DE102008017083A1

DE102008017083A1 - Vorrichtung zur Gleichgewichtsdialyse von Flüssigkeiten

Info

Publication number: DE102008017083A1
Application number: DE102008017083A
Authority: DE
Inventors: Stefan Dr. Kreusch; Robert Dipl.-Kaufm. Fleischhauer; Maximilian Bauer; Carlotta Werner
Original assignee: SCIENOVA GmbH
Current assignee: SCIENOVA GmbH
Priority date: 2008-04-01
Filing date: 2008-04-01
Publication date: 2009-10-08
Also published as: WO2009121342A1; US20110163023A1

Abstract

Aufgabe war es, eine möglichst einfache, universell verwendbare und zuverlässig handhabbare Vorrichtung zur Gleichgewichtsdialyse zu schaffen, mit welcher ein großes Verhältnis von Membranfläche zum Probenvolumen gegeben ist und die sehr kurze Diffusionswege innerhalb der Probe sowie geringe Probenverluste auch bei kleinen Probenvolumina ermöglicht. Es wird eine Vorrichtung vorgeschlagen, bestehend aus korrespondierenden sowie über eine Membran (2) in Verbindung stehenden, jeweils beidseitig an den Enden offene Kapillaren (1, 1'), die zur Dialyse jeweils einen vorzugsweise im Wesentlichen U-förmig gekrümmten Kapillarbereich aufweisen und deren zumindest eine Öffnung (4, 4') zur Beschickung und/oder Entnahme der Flüssigkeit jeweils mit einem Dichtelement versehen ist. Mit der Erfindung wird eine universell verwendbare Vorrichtung zur Liquid-Handling-Technik kompatiblen Dialyse von kleinvolumigen Proben bis 300 µl geschaffen.

Description

Die Erfindung betrifft eine zum Mikrotiterplattenformat der Liquid-Handling-Technik kompatible Vorrichtung zur einfachen, zuverlässigen, schnellen, parallelen Durchführung von Gleichgewichtsdialysen in Gefäßen mit kleinen Volumina von 1 bis 300 μl Fassungsvermögen. Die Vorrichtung ist vorzugsweise, was auch die kostengünstige Herstellung unterstützt, für eine einmalige Benutzung vorgesehen, ohne die Erfindung darauf zu beschränken.
Gleichgewichtsdialysen werden insbesondere für Studien von Wechselwirkungen unterschiedlich großer Moleküle, beispielsweise von DNS oder RNS mit Proteinen und oder Wirkstoffen, von Wirkstoffen mit löslichen Proteinen, Liganden mit Rezeptoren, verwendet. Hierfür werden zwei flüssige Proben in durch eine semipermeable Membran getrennte Probengefäße gegeben und bis zum annähernden Konzentrationsausgleich der permeierenden Moleküle dialysiert. Die Geschwindigkeit hängt vom Konzentrationsgradienten zwischen den Proben, von der Temperatur, vom Diffusionsweg sowie von der aktiven Fläche und der Art der semipermeablen Membran ab. Der Konzentrationsgradient, die Art der Membran sowie die Temperatur werden in der Regel durch den vorgesehenen Einsatz vorgegeben. Ein besonders großes Anwendungsfeld ist der ADME Bereich, bei dem das Bindungsverhalten von potentiell pharmazeutisch nutzbaren Wirkstoffen an Plasma-, Serum- und Blutbestandteilen geprüft wird. Diese Verwendung erfordert meist hohe Probenzahlen. Deshalb wären hier Vorrichtungen wünschenswert, die eine hohe Dialysegeschwindigkeit aufweisen, geringe Probenvolumina benötigen, Probenverluste minimieren sowie gut handhabbar parallel mit automatisierbarer Liquid-Handling-Technik behandelt werden können. Ein wichtiger gegenwärtiger Standard der Liquid Handling Technik sind Mikrotiterplattenformate nach ANSI SBS.
Um diesen Anforderungen möglichst gerecht zu werden, sind bereits Lösungen vorgeschlagen worden, die eine Probenbehandlung im Mikrotiterplattenformat ermöglichen.
So ist eine Vorrichtung von Harvard Apparatus ( US 6,458,275 B1 ) bekannt, die aus je zwei Mikrotiterplattenkörpern besteht, welche im Bodenbereich aneinander befestigt sind und deren Probenvolumina durch eine horizontale Membran im Bodenbereich voneinander getrennt sind. Die Probenbehälter werden durch Dichtmatten verschlossen, in einer rotierenden Vorrichtung eingespannt und damit bewegt. Diese Lösung ist manuell und teilweise auch mit automatisierter Liquid-Handling-Technik handhabbar.
Nachteilig ist die begrenzte Fläche der Dialysemembran, die für ein relativ geringes Verhältnis von Membranoberfläche zum Probenvolumen sorgt und direkt proportional dem Teilchentransport durch die Membran ist. Einer Automatisierung stehen die Notwendigkeit, zwei gegenüberliegende Probenvolumina zu füllen, entgegen, da hierbei die Einrichtung nach Füllung der einen Seite dicht verschlossen sowie um 180° gedreht werden muss, um die andere Seite zu beschicken. Danach muss die Dialyseeinrichtung manuell in einer rotierenden Vorrichtung befestigt werden. Nach erfolgter Dialyse laufen entsprechende und ebenfalls nicht für eine Automatisierung geeignete Vorgänge in umgekehrter Reihenfolge zur Entnahme der Flüssigkeiten ab. Eine vollständige Entnahme des Probenvolumens ist mit üblichen Mehrfachpipetten schwer möglich, da erfahrungsgemäß die Entnahme von Proben aus vergleichbaren Mikrotiterplatten mit Flachboden ebenfalls Verluste mit sich bringt.
Bekannt ist auch eine Vorrichtung, bei der die Probenvolumina eines gegossenen Mikrotiterplattenblocks vertikal durch eine semipermeable Membran geteilt werden und die Öffnungen für beide Probenvolumina im oberen Bereich aufweist ( US 0,215,538 A1 ). Nachteilig ist wieder die begrenzte Fläche der Dialysemembran, die für ein relativ kleines Verhältnis von Membranoberfläche zum Probenvolumen sorgt und direkt proportional dem Teilchentransport durch die Membran ist. Auch bei dieser Lösung sind Probenverluste bei der Entnahme zu erwarten. Der erwartete Aufwand zum sicheren Befestigen der semipermeablen Membran in den Gefäßen erscheint relativ hoch und würde der postulierten Verwendung als Disposable mit einmaliger Verwendung entgegenstehen.
Es ist ebenfalls bekannt, einzelne vorgeformte Teflonstreifen alternierend mit Membranen manuell in einer Haltevorrichtung zusammenzusetzen und durch Druck abzudichten ( US 6,776,908 B1 ). Die Probenvolumina im Mikrotiterplattenraster werden jeweils durch die Membran, durch welche die Dialyse erfolgt, geteilt. Nach der Dialyse erfolgen manuell die Demontage der Vorrichtung sowie deren Reinigung.
Nachteile sind auch hier die eng begrenzte Fläche der Dialysemembran sowie der hohe Aufwand der Vor- und Nachbereitung. Die unter http://htdialysis.com vorgestellte Vorrichtung entspricht nicht den Massen aus dem ANSI SBS Standard zur Automatisierung und ist damit nicht ohne Zusatzaufwand in eine automatisierte Anlage zu integrieren.
Darüber hinaus wird von Linden Bioscience (www.piercenet.com) eine Vorrichtung angeboten, die 48 Einsätze zum Dialysieren im Mikrotiterplattenformat enthält.
Der Aufwand bei der Handhabung ist relativ hoch, da diese ebenfalls manuell zusammengesetzt und nach Gebrauch demontiert und gereinigt werden muss.
Der Erfindung liegt deshalb die Aufgabe zu Grunde, eine möglichst einfache, universell verwendbare und zuverlässig handhabbare Vorrichtung für die Gleichgewichtsdialyse zu schaffen, mit welcher ein großes Verhältnis von Membranfläche zum Probenvolumen gegeben ist und die sehr kurze Diffusionswege innerhalb der Probe sowie geringe Probenverluste auch bei kleinen Probenvolumina ermöglicht.
Die Vorrichtung soll möglichst aufwandgering herstellbar und zwecks Automatisierbarkeit der Dialyse kompatibel mit gegenwärtigen Standards der Liquid Handling Technik sein sowie universell die Behandlung von großen als auch kleinen Probenanzahlen ermöglichen. Ferner sollen zumindest hohe Aufwendungen für Montage, Demontage, Reinigung und Wiederbereitstellung entfallen.
Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe durch eine Vorrichtung zur Dialyse von Flüssigkeiten gelöst, bestehend aus korrespondierenden und passfähig gegenüberliegenden sowie über eine Membran in Verbindung stehenden, jeweils beidseitig an den Enden offene Kapillaren, die zur Durchführung der Dialyse jeweils einen vorzugsweise im Wesentlichen U-förmig gekrümmten Kapillarbereich aufweisen und deren zumindest eine Öffnung zur Beschickung und/oder Entnahme der Flüssigkeit jeweils mit einem Dichtelement versehen ist.
In den Unteransprüchen sind vorteilhafte Ausgestaltungen der Vorrichtungen aufgeführt.
Durch die Merkmale der Erfindung gelingt es, jeweils Paare von korrespondierenden, gekrümmten und passfähig gegenüberliegenden Kapillaren zu schaffen, die in Gehäuseteilen als Vertiefung integriert sind sowie unter Zwischenlage einer Membran mit diesen zu einem Dialysesystem zusammengefügt werden. Auf diese Weise können sowohl einzelne Dialysemodule (lediglich ein einziges Paar korrespondierender Kapillaren) oder auch ganze Dialysesysteme (mehrere oder eine Vielzahl von Paaren jeweils korrespondierender Kapillaren) aufwandgering realisiert werden.
Durch das vorgeschlagene Kapillarsystempaar, das somit einfach herstellbar ist und sich sowohl leicht und gut handelbar beschicken als auch wieder entleeren lässt, wird eine Dialysezelle geschaffen, welche ein überraschend großes Verhältnis von Membranfläche zum Probenvolumen aufweist, das zudem auch noch durch zusätzliche Krümmung der Kapillarwege (z. B. mäander-, zickzack- oder bogenförmig) weiter erhöht werden kann. Darüber hinaus werden durch die Ausbildung der Kapillaren (vgl. auch Unteransprüche) sehr kurze Diffusionswege innerhalb der Probe realisiert.
Die Einbringung der Kapillaren unmittelbar in die besagten Gehäuseteile ermöglicht eine gute Realisierbarkeit von Dichtelementen (beispielsweise konusförmige Gestaltung der zumindest einen Öffnung zur Beschickung und/oder Entnahme der Flüssigkeit oder die Verwendung von Dichtelementen, wie z. B. Dichtmatten oder Dichtringe). Auch die Abdichtung der Gehäuseteile mit der zwischenliegenden Membran, was noch durch Kleben, Schweißen, Verpressen etc. unterstützt werden kann, ist, wie eigene Ergebnisse zeigen, unproblematisch. Gehäuseflächen, die außerhalb der Membranfläche aneinander stoßen sind ebenfalls dicht miteinander durch Druck, Kleben oder Schweißen verbunden. Dadurch können insgesamt auch nur geringe Probenverluste entstehen, was besonders bei kleinen Probenvolumina äußerst wichtig ist.
Die Kapillaren können mit verschiedenen Querschnittsformen (beispielsweise halbrund, rechteckig, quadratisch, dreieckig, kreissegmentartig) versehen sein und verlaufen im Bereich, der zur Probendialyse dient, im Wesentlichen U-förmig nach unten gekrümmt. Der maximale Abstand der Kapillarwand von der Membran liegt unter 4,5 mm, vorzugsweise unter 1,5 mm.
Vorteilhaft ist es möglich, beispielsweise acht oder zwölf solcher Paare jeweils korrespondierender Kapillaren (Dialysezellen) nebeneinander in einem riegelförmigen Modul anzuordnen, wobei die Öffnungen zur Beschickung und/oder Entnahme der Flüssigkeit jeweils nach oben geführt und in einem zur Liquid-Handling-Technik passenden Abstand zueinander gehalten sind. Die nebeneinander liegenden Dialysezellen, die somit durch verfügbare 8- bzw. 12-fach Pipetten gleichzeitig befüllt oder geleert werden können, sind jeweils vorteilhaft durch eine einzige gemeinsame semipermeable und beispielsweise kammförmig ausgebildete Membran vereinigt, indem die Gehäuseteile der riegelförmigen Module unter Zwischenlage der besagten Membran flüssigkeitsdicht zusammengefügt werden. Die Gehäuseteile, in denen die Kapillaren jeweils als Vertiefung in einer Ebene ausgebildet sind, können beispielsweise durch Abformung, mechanische Bearbeitung, Spritzguss etc. aufwandgering sowie durch an sich bekannte sowie relativ einfache Verfahrenstechnologien aus Metall, Glas, Kunststoff oder Silikon hergestellt werden.
Mehrere bis hin zu einer Vielzahl solcher universell verwendbaren riegelförmigen Module können zu einer räumlichen Dialyseeinheit kompakt zusammengesetzt werden, wobei die einzelnen riegelförmigen Module mechanisch lösbar (beispielsweise durch Stecken, Klemmen, Verpressen, Schrauben etc.) oder unlösbar (beispielsweise durch Kleben, Verschweißen, Nieten etc.) auf oder in einem Grundelement, wie eine Bodenplatte oder einem wannenartigen Behälter, aufgenommen werden. Zu diesem Zweck weisen die riegelförmigen Module bevorzugt im Bodenbereich Führungs- und Befestigungselemente, wie beispielsweise Standfuß- und Klemmelemente und/oder federnde Elemente für snap-in-artige Arretierungen auf. Die Führungs- und Befestigungselemente können auch als Erhebungen über den Boden in runder, konischer, rechteckiger oder quadratischer Form ausgebildet sein.
Die aus den riegelförmigen Modulen zusammengesetzte Dialysezellenmatrix ist leicht und sicher zu füllen, zu transportieren und zu lagern. Ihre Öffnungen zur Beschickung und/oder Entnahme der Flüssigkeit sind vorzugsweise kompatibel zum Raster an sich bekannter Mikrotiterplatten und unterliegen dem SBS-Standard ANSI/SBS 1-2004.
Auf diese Art und Weise ist die Automatisierung der Dialyse, einschließlich der Vorbereitung, Durchführung und Nachbereitung der Dialyse, selbst für eine Vielzahl einzelner Dialysegefäße möglich, wodurch ein sehr gutes Handling der Dialysevorrichtung und des -verfahrens gegeben ist, ohne die Vorrichtung bei der Beschickung oder Entnahme der Flüssigkeit, beispielsweise durch Drehung, jeweils in besondere Positionen bringen zu müssen. Die erfindungsgemäße Vorrichtung kann in kürzestmöglichen Verfahrensschritten mit einem herkömmlichen Pipettenspitzensystem in der Gesamtheit befüllt und wieder geleert werden.
Die modulhafte Ausführung der Dialyseeinheit erlaubt Nutzern sogar die Bereitstellung jeweils in Hinsicht auf Anzahl und Anordnung der einzelnen Dialysezellen anwendungsspezieller Systeme. Darüber hinaus ist die bereits vorbeschriebene sehr aufwandgeringe Herstellung der einzelnen fügbaren Dialysemodule möglich, so dass sich diese Module vorrangig für den einmaligen Gebrauch lohnen und dadurch im Vergleich zu eingangs genannten, bekannten Vorrichtungen verfahrenstechnisch aufwändige sowie kostenintensive Reinigungs- und ggf. Trocknungsschritte entfallen können.
Das Kapillarsystem einer Dialysezelle kann so realisiert werden, dass jeweils ein Kapillarende als Öffnung zur Beschickung und/oder Entnahme der Flüssigkeit nach oben aus dem durch die Gehäuseteile gebildeten Gehäuse herausgeführt ist. Das gegenüberliegende Kapillarende wird als Belüftungsöffnung außerhalb des Dialysebereichs der Kapillare, vorzugsweise gehäuseseitlich, nach außen geführt.
In einer anderen Ausführungsform ist das der Öffnung zur Beschickung der Flüssigkeit gegenüberliegende Kapillarende als ein außerhalb des Dialysebereichs nach unten geführter Auslasskanal zur Entnahme der Flüssigkeit und/oder als Belüftungskanal ausgebildet, so dass die Kapillare über den zur Dialyse verwendeten U-förmigen Bereich hinaus insgesamt im Wesentlichen eine S-Form beschreibt. Durch Eindrücken von Luft in die Einfüllöffnung kann der Auslasskanal neben der Belüftung auch zur Probenabgabe dienen. Vorteilhaft endet der nach unten geführte Auslasskanal in einem zum Boden der Gehäuseteile vorstehenden Auslasselement, beispielsweise ein überstehendes Auslassröhrchen, so dass die zu entnehmende Flüssigkeit zwecks Vermeidung von Probenverlusten und ggf. Vermischungen nicht am Gehäuseboden verlaufen kann.
Die Erfindung soll nachstehend anhand von in der Zeichnung dargestellten Ausführungsbeispielen näher erläutert werden.
Es zeigen:
1: schematische Darstellung einer Kapillareinheit (Paar korrespondierender und passfähig gegenüberliegender sowie über eine Membran in Verbindung stehender, jeweils beidseitig an den Enden offener Kapillaren)
2: schematische Darstellung von Kapillaren mit unterschiedlichen Querschnittsformen
3: schematische Darstellung unterschiedlicher spezieller Verlaufsformen der Kapillare einer Kapillareinheit
4: schematische Darstellung mit unterschiedlichen Dichtungsausführungen einer Öffnung zur Beschickung und/oder Entnahme der Kapillare gegenüber einem Pipettierelement
5: schematische Darstellung der Verlaufsformen einer Kapillare mit beidseitiger Öffnung nach oben (5a) oder Herausführung einer Öffnung nach unten (5b)
6: 8-fach Dialysemodul (riegelförmiger Modul mit acht Paaren jeweils korrespondierender und passfähig gegenüberliegender Kapillaren), bestehend aus zwei Gehäuseteilen mit zwischenliegender Membran
7: parallele Anordnung mehrerer 8-fach Dialysemodule gemäß 6 auf einem Träger
8: schematische Darstellung der Gehäuseteile (Gehäusehälften) des 8-fach Dialysemoduls gemäß 6
9: schematische Darstellung eines Gehäuseteiles des 8-fach Dialysemoduls gemäß 6 mit einer eingelegten gemeinsamen kammförmigen Membran sowie Führungs- und Halteelemente für dieselbe
In 1 zeigt schematisch ein Paar korrespondierender und passfähig gegenüberliegender sowie jeweils an den Enden offenen Kapillaren 1, 1', die durch eine semipermeable Membran 2 in Verbindung stehen. Die Kapillare 1 ist als im Wesentlichen U-förmige Vertiefung in einer Ebene eines Gehäuseteils 3 und die Kapillare 1 als im Wesentlichen U-förmige Vertiefung in einer Ebene eines Gehäuseteils 3' eingebracht. Die Vertiefungen für die Kapillaren 1, 1' können beispielsweise durch Einfräsung in die Gehäuseteile 3, 3' oder unmittelbar durch die Herstellung der Gehäuseteile 3, 3', beispielsweise durch Spritzguss-Technologie, entstehen. Die offenen Enden der Kapillaren 1, 1' sind jeweils nach oben aus den Gehäuseteilen 3, 3' als Öffnungen 4, 4' zur Beschickung und Entnahme von aus Übersichtsgründen nicht dargestellter Flüssigkeit bzw. als Öffnungen 5, 5' zur Belüftung herausgeführt. Die Öffnungen 4, 4' werden konstruktiv jeweils gemeinsam durch beide Gehäuseteile 3, 3' gebildet und sind zur Abdichtung gegenüber einem beispielhaft gezeigtem Pipettierelement 6 zur Beschickung und/oder Entnahme konisch ausgebildet, so dass eine seitliche Gas- oder Flüssigkeitsabdichtung zwischen der konischen Öffnungsfläche der Öffnung 4 bzw. 4' und der ebenfalls kegelförmig ausgebildeten Spitze des Pipettierelementes 6 bewirkt wird. Die Öffnungen 5, 5' zur Belüftung werden jeweils lediglich durch das entsprechende Gehäuseteil 3 bzw. 3' sowie durch die Membran 3 zwischen den Gehäuseteilen 3, 3' gebildet.
Zur Dichtung der Kapillaren 1, 1' wird die Membran 3 mit den Randbereichen der Kapillaren 1, 1' eng angepresst bzw. verbunden. Für die dichtende Verbindung kann Druck, mit dem die Gehäuseteile 3, 3' zusammengepresst werden, und/oder Kleben mit bekannten Klebstoffen oder Schweißen mit bekannten Verfahren, wie Ultraschall-, Hochfrequenz- und Laserschweißen, angewendet werden. Flächen der Gehäuseteile 3, 3', die außerhalb der innenliegenden Membranfläche aneinander stoßen, sind ebenfalls dicht miteinander durch Druck, Kleben oder Schweißen verbunden.
Die Kapillaren 1, 1' können, wie in 2a bis 2f dargestellt, unterschiedliche Querschnittsformen, wie rechteckig, quadratisch, halbrund, kreissegmentartig, dreieckig, aufweisen. Insgesamt verläuft die Kapillare 1, 1' dabei, wie in 1 schematisch gezeigt, im Bereich, der zur Probendialyse dient, im Wesentlichen U-förmig.
Innerhalb dieser im Wesentlichen U-Form können allerdings Teilabschnitte der Kapillaren 1, 1', die zur Dialyse bedeutsam sind, zum Zweck der Verlängerung des Kapillarweges und der Vergrößerung der Kontaktfläche zur Membran noch gleichmäßig oder ungleichmäßig gekrümmt oder gezackt, beispielsweise gebogen, auf Zickzackweg oder mäanderförmig ausgebildet sein. Beispiele hierfür zeigt schematisch 3.
Der maximale Abstand der Wandung der Kapillaren 1, 1' von der Membran 3 beträgt weniger als 4,5 mm, vorzugsweise maximal 1,5 mm.
Wie in 1 dargestellt werden die Öffnungen (4, 4'), in welche an sich bekannte Pipettierelemente 6 zur Beschickung und/oder Entnahme eingreifen, nach oben in den Gehäuseteilen 3, 3' ausgebildet. Diese Öffnungen (4, 4') weisen Dichtelemente auf, welche in 1, wie vorbeschrieben, sowie in 4a und 4d als an sich konusförmige Gestaltung der Öffnung (4, 4') ausgebildet sind. Die Dichtelemente bewirken die bereits vorgenannte Abdichtung der Öffnungen (4, 4') gegenüber dem Pipettierelement 6 und gewährleisten damit, dass bei der Probenabgabe oder -entnahme durch Ausdrücken oder Absaugen der Flüssigkeit in oder aus den Kapillaren 1, 1' eine zuverlässige Probenbeschickung bzw. Probenentnahme erfolgt.
4b und 4c zeigen zusätzliche Dichtelemente, welche an oder in den Öffnungen 4, 4' angebracht sein können. In 4b ist ein elastischer Dichtring 7 dargestellt, welcher in einer entsprechenden halbrunden Vertiefung 8 der Öffnung 4, 4' gehalten wird. In 4c befindet sich auf der Öffnung 4, 4' eine an sich bekannte Dichtmatte 9, die jeweils eine mit der Öffnung 4, 4' korrespondierenden vorgefertigte Durchgangsöffnung 10 aufweist, durch welche das Pipettierelement 6 elastisch abdichtend hindurch in die Öffnung 4, 4' geführt wird.
Um die Kraft zum dichtenden Ein- und Ausführen des Pipettierelements 6 (Pipettierspitze oder -nadel) gering zu halten, sollten die Kontaktflächen zwischen Pipettierelement 6 und Dichtelement möglichst klein gehalten werden und das elastische Dichtmaterial sollte von einer geringen Harte sein. Es kann beispielsweise aus Silikongummi oder aus geschäumtem Elastomermaterial bestehen. Das Material der Dichtmatte ist ein weiches Elastomer, wie zum Beispiel Acrylnitril-Butadien-Kautschuk, Styrol-Butadien-Kautschuk, Chloropren-Kautschuk, Butadien-Kautschuk, Ethylen-Propylen-Dien-Kautschuk, Naturkautschuk oder geschäumter Silikongummi.
Das andere offene Ende der Kapillare 1, 1', welches nicht zur Beschickung dient, ist, wie in 1 oder auch in 5a gezeigt, ebenfalls nach oben aus den Gehäuseteilen 3, 3' herausgeführt und endet in der Öffnung 5, 5' zur Belüftung. Dieses Ende der Kapillare 1, 1', kann jedoch auch, wie in 5b dargestellt, außerhalb eines im Wesentlichen U-för migen Bereichs 11 (heller dargestellter Bereich der Kapillaren 1, 1'), der für die Dialyse bedeutsam ist, über eine 180°-Krümmung 12, 12' nach unten zu einer Öffnung 13, 13' abgeführt werden, über welche die Entnahme oder auch eine Belüftung erfolgen kann. Mit dieser 180°-Krümmung 12, 12' beschreibt die Kapillare 1 bzw. Kapillare 1', zusätzlich zum U-förmigen Dialysebereich 11 insgesamt im Wesentlichen eine S-Form (vgl. auch 3b und 3d).
In 5a dient die Öffnung 4, 4' sowohl zur Beschickung der Kapillare 1, 1' als auch zu deren Entnahme, was durch Darstellung von Pfeilen 14, 15 dargestellt werden soll, welche die Flüssigkeitsbewegung bei Beschickung und Entnahme der Kapillare 1, 1' symbolisieren.
In 5b endet die Kapillare 1, 1' gegenüber der Öffnung 4, 4' nach unten in der Öffnung 13, 13', die zweckmäßig als zum Gehäuseboden überstehender Auslass ausgebildet ist. Das Eindrücken von Luft in die Öffnung 4, 4', beispielsweise ebenfalls durch das Pipettierelement 6, kann dabei zur Probenabgabe in eine darunter befindliche (nicht dargestellte Mikrotiterplatte dienen. Der überstehende Auslass verhindert ein Verlaufen der Probenflüssigkeit unten am Gefäßboden sowie ein eventuelles Vermischen mit Probenflüssigkeiten benachbarter Probengefäße. Ein Pfeil 16 soll in 5b die Richtung der Probenentnahme andeuten.
6 zeigt einen riegelförmigen Modul 17, bei dem acht vom Grundsatz in 1 beschriebene Kapillareinheiten (acht Paare jeweils zweier korrespondierender und passfähig gegenüberliegender sowie über eine Membran in Verbindung stehender und jeweils beidseitig an den Enden offener Kapillaren) nebeneinander in einem Gehäuseriegel angeordnet sind. Die insgesamt 16 Öffnungen 4, 4' zur Probenbeschickung und -entnahme der acht Kapillareinheiten sind nach oben geführt und in einer Reihe im Raster der Spalten bzw. Reihen von Mikrotiterplatten nach ANSI SBS angeordnet, wobei die Öffnungen 4, 4' jeweils durch beide Gehäuseteile 18, 18' des riegelförmigen Modul 17 gebildet werden (vgl. auch 8 und 9). Die Erfindung ist nicht auf die gezeigte Anordnung von acht Kapillareinheiten beschränkt. Ebenso können zwölf oder andere Anzahlen von Kapillareinheiten baulich vereinigt werden.
Ein großer Vorteil des riegelförmigen Moduls 17 ist, dass die acht Kapillareinheiten über die besagten Öffnungen 4, 4' mit an sich bekannten Pipettensystemen der Liquid-Handling- Technik gleichzeitig befüllt und entleerte werden können, wodurch die Dialyse in der Vorbereitung, Durchführung und Nachsorge automatisierbar wird.
Die Öffnungen 5, 5' zur Belüftung sind seitlich herausgeführt und in einer nutförmigen Vertiefung 19 ebenfalls in einer Reihe angeordnet. Die Belüftungsgase können in der nutförmigen Vertiefung 19 nach unten abgeleitet werden. Der riegelförmige Modul 17 weist ferner zur Orientierung dienende Bezeichnungen 20 der einzelnen und nebeneinander liegenden Kapillareinheiten, im vorliegenden Beispiel Buchstabenprägungen, auf.
Die riegelförmigen Module 17 weisen darüber hinaus bevorzugt im unteren Bereich Führungs- und Befestigungselemente auf, mit denen sie auf einem Träger 21 angeordnet und parallel kaskadiert werden können (vgl. 7). Der Träger 21 enthält Aussparungen 22, in welche Standfußelemente 23 sowie snap-in-artige Federelemente 24 als Führungs- und Befestigungselemente bei der Montage eingreifen.
Mit den besagten Führungs- und Befestigungselementen können die Dialysemodule auf dem Träger 21 bevorzugt nach den Standard-Grundmaßen an sich bekannter Mikrotiterplatten nach ANSI SBS reversibel befestigt und zusammengestellt werden werden. Auch eine irreversible Montage, beispielsweise durch Schweißen oder Kleben, wäre denkbar. Der oder die befestigten Dialysemodule (riegelförmigen Module 17) sind damit leicht zu bedienen, transportieren und lagern. Die aus den riegelförmigen Modulen 17 zusammengestellte Dialysematrix entspricht bevorzugt in Breite und Länge mit ihren Öffnungen 4, 4' dem bereits genannten Raster von Mikrotiterplatten, so dass mit nicht dargestellten herkömmlichen Pipettiersystemen eine gleichzeitige Beschickung und Entleerung aller Kapillaren 1, 1' der Dialysematrix möglich ist.
Es können auch riegelförmige Module von Kapillareinheiten gemäß 5b realisiert werden, bei denen die Öffnungen 13, 13' zur Entnahme/Belüftung jeweils nach unten ausgebildet sind und ebenfalls dem vorgenannten Raster entsprechen. Auf diese Weise können Dialysematritzen zusammengestellt werden, bei denen die Proben gleichzeitig in unter der Dialysematrix angeordnete Mikrotiterplatten entleert werden können (nicht explizit in der Zeichnung dargestellt). Hier wäre es vorteilhaft, wenn die Dialysematrix oder die einzelnen riegelförmigen Module Halte- und Führungselemente für eine Kopplung mit einer solchen Mikrotiterplatte besitzen, dies können beispielsweise Randbereiche sein, die ein Aufsetzen auf Mikrotiterplatten erlauben.
Anstelle des Trägers 21 wäre es auch denkbar, die riegelförmigen Module 17 in einem nicht dargestellten wannenartigen Gefäß aufzunehmen, welches selbst Führungen und Halteelemente zur Aufnahme und Befestigung der riegelförmigen Module 17 aufweisen kann.
Die Gehäuseteile 3, 3' und 18, 18' bestehen aus Kunststoff als Grundkörper. Hergestellt werden können diese durch spanabhebende Verfahren, wie auch durch Tiefziehen oder bevorzugt durch Spritzguss. Besonders geeignet sind Kunststoffe, wie Polypropylen, cyclische Olefinpolymere (z. B. Topas), Polyethylen, Polycarbonat, Polyurethan, Silikonpolymere, Phenoplast, Polyester. Sie werden nach Einlegen einer semipermeablen Membran (vgl. 1 und 9) mit der gewünschten Ausschlussgröße von 100 D bis 2000000 D zwischen beide Gehäuseteile 3, 3' bzw. 18, 18' unlösbar und dichtend, beispielsweise durch Kleben oder Schweißen, miteinander zu einem Dialysemodul verbunden (vgl. 6). Membranmaterialien können unter anderem regenerierte Zellulose, Zelluloseazetat, Polysulfonpolymer, Polyethersulfonpolymer, Polycarbonat, Nitrozellulose oder kombinierte Materialien daraus sein.
Die beiden Gehäuseteile 18, 18' haben das Spaltenformat von Mikrotiterplatten und weisen jeweils acht im Wesentlichen U-förmige Kapillareinheiten auf (8). Oberhalb der Kapillaren 1, 1' in den Gehäuseteilen 18, 18' befinden sich die 16 konischen Öffnungen 4, 4', die jeweils zur Hälfte durch ein Gehäuseteil gebildet werden. Durch diese können die sich jeweils durch die Membran (in 8 aus Übersichtsgründen nicht dargestellt, vgl. jedoch 9) getrennten gegenüberstehenden Kapillaren 1, 1' gefüllt bzw. entleert werden. Unterhalb der Öffnungen 4, 4' befinden sich, wie aus den vergrößerten Teildarstellungen A und B in 8 ersichtlich, jeweils in jedem Gehäuseteil 18 bzw. 18' alternierend nebeneinander angeordnete Führungs- und Halteelemente in Form von Vorsprüngen 25 und Vertiefungen 26, wobei beim Zusammenfügen der Gehäuseteile 18, 18' jeder Vorsprung 25 des Gehäuseteils 18 jeweils in eine korrespondierende passfähige Vertiefung 26 des Gehäuseteils 18' eingreift und umgekehrt. Diese Führungs- und Halteelemente dienen erstens zum Zusammenfügen der beiden Gehäuseteile 18, 18', zweitens geben sie den Probenweg von der jeweiligen Öffnungen 4, 4' in die entsprechende Kapillare 1, 1' vor, und drittens dienen die Vorsprünge 25 als Führungen beim Einlegen der Membran (vgl. auch 9).
Das andere Ende der Kapillare 1, 1' endet bei dem Beispiel in 8 jeweils unterhalb des Vorsprungs 25 und wird jeweils senkrecht zur Kapillare 1, 1' als Belüftungsloch (in der Darstellung nicht sichtbar) durch die rückwärtige Gehäusewand geführt (vgl. Öffnungen 5, 5' in 6). In den Außenwandungen des Dialysemoduls befinden sich jeweils nutartige Vertiefungen (vgl. nutförmige Vertiefung 19 in 6) in welcher die Belüftungslöcher der Kapillaren 1, 1' enden.
Zwischen den Kapillareinheiten sind, wie in 8 ersichtlich, im Gehäuseteil 18 federartige Stege 27 und im Gehäuseteil 18' korrespondierende, passfähige Nuten 28 vorgesehen, die beim Zusammenfügen der Gehäuseteile 18, 18' jeweils ineinandergreifen. Die federartige Stege 27 und Nuten 28, die in jedem Gehäuseteil 18, 18' auch alternierend nebeneinander zwischen den Kapillareinheiten angeordnet sein könnten (nicht dargestellt), dienen zur Führung bei der Montage der Gehäuseteile 18, 18' und der Membran, zur Abdichtung der Kapillareinheiten gegeneinander sowie bei Verbindung der Gehäuseteile 18, 18' als Kleb- oder Schweißflächen.
Durch die vorgeschlagene Kapillaranordnung wird in einer Kapillareinheit eine hohe Probendichte von 2 × 96 jeweils durch eine Membran voneinander getrennten Probenvolumina erreicht. Bei rechteckigem Kapillarquerschnitt mit einer Breite von zwei Millimeter und einer Tiefe von einem Millimeter wird das Verhältnis Membranoberfläche in mm² zum Probenvolumen in mm³ von 1 erreicht. Dies ist deutlich günstiger als bei den eingangs genannten besten bekannten Lösungen. Das Verhältnis lässt sich noch weiter erhöhen, wenn ein halbrunder Kapillarquerschnitt gewählt wird oder wenn die Tiefe der Kapillare 1, 1' verringert wird. Die geringe Tiefe sorgt gleichzeitig für sehr kurze Diffusionswege und verringert damit die Notwendigkeit, die Vorrichtung zu schütteln, um damit die Proben zu mischen.
Für die Dialyse kann der Bereich mit den Öffnungen 4, 4' während der Gleichgewichtsdialyse zum Schutz vor Verschmutzung oder Verdunstung durch einen Deckel oder eine Klebefolie ganz oder teilweise verschlossen werden (aus Übersichtsgründen nicht in der Zeichnung dargestellt).
9 zeigt das Gehäuseteil 18 mit einer eingelegten gemeinsamen kammförmigen Membran 29 für alle acht nebeneinander liegenden Kapillareinheiten. Die Membran 29 liegt zur Führung an den Vorsprüngen 25 sowie an den federartigen Stegen 27 an.
Die in 8 und 9 gezeigten Gehäuseteile lassen sich durch ihren Aufbau ohne störende Barrieren für den Auswurf aus der Spritzgussmaschine einfach und kostengünstig herstellen.
Durch den Aufbau als riegelförmige Module 17 sowie deren modulare Kakadierung als flächige und automatisch zu behandelnde Dialysemodule ist es problemlos möglich, die Anzahl der Proben zu variieren und anwendungsspeziell festzulegen.

1, 1': Kapillare
2: Membran
3, 3': Gehäuseteil
4, 4': Öffnung zur Beschickung und ggf. Entnahme
5, 5': Öffnung zur Belüftung
6: Pipettierelement
7: Dichtring
8: Vertiefung für Dichtring 7
9: Dichtmatte
10: Durchgangsöffnung der Dichtmatte 9
11: U-förmiger Bereich der Kapillaren 1, 1'
12, 12': 180°-Krümmung
13, 13': Öffnung zur Entnahme und/oder Belüftung
14, 15, 16: Pfeil
17: riegelförmiger Modul
18, 18': Gehäuseteil
19: nutförmige Vertiefung
20: Bezeichnung der Kapillareinheiten
21: Träger
22: Aussparung
23: Standfußelement
24: Federelement
25: Vorsprung als Führungs- und Halteelement
26: nutförmige Vertiefung als Führungs- und Halteelement
27: federartiger Steg
28: Nut
29: kammförmige Membran
30: Auslasskanal
A, B: vergrößerte Teildarstellung der Figur

ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
Zitierte Patentliteratur

- US 6458275 B1 [0004]
- US 0215538 A1 [0006]
- US 6776908 B1 [0007]

Zitierte Nicht-Patentliteratur

- ANSI SBS [0002]
- http://htdialysis.com [0008]
- ANSI SBS [0008]
- www.piercenet.com [0009]
- ANSI/SBS 1-2004 [0021]
- ANSI SBS [0048]
- ANSI SBS [0052]

Claims

Vorrichtung zur Gleichgewichtsdialyse von Flüssigkeiten, bestehend aus korrespondierenden und passfähig gegenüberliegenden sowie über eine Membran (2, 29) in Verbindung stehenden, jeweils beidseitig an den Enden offene Kapillaren (1, 1'), die zur Durchführung der Gleichgewichtsdialyse jeweils einen vorzugsweise im Wesentlichen U-förmig gekrümmten Kapillarbereich (11) aufweisen und deren zumindest eine Öffnung (4, 4') zur Beschickung und/oder Entnahme der Flüssigkeit jeweils mit einem Dichtelement (7, 9) zum reversiblen Dichten gegenüber einem eingebrachten Befüllungs- und/oder Entnahmeelementes (6), beispielsweise einer Pipettiernadel oder einer Pipettierspitze, versehen ist.
Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Querschnitt zumindest einer Kapillare (1, 1') einen von der Membran (2) abgewandten Halbkreis bildet.
Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Querschnitt zumindest einer Kapillare (1, 1') einen von der Membran (2) abgewandten Teilkreis bildet.
Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Querschnitt zumindest einer Kapillare (1, 1') im Wesentlichen quadratisch ist.
Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Querschnitt zumindest einer Kapillare (1, 1') rechteckig ist.
Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Querschnitt zumindest einer Kapillare (1, 1') dreieckig ist.
Vorrichtung gemäß Ansprüchen 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Kanten der zumindest einen Kapillare (1, 1') abgerundet sind.
Vorrichtung gemäß Ansprüchen 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Kanten der zumindest einen Kapillare (1, 1') angeschrägt sind.
Vorrichtung gemäß Ansprüchen 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass der rechtwinklig am weitesten von der Membran (2) abgewandte Punkt des Kapillarquerschnitts nicht weiter als 4 mm von der Membran (2) entfernt ist.
Vorrichtung gemäß Ansprüchen 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die maximale Breite der Kapillare (1, 1') kleiner oder gleich 4 mm ist.
Vorrichtung gemäß Ansprüchen 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Querschnitte der korrespondierenden und passfähig gegenüberliegenden Kapillaren (1, 1') jeweils gleich sind.
Vorrichtung gemäß Ansprüchen 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Querschnitte der korrespondierenden und passfähig gegenüberliegenden Kapillaren (1, 1') jeweils unterschiedlich sind.
Vorrichtung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Volumen der Kapillaren (1, 1') jeweils kleiner als 300 μl, vorzugsweise kleiner oder gleich 250 μl, ist.
Vorrichtung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die maximale Länge der Kapillaren (1, 1') 500 mm beträgt.
Vorrichtung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Kapillaren (1, 1') innerhalb des zur Dialyse verwendeten gekrümmten Kapillarbereiches (11) zwecks Vergrößerung des Dialysebereichs zusätzlich geformt sind und beispielsweise einen mäander-, kurven- oder zickzackförmigen Verlauf aufweisen.
Vorrichtung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die korrespondierenden Kapillaren (1, 1') jeweils vorzugsweise integrierter Bestandteil von zueinander passfähigen Gehäuseteilen (3, 3', 18, 18') sind, welche durch Zwischenlage der Membran (2, 29) zusammenfügbar sind.
Vorrichtung gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Kapillare (1, 1') jeweils als Vertiefung im Gehäuseteil (3, 3', 18, 18') ausgebildet ist und beispielsweise durch spanabhebende Verfahren, wie Ausfräsen, oder durch Abformung, wie Spritzgießen oder Tiefziehen, hergestellt ist.
Vorrichtung gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Gehäuseteile (3, 3', 18, 18') aus Metall bestehen.
Vorrichtung gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Gehäuseteile (3, 3', 18, 18') aus Glas bestehen.
Vorrichtung gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Gehäuseteile (3, 3', 18, 18') aus Kunststoff bestehen.
Vorrichtung gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Gehäuseteile (3, 3', 18, 18') aus Silikon, insbesondere einem Silikonpolymer, bestehen.
Vorrichtung gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass die korrespondierenden zusammenfügbaren Gehäuseteile (3, 3', 18, 18') Füge- und Halteelemente (25, 26, 27, 28), beispielsweise ineinander greifende erhabene und vertiefte Bereiche, aufweisen.
Vorrichtung gemäß Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass die Füge- und Halteelemente (25, 26, 27, 28) gleichzeitig eine flüssigkeits- und gasabdichtende Wirkung aufweisen.
Vorrichtung gemäß Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass die Füge- und Halteelemente (25, 26, 27, 28) gleichzeitig als Leitelemente für Ultraschall zum Ultraschallverschweißen der Gehäuseteile (3, 3', 18, 18') dienen.
Vorrichtung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 22 bis 24, dadurch gekennzeichnet, dass die Füge- und Halteelemente (25, 26, 27, 28) an ihren Berührungspunkten beim Zusammenfügen der Gehäuseteile (3, 3', 18, 18') miteinander verschweißt oder verklebt sind.
Vorrichtung gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Enden der Kapillaren (1, 1') jeweils als Öffnungen (4, 4', 5, 5') der Gehäuseteile (3, 3', 18, 18') nach oben herausgeführt sind, wobei jeweils zumindest eine dieser Öffnungen (4, 4') jeweils zur Beschickung und Entnahme der Flüssigkeit dient.
Vorrichtung gemäß Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass die Öffnungen (4, 4') jeweils symmetrisch aus den Gehäuseteilen (3, 3', 18, 18') gebildet werden.
Vorrichtung gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Membran (2, 29) durch ein oder mehrere an zumindest einem Gehäuseteil (3, 3', 18, 18') vorhandenen Positionierelemente (25, 27), beispielsweise Begrenzungselemente zwischen den Gehäuseteilen (3, 3', 18, 18') lagepositioniert wird.
Vorrichtung gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Membran (2, 29) zwischen den Gehäuseteilen (3, 3', 18, 18') durch Kleben oder Schweißen befestigt ist.
Vorrichtung gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Membran (2, 29) zwischen den Gehäuseteilen (3, 3', 18, 18') durch Klemmen befestigt ist.
Vorrichtung gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Gehäuseteile (3, 3', 18, 18') außerhalb der Berührungsflächen der Membran (2, 29) beispielsweise durch Verpressen, Kleben oder Schweißen unlösbar und dicht miteinander verbunden sind.
Vorrichtung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Membran (2, 29) semipermeabel mit einer Ausschlussgrenze von größer gleich 100 D ist.
Vorrichtung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Membran (2, 29) semipermeabel mit einer Ausschlussgrenze von kleiner gleich 2000000 D ist.
Vorrichtung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Membran (2, 29) hydrophil ist.
Vorrichtung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Membran (2, 29) hydrophob ist.
Vorrichtung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Membran (2, 29) aus einem Polymer oder einer Polymerkombination, beispielsweise regenerierter Zellulose, Zelluloseester, Polycarbonat, Polyvinylidenfluorid, Nitrocellulose, Polyethersulphon oder Polysulphon, besteht.
Vorrichtung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Membran (2, 29) aus einem Keramikmaterial besteht.
Vorrichtung gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass eine Anzahl von beispielsweise acht oder zwölf Paaren jeweils korrespondierender und passfähig gegenüberliegender Kapillaren (1, 1') nebeneinander in einem riegelförmigen Modul (17), bestehend aus zwei Gehäuseteilen (18, 18') mit zwischenliegender Membran (29), angeordnet sind.
Vorrichtung gemäß Ansprüchen 16 und 38, dadurch gekennzeichnet, dass eine einzige kammförmig ausgebildete Membran (29) für alle Paare der jeweils korrespondierenden und passfähig gegenüberliegenden Kapillaren (1, 1') des riegelförmigen Moduls (17) vorgesehen ist.
Vorrichtung gemäß Ansprüchen 16 und 38, dadurch gekennzeichnet, dass für die Paare der jeweils korrespondierenden und passfähig gegenüberliegender Kapillaren (1, 1') eines riegelförmigen Moduls (17) separate Membranen vorgesehen ist, die jeweils einzeln im riegelförmigen Modul (17) positioniert sind.
Vorrichtung gemäß Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, dass der riegelförmige Modul (17) eine Breite von kleiner oder gleich 9 mm sowie eine Länge von kleiner oder gleich 120 mm aufweist.
Vorrichtung gemäß Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, dass ein oder mehrere riegelförmige Module (17) in ihrem unteren Bereich, beispielsweise durch Stecken, Kleben, Schweißen, Nieten oder Schrauben, parallel hintereinander mechanisch lös- oder unlösbar auf einem Grundelement, zum Beispiel auf einem Träger (21), befestigt sind.
Vorrichtung gemäß Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, dass ein oder mehrere riegelförmige Module (17) in ihrem unteren Bereich, beispielsweise durch Stecken, Kleben, Schweißen, Nieten oder Schrauben, parallel hintereinander mechanisch lös- oder unlösbar in einem beispielsweise wannenartigen Behälter aufgenommen sind.
Vorrichtung gemäß Ansprüchen 38 sowie 42 oder 43, dadurch gekennzeichnet, dass die Gehäuseteile (18, 18') der riegelförmigen Module (17) in ihrem unteren Bereich Führungs- und Halteelemente, beispielsweise Standfußelemente (23) und federnde Elemente (24), beispielsweise für snap-in-artige Arretierungen, aufweisen.
Vorrichtung gemäß Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, dass alle Öffnungen (4, 4') zur Beschickung und/oder Entnahme der Flüssigkeit der Paare jeweils korrespondierender und passfähig gegenüberliegender Kapillaren (1, 1') eines riegelförmigen Moduls (17) nach oben geführt und in einer Reihe liegend durch beide Gehäuseteile (18, 18') gebildet werden.
Vorrichtung gemäß Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, dass die jeweils in einer Reihe liegenden Öffnungen (4, 4') zur Beschickung und/oder Entnahme der Flüssigkeit in ihrer Reihenfolge jeweils alternierend mit einer Kapillare (1, 1') des einen oder anderen Gehäuseteils (18, 18') in Verbindung stehen.
Vorrichtung gemäß Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, dass die Gehäuseteile (18, 18') jeweils unter den Öffnungen (4, 4') für die Beschickung und/oder Entnahme der Flüssigkeit befindliche Elemente (25), beispielsweise Stege, Gehäusevorsprünge oder sonstige konstruktive Erhabenheiten, zur Flüssigkeitsleitung in die jeweilige Kapillare (1, 1') und Abdichtung gegenüber der korrespondierenden Kapillare (1, 1') aufweisen.
Vorrichtung gemäß Anspruch 47, dadurch gekennzeichnet, dass die Elemente (25) zur Flüssigkeitsleitung gleichzeitig als Positionierungs- und Halteelemente für die Gehäuseteile (18, 18') des riegelförmigen Moduls (17) und/oder der Membran (29) ausgebildet sind.
Vorrichtung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass jeweils das der Öffnung (4, 4') zur Beschickung und/oder Entnahme der Flüssigkeit gegenüberliegende Ende jeder Kapillare (1, 1') außerhalb des Dialysebereichs (11) als Belüftungsöffnung (5, 5') nach außen geführt ist.
Vorrichtung gemäß Ansprüchen 38 und 49, dadurch gekennzeichnet, dass die Belüftungsöffnungen (5, 5') jeweils im oberen Bereich der seitlichen Außenflächen der Gehäuseteile (18, 18') des riegelförmigen Moduls (17) vorgesehen sind.
Vorrichtung gemäß Anspruch 50, dadurch gekennzeichnet, dass die Belüftungsöffnungen (5, 5') zum Zweck der Luftführung jeweils innerhalb einer Vertiefung des Gehäuseteils (18, 18') beispielsweise einer Nut (19), angeordnet sind.
Vorrichtung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass jeweils das der Öffnung (4, 4') zur Beschickung der Flüssigkeit gegenüberliegende Ende jeder Kapillare (1, 1') als ein außerhalb des Dialysebereichs (11) nach unten geführter Auslasskanal (30) zur Entnahme der Flüssigkeit und/oder als Belüftungskanal ausgebildet ist.
Vorrichtung gemäß Anspruch 52, dadurch gekennzeichnet, dass der nach unten geführter Auslasskanal (30) jeweils in einem zum Boden der Gehäuseteile (18, 18') vorstehenden Auslasselement (13, 13'), beispielsweise ein überstehendes Auslassröhrchen, endet.
Vorrichtung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 38 bis 43 sowie 45 und 46, dadurch gekennzeichnet, dass die in den riegelförmigen Modulen (17) nach oben als Öffnungen (4, 4') zur Beschickung und/oder Entnahme herausgeführten Enden der Kapillaren (1, 1') entsprechend dem SBS-Standard ANSI/SBS 1-2004 lagekompatibel zum Raster von Mikrotiterplatten angeordnet sind.
Vorrichtung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die zumindest eine Öffnung (4, 4') zur Beschickung und/oder Entnahme der Flüssigkeit für die Ausführung des Dichtelementes ganz oder teilweise durch schräge Flächen, beispielsweise konusförmig, ausgebildet ist und sich, insbesondere für den Formschluss mit einem in die Öffnung (4, 4') eingeführten Pipettierelement (6), nach oben trichterförmig weitet, wobei der Anpressdruck des Pipettierelementes (6) zur schrägen Fläche der Öffnung (4, 4') eine seitliche Gas- und Flüssigkeitsabdichtung bewirkt.
Vorrichtung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die zumindest eine Öffnung (4, 4') zur Beschickung und/oder Entnahme der Flüssigkeit eine Aufnahme (8) für ein Dichtelement, beispielsweise einen Dichtring (7), aufweist, wobei der Anpressdruck eines in die Öffnung (4, 4') eingeführten Pipettierelementes (6) zum Dichtelement (7) eine seitliche Gas- und Flüssigkeitsabdichtung bewirkt.
Vorrichtung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Dichtelement eine weiche Dichtmatte (9) mit vorzugsweise durchgängigen Öffnungen (10) vorgesehen ist, welche auf der zumindest einen Öffnung (4, 4') zur Beschickung und/oder Entnahme der Flüssigkeit, beispielsweise durch Schweißen, Spritzen, Kleben, Klemmen, befestigt ist, wobei der Anpressdruck einer durch die Dichtmatte (9) in die Öffnung (4, 4') eingeführten Pipettenspitze an der Dichtmatte (9) eine seitliche Gas- und Flüssigkeitsabdichtung bewirkt.
Vorrichtung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die zumindest eine Öffnung (4, 4') zur Beschickung und/oder Entnahme der Flüssigkeit rund ist und einen Durchmesser kleiner als 5 mm aufweist.
Vorrichtung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die zumindest eine Öffnung (4, 4') zur Beschickung und/oder Entnahme der Flüssigkeit verschließbar ausgebildet ist und insbesondere während der Dialyse und/oder während eines Transportes verschlossen werden kann.
Vorrichtung gemäß Anspruch 59, dadurch gekennzeichnet, dass ein Verschluss, beispielsweise ein Deckel, eine Kappe oder eine Abdeckscheibe, zum Verschließen der zumindest eine Öffnung (4, 4') vorgesehen ist.
Vorrichtung gemäß Anspruch 59, dadurch gekennzeichnet, dass eine vorzugsweise selbstklebende Abdeckfolie zum Verschließen der zumindest eine Öffnung (4, 4') vorgesehen ist.