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Die
Erfindung betrifft die Entkeimung von Oberflächen, die
Abscheidung von Schichten, die Mikro- und Nanopartikel enthalten
und deren Immobilisierung mit Hilfe von Plasmaverfahren. Mögliche
Anwendungsgebiete sind Medizinprodukte, Oberflächen von
Nutzgeräten in Kontakt mit bakteriellen Verunreinigungen
sowie pharmazeutisch genutzte Produkte.
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Beschreibung
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Medizinprodukte
und Instrumente müssen aufgrund ihrer Zweckbestimmung bei
bestimmten Anwendungen steril angewendet werden. Der Begriff „steril"
verbindet ein Freisein von biologischen Einheiten mit der Fähigkeit,
dass sich diese vermehren, wie z. B. Mikroorganismen (Bakterien
und Pilze) oder genetisches Material zu übertragen, z.
B. Phagen, Viren, Plasmide, Prionen oder infektiöse Nukleinsäuren
(K. H. Wallhäußer, Georg Thieme Verlag,
Stuttgart, New York, 1995).
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Beim
bestimmungsgemäßen Gebrauch werden die Medizinprodukte
und Instrumente verschmutzt und mit Mikroorganismen besiedelt. Es
ist vorteilhaft, wenn die Keimfreiheit bzw. wenigstens eine Keimarmut auf
der Oberfläche für einen längeren Zeitraum
auch bei bestimmungsgemäßen Gebrauch aufrechterhalten werden
kann. Besonders groß ist der Vorteil einer Keimarmut auf
der Oberfläche von Implantaten. Die Infektionsraten bei
permanenten Implantaten liegen meist zwischen 0,5 und 6% [Kohnen & Jansen, 2001].
Präventionsstrategien werden dringend benötigt.
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Ein
anderes Beispiel sind Infektionen an Kathetern. Zusammen mit Candida
sind Staphylokokken die häufigsten Erreger einer Katheter-assoziierten
Sepsis, von denen etwa 50% tödlich verlaufen. In Deutschland geht
man von 3000 bis 4000 Katheter-assoziierten Todesfällen
pro Jahr aus.
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Es
ist das Ziel der patentgemäßen Erfindung, die
Adhäsion von Mikroorganismen an der Oberfläche von
Medizinprodukten oder Instrumenten deutlich zu erschweren oder sogar
zu verhindern. Bei Medizinprodukten, für die eine Wiederaufbereitung
vorgesehen ist, führt eine Keimarmut zu einer deutlich
geringeren Belastung mit Pyrogenen.
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Stand der Wissenschaft und
Technik
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In
der vorliegenden Erfindung werden die plasmagestützte Entkeimung
von Medizinprodukten und Instrumenten mit der Modifikation von Oberflächen
mittels Nanotechnologie kombiniert.
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Deshalb
soll der Stand der Technik für beide Arbeitsschritte im
Folgenden kurz dargestellt werden.
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1. Plasmagestützte
Entkeimung
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Für
die Sterilisation von medizinischen Geräten und Materialien
gibt es etablierte Verfahren wie die Sterilisation mit feuchter
Hitze, die Sterilisation mit Gas (Ethylenoxid, Formaldehyd), die
Sterilisation mit hochenergetischen Strahlen. Jedes dieser Sterilisationsverfahren
weist jedoch spezifische Mängel auf. So treten bei der
Behandlung mit Ethylenoxid oder Formaldehyd toxische Wirkstoffrückstände
auf. Die Sterilisation mit Gamma-Strahlen ist nur mit besonderen
Abschirmungen möglich und hat häufig eine irreversible
Materialdegeneration (z. B. Versprödung) zu Folge. Bei
thermolabilen Materialien ist hingegen eine Hitze- oder Dampfsterilisation überhaupt
nicht möglich. Ein alternatives Verfahren, das die genannten
Nachteile umgeht, stellt die Plasmasterilisation dar. Die Interaktion
von Gasentladungsplasmen mit biologischem Material, insbesondere die
keimmindernde Wirkung ist Gegenstand vielfältiger Untersuchungen
(vgl. z. B. Laroussi et al., New J. Phys., 5, (2003), 41.1, Moreau
et al., J. Appl. Phys., 88, 2 (2000), 1166 oder Awakowicz
und Keil, VFPREO, 5, (2001), 294).
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Gegenwärtig
existiert innerhalb dieses Themengebietes bereits folgende Patentliteratur:
- • zu methodischen Besonderheiten der
Plasmasterilisation (Fraser et al. US 3,948,601 A , 1973; Jacob, US 5,087,418 A , 1990; Martens & Caputo, US 5,482,684 A ,
1994; Monroe, US 5,163,458
A , 1991; Spencer & Addy, US 5,656,238 A ,
1994), zur Entfernung von Endotoxinen durch Plasmasterilisation
(Ranks et al., US 6,558,621
B1 , 2000),
- • zur Kombination von Plasmen und antibakteriellen
Beschichtungen/Flüssigkeiten bei der Sterilisation von Oberflächen
(Caputo et al., US
6,261,518 B1 , 1998) und
- • zur Oberflächensterilisation von Medizinprodukten
(z. B. Moulton et al., DE
69126312 T , 1991; Pickel, DE 101 34 037 A1 , 2001).
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Letztere
beschäftigen sich mit der sterilisierenden Wirkung von
Niederdruckplasmen an Kunststoffen (PE, PET, UHMWPE, PLL) und Metallsubstraten
(Titan, Stahl). Die Untersuchungen zeigten, dass mit diesen Verfahren
eine ausreichende Keimreduktion erreicht werden kann. Eine Quervernetzung
bzw. Versprödung der UHMWPE-Materialien trat nur in geringem
Maße auf.
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Die
größte Verbreitung als Verfahren zur materialschonenden
Plasmasterilisation von thermolabilen medizinischen Instrumenten
hat bisher das unter Niederdruckbedingungen arbeitende STERRAD-Sterilisationssystem
der Fa. Johnson & Johnson
(vgl.
US 5,785,934 A und
M.
Förtsch et al. Ophthalmologe 90, 1993, Nr. 6, S. 754–764)
erreicht. Die beim STERRAD-Verfahren erforderlichen langen Behandlungszeiten
sind einerseits auf die Kurzlebigkeit der reaktiven Spezies und
die damit verbundenen geringen Abbauraten organischen Materials
und andererseits auf Probleme der Freilegung von Keimen bei Verklumpungen
und unregelmäßigen bzw. rissigen Oberflächen
zurückzuführen. Ein wesentlicher Nachteil besteht
in der Auswahl des Gases Wasserstoffperoxid. Wasserstoffperoxid-Dampf
wird von zellulosehaltigen Materialien stark adsorbiert. Daher kann diese
Plasmasterilisation nicht für zellulosehaltiges Sterilisationsgut
eingesetzt werden. Alle Verpackungsmaterialien müssen zellulosefrei
sein und sind nur bei der Betreiberfirma erhältlich. Instrumentenbehälter,
wie sie für die Dampfsterilisation bereits zur Verfügung
stehen, werden für Plasmasterilisationsgeräte
erst entwickelt. Die Instrumente müssen vor Beschickung
des Sterilisators vollständig trocken sein. Bei organischer
Verschmutzung der Oberfläche ist die Wirkung der Plasmasterilisation
erheblich eingeschränkt. Das Produkt wurde von der Food
and Drug Administration (FDA) in den USA für das Marketing
freigegeben. Als Konkurrenzprodukt wurde das Abtox Plazlyte Sterilisation
System entwickelt, das im Gegensatz zum Sterrad-System Peressigsäure
verwendet. Im Jahr 1998 wurden diese Geräte von der FDA
zurückgerufen.
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Neben
Niederdruckplasmaverfahren wird die Nutzung von normaldruckbasierten
anisothermen Plasmaverfahren zur Sterilisation vorgeschlagen. Zur
Erzeugung dieser Plasmen kann eine Reihe von Anregungsarten dienen,
u. a. Koronaentladung, dielektrisch behinderte Entladung, Kapillarentladung
und Mikrowellenentladung. Die Anregung erfolgt über ein
elektrisches Feld, welches kontinuierlich oder gepulst wirkt und
den Frequenzbereich von 0 (DC) bis einige GHz umfasst. Eine wesentliche
Voraussetzung für die Erzielung einer effektiven keimtötenden
Wirkung bei der Behandlung von Oberflächen ist die Aufrechterhaltung
einer Gleichmäßigkeit der Wirkmechanismen über
das zu behandelnde Substrat hinweg. Technische Lösungen
beinhalten hier eine geführte Gasströmung, die
zunächst die aktive Plasmazone passiert, bevor die im Plasma
gebildeten reaktiven Spezies (,downstream') die zu dekontaminierende
Region überstreichen. Technische Lösungen dieser
Art sind für ein Strahlplasma beispielsweise in der Patentschrift
US 6,194,036 B1 (
vgl.
H. W. Herrmann et al. Physics of Plasmas Vol. 6, No. 5, 1999, p.
2284–2289) vorgeschlagen bzw. sind für
die Dekontamination im Inneren von Behältern beschrieben,
teilweise unter Beimengung von Alkohol zum Trägergas (Crowe
R et al.,
WO 03/063914
A2 , 2002).
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2. Einsatz der Nanotechnologie
zur Modifikation von Oberflächen
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Zur
Beschichtung von Medizinprodukten werden verschiedene Materialien
verwendet:
- • Silbernanopartikeln
- • Titandioxidnanopartikeln zur Herstellung photokatalytischer
Oberflächen
- • Diamantbeschichtungen
- • Hydroxylapatitnanopartikeln
- • Metallkeramik-Beschichtungen und Keramiken
- • Organische Nanofasern und Kompositmaterialien
- • Nanostrukturierte Aluminiumoxidoberflächen
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2.1. Oberflächen mit Silbernanopartikeln
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Gegenwärtig
tritt Silber wegen der Zunahme antibiotikaresistenter Keime und
der Entwicklung neuer Applikationsformen zunehmend in den Fokus
der Forschung. Da Silber auf verschiedene Zellstrukturen grampositiver
und gramnegativer Bakterien wirkt, ist die Entstehung von Resistenzen
unwahrscheinlich. Für die Verarbeitung von Silber in metallischer
Form sind besonders kleine Partikel von Vorteil. Deren große
Oberfläche sichert auch bei geringen Silbermengen eine
ausreichende und gleichmäßige Freisetzung von
Silberionen, um einen antiseptischen Effekt zu erzielen. Für
den Einsatz nanopartikulären Silbers gibt es zahlreiche
Beispiele.
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Silbernanopartikel
werden z. B. Polymeren und Oberflächenbeschichtungen beigemischt,
die schon in der Medizin, für Artikel der häuslichen
Hygiene und Pflege (Hanke & Guggenbichler,
US 6,720,006 B1 ,
2001) sowie zur Hygiene in öffentlichen Einrichtungen Verwendung
finden oder noch finden sollen. Solche Silberpartikel sind bereits
kommerziell verfügbar (Bio-Gate GmbH). In der Medizin werden
Nanopartikel fein verteilt in Polymere für Katheter und
Implantate eingearbeitet bzw. als dünne Beschichtung auf
Instrumente auf gebracht (z. B. Sicuris-Silberkatheter, Siemens AG).
Studien belegen eine signifikante Verringerung der Infektionsraten durch
die Verwendung von Kathetern mit einem Silberanteil. Ferner wurden
Kontaktlinsen entwickelt, die unter anderem nanopartikuläres
Silber enthalten (Vanderlaan et al.,
EP 1 355 681 A1 , 2001). Für das
Verbinden von Bauteilen in der Medizintechnik steht ein Kleber mit
Nanosilberanteil zur Verfügung.
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Die
antiseptischen Eigenschaften des Silbers werden auch zur Vermeidung
oder Bekämpfung von Infektionen akuter und chronischer
Wunden genutzt. Das Silber wird dazu mit Materialien, die dem Management des
Wundexsudates dienen, kombiniert (z. B. mit Aktivkohle, Hydropolymeren
oder Hydrokolloiden). Nanokristallines Silber kommt bei der Wundauflage
Acticoat (Smith & Nephew)
zum Einsatz.
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Ein
weiterer Ansatz zur Nutzung von Nanosilber besteht in der Entwicklung
antiseptischer Anstriche für Innenräume, die z.
B. in Kliniken eingesetzt werden können. Ferner werden
wasserlösliche oder lösungsmittelarme Lacke, die
leicht zu applizieren sind und Nanosilber enthalten, zur Behandlung
von medizinischen Geräten und Verbrauchsmitteln sowie für
den Einsatz in der Prothetik angeboten (Sarastro GmbH).
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Auch
Textilien werden mit Silberpartikeln ausgestattet (Padycare®, Tex-a-med GmbH). Es gibt Bestrebungen,
aus diesen Fasern z. B. Berufsbekleidung, insbesondere für
den medizinischen Bereich, herzustellen.
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Ein
wesentlicher Nachteil von Silber, insbesondere wenn es in Kombination
mit Nitrat oder Sulfadiazin eingesetzt wird, besteht darin, dass
es während der Behandlung Nebenwirkungen wie Allergien
oder eine Hemmung der Wundheilung auslösen kann.
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2.2. Titandioxid in photokatalytischen
Oberflächen
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Titandioxid
ist das am häufigsten als Photokatalysator verwendete Material.
Die Elektronen des Titandioxids können mit Energie aus
Tages- oder Kunstlicht angeregt werden. Dieser Prozess führt
zur Bildung hoch reaktiver Radikale, die Mikroorganismen und chemische
Substanzen, die sich an der Oberfläche der Partikeln befinden,
zerstören. Die für die Herstellung photokatalytischer
Oberflächen verwendeten Titandioxidpartikel besitzen einen
Durchmesser von weniger als 100 nm, da nanoskalige Partikel einen
größeren photokatalytischen Effekt aufweisen und
transparent sind (Sherman,
US
6,653,356 B1 , 2000; Yadav et al.,
US 6,572,672 B1 , 2002).
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Um
Oberflächen verschiedenster Materialien mit photokatalytischen
Beschichtungen versehen zu können, wurden entsprechende
Lacke entwickelt (Akarsu,
DE
102 35 803 A1 , 2002; Beling & Mehner,
DE 199 62 055 A1 , 1999).
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Photokatalytische
Oberflächen lassen sich auch so modifizieren, dass sie
zusätzlich antibakteriell wirkende Metallionen wie Kupfer-
oder Silberionen freisetzen. In Japan werden bereits photokatalytische
Produkte vermarktet und z. B. zur Verringerung der Keimzahl in Operationssälen
eingesetzt.
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2.3. Nanostrukturierte Oberflächen
von Implantaten
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Um
die Lebenszeit von Gelenkimplantaten zu verlängern, wird
nach Materialien mit einer erhöhten Verschleißfestigkeit
gesucht, die auch gut zu verarbeiten sind und sich durch eine geringe
Bruchgefahr auszeichnen. Ein Lösungsansatz besteht in der
Verwendung nanostrukturierter Oberflächenbeschichtungen.
Diese führen einerseits zu einer Verringerung des Verschleißes
und stellen andererseits Strukturen bereit, die das Aufwachsen von
Zellen und damit den Heilungsprozess fördern. So konnte
z. B. gezeigt werden, dass die Adhäsion von Osteoblasten
auf nanostrukturierten TiO2-Oberflächen
deutlich stärker als auf konventionellen TiO2-Oberflächen
ist. Einen Überblick zur Herstellung von Beschichtungen,
den eingesetzten Materialien und den Anforderungen an die Oberflächen
gibt Thull, R Biomolecular Engineering 19, 43–50
(2002), Enzyklopädie Naturwissenschaft
und Technik, B. Erg.-Lfg., 1–7 (2003).
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Stents
werden ebenfalls mit Titanwerkstoffen beschichtet. Die dabei erzeugten
gering benetzbaren Oberflächen verbessern die Blutverträglichkeit,
verringern das Wachstum von Zellen auf der Implantatoberfläche
und senken das Risiko der Entstehung von Blutgerinnseln (Biehl
et al., J. Biomed. Mater. Res., 2002; Eisenbarth
et al. Biomol. Eng. 19, 233–237, (2002).
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Diamantbeschichtungen
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Zur
Verbesserung des Verschleißverhaltens von Implantaten werden
Schutzbeschichtungen aus Diamant entwickelt (Goldstein et al., 1996,
US 6,709,463 B1 ,
2000; Rüffer et al., 2003). Die Diamantschichten werden
mit Hilfe des CVD-Verfahrens aufgetragen. Sie weisen im Vergleich
zu herkömmlichen Diamantbeschichtungen sehr kleine Oberflächenstrukturen
von nur ca. 15 nm auf, sind hart und zäh und zeichnen sich
durch einen geringeren Reibungskoeffizienten aus. In Labor- und
Tierversuchen wurden eine hohe Biokompatibilität und Bio toleranz
der Diamantoberflächen aufgezeigt. So konnten sie nicht
durch Körperflüssigkeiten angegriffen werden und
riefen keine allergischen oder pathomorphologischen Reaktionen hervor.
Nanobeschichtungen aus Diamant wird die Fähigkeit zugeschrieben,
dass sie die Lebensdauer von Kobalt-Chrom- und Titanimplantaten
auf mehr als 40 Jahre erhöhen können (
Catledge
et al., J. Nanosciene and Nanotechnolgy 2 (3–4), 293–312,
2002).
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Hydroxylapatit
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Hydroxylapatit
eignet sich auf Grund seiner geringen Festigkeit nicht als tragendes
Material für Implantate, die unter Belastung stehen. Es
wird jedoch zur Beschichtung von Titan- und Kobalt-Chrom-Implantaten verwendet.
Die nanostrukturierten Oberflächen weisen Struktureigenschaften
auf, die denen des Apatits in Knochen und Zahnschmelz stark ähneln.
Dies verbessert die Zellanhaftung sowie Proliferation und Mineralisation
des umgebenden Gewebes (Catledge et al. Nanosciene and Nanotechnolgy
2 (3–4), 293–312 (2002)).
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Für
medizinische Anwendungen wird Hydroxylapatit meist mit Hilfe des
Plasma-Spray-Verfahrens aufgetragen. Die Korngröße
der Beschichtung liegt dann bei 15–25 nm. Kleinere Korngrößen
sind mit diesem Verfahren nicht zu erreichen, da ein feineres Ausgangsmaterial
bei der hohen Temperatur vollständig verdampfen würde.
Dies ist ein entscheidender Nachteil, da die Korngröße
bestimmend für das Haftverhalten der Hydroxylapatit-Beschichtung
auf der Oberfläche ist. Aus diesem Grund werden zur Zeit
neuartige Beschichtungsverfahren wie Ion Beam Sputtering und Pulsed
Laser Deposition untersucht. Erste Ergebnisse zeigen, dass die mit
diesen Verfahren erzeugten Oberflächen verbesserte Eigenschaften
hinsichtlich der Haltbarkeit und des Abriebs aufweisen. Ferner setzt
das Material geringe Mengen Kalzium- und Phosphationen frei, die
das Knochenwachstum stimulieren.
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Ergänzend
ist darauf hinzuweisen, dass sich Nanokristalle aus Hydroxylapatit
und dem chemisch eng verwandten Tricalciumphosphat auch sehr gut
als Knochenersatzmaterialen eignen (VITOSS
®,
Orthovita; Ostim
®, Osartis GmbH & Co. KG; Roessler,
US 6,706,273 B1 ,
2001). Die große Porosität dieser Produkte erlaubt
ein rasches Einwachsen von Blutgefäßen und Knochen.
Die Materialien können formschlüssig in Defekte eingebracht
und innerhalb weniger Monate weitgehend vom Organismus abgebaut
werden.
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Metallkeramik-Beschichtungen
und Keramiken
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Als
limitierend für die Lebensdauer von Gelenkimplantaten kann
sich die Abnutzung der Gelenkpfanne auswirken. Zur Verringerung
des Abriebs wurden Gelenkköpfe mit keramischen Oberflächen
versehen. Da Keramik nur schlecht auf Metalloberflächen
haftet, wurden nanokristalline Cr-Ti-N-Beschichtungen entwickelt. Diese
besitzen auf ihrer Innenseite am Gelenkkopf einen metallischen Charakter,
der eine gute Bindung an das Trägermaterial vermittelt
und nach außen hin abnimmt. Erste Versuche zeigten, dass
auf diese Art die Abnutzung der Gelenkpfanne stark verringert wird.
Die Eignung dieses Materials für den in-vivo-Einsatz wird
noch untersucht. Auch das Implantatmaterial selbst kann eine nanostrukturierte
keramische Oberfläche aufweisen. Diese wird in einem Sinterprozess
aus TiO2- und Al2O3-Nanopulvern bzw. mit dem Sol-Gel-Verfahren
und anschließender Sinterung hergestellt. Nanostrukturierte
keramische Oberflächen zeichnen sich durch eine hohe Biokompatibilität
aus und stellen bei entsprechenden Korngrößen
ein geeignetes Aufwuchssubstrat für Osteoblasten dar.
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Organische Nanofasern und
Kompositmaterialien
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Carbon-Nanofasern
verfügen über außergewöhnliche
mechanische Eigenschaften, wie z. B. ein günstiges Verhältnis
von Reißfestigkeit und Gewicht sowie über eine
nanoskalige Geometrie, die der von kristallinem Hydroxylapatit im
Knochen gleicht. PCU-Carbon-Nanofasern erhöhen z. B. die
Zellhaftung von Osteoblasten. Dies wurde ebenfalls für
nanostrukturiertes PLGA-Titan-Komposit nachgewiesen, dessen Oberfläche und
chemische Eigenschaften möglicherweise stark denen von
Knochen ähneln (Kay et al. Tissue engineenng, 8,
753–761 2002).
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2.4. Nanoporöse Oberflächen
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Nanoporöse
Oberflächen werden u. a. auf Stents erzeugt. So wurde mit
Hilfe eines neu entwickelten Plasmaverfahrens eine Aluminiumschicht
auf den Stent aufgebracht, die anschließend in einem nasschemischen
Prozess in nanoporöses, amorphes Aluminiumoxid umgewandelt
wurde. Durch die Einlagerung radioaktiver Nuklide in die Poren der
Aluminiumbeschichtung, deren Durchmesser zwischen 10 und 100 nm
variiert werden kann, ist eine kontrollierte Abgabe von Radioaktivität
zu erreichen und damit das Risiko für einen erneuten Gefäßverschluss
zu verringern.
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Die
den nanoporösen Oberflächen der Stents zugrunde
liegenden Prinzipien wurden auf Seeds übertragen. Hierbei
handelt es sich um kleine Stäbchen, die ebenfalls eine
nanoporöse Oberfläche aufweisen. Auch bei Seeds
dient die Oberfläche als Träger für radioaktive
Nuklide. Zum Schutz gegen eine Freisetzung von Nukliden werden die
Stäbchen in Titan eingekapselt, wobei die radiochemische
Ausbeute nahezu 100% erreicht. Seeds können als Implantate
für lokale Strahlentherapien, wie z. B. bei Prostatakarzinomen,
eingesetzt werden.
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Aluminiumoxid-Membranen
wurden auch in Drug Delivery-Systemen als nanoporöse Oberflächen
genutzt (Brandau et al.
US
6,709,379 B1 , 2001). Es können Porendurchmesser
im Nanometerbereich hergestellt werden. Diese Membranen besitzen
z. B. hinsichtlich der Temperaturbeständigkeit und der
Widerstandsfähigkeit gegen Säuren, Laugen oder
Lösungsmittel alle Vorteile anorganischer Materialien.
Da der Porendurchmesser frei zwischen ca. 10 und 100 nm gewählt
werden kann, sind Membranen mit unterschiedlicher Stoffaustrittskinetik
herstellbar.
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2.5. Lipidnanopartikeln
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Arbeiten
zur Beschichtung von Medizinprodukten mit Lipidnanopartikeln liegen
nach unseren Recherchen nicht vor. Bisherige Patente beziehen sich
auf die Verkapselung von Wirkstoffen in Lipidnanopartikeln und deren
Anwendung in der Kosmetik, als Drug Delivery Systeme (Müller & Olbrich,
DE 199 64 085 A1 ,
1999) oder zum UV-Schutz (Heppner et al.,
DE 199 52 410 A1 , 1999;
Müller et al.,
DE
100 16 155 A1 , 2000). Eine Ummantelung von Lipidnanopartikeln
wurde ebenfalls entwickelt (Bürger et al.,
DE 10210449A1 , 2002).
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Die
Recherchen zeigten ferner, dass die Kombination von Plasmasterilisation
bzw. Plasmaentkeimung und Lipidnanopartikeln und deren speziellen
Eigenschaften bisher nicht beschrieben wurden. Daher steht nach unserer
Kenntnis kein Stand der Technik der unten beschriebenen Erfindung
entgegen.
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3. Kombination von Sterilisation
und Beschichtung
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Bei
allen bisher bekannten Verfahren erfolgt zuerst die Beschichtung
der Oberfläche und als abschließender Arbeitsgang
die Keimreduktion (Entkeimung) bzw. Sterilisation. Bei Beschichtung
mit empfindlichen Materialien wird die erreichte Oberflächenstruktur
durch den mit der Sterilisation verbundenen Energieeintrag teilweise
zerstört.
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Aufgabe der Erfindung
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Ausgehend
vom Stand der Technik lag der Erfindung die Aufgabe zugrunde, die
o. g. Nachteile der verschiedenen Lösungen zu beseitigen
und neue, bessere Möglichkeiten für die Beschichtung
von Oberflächen sowie die Keimreduktion bzw. Sterilisation
bereitzustellen.
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Erfindungsbeschreibung
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Die
Aufgabe wurde gemäß den Merkmalen der Patentansprüche
gelöst. Erfindungsgemäß ist es gelungen,
ein neues Verfahren zur Beschichtung von Medizinprodukten mit Nano-
und Mikropartikeln zu entwickeln, durch das beim bestimmungsgemäßen
Gebrauch eine Verkeimung verhindert oder erschwert wird. Das Verfahren
wurde so entwickelt, dass die Entkeimung und die Beschichtung entweder
gleichzeitig oder in mehreren aufeinander folgenden Arbeitsschritten
durchgeführt werden.
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Das
erfindungsgemäße Verfahren zur Beschichtung von
Oberflächen mit Mikro- und Nanopartikeln besteht aus den
Schritten:
- • Vorbehandlung der Oberfläche
mit einem Plasmaverfahren
- • gleichzeitiges oder nachfolgendes Aufbringen der
Mikro- und Nanopartikel auf der Oberfläche
- • anschließende Fixierung der Mikro- und Nanopartikel
auf der Oberfläche durch ein Plasmaverfahren.
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Die
Vorbehandlung der Oberfläche und/oder die Fixierung der
Mikro- und Nanopartikel auf der Oberfläche erfolgt vorzugsweise
mit einem nicht-thermischen Plasmaverfahren. Durch die gezielte
Plasmavorbehandlung gelingt es, die Oberflächen zu entkeimen
und gleichzeitig die Hydrophilie so zu verbessern, dass sich zum
Beispiel lipidhaltige Nano- und Mikropartikeln besonders gut auf
der Oberfläche verteilen. Die zeitnahe bzw. nachfolgende
Aufbringung von Nano- bzw. Mikropartikeln verhindert eine Wiederverkeimung
der Oberfläche sowie die Verschmutzung der Oberfläche
durch den Kontakt mit organischem Material, wie z. B. Blutbestandteilen.
Die erfindungsgemäß aufgebrachten Nano- und Mikropartikeln
zeichnen sich durch besondere physiko-chemische Eigenschaften aus.
Bei der anschließenden Fixierung der Mikro- und Nanopartikel
mit einem Plasmaverfahren werden kovalente Bindungen bzw. Wasserstoffbrückenbindungen
oder van-der-Waals-Bindung der Teilchen ausgebildet.
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Das
Anheften der Bakterien oder der Blutbestandteile wird verhindert,
wenn Nanopartikeln gleichmäßig in einem Abstand
von 10–3000 nm, vorzugsweise 50–1000 nm, auf einer
Oberfläche verteilt sind. Der optimale Abstand ist von
der Größe der aufgebrachten Partikel abhängig.
Die eingesetzten Nano- und Mikropartikeln können zusätzlich
mit antimikrobiell wirksamen Substanzen/Naturstoffen, pharmazeutischen
oder kosmetischen Wirkstoffen, mas kierenden Inhaltsstoffen, wie
Tensiden oder PEG oder Polylysinen, einem oder mehreren Mineralstoffen,
Nahrungsergänzungsstoffen, Radikalfängern, Vitaminen,
insbesondere Vitamin C oder Silberpartikeln dotiert werden.
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Die
homogene Verteilung der Nano- und Mikropartikeln auf der Oberfläche
kann sowohl im Tauch- als auch im Sprühverfahren oder auch
im Sprühtrockenverfahren realisiert werden. Realisierbar
ist auch ein Aufbringen der festen Nano- und Mikropartikeln unter
Einwirkung von Plasmen.
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Besonders
vorteilhaft sind dabei Beschichtungen mit Lipidnanopartikeln, da
diese in großen Mengen steril leicht herstellbar sind und
sich auch gut als Träger von Wirkstoffen eignen. Es sind
jedoch auch Beschichtungen mit geeigneten bioabbaubaren Polymerträgern
(z. B. Lactid-Glycolid, Polyhydroxybuttersäure oder Polyorthoester)
möglich. Weitere Möglichkeiten bestehen darin,
dass als Trägermaterial Zuckerverbindungen genutzt werden
(z. B. Cyclodextran). Als Wirkstoffe zur Verkapslung können
antimikrobiell wirksame Substanzen eingearbeitet werden
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Durch
Zugabe weiterer maskierender Inhaltsstoffe z. B. oberflächenaktiver
Stoffe (z. B. Tenside oder PEG, Polylysine) können zusätzliche
antibakterielle und maskierende bzw. Protein- oder blutabweisende
Eigenschaften generiert werden. Durch gezielte Modifizierung der
Oberflächenladung und Hydrophobie können die Oberflächeneigenschaften
verbessert werden. Dies kann beispielsweise durch eine Ummantelung
der Partikeln mit Nonylphenolen (Antarox, Gafac) und/oder nichtionischen
Blockcopolymeren (Poloxamer, Poloxamine) erfolgen. Neben der signifikanten
Senkung der Hydrophobie ist mit diesem Prozess auch eine Verringerung
der Partikelladung verbunden. Außerdem wird die Anheftung
von ungewünschten Stoffen wie Blut oder Proteinen durch
das Verfahren verringert bzw. vermieden. Durch die aufgebrachten
Mikro- und Nanopartikel wird auch eine Verschmutzung der Oberfläche
verhindert.
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Erfindungsgemäß ist
eine anschließende Oberflächenbehandlung mit einem
geeigneten nichtthermischen Plasma, das die Partikel an die Oberfläche
fixiert, außerordentlich vorteilhaft (siehe Ausführungsbeispiel).
Bei diesem abschließenden Verfahrensschritt wird ebenfalls
eine Keimtötung mit einer Verbesserung der Beschichtungsstruktur
verbunden.
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Dieser
Schritt kann bei besonders günstiger Vorbehandlung (funktionelle
chemische Gruppen an der Oberfläche) durch ein Plasma jedoch
wegfallen, so dass nur ein Schritt notwendig wird.
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Die
Aufgabe der Entkeimung und anschließenden kovalenten Bindung
bzw. anderer Bindungen wie Wasserstoffbrücken oder van-der-Waals-Bindung
der Teilchen nach einem durch ein Tauch-, oder ein Spray,- oder
ein Trockenverfahren oder unter Einwirkung eines Plasmas aufgebrachten
Schicht von Nano- und Mikropartikeln wird erfindungsgemäß dadurch
gelöst, dass die mit Partikeln präparierte Oberfläche
in geeignetem Abstand (0,5–200 mm je nach Plasmaverfahren)
und für eine genügende Zeit dem Plasma einer nichtthermischen
Entladung ausgesetzt wird. Die Bedingungen sind durch die Spezifik
der verwendeten Entladungsanordnung gegeben. Insbesondere spielen
hier die Art der Anregung, die Geometrie, der Prozessdruck, die
geometrische Anordnung und Abmessungen des Reaktors, sowie die verwendeten
Prozessgase, deren Beimengungen und Strömungsgeschwindigkeiten
eine Rolle. Ein weiterer wichtiger Prozessparameter ist die eingespeiste
Leistung. Die Verwendung von elektrodenloser Anordnungen, wie z.
B. Mikrowellenentladungen oder induktiv gekoppelten HF-Plasmen werden
zudem Kontaminationen durch abgetragenes Elektrodenmaterial vermieden.
Bei Verwendung von Normaldruckentladungen (z. B. dielektrisch behinderte
Entladung oder HF-Kapillarentladung) entfallen Vakuumapparaturen.
Die erfindungsgemäßen Anordnungen können
zur Behandlung und/oder Beschichtung von inneren und äußeren
Oberflächen dienen, d. h., die Behandlung/Beschichtung
kann auch in Hohlräumen erfolgen. Durch Einstellung der
Plasmabedingungen ist die Haftfestigkeit der Mikro- und Nanopartikel
gezielt beeinflussbar. In den Ausführungsbeispielen wird
nachgewiesen, dass die durch das Kombinationsverfahren hergestellten
Oberflächen mit einer optimierten Nachbehandlung stabil
gegenüber 6 Spülvorgängen sind. Tests
zur Wiederansiedlung von Bakterien auf gespülten Oberflächen
ergaben eine signifikante Reduktion der Wiederverkeimung.
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Das Verfahren eröffnet erfindungsgemäß eine
Reihe von neuen Anwendungen:
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a) Beschichtung von aufbereitbaren Medizinprodukten
und Instrumenten
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Das
Verfahren bietet die Möglichkeit, Medizinprodukte und Instrumente
beispielsweise Katheter mit einer Beschichtung auszurüsten,
die durch geeignete Waschverfahren bei der Aufbereitung von Instrumenten wieder
entfernt wird. Durch die Beschichtung werden beispielsweise die
Gleiteigenschaften bei Kathetern gegenüber den Neuprodukten
sogar verbessert. Durch Auswahl niedrig schmelzender Lipide für
die Beschichtung mit Mikro- und Nanopartikel werden erfindungsgemäß Beschichtungen
erhalten, die bei Körpertemperatur stabil sind, jedoch
nach der Benutzung in einem Chemodesinfektionswaschverfahren zwischen
50–80°C wieder entfernt werden können.
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Dieser
Prozess der Ablösung, steuerbar durch die Art der Teilchen
und das durchgeführte Plasmaverfahren (besonders die Intensität
des nachbehandelnden Plasmas), unterscheidet das Verfahren deutlich
von den bereits etablierten Verfahren wie zum Beispiel die Beschichtung
mit Silbernanopartikeln.
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Bei
der Aufbereitung ist nach der Reinigung eine erneute Aufbringung
der Beschichtung möglich. Durch die regelmäßige
Entfernung und Aufbringung der Beschichtung wird eine dauerhafte
Anlagerung von Bakterien, Pyrogenen und Blutbestandteilen verhindert.
Für spezielle Instrumente wie Katheter kann dies von großem
Vorteil sein... Die Aufbereitung kann unter Nutzung der Erfindung
vorteilhaft wie folgt durchgeführt werden:
- • Reinigung des gebrauchten Gerätes oder des
Instruments, dabei Entfernung der bei der vorangegangenen Aufbereitung
aufgebrachten Beschichtung
- • Vorbehandlung mit einem nicht thermischen Niederdruckplasma
unter gleichzeitiger Inaktivierung aller eventuell noch vorhandenen
Keime und Pyrogene (Vorsterilisation)
- • Beschichtung mit Mikro- und Nanopartikeln unter aseptischen
Bedingungen,
- • Fixierung der Mikro- und Nanopartikeln durch Einwirkung
eines Plasmas
- • Funktionskontrolle unter aseptischen Bedingungen,
- • Verpackung unter aseptischen Bedingungen,
- • Sterilisation in der Endverpackung mit einem zugelassenen
Verfahren
-
b) Ausrüstung von Oberflächen
von Schaltern, Tastaturen, Griffen von Geräten, gegebenenfalls über
Schutzfolien
-
Für
diese erfindungsgemäße Anwendung ist eine festere,
dauerhafte Aufbringung der Partikel notwendig. Nutzgeräten
wie beispielsweise die Eingabetastaturen von Computern, Instrumenten
und Schaltern müssen vom medizinischen Personal häufig
mit der Hand berührt werden. Dabei können solche
Tastaturen mit Schmutz und Erregern kontaminiert werden. Gerade
die Tastaturen von Computer können dadurch zum Ausgangspunkt
der nosokomialen Erregerübertragung werden. Mit dem erfindungsgemäßen
Verfahren ist es möglich, die Oberfläche antimikrobiell
auszurüsten und so die Keimübertragung zu vermeiden.
In einer vorteilhaften Ausführungsform erfolgt die antimikrobielle
Ausrüstung einer Schutzfolie, mit der Schalter. Griffe
sowie andere Oberflächen, die häufig mit der Hand
berührt werden müssen, abgedeckt werden.
-
c) Verbesserung des Korrosionsschutzes
-
Da
Substanzen, die aus dem Stoffwechsel der Mikroorganismen herrühren,
können die Materialoberflächen angreifen. Durch
Verhinderung der Adhäsion von Mikroorganismen wird ein
Schutz vor Biokorrosion erreicht. Darüber hinaus kann durch
die Beschichtung auch die chemische Korrosion vermindert werden.
-
d) Beschichtung von auf Zellulosebasis
hergestellten Materialien
-
Das
erfindungsgemäße Beschichtungsverfahren ist auch
für Textilen und besonders bevorzugt für Abdeckmaterialien
zur Wundversorgung geeignet. Durch die Beschichtung werden erfindungsgemäß besondere Vorteile
erreicht. Bei Wundauflagen auf Polyurethanbasis wird eine Adhäsion
von Bakterien eingeschränkt. Man erhält also Wundauflagen,
bei denen ein Verschleppen der Keime in bisher nicht infizierte
Areale verhindert wird. Durch eingearbeitete Wirkstoffe kann die
Wundheilung positiv beeinflusst werden. Zur Unterstützung der
Wundheilung können Naturstoffe und/oder pharmazeutische
Wirkstoffe, ein oder mehrere Mineralstoffe und/oder Radikalfänger
und/oder Vitamine, quartäre Ammoniumsalze oder Substanzen
zur Stimulation von Leukozyten oder zur Aktivierung des retikoloendothelialen
Systems in die Nanopartikel eingearbeitet werden. Weiterhin sind
als Schichtmaterial auch lipidhaltige Biomassen, erhältlich
aus Algen, Cyanobakterien und/oder Pilzen oder pflanzliche Extrakte
verwendbar.
-
Die
Verfahren a) bis d) sind in offenen Systemen durchführbar,
da bei den Produkten eine abschließende Sterilisation nach
der Funktionsprüfung und Verpackung möglich mit
konventionellen Sterilisationsverfahren möglich ist.
-
Sind
Produkte erforderlich, die mit konventionellen Methoden nicht sterilisiert
werden können, ist die Durchführung von Entkeimung
und Beschichtung in einem abgeschlossenen System möglich.
Dabei werden sterile Produkte erreicht.
-
e) Verklebungen
-
Das
Verfahren ist auch zur Verbindung von Bauteilen und/oder Folien
aus unterschiedlichen Materialien geeignet, vorzugsweise aus Kunststoffen
aber auch Naturstoffen und abgewandelten Naturstoffen. Aufgrund
unterschiedlicher thermischer und mechanischer Eigenschaften lassen
sich solche Verbindungen schwierig erzeugen. Die Verbindungen spielen
aber sowohl für medizinische Geräte mit gleichzeitiger
Vermeidung von Kontaminationen eine Rolle, als auch in der Verbindungstechnik
für die Pharmaforschung, die biomedizinische in vitro-Diagnostik
und in Bereichen, in denen schädliche Nebenwirkungen bekannter
Kleber oder deren Schichtdicken die Anwendung stark einschränkt
wie z. B. für Lebensmittelverpackungen. Die Nanopartikel
selbst bzw. ihre Füllungen dienen dabei als Kleber. Dazu
können die Oberflächen der Materialien vor und/oder
nach der Beschichtung mit Nanopartikeln in Kontakt gebracht werden,
um die gleichmäßige Verteilung der Nanopartikel
auf der Oberfläche und reaktive Bindungsstellen zu erreichen.
Die Bindungsstellen reagieren unter Druck und/oder Temperatureinfluss
mit den Nanopartikeln oder deren Füllungen. Die Nanopartikeln
können aus allen bereits im vorigen Abschnitt genannten
Materialien und zusätzlich mit multifunktionellen Vernetzungsreagenzien
(z. B. Di-Epoxide, Triamine, Multisäuren, Dialdehyde) gefüllt
sein.
-
Ausführungsbeispiele:
-
Im
Folgenden wird die Erfindung anhand von bevorzugten Ausführungsbeispielen
unter Bezugnahme auf die Figuren näher erläutert,
ohne die Erfindung auf die genannten Beispiele zu beschränken.
-
Beispiel 1
-
Herstellung der Lipidnanopartikeln
-
Tabelle 1: Rezeptur der Nano- und Mikropartikeln
aus dem Lipid Cetylpalmitat
| Stoff | Menge
in g |
| Lipidgrundlage | 5,00 |
| Emulgator
(Plantacare 2000®) | 0,05 |
| Demineralisiertes
Wasser | 45,00 |
| Homogenisationszyklen | 4 |
-
Das
Lipid wird auf eine Temperatur von 80°C erwärmt.
Davon getrennt wird eine wässrige Emulgatorlösung
auf die entsprechende Temperatur (80°C) erwärmt.
Danach werden beide Phasen bei der gewünschten Homogenisierungstemperatur
vereint. Dann wird das Gemisch mit Hilfe eines Ultra Turrax T25
der Fa. Janke und Kunkel GmbH & Co
KG (Staufen, Deutschland) in einem Emulgierungsprozess bei 8000
Umdrehungen pro Minute und einer Dauer von 30 Sekunden verarbeitet.
Die Suspension wird danach mit einem Kolben spalt-Hochdruckhomogenisator
Micron Lab 40 (APV-Gaulin, Lübeck) bei einem Druck von
500 bar und einer Temperatur von 80°C viermal homogenisiert.
-
2 zeigt
die Teilchengrößenverteilung von Cetylpalmitat-Lipidnanopartikeln.
-
Beispiel 2
-
Herstellung der wirkstoffbeladenen Lipidnanopartikeln
-
Tabelle 1: Rezeptur der Nano- und Mikropartikeln
aus dem Lipid Cetylpalmitat
| Stoff | Menge
in g |
| Lipidgrundlage | 5,00 |
| Emulgator
(Plantacare 2000®) | 0,05 |
| Demineralisiertes
Wasser | 44,50 |
| Wirkstoff
(Vitamin C) | 0,5 |
| Homogenisationszyklen | 4 |
-
Das
Lipid wird auf eine Temperatur von 80°C erwärmt.
Darin wird der Wirkstoff dispergiert. Davon getrennt wird eine wässrige
Emulgatorlösung auf die entsprechende Temperatur (80°C)
erwärmt. Danach werden beide Phasen bei der gewünschten
Homogenisierungstemperatur vereint. Dann wird das Gemisch mit Hilfe eines
Ultra Turrax T25 der Fa. Janke und Kunkel GmbH & Co KG (Staufen, Deutschland) in
einem Emulgierungsprozess bei 8000 Umdrehungen pro Minute und einer
Dauer von 30 Sekunden verarbeitet. Die Suspension wird danach mit
einem Kolbenspalt-Hochdruckhomogenisator Micron Lab 40 (APV-Gaulin,
Lübeck) bei einem Druck von 500 bar und einer Temperatur
von 80°C viermal homogenisiert.
-
Beispiel 3
-
Herstellung von Nano- und Mikropartikeln
aus Lipiden zur Verkapselung mit Prednisolon aus Cetylpalmitat
-
Tabelle 2: Rezeptur der Lipidnano- und
Mikropartikeln zur Verkapselung von Wirkstoffen (Prednisolon)
| Stoff | Menge
in g |
| Biomasse | 5,00 |
| Pluronic
F 68 | 0,05 |
| Demineralisiertes
Wasser | 45,00 |
| Prednisolon | 0,5 |
| Homogenisationszyklen | 4 |
-
In
die aufgeschmolzene Lipidmasse wird das Prednisolon eingearbeitet.
Davon getrennt wird eine wässrige Emulgatorlösung
auf die entsprechende Temperatur (80°C) erwärmt.
Danach werden beide Phasen bei der gewünschten Homogenisierungstemperatur
vereint. Das Gemisch wird mit Hilfe eines Ultra Turrax T25 der Fa.
Janke und Kunkel GmbH & Co
KG (Staufen, Deutschland) in einem Emulgierungsprozess bei 8000 Umdrehungen
pro Minute und einer Dauer von 30 Sekunden verarbeitet. Die Suspension
wird danach mit einem Kolbenspalt-Hochdruckhomogenisator Micron
Lab 40 (APV-Gaulin, Lübeck) bei einem Druck von 500 bar und
einer Temperatur von 80°C viermal homogenisiert.
-
Die
hergestellten Nanopartikeln können zur Beschichtung von
Implantaten verwendet werden.
-
Beispiel 3 Kombinationsverfahren
-
Die
Untersuchungen der Materialien zeigten, dass eine Plasmavorbehandlung
für eine bessere Verteilung der Partikeln notwendig ist.
Aufnahmen mit Hilfe der Elektronenmikroskopie belegten, dass ohne
Plasmavorbehandlung eine sehr ungleichmäßige Verteilung
der Lipidnanopartikeln auf der Oberfläche vorhanden war
(2). Dagegen gelang es mit Hilfe der Plasmavorbehandlung
eine gleichmäßige Verteilung auf der Oberfläche
zu erreichen.
-
3 zeigt
eine REM-Aufnahme von PE-Oberflächen ohne Plasmavorbehandlung.
- 1. Die Vorbehandlung erfolgte mittels nichtthermischem
Plasma. Aus dem Spektrum der möglichen Plasmaquellen wurde
das Prinzip an zwei Beispielen demonstriert: 1. Wurden die Medizinprodukte über
den Zeitraum von 350 s dem Plasma eines HF-Kapillarjets [R.
Foest, E. Kindl, A. Ohl, M. Stieber, and K.-D. Weltmann, Plasma
Phys. Contr. Fusion 47 (2005) B525–B536] ausgesetzt,
der mit Argon gespeist wurde und bei Normaldruckbedingungen an Umgebungsluft
arbeitete.
- 2. Die Vorbehandlung konnte in einem Niederdruck-Mikrowellenplasma
mit Sauerstoff als Prozessgas durchgeführt werden (O2 0,5 mbar, 200 W, 200 s), wobei die Prozessbedingungen üblichen
Behandlungen entsprachen [W. Besch, K. Schröder,
A. Ohl, Plasma Process. Polym. 2005, 2, 97–103].
-
Beide
Methoden führten zu gleichen Resultaten bezüglich
der gleichmäßigen Verteilung der Lipidnano- und
Mikropartikel auf der Oberfläche.
-
Diese
verbesserten Oberflächeneigenschaften hatten zur Folge,
dass eine deutlich gleichmäßigere Verteilung der
Nanopartikeln möglich wurde. Die Beschichtung mit den Lipidnano-
und Mikropartikeln erfolgt durch Tauchen der Materialien. Dazu wurden
die in Beispiel 1 hergestellten Nanopartikel verwendet.
-
4 zeigt
eine REM-Aufnahme von PE-Oberflächen mit Plasmavorbehandlung.
-
Erfindungsgemäß wurde
im nächsten Verfahrenschritt eine Plasmanachbehandlung
durchgeführt. Für diese Behandlung kann die gleiche
Apparatur, wie bei dem zuvor beschriebenen Vorbehandlungsschritt
verwendet werde. Als Prozessgas kann in diesem Fall ein inertes
Gas dienen. In den beschriebenen Beispielplasmen wurde ein Argonplasma
verwendet. Die Behandlungszeiten liegen im Zeitraum von 100–200
s. Mit Hilfe dieses Verfahrensschrittes gelang es, die Nanopartikeln
an der Polymeroberfläche kovalent zu binden.
-
Tests zur Wiederansiedlung
von Bakterien auf den nanopartikulären Oberflächen
-
Dazu
wurden die Polyethylenträger auf Wiederverkeimung getestet.
Zunächst wurde 0,01 ml Bakteriensuspension (MRSA Norddeutscher
Epidemiestamm, 10
6 Keime) auf die bereits
beschichteten Träger gebracht. Anschließend wurden
die Träger mit 5 ml NaCl-Lösung (Pipette) pro
Träger dreimal gespült. Die Spüllösungen
wurden aufgefangen und anschließend auf je eine Agarplatte
ausgestrichen. Die Agarplatten wurden danach 24 Stunden bei 37°C
bebrütet. Danach wurden die Kolonien des MRSA Norddeutscher
Epidemiestamm gezählt. Tabelle 4 Untersuchung zur Verkeimung
von HDPE-Trägern mit MRSA nach dreimaligen Spülen
Versuch nach Plasmavor- und -nachbehandlung (Normaldruckplasma)
| Probennummer/Spülvorgang | Zeit
in Sekunden | Anzahl
der Kolonien |
| PJ01/1 | 130 | 0 |
| PJ01/2 | 130 | 0 |
| PJ01/3 | 130 | 0 |
| PJ02/1 | 190 | 0 |
| PJ02/2 | 190 | 0 |
| PJ02/3 | 190 | 0 |
| PJ03/1 | 260 | 0 |
| PJ03/2 | 260 | 0 |
| PJ03/3 | 260 | 0 |
| K1/1 | 190 | 1048 |
| K1/2 | 190 | 167 |
| K1/3 | 190 | 7 |
Tabelle 5: Untersuchung zur Verkeimung
von HDPE-Trägern mit MRSA nach sechsmaligen Spülen
Versuch nach Plasmavor- und -nachbehandlung (Normaldruckplasma)
| Probennummer/Spülvorgang | Abstand
zur Düse [relative Einheiten] | Anzahl
der Kolonien |
| PJ04/4 | 1 | 102 |
| PJ04/5 | 1 | 81 |
| PJ04/6 | 1 | 15 |
| PJ03/4 | 3 | 229 |
| PJ03/5 | 3 | 183 |
| PJ03/6 | 3 | 99 |
| K1/4 | 2 | 2800 |
| K1/5 | 2 | 380 |
| K1/6 | 2 | 260 |
-
Nach
Spülversuchen zeigte es sich, dass die Nanopartikeln bei
den eingesetzten Plasmabedingungen so fest an der Oberfläche
gebunden waren, das bei drei Spülversuchen Keimfreiheit
gegeben war. Bei weiteren Spülversuchen wurde jedoch deutlich
dass bei erneuter Kontamination keine Haftung der Nanopartikeln
vorhanden war.
-
Durch
eine etwas modifizierte Plasmabehandlung konnte die Haftung der
Nanopartikel verbessert werden. Dies belegt die Keimfreiheit nach
bis zu 6 Spülvorgängen. Tabelle 6: Untersuchung zur Verkeimung
von HDPE-Trägern mit MRSA nach sechsmaligen Spülen
Versuch nach Plasmavor- und -nachbehandlung (Normaldruckplasma)
| Probennummer/Spülvorgang | Abstand
zur Düse [relative Einheiten] | Anzahl
der Kolonien |
| PJ06/4 | 2 | 0 |
| PJ06/5 | 2 | 0 |
| PJ06/6 | 2 | 0 |
| K2/4 | 1 | 1740 |
| K2/5 | 1 | 35 |
| K2/6 | 1 | 20 |
-
Beispiel 5
-
Die
Polylactid-Glycolid-Teilchen aufgebracht auf eine HD-Polyethylenaberfläche
sind sehr hydrophil. PLG-Teilchen mit veränderter Monomerzusammensetzung,
insbesondere Copolymere mit hohem D-Lactid bzw. L-Lactid-Anteil,
sind zunehmend hydrophob. Die Ursache dafür bilden kristalline
Bereiche der beiden Stereoisomere, die für das Wasser undurchlässig
sind. D,L-Polymilchsäure als amorphe Substanz fördert
hingegen die Wasseraufnahme in die Matrix.
-
Unter
den gegebenen Versuchsbedingungen sind die Partikeln stabil. Der
hydrolytische Abbau beginnt bei den polymeren Trägern nach
4–6 Wochen.
-
Durch
TEM fanden wir für die PLG-Mikropartikeln einen mittleren
zahlengewichteten Radius von 10 μm. Die Teilchen sind sehr
polydispers und auch stark porös (4).
-
5 zeigt
eine REM-Aufnahme der PLG-Mikropartikeln (Präparation:
Ultraschallvernebelung).
-
Aufgrund
der hohen Partikeldichte (769,1 mg∙cm–3)
steht jedoch nur eine mittlere partikelspezifische Gesamtoberfläche,
bei konstanter Einwaage (19,1 g), zur Verfügung.
-
Beispiel 6
-
Auf
HDPE-Oberflächen wurden Nanopartikeln, mit verschiedenen
Wirkstoffen beladen mittels Plasmabeschichtungsverfahrens aufgebracht.
Die Spülversuche zeigen die vorteilhaften Eigenschaften
der Beschichtungen mit wirkstoffbeladenen Nanopartikelschichten.
-
6 beschreibt
die Plasmavorbehandlung, Beschichtung und Plasmanachbehandlung Träger: PE/hart
Test auf Keimreduktion nach einfacher Verkeimung (106).
-
Beispiel 7
-
Die
Freisetzung von Prednisolon aus Cholesterol-Nanopartikeln dauert
etwa 3 Wochen an und stoppt bei ca. 95% des tatsächlichen
Wirkstoffgehalts. Hier kann von einer verzögerten Freisetzung
gesprochen werden. Der Wirkstoff wird nahezu vollständig
aus den Partikeln liberiert.
-
7 zeigt
den zeitlichen Verlauf der Wirkstofffreisetzung aus 2% Prednisolone/Cholesterol-Nanopartikeln
bezogen auf den tatsächlichen Gehalt; N = 2).
-
Beispiel 8
-
Das
Zetapotential der mit Poloxamer 407, Poloxamine 908 und Antarox
CO 990 überzogenen Nanopartikeln reduzierte sich mit Erhöhung
der Überzugsschicht. Der Ladungsreduktionseffekt konnte
nicht bei der Adsorption mit Gafac RE 960 genutzt werden. Das Tensid
trägt eine Ladung am Ende der EO-Kette. Die Ladung befindet
sich an der äußeren Oberfläche der überzogenen
Nanopartikeln. Diese neue Oberflächenladung überlagert
sich mit dem Ladungsreduktionseffekt des Überzugs. Die
erhaltenen Zetapotentiale für Gafac RE 960 liegen daher
in der Nähe der Potentiale der nichtüberzogenen
Nanopartikeln. Tab. 7 Zetapotentiale der Polymerpartikeln, überzogen
mit vier verschiedenen Tensiden (Poloxamine 908, Poloxamer 407,
Antarox CO990, Gafac RE960) in NaCl-Lösung (50 μS)
| Überzugsmaterial | PLGA |
| ohne | –37,5 |
| Poloxamine
908 | –2,5 |
| Poloxamer
407 | –0,8 |
| Antarox
CO 990 | –7,9 |
| Gafac
RE 960 | –26,5 |
-
Beispiel 9
-
8 zeigt
eine REM-Aufnahme der GMA-10%-Mikropartikeln (Präparation:
Ultraschallvernebelung).
-
Die
Oberflächeneigenschaften der Glycolmethacrylat (GMA)-Mikropartikeln
variieren aufgrund der Veränderung der Monomerzusammensetzung.
Mit Zunahme des GMA-Anteils werden zusätzliche funktionelle Gruppen
in die Polymerstruktur eingefügt. Da die steigende Hydrophilie
mit einer verminderten Adsorptionsneigung wirkt sich auch auf die
Adsorption biopolymerer Komponenten an den Arzneistoff-Träger-Adsorbaten aus.
-
Beispiel 10
-
Es
werden zwei Kunststofffolien aus Polyethylen und Polyetheretherketon
miteinander verbunden. Zunächst werden die beiden Oberflächen
mit Normaldruckplasmen in Luft vorbehandelt. Damit erfolgt eine
Aktivierung der Oberflächen. Anschließend werden
die Materialien in Lipidnanopartikeln getaucht. Danach wird das
Polyetheretherketon mit einem Normaldruckplasma in Stickstoff, das
Polyethylen in einem Normaldruckplasma in Sauerstoff behandelt und
sofort bei 45°C mit 1 MN/m2 zusammengedrückt.
Dadurch werden diese Materialien mit einer Kleberschichtdicke von
200 nm verbunden.
-
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
-
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Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt
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-
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