der Reaktion durch Zugabe von einem Amin oder Wasser, e) Isolieren des rohen Endproduktes, f) Reinigen des Endproduktes.
Verfahren zur Herstellung von funktionalisierten Diolen der Diamantoiden gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass der Alkohol CHOHR¹R² ausgewählt wird aus -O-CH₂-CF₃, -O-CH₂-CF₂H, -O-CH₂-CF₂-CF₃, -O-CH₂-CF₂-CF₂H, -O-CH-(CF₃)₂, -O-CH₂-(CF₂)₂-CF₃, -O-CH₂-(CF₂)₂-CF₂H.
Verfahren zur Herstellung von funktionalisierten Diolen der Diamantoiden gemäß einem der Ansprüche 9 und 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Katalysatorsäure in Schritt c) ausgewählt wird aus CF₃SO₃H und p-Toluolsulfonsäure.
Verfahren zur Herstellung von funktionalisierten Diolen der Diamantoiden gemäß einem der Ansprüche 9 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass das Beenden der Reaktion gemäß Schritt d) durch Zugabe eines Amins erfolgt.
Verfahren zur Herstellung von funktionalisierten Diolen der Diamantoiden gemäß einem der Ansprüche 9 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass das Beenden der Reaktion gemäß Schritt d) durch Zugabe von Wasser erfolgt.
Verwendung von funktionalisierten Diolen der Diamantoiden nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung von Monoether-Amiden gemäß Formel (V)
worin R⁷ für eine lineare, verzweigte oder cyclische Alkylengruppe -C_tH_2t- steht, t eine natürliche Zahl von 1 bis 11 ist, Y für ein Halogenatom, ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, Iod steht und R¹ bis R⁶ wie oben definiert sind, wobei ein funktionalisiertes Diol eines Diamantoiden mit einem Nitril YR⁷-CN in einer Ritter-Reaktion in Gegenwart von konzentrierter Schwefelsäure zum Monoether-Amid umgesetzt wird.
Verwendung von Monoether-Amiden gemäß Anspruch 14, worin R² für ein Wasserstoffatom steht, in einem Verfahren zur Herstellung von Aminoalkoholen der Diamantoide, umfassend die Schritte: a) Reaktion des Monoether-Amids mit Trifluoressigsäure, b) Erhitzen mit Thioharnstoff, Ethanol und Eisessig, c) Alkalisch stellen der Reaktionslösung mit einer wässrigen Lauge, d) Isolieren und Reinigen des so erhaltenen Aminoalkohols.
Verwendung von Aminoalkoholen gemäß Anspruch 15 in einem Verfahren zur Herstellung von Aminocarbonsäuren der Diamantoide, umfassend die Schritte: a) Reaktion des Aminoalkohols mit Oleum und konzentrierter Ameisensäure bei –20°C und 0°C, b) Ausfällen des rohen Aminocarbonsäuresalzes mit einer Lauge, c) Isolieren, Reinigen und Trocknen des Aminocarbonsäuresalzes, d) Umsetzung mit Thionylchlorid und Methanol zum Aminocarbonsäuremethylester, e) Spaltung des Esters durch Erhitzen mit einer starken Mineralsäure, f) Abtrennen, Reinigen und Trocknen der Aminocarbonsäure.
Verwendung von Monoether-Amiden gemäß Anspruch 14 in einem Verfahren zur Herstellung von Aminocarbonsäuren der Diamantoide, umfassend die Schritte: a) Erhitzen des Monoether-Amids mit Thioharnstoff, Ethanol und Eisessig, b) Verdünnen der Reaktionslösung mit Wasser, c) Alkalisch stellen der Reaktionslösung mit einer Lauge, d) Isolieren und Reinigen des so erhaltenen Monoether-Amins, e) Umsetzung des Monoethers mit konzentrierter Schwefelsäure und 100%iger Ameisensäure bei Temperaturen zwischen –20°C und 0°C, f) Reaktionsmischung aus Schritt e) auf Eis geben, so erhaltene Aminocarbonsäure isolieren und reinigen.