DE102008027334A1 - Monoether-Derivate von Diolen, deren OH-Gruppen sich in 2-Stellung zu Kohlenstoffatomen mit Π-Elektronenpaaren befinden - Google Patents

Monoether-Derivate von Diolen, deren OH-Gruppen sich in 2-Stellung zu Kohlenstoffatomen mit Π-Elektronenpaaren befinden Download PDF

Info

Publication number
DE102008027334A1
DE102008027334A1 DE102008027334A DE102008027334A DE102008027334A1 DE 102008027334 A1 DE102008027334 A1 DE 102008027334A1 DE 102008027334 A DE102008027334 A DE 102008027334A DE 102008027334 A DE102008027334 A DE 102008027334A DE 102008027334 A1 DE102008027334 A1 DE 102008027334A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
diols
carbon atoms
derivatives
mono
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE102008027334A
Other languages
English (en)
Inventor
Peter R. Prof. Dr. Schreiner
Hartmut Schwertfeger
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Justus Liebig Universitaet Giessen
Original Assignee
Justus Liebig Universitaet Giessen
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Justus Liebig Universitaet Giessen filed Critical Justus Liebig Universitaet Giessen
Priority to DE102008027334A priority Critical patent/DE102008027334A1/de
Priority to PCT/EP2009/056752 priority patent/WO2009147145A1/de
Publication of DE102008027334A1 publication Critical patent/DE102008027334A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01Preparation of ethers
    • C07C41/09Preparation of ethers by dehydration of compounds containing hydroxy groups
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02Ethers
    • C07C43/03Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14Unsaturated ethers
    • C07C43/178Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02Ethers
    • C07C43/03Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14Unsaturated ethers
    • C07C43/178Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C43/1786Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups containing halogen
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02PCLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Die vorliegende Erfindung beschreibt Monoether-Derivate von Diolen, deren OH-Gruppen sich in 2-Stellung zu Kohlenstoffatomen mit pi-Elektronenpaaren befinden. Bei diesen erfindungsgemäßen Monoether-Derivaten handelt es sich um benzylische, allylische oder propargylische Diole, bei denen eine der beiden Hydroxygruppen durch eine Schutzgruppe maskiert ist. Bei der Schutzgruppe handelt es sich um eine Gruppe -CHR1R2, wobei R1 und R2 für Alkylgruppen stehen und die Schutzgruppe mindestens ein Halogenatom enthält. Außerdem werden Verfahren zur Herstellung dieser Monoether-Derivate bereitgestellt: Die erfindungsgemäßen Monoether werden hergestellt, indem das Diol, dessen OH-Gruppen sich in 2-Stellung zu Kohlenstoffatomen mit pi-Elektronenpaaren befinden, mit einem halogenierten Alkohol CHOHR1R2 in Gegenwart einer Katalysatorsäure umgesetzt. Dabei sind fluorierte Alkohole bevorzugt. Die monoveretherten Diole ermöglichen die gezielte Herstellung von Derivaten dieser Diole, beispielsweise der korrespondierenden Aminoalkohole und Aminocarbonsäuren.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige Monoether-Derivate von Diolen, deren OH-Gruppen sich in 2-Stellung zu Kohlenstoffatomen mit π-Elektronenpaaren befinden, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung. Die erfindungsgemäßen Monoether-Derivate sind Diole, bei denen eine der beiden OH-Gruppen mit einer Schutzgruppe -CHR1R2 verethert ist. R1 ist eine Alkylgruppe, R2 steht für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe. Die Schutzgruppe enthält mindestens ein Halogenatom, bevorzugt Fluor. Die monoveretherten Diole ermöglichen die gezielte Herstellung von Derivaten solcher Diole, deren OH-Gruppen sich in 2-Stellung zu Kohlenstoffatomen mit π-Elektronenpaaren befinden. So lassen sich beispielsweise gezielt die korrespondierenden Aminoalkohole und Aminocarbonsäuren von benzylischen, allylischen und propargylischen Diolen herstellen.
  • Beschreibung und Einleitung des allgemeinen Gebietes der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Gebiete organische Chemie und Schutzgruppenchemie.
  • Stand der Technik
  • Benzylische, allylische und propargylische Diole sind wichtige Ausgangsstoffe für die Herstellung weiterer Benzyl-, Allyl- und Propargylverbindungen, da Hydroxygruppen sich bekanntermaßen in eine Vielzahl anderer funktioneller Gruppen überführen lassen. Die genannten Diole werden daher beispielsweise für die Herstellung von Spacern oder Bausteinen in Pharmazeutika oder als Monomere für die Kunststoffsynthese verwendet.
  • Es ist wünschenswert, vor Einführung weiterer funktioneller Gruppen eine der beiden Hydroxygruppen des Diols zu schützen, um die Bildung von Produktgemischen zu verhindern. Die Schutzgruppe sollte selektiv nur an eine der beiden OH-Gruppen des Diols binden und sich nach der Reaktion der freien OH-Gruppe leicht wieder abspalten lassen. Eine häufig verwendete Methode zum Schutz bzw. zur Maskierung von OH-Gruppen ist deren Veretherung.
  • In X Wu, RR Schmidt: „Solid-Phase Synthesis of Complex Oligosaccharides Using a Novel Capping Reagent". J Org Chem 2004, 69, 1853–1857 wird die Monoveretherung von (4-Hydroxymethylphenyl)-methanol mit Tritylchlorid beschrieben. Die Tritylgruppe ist eine bekannte Schutzgruppe für primäre Alkohole und lässt sich im schwach Sauren leicht wieder abspalten. Für sekundäre und tertiäre Alkohole ist sie jedoch weniger geeignet, da der Umsetzungsgrad dieser Alkohole mit der Tritylgruppe deutlich geringer ist. Zudem wird grundsätzlich die Tritylgruppe abgespalten, da sie ein sehr stabiles Carbeniumion bildet. Eine direkte Substitution von Trityloxygruppen durch andere funktionelle Gruppen ist daher nicht möglich.
  • Die selektive Monomethylierung von Diolen und Dicarbonsäuren mit Dimethylsulfat in Gegenwart von Alkali ist in H Ogawa, Y Ichimura, T Chihara, S Teratani, K Taya: „Methylation of Alcohols, Phenols, and Carboxylic Acids, and Selective Monomethylation of Diols and Dicarboxylic Acids with Dimethyl Sulfate by Use of Alumina. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1986, 59, 2481–2483 beschrieben. Die Edukte werden vor der Reaktion an Aluminiumoxid adsorbiert. Diese Reaktion liefert hohe Ausbeuten an Monomethylether. Nachteilig ist jedoch, dass das verwendete Dimethylsulfat hoch giftig ist. Außerdem lässt sich die noch freie OH-Gruppe zwar in viele weitere funktionelle Gruppen überführen, doch Methylether sind nur schwer zu spalten, so dass eine Überführung der Methylethergruppe in andere funktionelle Gruppen sehr schwierig ist. Daher eigenen sich die monomethylierten Reaktionsprodukte nur bedingt für weitere Synthesen.
  • Auch in QH Zheng, X Liu, X Fei, JQ Wang, DW Ohannesian, IC Erickson, KL Stone, TD Martinez, KD Miller, GD Hutchins: „Synthesis of radiolabeled O⁶-benzylguanine derivatives as new potential PET tumor imaging agents for the DNA repair Protein O⁶-alkylguanine-DNA alkyltransferase". J Label Compd Radiopharm 2002, 45, 1239–1252 wird die selektive Überführung von (4-Hydroxymethylphenyl)-methanol in den korrespondierenden Monomethylether beschrieben. Dabei wird (4-Hydroxymethylphenyl)-methanol mit Methyliodid und Natriumhydrid umgesetzt, wobei wasserfrei gearbeitet werden muss. Nachteilig ist auch hier, dass Methylether schwer spaltbar sind.
  • P Licence, WK Gray, M Sokolova und M Polioakoff schlagen in „Selective Monoprotection of 1,n-Terminal Diols in Supercritical Carbon Dioxide: A Striking Example of Solvent Tunable Desymmetrization." J Am Chem Soc 2005, 127, 293–298 vor, 1,n-terminale Diole mit Alkoholen in superkritischem CO2 mit einem sauren Katalysator zu Verethern. Die selektive Monoveretherung erfordert jedoch Drücke von 200 bar, was einen erheblichen apparativen Aufwand erfordert.
  • Eine weitere Methode der Monoveretherung von (4-Hydroxylmethylphenyl)-methanol ist in H Miyabe, C Konishi, T Naito: „Diastereoselective Solid-Phase Radical Addition to Oxime Ether Anchored to Polymer Support". Chem Pharm Bull 2003, 51, 540–544 dargestellt. Hierbei erfolgt die Monoveretherung mit TBSCI (tert.-Butyldimethylsilylchlorid); der Ether kann mit PPTS (Pyridinium-p- toluolsulfonat) wieder gespalten werden. Allerdings müssen sowohl die Veretherung als auch die Etherspaltung unter Schutzgasatmosphäre durchgeführt werden.
  • Die DE 600 20 430 T2 beschreibt perfluorgruppenhaltige Epoxidverbindungen. Diese Verbindungen dienen der Herstellung Wasser und Öl abstoßender Polymere. Die Herstellung der perfluorgruppenhaltigen Epoxidverbindungen erfolgt entweder durch Umsetzung eines perfluorgruppenhaltigen Mono- oder Dialkohols mit einem halogenierten 2-Methyloxiran oder durch Reaktion eines Perfluorgruppen enthaltenden Mono- oder Dialkohols mit einem halogenierten Allyl und anschließende Oxidation des Reaktionsproduktes mit einer Persäure. Methoden zur selektiven Monoveretherung von Diolen, deren Hydroxygruppen an Kohlenstoffatome in 2-Stellung zu einem π-Elektronensystem gebunden sind, werden jedoch nicht beschrieben.
  • Dem Fachmann ist bekannt, dass sich Hydroxygruppen besonders gut eignen, um weitere funktionelle Gruppen in organische Moleküle einzuführen. So lassen sich beispielsweise sekundäre, tertiäre und benzylische Hydroxygruppen mit Hilfe der Ritter-Reaktion in die korrespondierenden Amine überführen. Bei der Ritter-Reaktion werden Nitrile oder Blausäure mit in situ erzeugten Carbokationen zu den entsprechenden N-Alkylamiden umgesetzt. Durch saure oder basische Hydrolyse lässt sich daraus das Amin gewinnen. Alternativ lässt sich die Reaktion auch mit Chloralkylnitrilen anstelle von Nitrilen oder Blausäure durchführen. Dies ist beispielsweise in A Jirgensons, V Kauss, I Kalvinsh, MR Gold: "A Practical Synthesis of tert-Alkylamines via the Ritter Reaction with Chloroacetonitrile". Synthesis 2000, 12, 1709–1712 beschrieben.
  • Bislang gibt es aber keine Schutzgruppe, mit der man selektiv eine der beiden Hydroxygruppen eines benzylischen, allylischen oder propargylischen Diols verethern kann, und die gleichzeitig leicht wieder abgespalten bzw. in andere funktionelle Gruppen überführt werden kann. Zudem erfordern die bisherigen Methoden zur Herstellung von Monomethylethern solcher Diole häufig das Arbeiten unter Schutzgasatmsophäre, einen relativ hohen apparativen Aufwand und/oder die Verwendung giftiger Methylierungsmittel wie Dimethylsulfat.
  • Die vorliegende Erfindung löst dieses Problem, indem sie eine neue Schutzgruppe bereitstellt, mit der solche Diole selektiv monoverethert werden können, bei denen sich die Hydroxygruppen in 2-Stellung zu Kohlenstoffatomen mit π-Elektronenpaaren befinden. Die erfindungsgemäße Schutzgruppe lässt sich leicht einführen und auch leicht wieder abspalten. Zudem ist es je nach den gewählten Reaktionsbedingungen möglich, entweder nur die Schutzgruppe selbst abzuspalten und dabei die OH-Gruppe wieder freizusetzen oder die Schutzgruppe und das daran gebundene Sauerstoffatom gemeinsam abzuspalten. Damit eröffnen sich vielfältige Möglichkeiten, die genannten Diole gezielt und selektiv zu substituieren.
  • Aufgabe
  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, neuartige Monoether-Derivate von Diolen, deren Hydroxygruppen sich in 2-Stellung zu Kohlenstoffatomen mit π-Elektronenpaaren befinden, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung bereitzustellen.
  • Lösung der Aufgabe
  • Die Aufgabe der Bereitstellung von Monoether-Derivaten von Diolen, deren Hydroxygruppen sich in 2-Stellung zu Kohlenstoffatomen mit π-Elektronenpaaren befinden, wird erfindungsgemäß gelöst durch Verbindungen der Formel (I)
    Figure 00060001
    worin
    • – Z ausgewählt ist aus • einer zweiwertigen Gruppe -ArR7R8R9R10-, worin Ar für eine Arylgruppe mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen oder für eine Heteroarylgruppe mit 5 bis 18 Ringatomen steht, wobei im Falle einer Heteroarylgruppe 1 oder 2 Ringatome Heteroatome sind, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel, • einer Alkenylgruppe -CR11=CR12- und • einer Alkinylgruppe -C≡C-,
    • – R1 für eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe -CnHpXq steht, • worin n eine natürliche Zahl von 1 bis 25 ist, • p eine ganze Zahl zwischen 0 und 50 und q eine natürliche Zahl zwischen 1 und 51 ist, • und die Summe von q und p (2n + 1) ergibt,
    • – R2 für Wasserstoff oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe -CmHrXs steht, • worin m eine natürliche Zahl von 1 bis 25 ist, • r und s ganze Zahlen zwischen 0 und 51 sind, • und die Summe von r und s (2m + 1) ergibt,
    • – X für ein Halogen, ausgewählt aus Fluor, Chlor oder Brom steht,
    • – R3, R4, R5 R6, R11 und R12 unabhängig voneinander darstellen: Wasserstoff, eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, eine cyclische Alkylgruppe mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen, eine Heteroarylgruppe mit 5 bis 18 Ringatomen, von denen 1 oder 2 Atome Heteroatome sind, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel,
    • – R7, R8, R9 und R10 unabhängig voneinander darstellen: Wasserstoff, F, Cl, Br, I, -NH2 eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, eine cyclische Alkylgruppe mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen, eine Heteroarylgruppe mit 5 bis 18 Ringatomen, von denen 1 oder 2 Atome Heteroatome sind, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel, wobei für den Fall, dass Z eine Heteroarylgruppe mit 5 Ringatomen ist, R10 kein Atom darstellt.
  • Überraschend wurde gefunden, dass sich Gruppen gemäß Formel (II)
    Figure 00080001
    als Schutzgruppen für die Maskierung von Hydroxygruppen eignen. Dabei sind R1 und R2 wie oben beschrieben definiert.
  • Die erfindungsgemäßen Monoether-Derivate von Diolen, deren OH-Gruppen sich in 2-Stellung zu Kohlenstoffatomen mit π-Elektronenpaaren befinden, sind nachfolgend erläutert, wobei die Erfindung alle nachfolgend aufgeführten bevorzugten Ausführungsformen einzeln und in Kombination miteinander umfasst.
  • In den erfindungsgemäßen Monoether-Derivaten von Diolen, deren OH-Gruppen sich in 2-Stellung zu Kohlenstoffatomen mit π-Elektronenpaaren ist eine der beiden Hydroxygruppen durch eine Schutzgruppe gemäß Formel (II) maskiert, und zwar in Form eines Ethers. Erfindungsgemäße Monoether-Derivate von Diolen, deren OH-Gruppen sich in 2-Stellung zu Kohlenstoffatomen mit π-Elektronenpaaren werden daher nachfolgend auch als „Monoether” bezeichnet.
  • Bei den zugrundeliegenden Diolen, deren OH-Gruppen sich in 2-Stellung zu Kohlenstoffatomen mit π-Elektronenpaaren befinden, handelt es sich um Verbindungen gemäß Formel (III)
    Figure 00080002
  • Die beiden OH-Gruppen des Diols (III) sitzen an Kohlenstoffatomen, die wiederum direkt an ein Kohlenstoffatom der Gruppe Z gebunden sind. Die beiden Kohlenstoffatome, an welche Hydroxygruppen gebunden sind, werden nachfolgend als „Hydroxy-C-Atome” bezeichnet. Definitionsgemäß ist Z eine Aryl- oder Heteroarylgruppe, eine Alkenyl- oder eine Alkinylgruppe. Damit befinden sich die Hydroxy-C-Atome in direkter Nachbarschaft zu π-Elektronenpaaren, da sie an Kohlenstoff aome von Z gebunden sind, die an π-Bindungen beteiligt sind. Im Falle der Abspaltung einer OH-Gruppe entsteht aus dem Hydroxy-C-Atom ein Carbeniumion, dessen positive Ladung durch Resonanz mit der benachbarten π-Bindung stabilisiert wird. Definitionsgemäß handelt es sich bei den Diolen gemäß Formel (III), die den erfindungsgemäßen Monoethern zugrundeliegen, um benzylische, allylische oder propargylische Diole, so dass die Abspaltung einer OH-Gruppe zu resonanzstabilisierten benzylischen, allylischen oder propargylischen Carbeniumionen führt. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung steht „benzylische Diole” für alle Diole gemäß Formel (III), bei denen Z eine aromatische oder heteroaromatische Gruppe ist.
  • Solche Carbeniumionen werden auch als stabile Carbeniumionen bezeichnet. Es ist bekannt, dass nucleophile Substitionsreaktion bevorzugt dann nach SN1 ablaufen, wenn als Zwischenprodukt ein stabiles Carbeniumion gebildet werden kann. Ist Z eine Alkinylgruppe -C≡C-, so ist jedes der beiden Alkinyl-C-Atome an zwei p-Bindungen beteiligt, die jedoch senkrecht zueinander stehen. Eine dieser beiden p-Bindungen steht daher senkrecht zur Hauptebene des Diols (III) und kann daher nicht in Resonanz zum Carbeniumion treten. Auch im Falle, dass Z eine Alkinylgruppe ist, wird daher ein Carbeniumion durch genau eine π-Bindung von Z stabilisiert, nämlich durch diejenige, die in Resonanz treten kann.
  • Überraschend wurde gefunden, dass die Fähigkeit der Diole (III), stabile Carbeniumionen zu bilden, genutzt werden kann, um diese Diole selektiv in erfindungsgemäße Monoether (I) zu überführen. Diese Fähigkeit der Bildung stabiler Carbeniumionen wird erfindungsgemäß genutzt, um Monoether (I) bereitzustellen.
  • Gemäß obiger Definition sind an die erfindungsgemäßen Monoether Substituenten R3, R4, R5 und R6 gebunden. Die Substituenten R3, R4, R5, R6, R11 und R12 stehen gemäß obiger Definition unabhängig voneinander für Wasserstoff, eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe, eine cyclische Alkylgruppe, eine Aryl- oder eine Heteroarylgruppe.
  • Handelt es sich bei R3, R4, R5, R6, R11 und/oder R12 um eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe, so enthält jede dieser Alkylgruppen unabhängig voneinander 1 bis 20 Kohlenstoffatome. Bei diesen Alkylgruppen handelt es sich beispielsweise um Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, 1-Butyl, 2-Butyl, tert.-Butyl, 1-Pentyl, 2-Pentyl, 3-Pentyl, 3-Methylbutyl, 2,2-Dimethylpropyl, sowie alle Isomere von Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl.
  • Handelt es sich bei R3, R4, R5, R6, R11 und/oder R12 um eine cyclische Alkylgruppe mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen, so wird diese bevorzugt ausgewählt aus Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl.
  • Handelt es sich bei R3, R4, R5, R6, R11 und/oder R12 um eine Arylgruppe mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen, so wird diese ausgewählt aus Phenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Phenanthrenyl, Tetracenyl.
  • Bei R3, R4, R5, R6, R11 und/oder R12 kann es sich des Weiteren um eine Heteroarylgruppe mit 5 bis 18 Ringatomen handeln, von denen 1 oder 2 Atome Heteroatome sind, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Die Heteroarylgruppe wird ausgewählt aus Furanyl, Benzofuranyl, Isobenzofuranyl, Pyrrolyl, Indolyl, Isoindolyl, Thiophenyl, Benzothiophenyl, Benzo[c]thiophenyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Pyrazolyl, Indazolyl, Oxazolyl, Benzoxyzolyl, Isoxazolyl, Benzisoxazolyl, Thiazolyl, Benzothiazolyl, Pyridinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Pyrazinyl, Chinoxalinyl, Acridinyl, Pyrimidinyl, Chinazolinyl, Pyridazinyl, Cinnolinyl.
  • Bei R1 handelt es sich um eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe -CnHpXq. Darin ist n eine natürliche Zahl von 1 bis 25, p eine ganze Zahl zwischen 0 und 50 und q eine natürliche Zahl zwischen 1 und 51. Die Summe aus p und q beträgt (2n + 1).
  • Bei R2 handelt es sich um Wasserstoff oder um eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe -CmHrXs. Darin ist m eine natürliche Zahl von 1 bis 25, und r und s sind ganze Zahlen zwischen 0 und 51. Die Summe aus r und s beträgt (2m + 1).
  • Das Halogenatom X in R1 und R2 ist ausgewählt aus Fluor, Chlor und Brom. Damit handelt es sich bei R1 formal um eine Alkylgruppe -CnH2n+1, bei der mindestens eines und maximal alle Wasserstoffatome durch ein Halogenatom X ausgetauscht sind. Bei R2 handelt es sich um eine Alkylgruppe -CmH2m+1, bei der kein einziges bis alle Wasserstoffatome durch ein Halogenatom X ausgetauscht sind, sofern R2 nicht für ein Wasserstoffatom steht.
  • Stehen R1 bzw. R2 für mindestens einfach halogenierte und maximal perhalogenierte Alkylgruppen -CnH2n+1 bzw. -CmH2m+1, so handelt es sich dabei beispielsweise um die entsprechend obiger Definition halogenierten Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, 1-Butyl-, 2-Butyl-, tert.-Butyl-, 1-Pentyl-, 2-Pentyl-, 3-Pentyl-, 3-Methylbutyl-, 2,2-Dimethylpropyl-Gruppen sowie um alle Isomere der entsprechend obiger Definition halogenierten Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl-, und Dodecyl-Gruppen. Analog kann es sich bei R2 auch um die entsprechenden nicht halogenierten Alkylgruppen handeln.
  • Die Summe von n und m ist dabei eine natürliche Zahl zwischen 1 und 25. Gemäß der hier angegebenen Definitionen von R1, R2, m, n, p, q, r und s enthält die erfindungsgemäße Schutzgruppe -CHR1R2 demnach mindestens zwei und maximal 26 Kohlenstoffatome.
  • Dabei können R1 bzw. R2 natürlich nur dann verzweigt sein, wenn n bzw. m mindestens gleich 3 ist.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei dem Halogenatom X um Fluor.
  • Bei Z handelt es sich um eine zweiwertige Gruppe -ArR7R8R9R10-, eine Alkenylgruppe -CR11=CR12- oder eine Alkinylgruppe -C≡C-. Dabei sind R7, R8, R9, R10, R11 und R12 wie oben definiert.
  • Ar steht dabei für eine Arylgruppe mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen oder für eine Heteroarylgruppe mit 5 bis 18 Ringatomen, wobei im Falle einer Heteroarylgruppe 1 oder 2 Ringatome Heteroatome sind, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel.
  • „Zweiwertig” bedeutet dabei, dass zwei Ring-Kohlenstoffatome der Aryl- oder Heteroarylgruppe Z wie in Formel (I) beschrieben an Kohlenstoffatome gebunden, die in den Diolen, welche den erfindungsgemäßen Monoethern zugrunde liegen, die OH-Gruppen tragen. Ist Z ein einkerniger Aromat oder Heteroaromat, so können die Kohlenstoffatome, welche die OH-Gruppen tragen, zueinander ortho-, meta- oder paraständig sein. Ist Z ein mehrkerniger Aromat oder Heteroaromat, so können die Kohlenstoffatome, welche die OH-Gruppen tragen, am selben oder an verschiedenen aromatischen Ringen gebunden sein.
  • Steht Ar für eine Arylgruppe mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen, so ist diese ausgewählt aus Phenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Phenanthrenyl, Tetracenyl.
  • Steht Ar für eine Heteroarylgruppe mit 5 bis 18 Ringatomen, bei der 1 bis 2 Ringatome Heteroatome sind, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, so wird diese Heteroarylgruppe ausgewählt aus Furanyl, Benzofuranyl, Isobenzofuranyl, Pyrrolyl, Indolyl, Isoindolyl, Thiophenyl, Benzothiophenyl, Benzo[c]thiophenyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Pyrazolyl, Indazolyl, Oxazolyl, Benzoxyzolyl, Isoxazolyl, Benzisoxazolyl, Thiazolyl, Benzothiazolyl, Pyridinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Pyrazinyl, Chinoxalinyl, Acridinyl, Pyrimidinyl, Chinazolinyl, Pyridazinyl, Cinnolinyl. Besteht die Heteroarylgruppe aus insgesamt 5 Ringatomen, so ist R10 kein Atom, da an jedes Ringatom nur ein einziges weiteres Atom bzw. nur eine einzige funktionelle Gruppe gebunden sein kann: An zwei Kohlenstoffatome des Heteroarylsystems sind die beiden Kohlenstoffatome gebunden, die im Diol, welcher dem erfindungsgemäßen Monoether zugrunde liegend, die beiden OH-Gruppen tragen. An die drei verbleibenden Ringatome des Heteroarylsystems sind die Reste R7, R8 und R9 gemäß obiger Definition gebunden.
  • Handelt es sich bei Z um eine Alkenylgruppe, so sind auch an diese Alkenylgruppe Substituenten (R11 und R12) gemäß obiger Definition gebunden.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist Z ausgewählt aus -ArR7R8R9R10-, worin Ar für eine Phenylgruppe steht, einer Alkenylgruppe -CR11=CR12- und einer Alkinylgruppe -C≡C-.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform stehen die Reste R3 und R4 jeweils für ein Wasserstoffatom und die Reste R5 und R6 jeweils für eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen. Steht Z in dieser Ausführungsform für eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe, so handelt es sich bei dem zugrundeliegenden Diol (III) um einen sekundären Alkohol.
  • Des Weiteren sind solche Ausführungsformen bevorzugt, in denen R3 und R4 für Wasserstoff stehen und R5 und R6 identisch sind. Ganz besonders bevorzugt sind solche Monoether-Derivate von Diolen, bei denen R3 und R4 für Wasserstoff stehen sowie R5 und R6 identisch sind und für eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen stehen.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei Z um eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe, und R3 bis R6 stehen nicht für Wasserstoff, so dass es sich bei den zugrundeliegenden Diolen (III) um tertiäre Alkohole handelt. Besonders bevorzugt sind in diesem Fall Monoether von Alkenyl- oder Alkinyldiolen, bei denen R3 gleich R4 und R5 gleich R6 ist.
  • Falls Z eine Alkenylgruppe ist, sind solche Ausführungsformen besonders bevorzugt, bei denen R3 bis R6 nicht für Wasserstoff stehen, R3 gleich R4 und R5 gleich R6 und R11 gleich R12 ist.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei den erfindungsgemäßen Monoether-Derivaten von Diolen um Verbindungen, bei denen die Schutzgruppe gemäß Formel (II)
    Figure 00130001
    insgesamt 2 bis 12 Kohlenstoffatome enthält.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthält die Schutzgruppe gemäß Formel (II) insgesamt 2 bis 12 Kohlenstoffatome, und bei dem Halogenatom X handelt es sich um Fluor.
  • Am meisten bevorzugt sind Schutzgruppen -CHR1R2, ausgewählt aus
    -O-CH2-CF3, -O-CH2-CF2H, -O-CH2-CF2-CF3,
    -O-CH2-CF2-CF2H, -O-CH-(CF3)2,
    -O-CH2-(CF2)2-CF3, -O-CH2-(CF2)2-CF2H,
    -O-CH2-(CF2)3-CF3, -O-CH2-(CF2)3-CF2H.
  • Die erfindungsgemäßen Monoether-Derivate von Diolen werden hergestellt, indem ein Diol (III) mit einem halogenierten Alkohol (IV) in Gegenwart einer Brönsted- oder Lewis-Säure als Katalysator gemäß
    Figure 00140001
    reagiert. Dabei sind R1, R2, R3, R4, R5, R6 und Z wie oben definiert.
  • Bei der Reaktion von Diol (III) und Alkohol (IV) zum Monoether (I) gemäß obiger Gleichung handelt es sich um eine SN1-Reaktion, wobei das Diol (III) wie oben beschrieben im ersten Schritt ein stabiles Carbeniumion bildet.
  • Überraschend wurde gefunden, dass sich Diole gemäß Formel (III) mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens selektiv in die korrespondierenden Monoether (I) überführen lassen.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Monoether-Derivaten von Diolen. deren Hydroxygruppen sich in 2-Stellung zu Kohlenstoffatomen mit π-Elektronenpaaren befinden, umfasst folgende Schritte:
    • a) Mischen eines Diols HO-CR4R5-Z-CR3R6-OH mit einem halogenierten Alkohol CHOHR1R2, wobei R1, R2, R3, R4, R5, R6 und Z wie oben definiert sind,
    • b) Zugabe einer Katalysatorsäure,
    • c) Rühren bei –20°C bis 100°C,
    • d) Beenden der Reaktion durch Zugabe von einem Amin oder Wasser,
    • e) Isolieren des rohen Endproduktes,
    • f) Reinigen des rohen Endproduktes.
  • Das Mischungsverhältnis von Diol und halogeniertem Alkohol spielt dabei für das Gelingen der Reaktion, d. h. für die erfolgreiche Bildung des erfindungsgemäßen Monoethers, keine Rolle. Bei der Mischung aus Diol und halogeniertem Alkohol kann es sich dementsprechend um konzentrierte oder verdünnte Lösungen oder auch um Suspensionen handeln.
  • Bevorzugt werden fluorierte Alkohole verwendet, beispielsweise HO-CH2-CF3, HO-CH2-CF2H, HO-CH2-CF2-CF3, HO-CH2-CF2-CF2H, HO-CH-(CF3)2, HO-CH2-(CF2)2-CF3, HO-CH2-(CF2)2-CF2H, HO-CH2-(CF2)3-CF3, HO-CH2-(CF2)3-CF2H.
  • Die Verwendung fluorierter Alkohole ist wegen ihrer niedrigen Siedepunkte im Vergleich zu den nicht fluorierten Analoga besonders vorteilhaft.
  • Als Katalysatorsäure wird eine Brönsted- oder Lewis-Säure ausgewählt. Geeignete Katalysatorsäuren sind beispielsweise CF3SO3H und p-Toluolsulfonsäure. Es werden vorteilhaft 10–5 Vol-% bis 10 Vol-% Katalysatorsäure, bevorzugt etwa 0,1 Vol-%, bezogen auf das Volumen der Lösung des ladungsstabilisierten Diols, zugegeben.
  • Nach Zugabe der Katalysatorsäure wird das Reaktionsgemisch bei etwa –20°C bis 100°C gerührt. Bevorzugt ist eine Reaktionstemperatur von etwa 25°C bis 40°C. Welche Reaktionszeit bei einer gegebenen Kombination aus Diol und halogeniertem Alkohol gewählt werden sollte, kann der Fachmann durch Routineversuche und ohne den Schutzbereich der Patentansprüche zu verlassen leicht ermitteln.
  • Die Veretherungsreaktion zwischen Diol und halogeniertem Alkohol kann durch Zugabe eines Amins oder durch Zugabe von Wasser beendet werden. Durch Zugabe eines Amins wird die Katalysatorsäure neutralisiert. Geeignete Amine sind beispielsweise Triethylamin und Diisopropylethylamin (DIPEA). Wird die Reaktion durch Zugabe eines Amins beendet, so wird das rohe Endprodukt vorteilhaft durch Entfernen des Lösungsmittels isoliert.
  • Alternativ kann die Reaktion durch Zugabe von Wasser gestoppt werden. Im Falle der Beendigung der Reaktion durch Wasserzugabe wird das rohe Endprodukt durch Extraktion aus dem Reaktionsgemisch isoliert, beispielsweise mit Chloroform.
  • Das Beenden der Reaktion durch Zugabe eines Amins ist bevorzugt, da in diesem Fall höhere Ausbeuten des Monoethers erzielt werden als beim Stoppen der Reaktion durch Wasserzugabe. Bei Beenden der Reaktion durch Wasserzugabe sind außerdem mehr Arbeitsschritte erforlich (Extraktion, Entfernen des Extraktionsmittels).
  • Die Reinigung des rohen Endproduktes erfolgt mit Hilfe von dem Fachmann bekannten Methoden, beispielsweise mittels Säulenchromatographie. Reinigungsmethoden für Derivate von Diolen sind dem Fachmann bekannt und können verwendet werden, ohne den Schutzbereich der Patentansprüche zu verlassen.
  • Die erfindungsgemäßen Monoether (I) der Diole (III) können zur gezielten Herstellung weiterer Derivate von Diolen verwendet werden. Besonders vorteilhaft ist dabei die Ritter-Reaktion der freien Hydroxygruppe mit einem halogenierten Carbonsäurenitril zu einem Amid gemäß
    Figure 00160001
  • Dabei sind R1 bis R6 wie oben definiert, R7 steht für eine lineare, verzweigte oder cyclische Alkylengruppe -CtH2t-, worin t eine natürliche Zahl von 1 bis 11 ist, und Y für ein Halogenatom, ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, Iod.
  • Zur Durchführung der Ritter-Reaktion wird der Monoether (I) in Eisessig gelöst und bei Raumtemperatur mit dem halogenierten Nitril versetzt. Anschließend wird konzentrierte Schwefelsäure zugegeben. Die Reaktion wird durch Wasserzugabe beendet. Geeignete Nitrile für die Ritter-Reaktion sowie die erforderlichen Reaktions bedingungen sind dem Fachmann bekannt und können verwendet werden, ohne den Schutzbereich der Patentansprüche zu verlassen.
  • Die Nitrile werden beispielsweise ausgewählt aus halogeniertem Acetonitril, Propionitril, Butyronitril, Valeronitril, Capronitril, Heptansäurenitril, Octansäurenitril, Nonansäurenitril, Decansäurenitril, Undecansäurenitril, Laurinsäurenitril und Cyclopropancarbonsäurenitril. Bevorzugt werden chlorierte Nitrile verwendet.
  • Die bei dieser Reaktion entstehenden Amide der Monoether werden nachfolgend als „Monoether-Amide” bezeichnet.
  • Die auf diese Weise gebildeten Monoether-Amide können verwendet werden, um Aminocarbonsäuren oder Aminoalkohole der funktionalisierten Diole herzustellen.
  • Um Aminoalkohole herzustellen, wird im ersten Schritt eine Hydroxygruppe eines Diamantan-Diols mit einer Schutzgruppe -CHR1R2 maskiert.
  • Dieser Monoether wird wie oben beschrieben in einer Ritter-Reaktion zum korrespondierenden Monoether-Amid umgesetzt. Anschließend reagiert die Alkyloxygruppe -O-CHR1R2 des Monoether-Amids mit Trifluoressigsäure.
  • Zuletzt werden beide Alkanoylgruppen (-OC-CF3 und -COR7Y) entfernt, indem mit Thioharnstoff, Ethanol und Eisessig erhitzt und die Reaktionslösung anschließend mit einer wässrigen Lauge, beispielsweise NaOH oder KOH, alkalisch gestellt wird. Zuletzt wird der rohe Aminoalkohol aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt.
  • Aus diesem Aminoalkohol lässt sich die korrespondierende Aminocarbonsäure herstellen. Hierzu wird der Aminoalkohol mit mit einer Mischung aus Oleum und 100%iger Ameisensäure bei Temperaturen zwischen –20°C und 0°C umgesetzt. Anschließend wird eine Lauge zugegeben, beispielsweise NaOH oder KOH, um das rohe Aminocarbonsäuresalz auszufällen. Das Aminocarbonsäuresalz wird dann abgetrennt, gereinigt und getrocknet. Anschließend wird es mit Thionylchlorid/Methanol zum korrespondierenden Aminocarbonsäuremethylester umgesetzt. Dieser wird anschließend isoliert und gereinigt.
  • Alternativ können Aminocarbonsäuren der Diamantoide hergestellt werden, indem ein Monoether-Amid mit Thioharnstoff, Ethanol und Eisessig erhitzt wird. Anschließend wird die Reaktionslösung mit Wasser verdünnt und mit einer Lauge, beispielsweise NaOH oder KOH, alkalisch gestellt, dann wird das erhaltene Monoether-Amin isoliert und gereinigt.
  • Des Weiteren lassen sich Aminocarbonsäuren auch herstellen, indem das korrespondierende Monoether-Amin mit Schwefelsäure/Ameisensäure umgesetzt wird.
  • Die Herstellung von Aminocarbonsäuren durch Überführung des korrespondierenden Aminoalkohols in den Methylester und anschließende Verseifung des Esters mit einer starken Mineralsäure ist dabei bevorzugt.
  • Aminoalkohole und Aminocarbonsäuren der erfindungsgemäßen Monoether-Derivate von Diolen eignen sich besonders gut, um andere funktionelle Gruppen gezielt einzuführen. So können beispielsweise aus den Aminoalkoholen der Monoether-Derivate der Diole die korrespondierenden Nitroalkohole hergestellt werden, beispielsweise durch Reaktion mit meta-Chlorperbenzoesäure (mCPBA).
  • Weitere Möglichkeiten, Amino-, Hydroxy- und Carboxylgruppen in andere funktionelle Gruppen zu überführen, sind dem Fachmann bekannt.
  • Die erfindungsgemäße Schutzgruppe -CHR1R2 lässt sich durch Behandlung mit einer starken Säure, beispielsweise CF3COOH oder H2SO4, und anschließende Neutralisation mit einer Lauge, z. B. NaOH oder KOH, wieder in eine OH-Gruppe überführen.
  • Mit Hilfe der in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Monoether-Derivaten von Diolen lassen sich beispielsweise medizinisch relevante Diole gezielt und in höherer Ausbeute und Reinheit als bisher herstellen.
  • Aminocarbonsäuren und Aminoalkohole gestatten ferner die Einführung von funktionellen Gruppen für die Polykondensation und auch für die Herstellung von Peptiden.
  • Ausführungsbeispiele
  • Ausführungsbeispiel 1:
  • Herstellung von [4-(2,2,2-Trifluorethoxymethyl)-phenyl]-methanol
    Figure 00190001
  • 0,3 mmol (41,4 mg) (4-Hydroxymethyl-phenyl)-methanol mit einer Reinheit von > 97% wurden in 40 ml 2,2,2-Trifluorethanol gelöst und bei Raumtemperatur mit 10 μL CF3SO3H versetzt. Nach 14,5 h Rührens bei gleicher Temperatur wurde die Säure mit 20 μL Triethylamin neutralisiert und das Lösungsmittel bis zur Trockene abgezogen. Das ölige Rohprodukt wurde auf Kieselgel mit Ethylacetat:Hexan 8:2 (V/V) als Laufmittel getrennt. Dabei wurden 42,4 mg (64%, Rf = 0.34) des reinen Monoethers (langsam auskristallisierendes Öl) erhalten. Weiterhin wurden Spuren des Diethers und 7,8 mg (19%, Rf = 0.29) des Eduktes erhalten.
    • Spektroskopische Daten für [4-(2,2,2-Trifluorethoxymethyl)-phenyl]-methanol: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.39-7.30 (4H, m), 4.71-4.64 (4H, m), 3.81 (2H, q, J = 8.8 Hz), 1.91 (1H, OH, br s) 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 141.0, 135.8, 128.2, 127.2, 124.1 (q, J = 279.7 Hz), 73.8, 67.1 (q, J = 34.2 Hz), 65.0 19F-NMR (376 MHz, CDCl3) δ: –73.89 IR-Daten (KBr): 3369.9, 3029.9, 2933.0, 2874.9, 1516.8, 1423.8, 1278.9, 1164.2, 1121.2, 1007.4, 965.7, 827.1, 666.3 cm–1 Schmelzpunkt: 32°C HRMS: berechnet für C10H11F3O2: 220.0711; gefunden: 220.0702 C, H, N: berechnet für C10H11F3O2 (220,19): C 54.55, H 5.04; gefunden: C 54.52, H 5.14
  • Ausführungsbeispiel 2:
  • Herstellung von 2,5-Dimethyl-5-(2,2,2-trifluorethoxy)-hex-3-in-2-ol
    Figure 00200001
  • 7 mmol (1 g) 2,5-Dimethyl-hex-3-in-2,5-diol mit einer Reinheit von > 99% wurden in 50 ml 2,2,2-Trifluorethanol gelöst und bei Raumtemperatur mit 20 μL CF3SO3H versetzt. Nach 30 min Rührens bei gleicher Temperatur wurde die Säure mit 40 μL Triethylamin neutralisiert und das Lösungsmittel bis zur Trockene abgezogen. Das ölige Rohprodukt wurde auf Kieselgel mit Ethylacetat:Hexan 8:2 (V/V) als Laufmittel getrennt. Dabei wurden 904,6 mg (57%, Rf = 0.65) des reinen Monoethers als farblose Flüssigkeit erhalten. Weiterhin wurden Spuren des Diethers (Rf = 0.75) sowie 166,1 mg (17%, Rf = 0.38) des Eduktes erhalten.
    • Spektroskopische Daten für 2,5-Dimethyl-5-(2,2,2-trifluorethoxy)-hex-3-in-2-ol: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.92 (2H, q, J = 8.8 Hz), 1.92 (1H, br s, OH), 1.54 (6H, s), 1.49 (6H, s) 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 124.1 (q, J = 277.7 Hz), 90.2, 82.3, 71.9, 65.1, 62.4 (q, J = 34.2 Hz), 31.4, 28.5 19F-NMR (376 MHz, CDCl3) δ: –74.24 IR-Daten (Film): 3374.0, 2987.7, 2940.6, 1418.7, 1366.1, 1284.2, 1259.7, 1160.9, 1111.5, 969.6 cm–1 Brechungsindex (nD 20): 1.4009 C, H, N: berechnet für C10H15F3O2 (224,22): C 53.57, H 6.74; gefunden: C 53.59, H 6.70
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
  • Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
  • Zitierte Patentliteratur
    • - DE 60020430 T2 [0010]
  • Zitierte Nicht-Patentliteratur
    • - X Wu, RR Schmidt: „Solid-Phase Synthesis of Complex Oligosaccharides Using a Novel Capping Reagent”. J Org Chem 2004, 69, 1853–1857 [0005]
    • - H Ogawa, Y Ichimura, T Chihara, S Teratani, K Taya: „Methylation of Alcohols, Phenols, and Carboxylic Acids, and Selective Monomethylation of Diols and Dicarboxylic Acids with Dimethyl Sulfate by Use of Alumina. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1986, 59, 2481–2483 [0006]
    • - QH Zheng, X Liu, X Fei, JQ Wang, DW Ohannesian, IC Erickson, KL Stone, TD Martinez, KD Miller, GD Hutchins: „Synthesis of radiolabeled O⁶-benzylguanine derivatives as new potential PET tumor imaging agents for the DNA repair Protein O⁶-alkylguanine-DNA alkyltransferase”. J Label Compd Radiopharm 2002, 45, 1239–1252 [0007]
    • - P Licence, WK Gray, M Sokolova und M Polioakoff schlagen in „Selective Monoprotection of 1,n-Terminal Diols in Supercritical Carbon Dioxide: A Striking Example of Solvent Tunable Desymmetrization.” J Am Chem Soc 2005, 127, 293–298 [0008]
    • - H Miyabe, C Konishi, T Naito: „Diastereoselective Solid-Phase Radical Addition to Oxime Ether Anchored to Polymer Support”. Chem Pharm Bull 2003, 51, 540–544 [0009]
    • - A Jirgensons, V Kauss, I Kalvinsh, MR Gold: ”A Practical Synthesis of tert-Alkylamines via the Ritter Reaction with Chloroacetonitrile”. Synthesis 2000, 12, 1709–1712 [0011]

Claims (15)

  1. Monoether-Derivate von Diolen, deren Hydroxygruppen sich in 2-Stellung zu Kohlenstoffatomen mit π-Elektronenpaaren (pi) befinden, gemäß Formel (I)
    Figure 00220001
    worin – Z ausgewählt ist aus • einer zweiwertigen Gruppe -ArR7R8R9R10-, worin Ar für eine Arylgruppe mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen oder für Heteroarylgruppe mit 5 bis 18 Ringatomen steht, wobei im Falle einer Heteroarylgruppe 1 oder 2 Ringatome Heteroatome sind, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel, • einer Alkenylgruppe -CR11=CR12- und • einer Alkinylgruppe -C≡C-, – R1 für eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe -CnHPXq steht, • worin n eine natürliche Zahl von 1 bis 25 ist, • p eine ganze Zahl zwischen 0 und 50 und q eine natürliche Zahl zwischen 1 und 51 ist, • und die Summe von q und p (2n + 1) ergibt, – R2 für Wasserstoff oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe -CmHrXs steht, • worin m eine natürliche Zahl von 1 bis 25 ist, • r und s ganze Zahlen zwischen 0 und 51 sind, • und die Summe von r und s (2m + 1) ergibt, – X für ein Halogen, ausgewählt aus Fluor, Chlor oder Brom steht, – R3, R4, R5, R6, R11 und R12 unabhängig voneinander darstellen: Wasserstoff, eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, eine cyclische Alkylgruppe mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen, eine Heteroarylgruppe mit 5 bis 18 Ringatomen, von denen 1 oder 2 Atome Heteroatome sind, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel, – R7, R8, R9 und R10 unabhängig voneinander darstellen: Wasserstoff, F, Cl, Br, I, -NH2 eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, eine cyclische Alkylgruppe mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen, eine Heteroarylgruppe mit 5 bis 18 Ringatomen, von denen 1 oder 2 Atome Heteroatome sind, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel, wobei für den Fall, dass Z eine Heteroarylgruppe mit 5 Ringatomen ist, R10 kein Atom darstellt.
  2. Monoether-Derivate von Diolen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Halogen X in R1 und R2 für Fluor steht.
  3. Monoether-Derivate von Diolen gemäß einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass Z ausgewählt ist aus -ArR7R8R9R10-, worin Ar für eine Phenylgruppe steht, einer Alkenylgruppe -CR11=CR12- und einer Alkinylgruppe -C≡C-. (Sonderzeichen Dreifachbindung kontrollieren)
  4. Monoether-Derivate von Diolen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass R3 und R4 für Wasserstoff und R5 und R6 für eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen stehen.
  5. Monoether-Derivate von Diolen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass R3 und R4 für Wasserstoff stehen und R5 und R6 identisch sind.
  6. Monoether-Derivate von Diolen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass R3 und R4 für Wasserstoff stehen sowie R5 und R6 identisch sind und für eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen stehen.
  7. Monoether-Derivate von Diolen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um Monoether von Alkenyl- oder Alkinyldiolen handelt, R3 bis R6 nicht für Wasserstoff stehen und R3 gleich R4 und R5 gleich R6 ist.
  8. Monoether-Derivate von Diolen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um Monoether von Alkenyldiolen handelt, R3 bis R6 nicht für Wasserstoff stehen, R3 gleich R4 und R5 gleich R6 und R11 gleich R12 ist.
  9. Monoether-Derivate von Diolen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Schutzgruppe der Formel (II)
    Figure 00240001
    insgesamt 2 bis 12 Kohlenstoffatome enthält.
  10. Monoether-Derivate von Diolen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Schutzgruppe -CHR1R2 ausgewählt ist aus -O-CH2-CF3, -O-CH2-CF2H, -O-CH2-CF2-CF3, -O-CH2-CF2-CF2H, -O-CH-(CF3)2, -O-CH2-(CF2)2-CF3, -O-CH2-(CF2)2-CF2H, -O-CH2-(CF2)3-CF3, -O-CH2-(CF2)3-CF2H.
  11. Verfahren zur Herstellung von Monoether-Derivaten von Diolen umfassend folgende Schritte: a) Mischen eines Diols HO-CR4R5-Z-CR3R6-OH mit einem halogenierten Alkohol CHOHR1R2, wobei R1, R2, R3, R4, R5, R6 und Z wie oben definiert sind, b) Zugabe einer Katalysatorsäure, c) Rühren bei –20°C bis 100°C, d) Beenden der Reaktion durch Zugabe von einem Amin oder Wasser, e) Isolieren des rohen Endproduktes, f) Reinigen des Endproduktes.
  12. Verfahren zur Herstellung von Monoether-Derivaten von Diolen gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass der Alkohol CHOHR1R2 ausgewählt wird aus -O-CH2-CF3, -O-CH2-CF2H, -O-CH2-CF2-CF3, -O-CH2-CF2-CF2H, -O-CH-(CF3)2, -O-CH2-(CF2)2-CF3, -O-CH2-(CF2)2-CF2H.
  13. Verfahren zur Herstellung von Monoether-Derivaten von Diolen gemäß einem der Ansprüche 11 und 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Katalysatorsäure in Schritt c) ausgewählt wird aus CF3SO3H und p-Toluolsulfonsäure.
  14. Verfahren zur Herstellung von Monoether-Derivaten von Diolen gemäß einem der Ansprüche 11 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass das Beenden der Reaktion gemäß Schritt d) durch Zugabe eines Amins erfolgt.
  15. Verfahren zur Herstellung von Monoether-Derivaten von Diolen gemäß einem der Ansprüche 11 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass das Beenden der Reaktion gemäß Schritt d) durch Zugabe von Wasser erfolgt.
DE102008027334A 2008-06-07 2008-06-07 Monoether-Derivate von Diolen, deren OH-Gruppen sich in 2-Stellung zu Kohlenstoffatomen mit Π-Elektronenpaaren befinden Withdrawn DE102008027334A1 (de)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102008027334A DE102008027334A1 (de) 2008-06-07 2008-06-07 Monoether-Derivate von Diolen, deren OH-Gruppen sich in 2-Stellung zu Kohlenstoffatomen mit Π-Elektronenpaaren befinden
PCT/EP2009/056752 WO2009147145A1 (de) 2008-06-07 2009-06-02 MONOETHER-DERIVATE VON DIOLEN, DEREN OH-GRUPPEN SICH IN 2-STELLUNG ZU KOHLENSTOFFATOMEN MIT π-ELEKTRONENPAAREN BEFINDEN

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102008027334A DE102008027334A1 (de) 2008-06-07 2008-06-07 Monoether-Derivate von Diolen, deren OH-Gruppen sich in 2-Stellung zu Kohlenstoffatomen mit Π-Elektronenpaaren befinden

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE102008027334A1 true DE102008027334A1 (de) 2009-12-10

Family

ID=41059687

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE102008027334A Withdrawn DE102008027334A1 (de) 2008-06-07 2008-06-07 Monoether-Derivate von Diolen, deren OH-Gruppen sich in 2-Stellung zu Kohlenstoffatomen mit Π-Elektronenpaaren befinden

Country Status (2)

Country Link
DE (1) DE102008027334A1 (de)
WO (1) WO2009147145A1 (de)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60020430T2 (de) 1999-03-17 2006-05-04 Kyoeisha Chemical Co. Ltd. Perfluoro-Gruppe enthaltende Verbindungen und gehärtetes Polymer aus diesen

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60020430T2 (de) 1999-03-17 2006-05-04 Kyoeisha Chemical Co. Ltd. Perfluoro-Gruppe enthaltende Verbindungen und gehärtetes Polymer aus diesen

Non-Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A Jirgensons, V Kauss, I Kalvinsh, MR Gold: "A Practical Synthesis of tert-Alkylamines via the Ritter Reaction with Chloroacetonitrile". Synthesis 2000, 12, 1709-1712
H Miyabe, C Konishi, T Naito: "Diastereoselective Solid-Phase Radical Addition to Oxime Ether Anchored to Polymer Support". Chem Pharm Bull 2003, 51, 540-544
H Ogawa, Y Ichimura, T Chihara, S Teratani, K Taya: "Methylation of Alcohols, Phenols, and Carboxylic Acids, and Selective Monomethylation of Diols and Dicarboxylic Acids with Dimethyl Sulfate by Use of Alumina. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1986, 59, 2481-2483
KIRMSE,W.,KUND,K.:Carbenes and the oxygen-hydrogen bond: hydroxyalkyl-substituted arylcarbenes.In:J.Org.Chem.,1990,55(8), ISSN:0022-3263,S.2325-32 $Scheme VI,S.2327,Verbindung 6a,Scherne VIII,S.2328,Verbindung 20a$ *
KIRMSE,W.,KUND,K.:Carbenes and the oxygen-hydrogen bond: hydroxyalkyl-substituted arylcarbenes.In:J.Org.Chem.,1990,55(8), ISSN:0022-3263,S.2325-32 Scheme VI,S.2327,Verbindung 6a,Scherne VIII,S.2328,Verbindung 20a SCHWERTFEGER,H.,u.a.:Monoprotection of Diols as a Key Step for the Selective Synthesis of Unequally Disubstituted Diamondoids (Nanodiamonds).In:J.Org.Chem.,2008,73(19),ISSN:0022-3263,S.7789-7792 Table 1,S.7790,Z.6,7
P Licence, WK Gray, M Sokolova und M Polioakoff schlagen in "Selective Monoprotection of 1,n-Terminal Diols in Supercritical Carbon Dioxide: A Striking Example of Solvent Tunable Desymmetrization." J Am Chem Soc 2005, 127, 293-298
QH Zheng, X Liu, X Fei, JQ Wang, DW Ohannesian, IC Erickson, KL Stone, TD Martinez, KD Miller, GD Hutchins: "Synthesis of radiolabeled O-benzylguanine derivatives as new potential PET tumor imaging agents for the DNA repair Protein O-alkylguanine-DNA alkyltransferase". J Label Compd Radiopharm 2002, 45, 1239-1252
SCHWERTFEGER,H.,u.a.:Monoprotection of Diols as a Key Step for the Selective Synthesis of Unequally Disubstituted Diamondoids (Nanodiamonds).In:J.Org.Chem.,2008,73(19),ISSN:002 -3263,S.7789-7792 $Table 1,S.7790,Z.6,7$ *
X Wu, RR Schmidt: "Solid-Phase Synthesis of Complex Oligosaccharides Using a Novel Capping Reagent". J Org Chem 2004, 69, 1853-1857

Also Published As

Publication number Publication date
WO2009147145A1 (de) 2009-12-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1989175B1 (de) Verfahren zur herstellung von 1-formamido-3,5-dimethyladamantan
KR20140143392A (ko) β-알콕시프로피온아미드류의 제조 방법
EP2931703B1 (de) Verfahren zur herstellung von bis(3-aminophenyl)-disulfiden und 3-aminothiolen
EP0184731B1 (de) Verfahren zur Herstellung von 2-(1-Hydroxymethyl)-acrylnitril und -acrylestern
EP0370391A2 (de) Verfahren zur Herstellung von 4,5-Dichlor-6-ethylpyrimidin
DE102008027334A1 (de) Monoether-Derivate von Diolen, deren OH-Gruppen sich in 2-Stellung zu Kohlenstoffatomen mit Π-Elektronenpaaren befinden
DE3209878A1 (de) Verfahren zur herstellung von diphenylaethern
EP2234962B1 (de) Verfahren zur herstellung von (s)-2-amino-1-propanol (l-alaninol) aus (s)-1-methoxy-2-propylamin
DE68904731T2 (de) O-hydroxyalkylierung von 1,1-dihydro-perfluorierten alkoholen.
EP2428503B1 (de) Synthese von tripodalen Catecholderivaten mit einem flexiblen Grundgerüst zur Funktionalisierung von Oberflächen
WO2013007603A1 (de) Verfahren zur herstellung von 2-amino-5-cyano-n,3-dimethylbenzamid
WO2005115955A1 (de) Verfahren zur herstellung optisch aktiver 3-alkylcarbonsäuren und deren zwischenprodukte
WO2009147141A2 (de) Monoveretherte diole der diamantoiden
EP2170804B1 (de) Verfahren zur Herstellung von 2-Phenoxyacetalen und den daraus korrespondierenden 2-Phenoxycarbaldehyden
DE102009015697A1 (de) Verfahren zur Arylierung von ringsubstituierten Phenolen und Phenylethern
WO2007060122A1 (de) Verfahren zur herstellung von 3-amino-3-methyl-1-butanol
WO2000056699A1 (de) Verfahren zur hydrolyse von optisch aktiven amiden
DE4321273A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Aminopropionitrilen
DE06848583T1 (de) Verfahren zur herstellung von 4-demethyldaunorubicin
EP3145907B1 (de) Verfahren zur herstellung von alkoxybenzonitrilen
DE102008049675A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 3-Aminobiphenylen
EP2054399A1 (de) Verfahren zur herstellung oxetangruppenhaltiger (meth)acrylate
EP1863752A1 (de) Verfahren zur herstellung von 5-halo-2,4,6-trifluorisophthalsäure
WO2001096277A1 (de) Verfahren zur herstellung von 2,3,4,6-tetramethylmandelsäure und 2,3,4,6-tetramethylmandelsäureacetat
EP0244613A1 (de) Trifluormethylgruppen enthaltende Cyclopropylamine

Legal Events

Date Code Title Description
OM8 Search report available as to paragraph 43 lit. 1 sentence 1 patent law
R119 Application deemed withdrawn, or ip right lapsed, due to non-payment of renewal fee
R119 Application deemed withdrawn, or ip right lapsed, due to non-payment of renewal fee

Effective date: 20150101