DE102006041064A1 - Peptidgruppenhaltige Phosphorverbindungen - Google Patents

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft peptidgruppenhaltige Phosphorverbindungen, Katalysatoren, die eine solche Verbindung als Liganden enthalten, ein Verfahren zur Hydroformylierung in Gegenwart eines solchen Katalysators sowie Verfahren zur asymmetrischen Synthese in Gegenwart eines chiralen Katalysators auf Basis einer solchen Verbindung als Liganden.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft peptidgruppenhaltige Phosphorverbindungen, Katalysatoren, die eine solche Verbindung als Liganden enthalten, ein Verfahren zur Hydroformylierung in Gegenwart eines solchen Katalysators sowie Verfahren zur asymmetrischen Synthese in Gegenwart eines chiralen Katalysators auf Basis einer solchen Verbindung als Liganden.
  • Eine wichtige Klasse von Reaktionen ist die Addition an Kohlenstoff-Kohlenstoff- und an Kohlenstoff-Heteroatom-Mehrfachbindungen. Dabei wird die Addition an die beiden benachbarten Atome einer C=X-Doppelbindung (X = C, Heteroatom) auch als 1,2-Addition bezeichnet. Zusätzlich können Additionsreaktionen nach der Art der angelagerten Gruppen charakterisiert werden, wobei mit Hydro-Addition die Anlagerung eines Wasserstoffatoms und mit Carbo-Addition die Anlagerung eines kohlenstoffhaltigen Fragments bezeichnet wird. So bezeichnet eine 1-Hydro-2-Carbo-Addition eine Anlagerung von Wasserstoff und einer kohlenstoffatomhaltigen Gruppe. Wichtige Vertreter dieser Reaktion sind z. B. die Hydroformylierung, Hydrocyanierung und die Carbonylierung. Eine weitere sehr bedeutsame Addition an Kohlenstoff-Kohlenstoff- und an Kohlenstoff-Heteroatom-Mehrfachbindungen ist die Hydrierung.
  • Bei der Addition und der Anlagerung zweier unterschiedlicher Reste an ein unsymmetrisches Olefin kommt es zur Bildung isomerer Additionsprodukte. Wird dabei die Bildung eines bestimmten Isomers bevorzugt, so wird die zu Grunde liegende Addition als regioselektiv bezeichnet. Zusätzlich kann es beim Einsatz von Olefinen mit mindestens vier Kohlenstoffatomen durch eine Doppelbindungsisomerisierung zur Bildung von Gemischen isomerer Olefine kommen. Sofern zur Addition prochirale ethylenisch ungesättigte Verbindungen eingesetzt werden, ist zudem die Bildung stereoisomerer Produkte möglich. Eine Reaktion, bei der die stereoisomeren Produkte in ungleichen Mengen entstehen, wird als asymmetrische Synthese bezeichnet. Es besteht ein ständiger Bedarf an neuen Katalysatoren, die eine möglichst effektive Beeinflussung der Regioselektivität und/oder der Stereoselektivität bei Additionsreaktionen ermöglichen.
  • Die Hydroformylierung oder Oxo-Synthese ist ein wichtiges großtechnisches Verfahren und dient der Herstellung von Aldehyden aus Olefinen, Kohlenmonoxid und Wasserstoff. Diese Aldehyde können gegebenenfalls im gleichen Arbeitsgang mit Wasserstoff zu den entsprechenden Oxo-Alkoholen hydriert werden. Die asymmetrische Hydroformylierung ist eine wichtige Methode zur Synthese chiraler Aldehyde und ist als Zugang zu chiralen Bausteinen für die Herstellung von Aromastoffen, Kosmetika, Pflanzenschutzmitteln und Pharmazeutika von Interesse. Die Hydroformylierungsreaktion selbst ist stark exotherm und läuft im Allgemeinen unter erhöhtem Druck und bei erhöhten Temperaturen in Gegenwart von Katalysatoren ab. Als Katalysatoren werden Co-, Rh-, Ir-, Ru-, Pd- oder Pt-Verbindungen bzw. -komplexe eingesetzt, die zur Aktivitäts- und/oder Selektivitätsbeeinflussung mit N-, P-, As- oder Sb-haltigen Liganden modifiziert sein können. Bei der Hydroformylierungsreaktion von Olefinen mit mehr als zwei C-Atomen kann es auf Grund der möglichen CO-Anlagerung an jedes der beiden C-Atome einer Doppelbindung zur Bildung von Gemischen isomerer Aldehyde kommen. Zusätzlich kann es beim Einsatz von Olefinen mit mindestens vier Kohlenstoffatomen durch eine Doppelbindungsisomerisierung zur Bildung von Gemischen isomerer Olefine und gegebenenfalls auch isomerer Aldehyde kommen. Beim Einsatz chiraler Katalysatoren kann es zur Bildung von Gemischen enantiomerer Aldehyde kommen. Für eine effiziente asymmetrische Hydroformylierung müssen daher folgende Bedingungen erfüllt sein: 1. hohe Aktivität des Katalysators, 2. hohe Selektivität bezüglich des gewünschten Aldehyds und 3. hohe Stereoselektivität zugunsten des gewünschten Isomers.
  • Es ist bekannt, bei der Rhodium-Niederdruck-Hydroformylierung phosphorhaltige Liganden zur Stabilisierung und/oder Aktivierung des Katalysatormetalls einzusetzen. Geeignete phosphorhaltige Liganden sind z. B. Phosphine, Phosphinite, Phosphonite, Phosphite, Phosphoramidite, Phosphole und Phosphabenzole. Die derzeit am weitesten verbreiteten Liganden sind Triarylphosphine, wie z. B. Triphenylphosphin und sulfoniertes Triphenylphosphin, da diese unter den Reaktionsbedingungen eine hinreichende Stabilität besitzen.
  • Die WO 00/56451 beschreibt Hydroformylierungskatalysatoren auf Basis von Phosphinamiditliganden, worin das Phosphoratom gemeinsam mit einem Sauerstoffatom, an das es gebunden ist, für einen 5- bis 8-gliedrigen Heterocyclus steht.
  • Die WO 02/083695 beschreibt Pnicogenchelatverbindungen, bei denen an jedes der Phosphoratome wenigstens eine Pyrrolgruppe über das pyrrolische Stickstoffatom gebunden ist. Diese Pnicogenchelatverbindungen eignen sich als Liganden für Hydroformylierungskatalysatoren.
  • Die WO 03/018192 beschreibt u. a. Pyrrolphosphorverbindungen, bei denen wenigstens eine substituierte und/oder in ein anelliertes Ringsystem integrierte Pyrrolgruppe über ihr pyrrolisches Stickstoffatom kovalent mit dem Phosphoratom verknüpft ist, die sich bei einem Einsatz als Liganden in Hydroformylierungskatalysatoren durch eine sehr gute Stabilität auszeichnen.
  • Die DE-A-103 42 760 beschreibt Phosphorverbindungen, die zwei Pnicogenatome aufweisen, wobei an beide Pnicogenatome Pyrrolgruppen über ein pyrrolisches Stick stoffatom gebunden sein können und wobei beide Pnicogenatome über eine Methylengruppe an eine verbrückende Gruppe gebunden sind. Diese Phosphorverbindungen eignen sich als Liganden für Hydroformylierungskatalysatoren.
  • Die WO 80/01690 beschreibt einen Rhodium-Katalysator, der wenigstens einen Phosphinliganden umfasst, bei dem an das P-Atom zwei Arylgruppen und über eine Alkylenbrücke ein heteroatomhaltiger Rest gebunden sind. Bei diesem heteroatomhaltigen Rest kann es sich um eine Vielzahl verschiedener Reste handeln, wobei u. a. auch Carbonsäureamidgruppen-haltige Reste genannt werden. Die US 4,687,874 hat einen der WO 80/01690 vergleichbaren Offenbarungsgehalt.
  • Die EP-A-1 486 481 beschreibt ein Hydroformylierungsverfahren, das sich zur Hydroformylierung von 1-Olefinen mit hoher n-Selektivität eignet. Darin kommen Hydroformylierungskatalysatoren auf Basis von Monophosphorliganden zum Einsatz die zur Ausbildung intermolekularer nichtkovalenter Bindungen befähigt sind. Derartige Liganden können prinzipiell über intermolekulare nichtkovalente Bindungen dimerisieren und somit Pseudochelatkomplexe ausbilden.
  • B. Breit und W. Seiche beschreiben in J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 6608–6609 die Dimerisierung monodentater Liganden über Wasserstoffbrückenbindungen unter Ausbildung bidentater Donorliganden und deren Einsatz in Hydroformylierungskatalysatoren mit hoher Regioselektivität.
  • Keines der zuvor genannten Dokumente beschäftigt sich mit chiralen Liganden bzw. Katalysatoren für einen Einsatz in asymmetrischen Synthesen.
  • Die EP-A-0 503 884 beschreibt eine optisch aktive in der 2-Position substituierte 2'-Diphenylphosphin-1,1'-binaphthyl-Verbindung, Katalysatoren auf Basis von Übergangsmetallkomplexen, die eine solche Verbindung als Liganden aufweisen sowie ein Verfahren zur enantioselektiven Silylierung unter Einsatz eines solchen Katalysators.
  • Die EP-A-0 614 870 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Aldehyde durch Hydroformylierung prochiraler 1-Olefine in Gegenwart eines Rhodiumkomplexes als Hydroformylierungskatalysator, der einen unsymmetrischen phosphoratomhaltigen Liganden mit 1,1'-Binaphthylen-Rückgrat aufweist. Die Herstellung der unsymmetrischen phosphoratomhaltigen Liganden ist mit hohem Syntheseaufwand verbunden. Die EP-A-0 614 901, EP-A-0 614 902, EP-A-0 614 903, EP-A-0 684 249 und DE-A-198 53 748 beschreiben unsymmetrische phosphoratomhaltige Liganden mit vergleichbarer Struktur.
  • Die WO 93/03839 (EP-B-0 600 020) beschreibt einen optisch aktiven Metall-Ligand-Komplex-Katalysator, umfassend eine optisch aktive Phosphorverbindung als Ligand sowie Verfahren zur asymmetrischen Synthese in Gegenwart eines solchen Katalysators.
  • Die WO 2005/051964 betrifft ein Verfahren zur asymmetrischen Synthese in Gegenwart eines chiralen Katalysators, umfassend wenigstens einen Komplex eines Metalls der VIII. Nebengruppe mit zur Dimerisierung über nicht kovalente Bindungen befähigten Liganden, solche Katalysatoren sowie deren Verwendung.
  • Die unveröffentlichte deutsche Patentanmeldung 10 2004 052 040.2 betrifft Phosphorchelatverbindungen und darauf basierende Katalysatoren und deren Einsatz zur Herstellung chiraler Verbindungen mit hoher Stereoselektivität und hoher Reaktivität.
    •
  • Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zu Grunde, neue Liganden und darauf basierende Katalysatoren zur Verfügung zu stellen. Diese sollen sich für einen Einsatz in Additionsreaktionen mit guter Regioselektivität und/oder Stereoselektivität eignen.
  • Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass diese Aufgabe durch die Bereitstellung von Katalysatoren auf Basis von Phosphorliganden gelöst wird, die wenigstens eine Peptidgruppe mit mindestens zwei Aminosäureeinheiten aufweisen.
  • Gegenstand der Erfindung sind daher Phosphorverbindungen der allgemeinen Formel I
    Figure 00040001
    worin
    Y1 für eine zweiwertige verbrückende Gruppe mit einem Brückenatomen zwischen den flankierenden Bindungen steht,
    Rα und Rβ unabhängig voneinander für Alkyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl oder Hetaryl stehen, wobei die Alkylreste 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten, ausgewählt unter Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Alkoxy, Cycloalkoxy, Heterocycloalkoxy, Aryloxy, Hetaryloxy, Hydroxy, Thiol, Polyalkylenoxid, Polyalkylenimin, COOH, Carboxylat, SO3H, Sulfonat, NE1E2, NE1E2E3X–, Halogen, Nitro, Acyl oder Cyano aufweisen können, worin E1, E2 und E3 jeweils gleiche oder verschiedene Reste, ausgewählt unter Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, oder Aryl bedeuten und X– für ein Anionäquivalent steht,
    und wobei die Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- und Hetarylreste Rα und Rβ1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten aufweisen können, die ausgewählt sind unter Alkyl und den zuvor für die Alkylreste Rα und Rβ genannten Substituenten, oder
    Rα und Rβ zusammen mit dem Phosphoratom und, falls vorhanden, den Gruppen X1 und X2, an die sie gebunden sind, für einen 5- bis 8-gliedrigen Heterocyclus stehen, der gegebenenfalls zusätzlich ein-, zwei- oder dreifach mit Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl oder Hetaryl anelliert ist, wobei der Heterocyclus und, falls vorhanden, die anellierten Gruppen unabhängig voneinander je einen, zwei, drei oder vier Substituenten tragen können, die ausgewählt sind unter Alkyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Hydroxy, Thiol, Polyalkylenoxid, Polyalkylenimin, Alkoxy, Halogen, COOH, Carboxylat, SO3H, Sulfonat, NE4E5, NE4E5E6X–, Nitro, Alkoxycarbonyl, Acyl oder Cyano stehen, worin E4, E5 und E6 jeweils gleiche oder verschiedene Reste, ausgewählt unter Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl und Aryl bedeuten und X– für ein Anionäquivalent steht,
    Rγ für eine Peptidgruppe steht, die wenigstens zwei Aminosäureeinheiten umfasst,
    X1 und X2 unabhängig voneinander ausgewählt sind unter O, S, SiRεRξ und NRη, worin Rε, Rξ und Rη unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl oder Hetaryl stehen,
    Z für NRIX oder CRIXRx steht,
    RI, RII, RIII, RIV, RV, RVI, RVII, RVIII, RIX und RX unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Hydroxy, Thiol, Polyalkylenoxid, Polyalkylenimin, Alkoxy, Halogen, SO3H, Sulfonat, NE7E8, Alkylen-NE7E8, Trifluormethyl, Nitro, Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Acyl oder Cyano stehen, worin E7 und E8 jeweils gleiche oder verschiedene Reste, ausgewählt unter Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl und Aryl bedeuten,
    wobei jeweils zwei Reste an benachbarten Ringatomen, ausgewählt unter den Resten RI, RII, RIV, RVI, RVIII und RIX, auch gemeinsam für den Bindungsanteil einer Doppelbindung zwischen den Ringatomen, die diese Reste tragen, stehen können, wobei der Sechsring maximal drei nicht kumulierte Doppelbindungen aufweisen kann,
    a, b und c unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen.
  • Außerdem betrifft die vorliegende Erfindung Katalysatoren, umfassend Komplexe mit einem Übergangsmetall, die peptidgruppenhaltige Phosphorverbindungen der allgemeinen Formel I als Liganden umfassen.
  • Überraschenderweise wurde gefunden, dass Liganden der Formel I, die nur eine Phosphoratom-haltige Gruppe pro Molekül aufweisen (Monophosphorliganden) für Additionsreaktionen mit hohen Regioselektivitäten eignen. So werden z. B. bei einem Einsatz in der Hydroformylierung vielfach so hohe n-Selektivitäten erzielt, wie sie ansonsten nur mit Chelatliganden erzielt werden. Ohne an eine Theorie gebunden zu sein wird angenommen, dass solche peptidgruppenhaltigen Phosphorverbindungen der allgemeinen Formel I befähigt sind, über intermolekulare, nicht kovalente Bindungen Dimere zu bilden, bei denen der Abstand zwischen den beiden Pnicogenatomen in einem Bereich liegt, wie er für Chelatliganden üblich ist.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Hydroformylierung von Verbindungen, die wenigstens eine ethylenisch ungesättigte Doppelbindung enthalten, durch Umsetzung mit Kohlenmonoxid und Wasserstoff, wobei als Hydroformylierungskatalysator ein Komplex eines Metalls der VIII. Nebengruppe mit den zuvor beschriebenen Liganden der Formel 1 eingesetzt wird.
  • Überraschenderweise wurde weiterhin gefunden, dass sich asymmetrische Katalysatoren auf Basis der erfindungsgemäßen Liganden besonders vorteilhaft für einen Einsatz in der asymmetrischen Synthese eignen. Dabei können z. T. so hohe Stereoselektivitäten erzielt werden, wie sie ansonsten nur mit Chelatliganden zu erzielen sind. Auch hier wird ohne an eine Theorie gebunden zu sein davon ausgegangen, dass derartige Liganden befähigt sind, über intermolekulare, nicht kovalente Bindungen Dimere zu bilden.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung chiraler Verbindungen durch Umsetzung einer prochiralen Verbindung, die wenigstens eine ethylenisch ungesättigte Doppelbindung enthält, mit einem Substrat, wobei als Katalysator ein chiraler Komplex eines Übergangsmetalls mit den zuvor beschriebenen Liganden eingesetzt wird.
  • "Chirale Verbindungen" sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen mit wenigstens einem Chiralitätszentrum (d. h. wenigstens einem asymmetrischen Atom, insbesondere wenigstens einem asymmetrischen C-Atom oder P-Atom), mit Chiralitätsachse, Chiralitätsebene oder Schraubenwindung.
  • Der Begriff "chiraler Katalysator" wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung weit verstanden. Er umfasst sowohl Katalysatoren, die wenigstens einen chiralen Liganden aufweisen, als auch Katalysatoren mit an sich achiralen Liganden, die auf Grund der Anordnung der Liganden infolge nichtkovalenter Wechselwirkungen und/oder der Anordnung der Liganden in komplex gebundener Form Zentrumschiralität, axiale Chiralität, planare Chiralität oder Helicität aufweisen.
  • "Achirale Verbindungen" sind Verbindungen, die nicht chiral sind.
  • Unter einer "prochiralen Verbindung" wird eine Verbindung mit wenigstens einem prochiralen Zentrum verstanden. "Asymmetrische Synthese" bezeichnet eine Reaktion, bei der aus einer Verbindung mit wenigstens einem prochiralen Zentrum eine Verbindung mit wenigstens einem Chiralitätszentrum, einer Chiralitätsachse, Chiralitätsebene oder Schraubenwindung erzeugt wird, wobei die stereoisomeren Produkte in ungleichen Mengen entstehen.
  • "Stereoisomere" sind Verbindungen gleicher Konstitution aber unterschiedlicher Atomanordnung im dreidimensionalen Raum.
  • "Enantiomere" sind Stereoisomere, die sich zueinander wie Bild zu Spiegelbild verhalten. Der bei einer asymmetrischen Synthese erzielte "Enantiomeren-Überschuss" (enantiomeric excess, ee) ergibt sich dabei nach folgender Formel: ee[%] = (R – S)/(R + S) × 100. R und S sind die Deskriptoren des CIP-Systems für die beiden Enantiomeren und geben die absolute Konfiguration am asymmetrischen Atom wieder. Die enantiomerenreine Verbindung (ee = 100%) wird auch als "homochirale Verbindung" bezeichnet.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren führt zu Produkten, die bezüglich eines bestimmten Stereoisomers angereichert sind. Der erzielte "Enantiomeren-Überschuss" (ee) beträgt in der Regel wenigstens 20%, bevorzugt wenigstens 30%.
  • "Diastereomere" sind Stereoisomere, die nicht enantiomer zueinander sind.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bezeichnet der Ausdruck „Peptidgruppe" eine Gruppe, die zwei oder mehr als zwei über Peptidbindungen (Amidbindungen) chemisch verbundene Aminosäuren enthält. Die Aminosäureeinheiten der Peptidgruppen können sich von natürlich vorkommenden Aminosäuren, nicht natürlich vorkommenden Aminosäuren oder Kombinationen davon ableiten. Geeignet als Peptidgruppen sind auch funktionalisierte Derivate, wie sie beispielsweise als Zwischenprodukte bei der Peptidsynthese auftreten. Diese verfügen üblicherweise über ein Aminosäurerückgrat und können an funktionellen Aminosäure-Seitengruppen oder an deren N- oder C-terminalen Enden in bekannter Weise derivatisiert sein. Derartige Derivate umfassen beispielsweise Ester von Carbonsäuregruppen, Amide von Carbonsäuregruppen, wie sie beispielsweise durch Umsetzung mit Ammoniak oder mit einem primären oder sekundären Amin erhältlich sind, N-Acylderivate freier Aminogruppen, hergestellt durch Umsetzung mit Acylgruppen oder O-Acylderivate freier Hydroxygruppen, hergestellt durch Umsetzung mit Acylgruppen. Geeignete Derivate sind beispielsweise Zwischenprodukte der Peptidsynthese, die noch Gruppen tragen, wie sie üblicherweise als Schutzgruppen oder aktivierende Gruppen eingesetzt werden. Geeignete Aminosäuren der Peptidgruppen sind beispielsweise ausgewählt unter den 20 natürlich vorkommenden Aminosäuren, die üblicherweise in der L-Form vorkommen. Dazu zählen (in runden Klammern ist der Dreibuchstabencode und in eckigen Klammern der Einbuchstabencode angegeben):
    Figure 00080001
  • Geeignete nicht natürlich vorkommende Aminosäuren sind Verbindungen vergleichbarer Struktur und Reaktivität, wie beispielsweise D-Aminosäuren, β-Aminosäuren, γ-Aminosäuren, cyclische Aminosäure-Analoga, Propargylglycinderivate, 2-Amino-4-cyanobutyrsäurederivate, Weinrebamide von α-Aminosäuren, Aminoalkohole, etc.
  • Für den Zweck der Erläuterung der vorliegenden Erfindung umfasst der Ausdruck „Alkyl" geradkettige und verzweigte Alkylgruppen. Vorzugsweise handelt es sich dabei um geradkettige oder verzweigte C1-C20-Alkyl, bevorzugterweise C1-C12-Alkyl-, besonders bevorzugt C1-C8-Alkyl- und ganz besonders bevorzugt C1-C4-Alkylgruppen. Beispiele für Alkylgruppen sind insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, 2-Pentyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1,1-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, n-Hexyl, 2-Hexyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 1,1-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl- 2-methylpropyl, n-Heptyl, 2-Heptyl, 3-Heptyl, 2-Ethylpentyl, 1-Propylbutyl, n-Octyl, 2-Ethylhexyl, 2-Propylheptyl, Nonyl, Decyl.
  • Der Ausdruck „Alkyl" umfasst auch substituierte Alkylgruppen, welche im Allgemeinen 1, 2, 3, 4 oder 5, bevorzugt 1, 2 oder 3 und besonders bevorzugt 1 Substituenten aufweisen. Diese sind vorzugsweise ausgewählt unter Alkoxy, Cycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Hydroxyl, Halogen, NE1E2, NE1E2E3+, Carboxylat und Sulfonat. Eine bevorzugte Perfluoralkylgruppe ist Trifluormethyl.
  • Der Ausdruck „Alkylen" im Sinne der vorliegenden Erfindung steht für geradkettige oder verzweigte Alkandiyl-Gruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen.
  • Der Ausdruck „Cycloalkyl" umfasst im Sinne der vorliegenden Erfindung unsubstituierte als auch substituierte Cycloalkylgruppen, vorzugsweise C5-C7-Cycloalkylgruppen, wie Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl. Diese können im Falle einer Substitution, im Allgemeinen 1, 2, 3, 4 oder 5, bevorzugt 1, 2 oder 3 und besonders bevorzugt 1 Substituenten tragen. Vorzugsweise sind diese Substituenten ausgewählt unter Alkyl, Alkoxy, NE1E2, NE1E2E3+, und Halogen.
  • Der Ausdruck „Heterocycloalkyl" im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst gesättigte, cycloaliphatische Gruppen mit im Allgemeinen 4 bis 7, vorzugsweise 5 oder 6 Ringatomen, in denen 1 oder 2 der Ringkohlenstoffatome durch Heteroatome, ausgewählt aus den Elementen Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, ersetzt sind und die gegebenenfalls substituiert sein können, wobei im Falle einer Substitution, diese heterocycloaliphatischen Gruppen 1, 2 oder 3, vorzugsweise 1 oder 2, besonders bevorzugt 1 Substituenten tragen können. Diese Substituenten sind vorzugsweise ausgewählt unter Alkyl, Alkoxy, Aryl, COOR°, COO–M+, Hydroxyl, Halogen und NE1E2, besonders bevorzugt sind Alkylreste. Beispielhaft für solche heterocycloaliphatischen Gruppen seien Pyrrolidinyl, Piperidinyl, 2,2,6,6-Tetramethylpiperidinyl, Imidazolidinyl, Pyrazolidinyl, Oxazolidinyl, Morpholidinyl, Thiazolidinyl, Isothiazolidinyl, Isoxazolidinyl, Piperazinyl, Tetrahydrothiophenyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Dioxanyl genannt.
  • Der Ausdruck „Aryl" umfasst im Sinne der vorliegenden Erfindung unsubstituierte als auch substituierte Arylgruppen, und steht vorzugsweise für Phenyl, Tolyl, Xylyl, Mesityl, Naphthyl, Fluorenyl, Anthracenyl, Phenanthrenyl oder Naphthacenyl, besonders bevorzugt für Phenyl oder Naphthyl, wobei diese Arylgruppen im Falle einer Substitution im Allgemeinen 1, 2, 3, 4 oder 5, vorzugsweise 1, 2 oder 3 und besonders bevorzugt 1 Substituenten, ausgewählt aus den Gruppen Alkyl, Alkoxy, Carboxylat, Trifluormethyl, Sulfonat, NE1E2, Alkylen-NE1E2, Nitro, Cyano oder Halogen, tragen können. Eine bevorzugte Perfluorarylgruppe ist Pentafluorphenyl.
  • Der Ausdruck „Hetaryl" umfasst im Sinne der vorliegenden Erfindung unsubstituierte oder substituierte, heterocycloaromatische Gruppen, vorzugsweise die Gruppen Furyl, Thiophenyl, Pyridyl, Chinolinyl, Acridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Indolyl, Purinyl, Indazolyl, Benzotriazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,3,4-Triazolyl und Carbazolyl. Diese heterocycloaromatischen Gruppen können im Falle einer Substitution im Allgemeinen 1, 2 oder 3 Substituenten, ausgewählt aus den Gruppen Alkyl, Alkoxy, Hydroxyl, Carboxylat, Sulfonat, NE1E2, Alkylen-NE1E2 oder Halogen, tragen.
  • Carboxylat und Sulfonat stehen im Rahmen dieser Erfindung vorzugsweise für ein Derivat einer Carbonsäurefunktion bzw. einer Sulfonsäurefunktion, insbesondere für ein Metallcarboxylat oder -sulfonat, eine Carbonsäureester- oder Sulfonsäureesterfunktion oder eine Carbonsäure- oder Sulfonsäureamidfunktion. Dazu zählen z. B. die Ester mit C1-C4-Alkanolen, wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, sec.-Butanol und tert.-Butanol.
  • Die obigen Erläuterungen zu den Ausdrücken „Alkyl", „Cycloalkyl", „Aryl", „Heterocycloalkyl" und „Hetaryl" gelten entsprechend für die Ausdrücke „Alkoxy", „Cycloalkoxy", „Aryloxy", „Heterocycloalkoxy" und „Hetaryloxy".
  • Der Ausdruck „Acyl" steht im Sinne der vorliegenden Erfindung für Alkanoyl- oder Aroylgruppen mit im Allgemeinen 2 bis 11, vorzugsweise 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, beispielsweise für die Formyl-, Acetyl-, Propanoyl-, Butanoyl-, Pentanoyl-, Hexanoyl-, Heptanoyl-, 2-Ethylhexanoyl-, 2-Propylheptanoyl-, Benzoyl- oder Naphthoyl-Gruppe.
  • Die Reste E1 bis E12 sind unabhängig voneinander ausgewählt unter Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl und Aryl. Die Gruppen NE1E2, NE4E5, NE7E8 und NE10E11 stehen vorzugsweise für N,N-Dimethylamino, N,N-Diethylamino, N,N-Dipropylamino, N,N-Diisopropylamino, N,N-Di-n-butylamino, N,N-Di-t.-butylamino, N,N-Dicyclohexylamino oder N,N-Diphenylamino.
  • Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom und Iod, bevorzugt für Fluor, Chlor und Brom.
  • M+ steht für ein Kationäquivalent, d. h. für ein einwertiges Kation oder den einer positiven Einfachladung entsprechenden Anteil eines mehrwertigen Kations. Das Kation M+ dient lediglich als Gegenion zur Neutralisation negativ geladener Substituentengruppen, wie der COO– oder der Sulfonat-Gruppe und kann im Prinzip beliebig gewählt werden. Vorzugsweise werden deshalb Alkalimetall-, insbesondere Na+, K+-, Li+- Ionen oder Onium-Ionen, wie Ammonium-, Mono-, Di-, Tri-, Tetraalkylammonium-, Phosphonium-, Tetraalkylphosphonium- oder Tetraarylphosphonium-Ionen verwendet.
  • Entsprechendes gilt für das Anionäquivalent X–, das lediglich als Gegenion positiv geladener Substituentengruppen, wie den Ammoniumgruppen, dient und beliebig gewählt werden kann unter einwertigen Anionen und den einer negativen Einfachladung entsprechenden Anteilen eines mehrwertigen Anions, wobei im Allgemeinen Halogenid-Ionen X– bevorzugt sind, insbesondere Chlorid und Bromid.
  • Die Werte für x und y stehen für eine ganze Zahl von 1 bis 240, vorzugsweise für eine ganze Zahl von 2 bis 120.
  • Kondensierte Ringsysteme können durch Anellierung verknüpfte (ankondensierte) aromatische, hydroaromatische und cyclische Verbindungen sein. Kondensierte Ringsysteme bestehen aus zwei, drei oder mehr als drei Ringen. Je nach der Verknüpfungsart unterscheidet man bei kondensierten Ringsystemen zwischen einer ortho-Anellierung, d. h. jeder Ring hat mit jedem Nachbarring jeweils eine Kante, bzw. zwei Atome gemeinsam, und einer peri-Anellierung, bei der ein Kohlenstoffatom mehr als zwei Ringen angehört. Bevorzugt unter den kondensierten Ringsystemen sind orthokondensierte Ringsysteme.
  • In einer ersten Ausführungsform stehen in den Phosphorverbindungen der allgemeinen Formel I die Substituenten Rα und Rβ für Gruppen, die nicht miteinander verbunden sind. Bevorzugt sind Phosphorverbindungen, in denen die Reste Rα und Rβ unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Gruppen der Formeln II.a bis II.n
    Figure 00110001
    Figure 00120001
    worin
    Alk eine C1-C4-Alkylgruppe ist und
    Ra, Rb, Rc und Rd unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Acyl, Halogen, Trifluormethyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl oder Carboxyl stehen.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform stehen die Reste Rα und Rβ unabhängig voneinander für Verbindungen der Formel II.a, worin Ra, Rb und Rc unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, besonders bevorzugt Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl oder tert.-Butyl, C1-C4-Alkoxy, bevorzugt Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, tert.-Butoxy, Halogen, bevorzugt Fluor oder Chlor, Trifluormethyl, Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl stehen.
  • Besonders bevorzugt stehen Rα und Rβ beide für Phenyl.
  • Des Weiteren bevorzugt steht wenigstens einer der Reste Rα und Rβ für eine unsubstituierte oder substituierte Pyrrolgruppe, besonders bevorzugt eine unsubstituierte oder substituierte Indolylgruppe, die insbesondere ausgewählt ist unter den Gruppen II.h bis II.m.
  • Besonders bevorzugt stehen beide Reste Rα und Rβ für eine solche unsubstituierte oder substituierte Indolylgruppe.
  • Zur Veranschaulichung werden im Folgenden einige vorteilhafte Pyrrolgruppen aufgelistet:
    Figure 00130001
    Figure 00140001
  • Besonders vorteilhaft ist die 3-Methylindolylgruppe (Skatolylgruppe) der Formel II.i1. Hydroformylierungskatalysatoren auf Basis von Liganden, die eine oder mehrere 3-Methylindolylgruppe(n) an das Phosphoratom gebunden aufweisen, zeichnen sich durch eine besonders hohe Stabilität und somit besonders lange Katalysatorstandzeiten aus.
  • In einer weiteren vorteilhaften Ausgestaltung sind in den Phosphorverbindungen der Formel I die Reste Rα und Rβ miteinander verbrückt. Dann steht die pnicogenatomhaltige Gruppe vorzugsweise für eine Gruppe der Formel
    Figure 00150001
    worin
    d und e unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen, und
    D zusammen mit dem Phosphoratom und dem/den Sauerstoffatom(en), an die es gebunden ist, für einen 4- bis 8-gliedrigen Heterocyclus steht, der gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreifach mit Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl und/oder Hetaryl anelliert ist, wobei die anellierten Gruppen unabhängig voneinander je einen, zwei, drei oder vier Substituenten, ausgewählt unter Alkyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Hydroxy, Thiol, Polyalkylenoxid, Polyalkylenimin, Alkoxy, Halogen, COOH, Carboxylat, SO3H, Sulfonat, NE4E5, NE4E5E6X–, Nitro, Alkoxycarbonyl, Acyl oder Cyano, worin E4, E5 und E6 jeweils gleiche oder verschiedene Reste, ausgewählt unter Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl und Aryl bedeuten und X– für ein Anionäquivalent steht, tragen können und/oder D einen, zwei, drei oder vier Substituenten aufweisen kann, die ausgewählt sind unter den zuvor für die anellierten Gruppen genannten Substituenten und/oder D durch 1, 2 oder 3 gegebenenfalls substituierte Heteroatome unterbrochen sein kann.
  • Der Rest D steht vorzugsweise für eine C2-C6-Alkylenbrücke, die 1- oder 2-fach mit Aryl anelliert ist und/oder die einen Substituenten, der ausgewählt ist unter Alkyl, gegebenenfalls substituiertem Cycloalkyl und gegebenenfalls substituiertem Aryl, aufweisen kann und/oder die durch ein gegebenenfalls substituiertes Heteroatom unterbrochen sein kann.
  • Bei den anellierten Arylen der Reste D handelt es sich bevorzugt um Benzol oder Naphthalin. Anellierte Benzolringe sind vorzugsweise unsubstituiert oder weisen 1, 2 oder 3, insbesondere 1 oder 2 Substituenten auf, die vorzugsweise ausgewählt sind unter Alkyl, Alkoxy, Halogen, Sulfonat, NE4E5, Alkylen-NE4E5, Trifluormethyl, Nitro, Carboxylat, Alkoxycarbonyl, Acyl und Cyano. Anellierte Naphthaline sind vorzugsweise unsubstituiert oder weisen im nicht anellierten Ring und/oder im anellierten Ring jeweils 1, 2 oder 3, insbesondere 1 oder 2 der zuvor bei den anellierten Benzolringen genannten Substituenten auf. Bei den Substituenten der anellierten Aryle steht Alkyl vorzugsweise für C1-C4-Alkyl und insbesondere für Methyl, Isopropyl und tert.-Butyl. Alkoxy steht dabei vorzugsweise für C1-C4-Alkoxy und insbesondere für Methoxy. Alkoxycarbonyl steht vorzugsweise für C1-C4-Alkoxycarbonyl.
  • Wenn die C2-C6-Alkylenbrücke des Restes D durch 1, 2 oder 3, gegebenenfalls substituierte Heteroatome unterbrochen ist, so sind diese vorzugsweise ausgewählt unter O, S oder NRe, wobei Re für Alkyl, Cycloalkyl oder Aryl steht.
  • Wenn die C2-C6-Alkylenbrücke des Restes D substituiert ist, so weist sie vorzugsweise 1, 2, 3 oder 4, insbesondere 2 oder 4 Substituenten auf, die ausgewählt sind unter Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl und Hetaryl, wobei die Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl,-, Aryl- und Hetarylsubstituenten jeweils 1, 2 oder 3 der eingangs für diese Reste als geeignet genannten Substituenten tragen können.
  • Vorzugsweise steht der Rest D für eine C3-C6-Alkylenbrücke, die wie zuvor beschrieben anelliert und/oder substituiert und/oder durch gegebenenfalls substituierte Heteroatome unterbrochen ist. Insbesondere steht der Rest D für eine C3-C6-Alkylenbrücke, die ein- oder zweifach mit Phenyl und/oder Naphthyl anelliert ist, wobei die Phenyl- oder Naphthylgruppen 1, 2 oder 3 der zuvor genannten Substituenten tragen können.
  • Vorzugsweise steht der Rest D zusammen mit dem Phosphoratom und dem/den Sauerstoffatom(en), an die er gebunden ist, für einen 4- bis 8-gliedrigen Heterocyclus, wobei D für einen Rest steht, der ausgewählt ist unter den Resten der Formeln III.1 bis III.4,
    Figure 00160001
    Figure 00170001
    worin
    T für O, S oder NRe steht, wobei Re für Alkyl, Cycloalkyl oder Aryl steht,
    oder T für eine C1-C3-Alkylenbrücke steht, die eine Doppelbindung und/oder einen Alkyl-, Cycloalkyl- oder Arylsubstituenten aufweisen kann, wobei der Arylsubstituent einen, zwei oder drei der für Aryl genannten Substituenten tragen kann,
    oder T für eine C2-C3-Alkylenbrücke steht, die durch O, S oder NRe unterbrochen ist,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 und R12 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Alkoxy, Halogen, Sulfonat, NE7E8, Alkylen-NE7E8, Trifluormethyl, Nitro, Alkoxycarbonyl oder Cyano stehen.
  • In einer besonders bevorzugten Ausführungsform sind in den Gruppen der allgemeinen Formel I die Reste Rα und Rβ so miteinander verbrückt, dass die phosphoratomhaltige Gruppe der Formel
    Figure 00170002
    für einen chiralen Heterocyclus steht. Dazu zählen z. B.
    (2R, 3S, 4R, 5S)-2,5-Dimethyl-3,4-dihydroxyphospholano- und
    (2S, 3R, 4S, 5R)-2,5-Dimethyl-3,4-dihydroxyphospholanogruppen sowie
    (R)-1,1'-Binaphthylen-2,2'-diyldioxyphosphino-,
    (S)-1,1'-Binaphthylen-2,2'-diyldioxyphosphino-,
    (S)-1,1'-Biphenylen-2,2'-diyldioxyphosphino- und
    (S)-1,1'-Biphenylen-2,2'-diyldioxyphosphinogruppen, die unsubstituiert oder, wie zuvor beschrieben, substituiert sein können.
  • In einer weiteren vorteilhaften Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung stehen Rα und Rβ gemeinsam mit dem Phosphoratom und, falls vorhanden, den Gruppen X1 und X2, an die sie gebunden sind, für einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus, der zwei an das Phosphoratom gebundene Ringheteroatome aufweist, wobei es sich bei mindestens einem dieser Ringheteroatome um ein gegebenenfalls substituiertes Stickstoffatom handelt. Vorzugsweise steht auch das zweite an das Phosphoratom gebundene Ringheteroatom für ein gegebenenfalls substituiertes Stickstoffatom. Besonders bevorzugt bildet dann der Substituen Rα gemeinsam mit dem Substituenten Rβ eine über die pyrrolischen Stickstoffatome an das Phosphoratom gebundene Bispyrrolgruppe.
  • Der Ausdruck "Pyrrolgruppe" steht im Sinne der vorliegenden Erfindung für eine Reihe unsubstituierter oder substituierter, heterocycloaromatischer Gruppen, die strukturell vom Pyrrolgrundgerüst abgeleitet sind und ein pyrrolisches Stickstoffatom im Heterocyclus enthalten, das kovalent mit anderen Atomen, beispielsweise einem Pnicogenatom, verknüpft werden kann. Der Ausdruck "Pyrrolgruppe" umfasst somit die unsubstituierten oder substituierten Gruppen Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Indolyl, Purinyl, Indazolyl, Benzotriazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,3,4-Triazolyl und Carbazolyl, die im Falle einer Substitution im Allgemeinen 1, 2 oder 3, vorzugsweise 1 oder 2, besonders bevorzugt 1 Substituenten, ausgewählt aus den Gruppen Alkyl, Alkoxy, Acyl, Carboxyl, Carboxylat, -SO3H, Sulfonat, NE10E11, Alkylen-NE10E11, Trifluormethyl oder Halogen, tragen können. Eine bevorzugte substituierte Indolylgruppe ist die 3-Methylindolylgruppe.
  • Dementsprechend umfasst der Ausdruck "Bispyrrolgruppe" im Sinne der vorliegenden Erfindung zweibindige Gruppen der Formel Py-I-Py, die zwei durch direkte chemische Bindung oder Alkylen-, Oxa-, Thio-, Imino-, Silyl oder Alkyliminogruppen vermittelte Verknüpfung, verbundene Pyrrolgruppen enthalten, wie die Bisindoldiyl-Gruppe der Formel
    Figure 00180001
    als Beispiel für eine Bispyrrolgruppe, die zwei direkt verknüpfte Pyrrolgruppen, in diesem Falle Indolyl, enthält, oder die Bispyrroldiylmethan-Gruppe der Formel
    Figure 00190001
    als Beispiel für eine Bispyrrolgruppe, die zwei über eine Methylengruppe verknüpfte Pyrrolgruppen, in diesem Falle Pyrrolyl, enthält. Wie die Pyrrolgruppen können auch die Bispyrrolgruppen unsubstituiert oder substituiert sein und im Falle einer Substitution pro Pyrrolgruppeneinheit im Allgemeinen 1, 2 oder 3, vorzugsweise 1 oder 2, insbesondere 1 Substituenten, ausgewählt aus Alkyl, Alkoxy, Carboxyl, Carboxylat, -SO3H, Sulfonat, NE10E11, Alkylen-NE10E11, Trifluormethyl oder Halogen, tragen, wobei bei diesen Angaben zur Anzahl möglicher Substituenten die Verknüpfung der Pyrrolgruppeneinheiten durch direkte chemische Bindung oder durch die mittels der vorstehend genannten Gruppen vermittelte Verknüpfung nicht als Substitution betrachtet wird.
  • Bevorzugt steht der Substituent Rα gemeinsam mit dem Substituenten Rβ eine über das pyrrolische Stickstoffatom an das Phosphoratom gebundene Pyrrolgruppe enthaltende zweibindige Gruppe der Formel Py-I-W bilden,
    worin
    Py eine Pyrrolgruppe ist,
    I für eine chemische Bindung oder für O, S, SiR13R14, NR15 oder gegebenenfalls substituiertes C1-C10-Alkylen, bevorzugt CR16R17, steht,
    W für Cycloalkyloxy oder -amino, Aryloxy oder -amino, Hetaryloxy oder -amino steht
    und
    R13, R14, R15, R16 und R17 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl oder Hetaryl stehen,
    wobei die hierbei verwendeten Bezeichnungen die eingangs erläuterte Bedeutung haben.
  • Geeignete zweibindige Gruppen der Formel Py-I-W sind z. B.
  • Figure 00200001
  • Bevorzugt sind die Phosphorverbindungen der allgemeinen Formel I ausgewählt unter Verbindungen der Formeln I.1 und I.2
    Figure 00200002
    Figure 00210001
    worin
    RIII, RV und RVII unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Hydroxy, Thiol, Polyalkylenoxid, Polyalkylenimin, Alkoxy, Halogen, SO3H, Sulfonat, NE7E8, Alkylen-NE7E8, Trifluormethyl, Nitro, Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Acyl oder Cyano stehen, worin E7 und E8 jeweils gleiche oder verschiedene Reste, ausgewählt unter Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl und Aryl bedeuten, und
    Y1, Rα, Rβ, Rγ, X1, X2, a, b und c die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen
  • In den Verbindungen der Formeln I.1 und I.2 sind die Substituenten RIII, RV und RVII vorzugsweise ausgewählt unter Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl und Hetaryl. In einer ersten bevorzugten Ausführungsform stehen RIII, RV und RVII für Wasserstoff. Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform steht einer oder stehen zwei oder stehen drei der Reste RIII, RV und RVII unabhängig voneinander für C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy. Die übrigen Reste stehen dann vorzugsweise für Wasserstoff. Der Rest oder die Reste RIII, RV und RVII, welche nicht für Wasserstoff stehen, sind vorzugsweise ausgewählt unter Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert.-Butyl und Methoxy.
  • Vorzugsweise steht in den Verbindungen der allgemeinen Formel I (sowie in den Verbindungen der Formeln I.1 und I.2) c für 1. Die verbrückende Gruppe Y1 ist dann vorzugsweise ausgewählt unter Gruppen der Formeln C=O, C=S und NRf, wobei Rf für Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Acyl, Alkyloxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Carboxylat oder Sulfonat steht. Bevorzugte Reste Rf sind dann Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Acetyl, Benzoyl, Phenyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Methyloxycarbonyl, Ethyloxycarbonyl, n-Propyloxycarbonyl, Isopropyloxycarbonyl, n-Butyloxycarbonyl, Isobutyloxycarbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl, Tosyl, Mesyl und Trifluormethansulfonyl. Bevorzugt steht Y1 für C(=O) oder NH. Die Gruppe Y1 fungiert somit als Ankergruppe für die Peptidgruppe. Dabei können die Peptidgruppen sowohl über ein N-terminales Ende als auch über ein C-terminales Ende an die verbrückende Gruppe Y1 und somit an die Phosphorverbindungen der allgemeinen Formel I gebunden sein. Selbstverständlich können die Peptidgruppen auch über eine geeignete Seitenkette an die verbrückende Gruppe Y1 gebunden sein.
  • Vorzugsweise steht Rγ für eine Peptidgruppe, die 2 bis 10, besonders bevorzugt 2 bis 5, über Peptidbindungen verbundene Aminosäuren enthält. In einer speziellen Ausführungsform handelt es sich bei Rγ um eine Dipeptidgruppe oder ein Salz oder ein Derivat davon.
  • Vorzugsweise enthalten die Reste Rγ wenigstens zwei Aminosäuren eingebaut, die ausgewählt sind unter Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin und Kombinationen davon. Vorzugsweise liegen die Aminosäuregruppen der Reste Rγ in der L-Konfiguration vor.
  • Bevorzugte Dipeptidgruppen Rγ sind:
    L-Ala-L-Ala-,
    L-Val-L-Val-,
    L-Leu-L-Leu-,
    L-Ile-L-Ile-,
    L-Ala-L-Val-,
    L-Ala-L-Leu-,
    L-Ala-L-Ile-,
    L-Val-L-Ala-,
    L-Val-L-Leu-.
  • Besonders bevorzugt steht Rγ für L-Valyl-L-Valin oder ein Derivat davon.
  • Die Herstellung der erfindungsgemäßen Phosphorverbindungen der allgemeinen Formel I kann beispielsweise nach folgendem Schema 1 erfolgen:
    Figure 00220001
    worin
    A1 und A2 für zueinander komplementäre zu einer Kondensationsreaktion befähigte funktionelle Gruppen stehen und
    Rα, Rβ, Rγ, X1, X2, Y1, Z, RI, RII, RIII, RIV, RV, RVI, RVII, RVIII, a und b die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen.
  • Bevorzugt stehen A1 und A2 für zueinander komplementäre funktionelle Gruppen, die zur Ausbildung einer Peptidbindung zwischen den Gruppen Y1 und Rγ in einer Kondensationsreaktion befähigt sind.
  • Geeignete Gruppen A1 und A2 (bzw. -Y1-A1 und A2-Rγ) werden im Folgenden bei der Herstellung der Peptidgruppe Rγ genauer beschrieben, worauf hier Bezug genommen wird.
  • In einer alternativen Ausführungsform kann die Herstellung der erfindungsgemäßen Phosphorverbindungen der allgemeinen Forme Iausgehend von einer Verbindung der Formel I.a, wie zuvor beschrieben, durch sukzessive Knüpfung von Peptidbindungen zum Aufbau der Peptidgruppe Rγ nach folgendem Schema 2 erfolgen (Schema 2 erläutert den Aufbau der Gruppe Rγ durch sukzessive Kondensation ausgehend von einer Carboxygruppe der den Rest Rγ bildenden Aminosäuren. Eine analoge Synthesesequenz ist prinzipiell für eine sukzessive Kondensation ausgehend von einer Aminogruppe der Aminosäuren möglich):
    Figure 00230001
    Figure 00240001
    worin
    Rα, Rβ, Rγ, X1, X2, Y1, Z, RI, RII, RIII, RIV, RV, RVI, RVII, RVIII, a und b die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen,
    NSG für eine N-terminale Schutzgruppe steht, und
    SSG für eine (optionale) Seitenkettenschutzgruppe steht.
  • Die Herstellung der Peptidgruppe Rγ (vor der Anbindung an eine Phosphoratom-haltige Verbindung oder durch sukzessive Synthese ausgehend von einer Phosphoratomhaltigen Verbindung) erfolgt durch Knüpfung von Peptidbindungen nach üblichen, dem Fachmann bekannten Verfahren der Peptidsynthese. Diese umfasst im Allgemeinen die folgenden Schritte:
    • 1. Einführung von Schutzgruppen,
    • 2. Aktivierung und Kupplung,
    • 3. Abspaltung der Schutzgruppen.
  • In vielen Fällen kann bei der Herstellung der Phosphorverbindungen der allgemeinen Formel I auch auf eine abschließende Abspaltung zumindest eines Teils der Schutzgruppen verzichtet werden. Die Reaktion unter Bildung der kovalenten Peptidbindung, die so genannte Kupplung, erfolgt dann durch Umsetzung einer N-geschützten, aktivierten Carboxy-Komponente mit einer C-geschützten Aminokomponente. Geeignete Verfahren zur Carboxy-Aktivierung sind dem Fachmann prinzipiell bekannt. Dazu zählen beispielsweise die Azid-Methode, die gemischte Anhydrid-Methode, die Aktivester- Methode, die Carbodiimid-Methode, etc. Geeignete Schutzgruppen für die Amino-Funktion, Reagenzien zu ihrer Einführung und die Abspaltungsbedingungen sind der folgenden Tabelle zu entnehmen.
  • Figure 00250001
  • Geeignete Carboxy-Schutzgruppen für die Peptidsynthese sind beispielsweise die entsprechenden Ester, vorzugsweise Methylester, Ethylester, tert.-Butylester und Benzylester.
  • Geeignete Seitenkettenschutzgruppen, die dazu dienen, eine Reaktion der Seitenkette (bzw. einer funktionellen Gruppe der Seitenkette) bei der Peptidsynthese zu verhindern, sind dem Fachmann ebenfalls bekannt. Dazu zählen beispielsweise Acetyl (Ac), Benzoyl (Bz), tert.-Butyl, Triphenylmethyl (Trityl), Tetrahydropyranyl, Benzylether (Bzl), 2,6-Dichlorbenzyl (DCB), tert.-Butoxycarbonyl (Boc), Nitro, para-Toluolsulfonyl (Tos), Adamantyloxycarbonyl, Xantyl (Xan), Benzyl, Methyl, Ethyl, tert.-Butylester, Benzoyloxycarbonyl (Z), 2-Chlorbenzyloxycarbonyl (2-Cl-Z), tert.-Amyloxycarbonyl (Aoc), aromatische oder aliphatische Schutzgruppen vom Urethantyp, photolabile Schutzgruppen, wie Nitroveritryloxycarbonyl (NVOC), fluoridlabile Gruppen, wie Trimethylsillylethyloxycarbonyl (TEOC), etc. Üblicherweise eingesetzte Seitenkettenschutzgruppen sind beispielsweise tert.-Butyl für Tyr, Thr, Ser und Asp, Trityl für His, Gln und Asn sowie Boc für Lys und Trp.
  • Ein geeignetes Verfahren zur Synthese von N-terminal geschützten Dipeptidestern und speziell von Z-L-Val-L-Val-OCH3 sowie von Boc-L-Ala-L-Ala-OCH3 wird von T. Ueda et al. in Bull. Chem. Soc. JPN., 56, (1983) Seiten 568–572 beschrieben, worauf hier Bezug genommen wird.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Katalysator, umfassend wenigstens einen Komplex mit einem Metall einer Nebengruppe des Periodensystems der Elemente, der als Liganden wenigstens eine Peptidgruppen-haltige Phosphorverbindung der allgemeinen Formel I, wie zuvor definiert, enthält.
  • Das molare Verhältnis von Metall zu Ligand liegt vorzugsweise in einem Bereich von etwa 1 : 1 bis 1 : 100, besonders bevorzugt 1 : 2 bis 1 : 10, insbesondere 1 : 2 bis 1 : 5.
  • Zur Erzielung guter Regioselektivitäten bei der Hydroformylierung und/oder guter Stereoselektivitäten bei einem Einsatz der Katalysatoren zur asymmetrischen Synthese ist es allgemein vorteilhaft, die Liganden der Formel I in einem Molverhältnis von wenigstens 2 : 1, bezogen auf das Metall der VIII. Nebengruppe einzusetzen. Dieser Effekt ist, ohne an eine Theorie gebunden zu sein, darauf zurückzuführen, dass die Liganden der Formel I befähigt sind, über intermolekulare, nicht kovalente Bindungen Dimere zu bilden, bei denen der Abstand zwischen den beiden Phosphoratomen in einem Bereich liegt, wie er für Chelatliganden üblich ist. Somit wird bei einem Einsatz in der Hydroformylierung eine so hohe Regioselektivität bzw. bei einem Einsatz in der asymmetrischen Synthese eine so hohe Stereoselektivität erzielt, wie sie ansonsten nur mit Chelatliganden erzielt wird. Der Abstand zwischen den an das Übergangsmetall koordinierenden Phosphoratomen der Liganden der Formel I beträgt dann vorzugsweise höchstens 5 Å, und liegt insbesondere in einem Bereich von 2,5 bis 4,5 Å. Geeignete Verfahren zur Bestimmung, ob die eingesetzten Liganden der Formel I befähigt sind, derartige Dimere zu bilden, umfassen die Kristallstrukturanalyse, die Kernresonanzspektroskopie sowie Molecular-Modelling-Verfahren. Ligand/Ligand-Paare, die zur Ausbildung intermolekularer, nicht kovalenter Bindungen befähigt sind, verfügen über entsprechende komplementäre funktionelle Gruppen. Solche Paare sind zur Assoziation, d. h. zur Ausbildung von Aggregaten, befähigt. Bei diesen Ligand/Ligand-Paaren kann es sich um so genannte selbstkomplementäre Liganden, d. h. die Ausbildung der nicht kovalenten Bindungen erfolgt zwischen zwei gleichen Liganden, oder auch um nicht selbstkomplementäre Liganden, d. h. die Ausbildung der nicht kovalenten Bindungen erfolgt zwischen zwei verschiedenen Liganden der Formel I, handeln. Auch unabhängig von der Befähigung der Verbindungen der Formel I zur Ausbildung intermolekularer nicht kovalenter Bindungen können die erfindungsgemäßen Katalysatoren selbstverständlich nur eine Phosphorverbindung der allgemeinen Formel I oder Gemische aus zwei oder mehr als zwei verschiedenen Phosphorverbindungen der allgemeinen Formel I aufweisen.
  • In einer speziellen Ausführungsform weisen die erfindungsgemäßen Katalysatoren wenigstens einen Liganden der Formel I.A und wenigstens einen Liganden der Formel I.B auf
    Figure 00270001
    wobei in den Formeln I.A und I.B die Reste Y1, Rα, Rβ, X1, X2, a, b und c unabhängig voneinander die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen und Rγ für eine Dipeptidgruppe steht.
  • Bevorzugt stehen in den Formel I.A und I.B X1 und X2, soweit vorhanden, für Sauerstoff.
  • Bevorzugt stehen in den Formeln I.A und I.B a und b beide für 0.
  • Vorzugsweise stehen in den Formeln I.A und I.B Rα und Rβ unabhängig voneinander für Aryl oder Hetaryl. Insbesondere stehen Rα und Rβ beide für Phenyl.
  • Bevorzugt stehen in den Formeln I.A und I.B die Reste Rγ für L-Valyl-L-Valin oder ein Derivat davon.
  • Bevorzugt steht in den Formeln I.A und I.B c für 1. Bevorzugt steht Y1 in der Formel I.A für C(=O). Bevorzugt steht Y1 in der Formel I.B für NH. Vorzugsweise steht Rγ dann in der Formel I.A für einen L-Valyl-L-Valin-Alkylester, insbesondere für L-Valyl-L-Valin-Methylester. Bevorzugt steht Rγ in der Formel I.B dann für L-Valyl-L-Valin-Boc.
  • Die erfindungsgemäßen und erfindungsgemäß eingesetzten Katalysatoren können zusätzlich zu den zuvor beschriebenen Liganden der Formel I noch wenigstens einen weiteren Liganden, der vorzugsweise ausgewählt ist unter Halogeniden, Aminen, Carboxyfaten, Acetylacetonat, Aryl- oder Alkylsulfonaten, Hydrid, CO, Olefinen, Dienen, Cycloolefinen, Nitrilen, N-haltigen Heterocyclen, Aromaten und Heteroaromaten, Ethern, PF3, Phospholen, Phosphabenzolen sowie ein-, zwei- und mehrzähnigen Phosphin-, Phosphinit-, Phosphonit-, Phosphoramidit- und Phosphitliganden aufweisen.
  • Bevorzugt handelt es sich bei dem Übergangsmetall um ein Metall der I., VI, VII. oder VIII. Nebengruppe des Periodensystems der Elemente. Besonders bevorzugt ist das Übergangsmetall ausgewählt unter den Metallen der VIII. Nebengruppe (d. h. Fe, Co, Ni, Ru, Rh, Pd, Os, Ir, Pt). Insbesondere handelt es sich bei dem Übergangsmetall um Iridium, Nickel, Ruthenium, Rhodium, Palladium oder Platin.
  • Im Allgemeinen werden unter den Reaktionsbedingungen der einzelnen Verfahren, in denen die erfindungsgemäßen Katalysatoren eingesetzt werden, bestimmte Übergangsmetallkomplexe als katalytisch aktive Spezies gebildet. So werden beispielsweise unter Hydroformylierungsbedingungen aus den jeweils eingesetzten Katalysatoren oder Katalysatorvorstufen katalytisch aktive Spezies der allgemeinen Formel HxMy(CO)zLq gebildet, worin M für ein Übergangsmetall, L für eine Phosphoratomhaltige Verbindung und q, x, y, z für ganze Zahlen, abhängig von der Wertigkeit und Art des Metalls sowie der Bindigkeit des Liganden L, stehen. Vorzugsweise stehen z und q unabhängig voneinander mindestens für einen Wert von 1, wie z. B. 1, 2 oder 3. Die Summe aus z und q steht bevorzugt für einen Wert von 1 bis 5. Dabei können die Komplexe gewünschtenfalls zusätzlich noch mindestens einen der zuvor beschriebenen weiteren Liganden aufweisen. Es besteht Grund zu der Annahme, dass auch die jeweils katalytisch aktive Spezies dimerisierte Liganden (Pseudochelate) aufweist.
  • Die katalytisch aktive Spezies liegt vorzugsweise als homogen einphasige Lösung in einem geeigneten Lösungsmittel vor. Diese Lösung kann zusätzlich freien Liganden enthalten.
  • Die erfindungsgemäßen Katalysatoren eignen sich vorzugsweise für einen Einsatz zur Hydroformylierung. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Hydroformylierung von Olefinen durch Umsetzung mit Kohlenmonoxid und Wasserstoff in Gegenwart eines Übergangsmetallkomplexes als Katalysator, wobei als Hydroformylierungskatalysator ein Katalysator, wie zuvor beschrieben, eingesetzt wird. Bevorzugt handelt es sich bei dem Übergangsmetall dann um ein Metall der VIII. Nebengruppe des Perodensystems und insbesondere um Co, Ru, Rh, Pd, Pt, Os oder Ir, speziell um Rh, Co, Ir oder Ru.
  • Geeignete Olefin-Einsatzmaterialien für das erfindungsgemäße Hydroformylierungsverfahren sind prinzipiell alle Verbindungen, welche eine oder mehrere ethylenisch ungesättigte Doppelbindungen enthalten. Dazu zählen Olefine mit endständigen und mit innenständigen Doppelbindungen, geradkettige und verzweigte Olefine, cyclische Olefine sowie Olefine, die unter den Hydroformylierungsbedingungen im Wesentlichen inerte Substituenten aufweisen. Bevorzugt sind Olefin-Einsatzmaterialien, die Olefine mit 4 bis 12, besonders bevorzugt mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen enthalten. Bevorzugt sind die zur Hydroformylierung eingesetzten Olefine ausgewählt unter linearen (geradkettigen) Olefinen und Olefingemischen, die wenigstens ein lineares Olefin enthalten. Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren können insbesondere lineare α-Olefine, lineare interne Olefine und Gemische aus linearen α-Olefinen und linearen internen Olefinen hydroformyliert werden.
  • Als Substrate für das erfindungsgemäße Hydroformylierungsverfahren geeignete α-Olefine sind vorzugsweise C4-C20-α-Olefine, z. B. 1-Buten, Isobuten, 1-Penten, 2-Methyl-1-buten, 1-Hexen, 1-Hepten, 1-Octen, 1-Nonen, 1-Decen, 1-Undecen, 1-Dodecen, Allylalkohole etc.. Bevorzugt sind lineare α-Olefine und Olefingemische, die wenigstens ein lineares α-Olefin enthalten.
  • Bevorzugt ist die zur Hydroformylierung eingesetzte ungesättigte Verbindung ausgewählt unter internen linearen Olefinen und Olefingemischen, die wenigstens ein internes lineares Olefin enthalten. Geeignete lineare interne Olefine sind vorzugsweise C4-C20-Olefine, wie 2-Buten, 2-Penten, 2-Hexen, 3-Hexen, 2-Hepten, 3-Hepten, 2-Octen, 3-Octen, 4-Octen etc. und Mischungen davon.
  • Geeignete verzweigte, interne Olefine sind vorzugsweise C4-C20-Olefine, wie 2-Methyl-2-buten, 2-Methyl-2-penten, 3-Methyl-2-penten, verzweigte, interne Hepten-Gemische, verzweigte, interne Octen-Gemische, verzweigte, interne Nonen-Gemische, verzweigte, interne Decen-Gemische, verzweigte, interne Undecen-Gemische, verzweigte, interne Dodecen-Gemische etc..
  • Geeignete zu hydroformylierende Olefine sind weiterhin C5-C8-Cycloalkene, wie Cyclopenten, Cyclohexen, Cyclohepten, Cycloocten und deren Derivate, wie z. B. deren C1-C20-Alkylderivate mit 1 bis 5 Alkylsubstituenten. Geeignete zu hydroformylierende Olefine sind weiterhin Vinylaromaten, wie Styrol, α-Methylstyrol, 4-Isobutylstyrol etc. Geeignete zu hydroformylierende Olefine sind weiterhin α,β-ethylenisch ungesättigte Mono- und/oder Dicarbonsäuren, deren Ester, Halbester und Amide, wie Acrylsäure, Methacrylsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Crotonsäure, Itaconsäure, 3-Pentensäuremethylester, 4-Pentensäuremethylester, Ölsäuremethylester, Acrylsäuremethylester und Methacrylsäuremethylester. Geeignete zu hydroformylierende Olefine sind weiterhin ungesättigte Nitrile, wie 3-Pentennitril, 4-Pentennitril und Acrylnitril. Weiterhin geeignet sind Vinylether, wie Vinylmethylether, Vinylethylether, Vinylpropylether etc. Geeignete zu hydroformylierende Olefine sind weiterhin Alkenole, Alkendiole und Alkadienole, wie 2,7-Octadienol-1. Geeignete zu hydroformylierende Olefine sind weiterhin Di- oder Polyene mit isolierten oder konjugierten Doppelbindungen. Dazu zählen z. B. 1,3-Butadien, 1,4-Pentadien, 1,5-Hexadien, 1,6-Heptadien, 1,7-Octadien, 1,9-Decadien, Vinylcyclohexen, Dicyclopentadien, 1,5,9-Cyclooctatrien, Butadienhomo- und -copolymere sowie Olefine mit terminalen und internen Doppelbindungen, wie z. B. 1,4-Octadien.
  • Vorzugsweise wird in dem erfindungsgemäßen Hydroformylierungsverfahren ein technisch zur Verfügung stehendes olefinhaltiges Kohlenwasserstoffgemisch eingesetzt.
  • Bevorzugte großtechnisch zur Verfügung stehende Olefingemische resultieren aus der Kohlenwasserstoff-Spaltung bei der Erdölverarbeitung, beispielsweise durch Katcracken, wie Fluid Catalytic Cracking (FCC), Thermocracken oder Hydrocracken mit anschließender Dehydrierung. Ein geeignetes technisches Olefingemisch ist der C4-Schnitt. C4-Schnitte sind beispielsweise durch Fluid Catalytic Cracking oder Steamcracken von Gasöl bzw. durch Steamcracken von Naphtha erhältlich. Je nach Zusammensetzung des C4-Schnitts unterscheidet man den Gesamt-C4-Schnitt (Roh-C4-Schnitt), das nach der Abtrennung von 1,3-Butadien erhaltene so genannte Raffinat I sowie das nach der Isobutenabtrennung erhaltene Raffinat II. Ein weiteres geeignetes technisches Olefingemisch ist der bei der Naphtha-Spaltung erhältliche C5-Schnitt. Für den Einsatz in Schritt a) geeignete olefinhaltige Kohlenwasserstoffgemische mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen lassen sich weiterhin durch katalytische Dehydrierung geeigneter großtechnisch zur Verfügung stehender Paraffingemische erhalten. So gelingt beispielsweise die Herstellung von C4-Olefin-Gemischen aus Flüssiggasen (liquified petroleum gas, LPG) und verflüssigbaren Erdgasen (liquified natural gas, LNG). Letztere umfassen neben der LPG-Fraktion auch zusätzlich größere Mengen höhermolekularer Kohlenwasserstoffe (leichtes Naphtha) und eignen sich somit auch zur Herstellung von C5- und C6-Olefin-Gemischen. Die Herstellung von olefinhaltigen Kohlenwasserstoffgemischen, die Monoolefine mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen enthalten, aus LPG- oder LNG-Strömen gelingt nach üblichen, dem Fachmann bekannten Verfahren, die neben der Dehydrierung in der Regel noch einen oder mehrere Aufarbeitungsschritte umfassen. Dazu zählt beispielsweise die Abtrennung wenigstens eines Teils der in den zuvor genannten Olefin-Einsatzgemischen enthaltenen gesättigten Kohlenwasserstoffe. Diese können beispielsweise erneut zur Herstellung von Olefin-Einsatzmaterialien durch Crackung und/oder Dehydrierung eingesetzt werden. Die in dem erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten Olefine können Jedoch auch einen Anteil gesättigter Kohlenwasserstoffe enthalten, die sich gegenüber den erfindungsgemäßen Hydroformylierungsbedingungen inert verhalten. Der Anteil dieser gesättigten Komponenten beträgt im Allgemeinen höchstens 60 Gew.-%, bevorzugt höchstens 40 Gew.-%, besonders bevorzugt höchstens 20 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtmenge der in dem Kohlenwasserstoff-Einsatzmaterial enthaltenen Olefine und gesättigten Kohlenwasserstoffe.
  • Ein zum Einsatz in dem erfindungsgemäßen Verfahren geeignetes Raffinat II hat beispielsweise die folgende Zusammensetzung:
    0,5 bis 5 Gew.-% Isobutan,
    5 bis 20 Gew.-% n-Butan,
    20 bis 40 Gew.-% trans-2-Buten,
    10 bis 20 Gew.-% cis-2-Buten,
    25 bis 55 Gew.-% 1-Buten,
    0,5 bis 5 Gew.-% Isobuten
    sowie Spurengase, wie 1,3-Butadien, Propen, Propan, Cyclopropan, Propadien, Methylcyclopropan, Vinylacetylen, Pentene, Pentane etc. im Bereich von jeweils maximal 1 Gew.-%.
  • Bezüglich geeigneter und bevorzugter Reaktionsbedingungen der Hydroformylierungen wird auf die folgenden Ausführungen zur asymmetrischen Hydroformylierung Bezug genommen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung chiraler Verbindungen durch Umsetzung einer prochiralen Verbindung, die wenigstens eine ethylenisch ungesättigte Doppelbindung enthält, mit einem Substrat in Gegenwart eines chiralen Katalysators, wie zuvor beschrieben. Dabei ist es lediglich erforderlich, dass wenigstens einer der eingesetzten Liganden oder die katalytisch aktive Spezies insgesamt chiral ist.
  • Bevorzugt handelt es sich bei dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung chiraler Verbindungen um eine Hydrierung, Hydroformylierung, Hydrocyanierung, Carbonylierung, Hydroacylierung (intramolekular und intermolekular), Hydroamidierung, Hydroveresterung, Hydrosilylierung, Hydroborierung, Aminolyse (Hydroaminierung), Alkoholyse (Hydroxy-Alkoxy-Addition), Isomerisierung, Transferhydrierung, Metathese, Cyclopropanierung, Aldolkondensation, allylische Alkylierung, Hydroalkylierung oder eine [4+2]-Cycloaddition (Diels-Alder-Reaktion).
  • Besonders bevorzugt handelt es sich bei dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung chiraler Verbindungen um eine 1,2-Addition, insbesondere eine Hydrierung oder eine 1-Hydro-2-Carbo-Addition. Im Rahmen dieser Erfindung bedeutet 1,2-Addition, dass eine Addition an die beiden benachbarten Atome einer C=X-Doppelbindung (X = C, Heteroatom) erfolgt. 1-Hydro-2-Carbo-Addition bezeichnet eine Additionsreaktion, bei der nach der Reaktion an ein Atom der Doppelbindung Wasserstoff und an das andere eine kohlenstoffatomhaltige Gruppe gebunden ist. Doppelbindungsisomerisierungen während der Addition sind dabei zugelassen. Im Rahmen dieser Erfindung soll mit 1-Hydro-2-Carbo-Addition bei unsymmetrischen Substraten nicht auch eine bevorzugte Addition des Kohlenstofffragments an das C2-Atom bezeichnet werden, da die Selektivität bezüglich der Orientierung der Addition in der Regel von dem zu addierenden Agens und dem eingesetzten Katalysator abhängig ist. "1-Hydro-2-Carbo-" ist insofern gleichbedeutend mit "1-Carbo-2-Hydro-".
  • Die Reaktionsbedingungen der erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung chiraler Verbindungen entsprechen, bis auf den eingesetzten chiralen Katalysator, in der Regel denen der entsprechenden Verfahren, die nicht zu asymmetrischen Verbindungen führen. Geeignete Reaktoren und Reaktionsbedingungen kann der Fachmann somit der einschlägigen Literatur zu dem jeweiligen Verfahren entnehmen und routinemäßig anpassen. Geeignete Reaktionstemperaturen liegen im Allgemeinen in einem Bereich von –100 bis 500°C, vorzugsweise in einem Bereich von –80 bis 250°C. Geeignete Reaktionsdrücke liegen im Allgemeinen in einem Bereich von 0,0001 bis 600 bar, bevorzugt von 0,5 bis 300 bar. Die Verfahren können im Allgemeinen kontinuierlich, semikontinuierlich oder diskontinuierlich erfolgen. Geeignete Reaktoren für die kontinuierliche Umsetzung sind dem Fachmann bekannt und werden z. B. in Ullmanns Enzyklopädie der technischen Chemie, Bd. 1, 3. Aufl., 1951, S. 743 ff. beschrieben. Geeignete druckfeste Reaktoren sind dem Fachmann ebenfalls bekannt und werden z. B. in Ullmanns Enzyklopädie der technischen Chemie, Bd. 1, 3. Auflage, 1951, S. 769 ff. beschrieben.
  • Die erfindungsgemäßen Verfahren können in einem geeigneten, unter den jeweiligen Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. In der Regel geeignete Lösungsmittel sind z. B. Aromaten, wie Toluol und Xylole, Kohlenwasserstoffe oder Gemische von Kohlenwasserstoffen. Weiterhin geeignet sind halogenierte, insbesondere chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform oder 1,2-Dichlorethan. Weitere Lösungsmittel sind Ester aliphatischer Carbonsäuren mit Alkanolen, beispielsweise Essigester oder Texanol®, Ether wie tert.-Butylmethylether, Dioxan-1,4 und Tetrahydrofuran sowie Dimethylformamid. Bei ausreichend hydrophilisierten Liganden können auch Alkohole, wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, Isobutanol, Ketone, wie Aceton und Methylethylketon, etc., eingesetzt werden. Ferner können als Lösungsmittel auch so genannte "ionische Flüssigkeiten" verwendet werden. Hierbei handelt es sich um flüssige Salze, beispielsweise um N,N'-Dialkylimidazoliumsalze wie die N-Butyl-N'-methylimidazoliumsalze, Tetraalkylammoniumsalze wie die Tetra-n-butylammoniumsalze, N-Alkylpyridiniumsalze wie die n-Butylpyridiniumsalze, Tetraalkylphosphoniumsalze wie die Trishexyl(tetradecyl)phosphoniumsalze, z. B. die Tetrafluoroborate, Acetate, Tetrachloroaluminate, Hexafluorophosphate, Chloride und Tosylate. Als Lösungsmittel kann auch ein Edukt, Produkt oder Nebenprodukt der jeweiligen Reaktion eingesetzt werden.
  • Als prochirale ethylenisch ungesättigte Verbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren kommen prinzipiell alle prochiralen Verbindungen in Betracht, welche eine oder mehrere ethylenisch ungesättigte Kohlenstoff-Kohlenstoff- oder Kohlenstoff-Heteroatom-Doppelbindungen enthalten. Dazu zählen allgemein prochirale Olefine (Hydroformylierung, intermolekulare Hydroacylierung, Hydrocyanierung, Hydrosilylierung, Carbonylierung, Hydroamidierung, Hydroveresterung, Aminolyse, Alkoholyse, Cyclopropanierung, Hydroborierung, Hydroalkylierung, Diels-Alder-Reaktion, Metathese), unsubstituierte und substituierte Aldehyde (intramolekulare Hydroacylierung, Hydroalkylierung, Aldolkondensation, allylische Alkylierung), Ketone (Hydrierung, Hydrosilylierung, Hydroalkylierung, Aldolkondensation, Transferhydrierung, allylische Alkylierung) und Imine (Hydrierung, Hydrosilylierung, Hydroalkylierung, Transferhydrierung, Mannich-Reaktion).
  • Geeignete prochirale ethylenisch ungesättigte Olefine sind allgemein Verbindungen der
    Figure 00330001
    worin RA und RB und/oder RC und RD für Reste unterschiedlicher Definition stehen. Es versteht sich von selbst, dass zur erfindungsgemäßen Herstellung chiraler Verbindungen auch die mit der prochiralen ethylenisch ungesättigten Verbindung umgesetzten Substrate sowie unter Umständen auch die Stereoselektivität bezüglich der Anlagerung eines bestimmten Substituenten an ein bestimmtes C-Atom der C-C-Doppelbindung so gewählt werden, das zumindest ein chirales Kohlenstoffatom resultiert.
  • Vorzugsweise sind RA, RB, RC und RD unter Beachtung der vorgenannten Bedingung unabhängig voneinander ausgewählt unter Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Alkoxy, Cycloalkoxy, Heterocycloalkoxy, Aryloxy, Hetaryloxy, Hydroxy, Thiol, Polyalkylenoxid, Polyalkylenimin, COOH, Carboxylat, SO3H, Sulfonat, NE7E8, NE7E8E9+X–, Halogen, Nitro, Acyl, Acyloxy oder Cyano, worin E7, E8 und E9 jeweils gleiche oder verschiedene Reste, ausgewählt unter Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, oder Aryl bedeuten und X– für ein Anionäquivalent steht,
    wobei die Alkylreste 1, 2, 3, 4, 5 oder mehr Substituenten, ausgewählt unter Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Alkoxy, Cycloalkoxy, Heterocycloalkoxy, Aryloxy, Hetaryloxy, Hydroxy, Thiol, Polyalkylenoxid, Polyalkylenimin, COOH, Carboxylat, SO3H, Sulfonat, NE10E11, NE10E11E12X–, Halogen, Nitro, Acyl, Acyloxy oder Cyano aufweisen können, worin E10, E11 und E12 jeweils gleiche oder verschiedene Reste, ausgewählt unter Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, oder Aryl bedeuten und X– für ein Anionäquivalent steht,
    und wobei die Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- und Hetarylreste RA, RB, RC und RD jeweils 1, 2, 3, 4, 5 oder mehr Substituenten aufweisen können, die ausgewählt sind unter Alkyl und den zuvor für die Alkylreste RA, RB, RC und RD genannten Substituenten, oder
    zwei oder mehr der Reste RA, RB, RC und RD zusammen mit der C-C-Doppelbindung, an die sie gebunden sind, für eine mono- oder polycyclische Verbindung stehen.
  • Geeignete prochirale Olefine sind Olefine mit mindestens 4 Kohlenstoffatomen und endständigen oder innenständigen Doppelbindungen, die geradkettig, verzweigt oder von cyclischer Struktur sind.
  • Geeignete α-Olefine sind z. B. 1-Buten, 1-Penten, 1-Hexen, 1-Hepten, 1-Octen, 1-Nonen, 1-Decen, 1-Undecen, 1-Dodecen, 1-Octadecen etc.
  • Geeignete lineare (geradkettige) interne Olefine sind vorzugsweise C4-C20-Olefine, wie 2-Buten, 2-Penten, 2-Hexen, 3-Hexen, 2-Hepten, 3-Hepten, 2-Octen, 3-Octen, 4-Octen etc.
  • Geeignete verzweigte, interne Olefine sind vorzugsweise C4-C20-Olefine, wie 2-Methyl-2-buten, 2-Methyl-2-penten, 3-Methyl-2-penten, verzweigte, interne Hepten-Gemische, verzweigte, interne Octen-Gemische, verzweigte, interne Nonen-Gemische, verzweigte, interne Decen-Gemische, verzweigte, interne Undecen-Gemische, verzweigte, interne Dodecen-Gemische etc.
  • Geeignete zu hydroformylierende Olefine sind weiterhin C5-C8-Cycloalkene, wie Cyclopenten, Cyclohexen, Cyclohepten, Cycloocten und deren Derivate, wie z. B. deren C1-C20-Alkylderivate mit 1 bis 5 Alkylsubstituenten.
  • Geeignete zu hydroformylierende Olefine sind weiterhin Vinylaromaten, wie Styrol, α-Methylstyrol, 4-Isobutylstyrol etc., 2-Vinyl-6-methoxynaphthalin, (3-Ethenylphenyl)phenylketon, (4-Ethenylphenyl)-2-thienylketon, 4-Ethenyl-2-fluorbiphenyl, 4-(1,3-Dihydro-1-oxo-2H-isoindol-2-yl)styrol, 2-Ethenyl-5-benzoylthiophen, (3-Ethenylphenyl)phenylether, Propenylbenzol, 2-Propenylphenol, Isobutyl-4-propenylbenzol, Phenylvinylether und cyclische Enamide, z. B. 2,3-Diydro-1,4-oxazine, wie 2,3-Diydro-4-tert.-Butoxycarbonyl-14-oxazin. Geeignete zu hydroformylierende Olefine sind weiterhin α,β-ethylenisch ungesättigte Mono- und/oder Dicarbonsäuren, deren Ester, Halbester und Amide, wie Acrylsäure, Meth acrylsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Crotonsäure, Itaconsäure, 3-Pentensäuremethylester, 4-Pentensäuremethylester, Ölsäuremethylester, Acrylsäuremethylester, Methacrylsäuremethylester, ungesättigte Nitrile, wie 3-Pentennitril, 4-Pentennitril, Acrylnitril, Vinylether, wie Vinylmethylether, Vinylethylether, Vinylpropylether etc., Vinylchlorid, Allylchlorid, C3-C20-Alkenole, -Alkendiole und -Alkadienole, wie Allylalkohol, Hex-1-en-4-ol, Oct-1-en-4-ol, 2,7-Octadienol-1. Geeignete Substrate sind weiterhin Di- oder Polyene mit isolierten oder konjugierten Doppelbindungen. Dazu zählen z. B. 1,3-Butadien, 1,4-Pentadien, 1,5-Hexadien, 1,6-Heptadien, 1,7-Octadien, 1,8-Nonadien, 1,9-Decadien, 1,10-Undecadien, 1,11-Dodecadien, 1,12-Tridecadien, 1,13-Tetradecadien, Vinylcyclohexen, Dicyclopentadien, 1,5,9-Cyclooctatrien sowie Butadienhomo- und -copolymere.
  • Weitere als Synthesebausteine wichtige prochirale ethylenisch ungesättigte Verbindungen sind z. B. p-Isobutylstyrol, 2-Vinyl-6-methoxynaphthalin, (3-Ethenylphenyl)phenylketon, (4-Ethenylphenyl)-2-thienylketon, 4-Ethenyl-2-fluorbiphenyl, 4-(1,3-Dihydro-1-oxo-2H-isoindol-2-yl)styrol, 2-Ethenyl-5-benzoylthiophen, (3-Ethenylphenyl)phenylether, Propenylbenzol, 2-Propenylphenol, Isobutyl-4-propenylbenzol, Phenylvinylether und cyclische Enamide, z. B. 2,3-Diydro-1,4-oxazine, wie 2,3-Diydro-4-tert.-Butoxycarbonyl-1,4-oxazin.
  • Die zuvor genannten Olefine können einzeln oder in Form von Gemischen eingesetzt werden.
  • Nach einer bevorzugten Ausführungsform werden die erfindungsgemäßen und erfindungsgemäß eingesetzten chiralen Katalysatoren in situ in dem für die Reaktion eingesetzten Reaktor hergestellt. Gewünschtenfalls können die erfindungsgemäßen Katalysatoren jedoch auch separat hergestellt und nach üblichen Verfahren isoliert werden. Zur in situ-Herstellung der erfindungsgemäßen Katalysatoren kann man z. B. wenigstens einen erfindungsgemäß eingesetzten Liganden, eine Verbindung oder einen Komplex eines Übergangsmetalls, gegebenenfalls wenigstens einen weiteren zusätzlichen Liganden und gegebenenfalls ein Aktivierungsmittel in einem inerten Lösungsmittel unter den Bedingungen der jeweiligen Reaktion (z. B. unter Hydroformylierungsbedingungen, Hydrocyanierungsbedingungen, etc.) umsetzen. Geeignete Aktivierungsmittel sind z. B. Brönsted-Säuren, Lewis-Säuren, wie z. B. BF3, AlCl3, ZnCl2, und Lewis-Basen.
  • Als Katalysator-Precursor geeignet sind ganz allgemein Übergangsmetalle, Übergangsmetallverbindungen und Übergangsmetallkomplexe.
  • Geeignete Rhodiumverbindungen oder -komplexe sind z. B. Rhodium(II)- und Rhodium(III)-salze, wie Rhodium(III)-chlorid, Rhodium(III)-nitrat, Rhodium(III)-sulfat, Kalium- Rhodiumsulfat, Rhodium(II)- bzw. Rhodium(III)-carboxylat, Rhodium(II)- und Rhodium(III)-acetat, Rhodium(III)-oxid, Salze der Rhodium(III)-säure, Trisammoniumhexachlororhodat(III) etc. Weiterhin eignen sich Rhodiumkomplexe, wie Rh4(CO)12, Rhodiumbiscarbonylacetylacetonat, Acetylacetonatobisethylenrhodium(I) etc.
  • Ebenfalls geeignet sind Rutheniumsalze oder -verbindungen. Geeignete Rutheniumsalze sind beispielsweise Ruthenium(III)chlorid, Ruthenium(IV)-, Ruthenium(VI)- oder Ruthenium(VIII)oxid, Alkalisalze der Rutheniumsauerstoffsäuren wie K2RuO4 oder KRuO4 oder Komplexverbindungen, wie z. B. RuHCl(CO)(PPh3)3, (Ru(p-Cymen)Cl)2, (Ru(benzol)Cl)2, (COD)Ru(methallyl)2, Ru(acac)3. Auch können die Metallcarbonyle des Rutheniums wie Trisrutheniumdodecacarbonyl oder Hexarutheniumoctadecacarbonyl, oder Mischformen, in denen CO teilweise durch Liganden der Formel PR3 ersetzt sind, wie Ru(CO)3(PPh3)2, im erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden.
  • Geeignete Eisenverbindungen sind z. B. Eisen(III)acetat und Eisen(III)nitrat sowie die Carbonylkomplexe des Eisens.
  • Geeignete Nickelverbindungen sind Nickelfluorid und Nickelsulfat. Ein zur Herstellung eines Nickelkatalysators geeigneter Nickelkomplex ist z. B. Bis(1,5-cyclooctadien)nickel(0).
  • Geeignet sind weiterhin Carbonylkomplexe des Iridiums und Osmiums, Osmiumhalogenide, Osmiumoctoat, Palladiumhydride und -halogenide, Platinsäure, Iridiumsulfat, etc.
  • Die genannten und weitere geeignete Übergangsmetallverbindungen und -komplexe sind im Prinzip bekannt und in der Literatur hinreichend beschrieben oder sie können vom Fachmann analog zu den bereits bekannten Verbindungen hergestellt werden.
  • Im Allgemeinen liegt die Metallkonzentration im Reaktionsmedium in einem Bereich von etwa 1 bis 10000 ppm. Das Molmengenverhältnis von Ligand zu Übergangsmetall liegt im Allgemeinen in einem Bereich von etwa 0,5 : 1 bis 1000 : 1, vorzugsweise 1 : 1 bis 500 : 1.
  • Nach einer ersten bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei dem erfindungsgemäßen Verfahren um eine Hydrierung (1,2-H,H-Addition). So gelangt man durch Umsetzung einer prochiralen Verbindung, die wenigstens eine ethylenisch ungesättigte Doppelbindung enthält, mit Wasserstoff in Gegenwart eines chiralen Katalysators, wie zuvor beschrieben, zu entsprechenden chiralen Verbindungen mit einer Einfachbindung. Aus prochiralen Olefinen gelangt man zu chiralen kohlenstoffhaltigen Verbindun gen, aus prochiralen Ketonen zu chiralen Alkoholen und aus prochiralen Iminen zu chiralen Aminen.
  • Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei dem erfindungsgemäßen Verfahren um eine Umsetzung mit Kohlenmonoxid und Wasserstoff, die im Folgenden als Hydroformylierung bezeichnet wird.
  • Die Hydroformylierung kann in Gegenwart eines der zuvor genannten Lösungsmittel erfolgen.
  • Das Molmengenverhältnis von Mono(pseudo)pnicogenligand zu Metall der VIII. Nebengruppe liegt im Allgemeinen in einem Bereich von etwa 1:1 bis 1000:1, vorzugsweise 2:1 bis 500:1.
  • Bevorzugt ist ein Verfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, dass der Hydroformylierungskatalysator in situ hergestellt wird, wobei man mindestens einen erfindungsgemäß einsetzbaren Liganden, eine Verbindung oder einen Komplex eines Übergangsmetalls und gegebenenfalls ein Aktivierungsmittel in einem inerten Lösungsmittel unter den Hydroformylierungsbedingungen zur Reaktion bringt.
  • Bei dem Übergangsmetall handelt es sich vorzugsweise um ein Metall der VIII. Nebengruppe des Periodensystems der Elemente, besonders bevorzugt um Cobalt, Ruthenium, Iridium, Rhodium und Palladium. Insbesondere wird Rhodium eingesetzt.
  • Die Zusammensetzung des im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten Synthesegases aus Kohlenmonoxid und Wasserstoff kann in weiten Bereichen variieren. Das molare Verhältnis von Kohlenmonoxid und Wasserstoff beträgt in der Regel etwa 5 : 95 bis 70 : 30, bevorzugt etwa 40 : 60 bis 60 : 40. Insbesondere bevorzugt wird ein molares Verhältnis von Kohlenmonoxid und Wasserstoff im Bereich von etwa 1 : 1 eingesetzt.
  • Die Temperatur bei der Hydroformylierungsreaktion liegt im Allgemeinen in einem Bereich von etwa 20 bis 180°C, bevorzugt etwa 50 bis 150°C. Im Allgemeinen liegt der Druck in einem Bereich von etwa 1 bis 700 bar, bevorzugt 1 bis 600 bar, insbesondere 1 bis 300 bar. Der Reaktionsdruck kann in Abhängigkeit von der Aktivität des eingesetzten erfindungsgemäßen Hydroformylierungskatalysators variiert werden. Im Allgemeinen erlauben die erfindungsgemäßen Katalysatoren auf Basis von phosphorhaltigen Verbindungen eine Umsetzung in einem Bereich niedriger Drücke, wie etwa im Bereich von 1 bis 100 bar.
  • Die erfindungsgemäß eingesetzten und die erfindungsgemäßen Hydroformylierungskatalysatoren lassen sich nach üblichen, dem Fachmann bekannten Verfahren vom Austrag der Hydroformylierungsreaktion abtrennen und können im Allgemeinen erneut für die Hydroformylierung eingesetzt werden.
  • Die asymmetrische Hydroformylierung nach dem erfindungsgemäßen Verfahren zeichnet sich durch eine hohe Stereoselektivität aus. Vorteilhafterweise zeigen die erfindungsgemäßen und die erfindungsgemäß eingesetzten Katalysatoren zudem in der Regel eine hohe Regioselektivität. Weiterhin weisen die Katalysatoren im Allgemeinen eine hohe Stabilität unter den Hydroformylierungsbedingungen auf, so dass mit Ihnen in der Regel längere Katalysatorstandzeiten erzielt werden, als mit aus dem Stand der Technik bekannten Katalysatoren auf Basis herkömmlicher Chelatliganden. Vorteilhafterweise zeigen die erfindungsgemäßen und erfindungsgemäß eingesetzten Katalysatoren weiterhin eine hohe Aktivität, so dass in der Regel die entsprechenden Aldehyde, bzw. Alkohole in guten Ausbeuten erhalten werden.
  • Eine weitere wichtige 1-Hydro-2-Carbo-Addition ist die Umsetzung mit Cyanwasserstoff, im Folgenden Hydrocyanierung genannt.
  • Auch die zur Hydrocyanierung eingesetzten Katalysatoren umfassen Komplexe eines Metalls der VIII. Nebengruppe, insbesondere Cobalt, Nickel, Ruthenium, Rhodium, Palladium, Platin, bevorzugt Nickel, Palladium und Platin und ganz besonders bevorzugt Nickel. Die Herstellung der Metallkomplexe kann, wie zuvor beschrieben erfolgen. Gleiches gilt für die in situ-Herstellung der erfindungsgemäßen Hydrocyanierungskatalysatoren. Verfahren zur Hydrocyanierung sind in J. March, Advanced Organic Chemistry, 4. Aufl., S. 811–812 beschrieben, worauf hier Bezug genommen wird.
  • Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei der 1-Hydro-2-Carbo-Addition um eine Umsetzung mit Kohlenmonoxid und wenigstens einer Verbindung mit einer nucleophilen Gruppe, im Folgenden als Carbonylierung bezeichnet.
  • Auch die Carbonylierungskatalysatoren umfassen Komplexe eines Metalls der VIII. Nebengruppe, bevorzugt Nickel, Cobalt, Eisen, Ruthenium, Rhodium und Palladium, insbesondere Palladium. Die Herstellung der Metallkomplexe kann wie zuvor beschrieben erfolgen. Gleiches gilt für die in situ-Herstellung der erfindungsgemäßen Carbonylierungskatalysatoren.
  • Vorzugsweise sind die Verbindungen mit einer nucleophilen Gruppe, ausgewählt unter Wasser, Alkoholen, Thiolen, Carbonsäureestern, primären und sekundären Aminen.
  • Eine bevorzugte Carbonylierungsreaktion ist die Überführung von Olefinen mit Kohlenmonoxid und Wasser zu Carbonsäuren (Hydrocarboxylierung).
  • Die Carbonylierung kann in Gegenwart von Aktivierungsmitteln erfolgen. Geeignete Aktivierungsmittel sind z. B. Brönsted-Säuren, Lewis-Säuren, wie z. B. BF3, AlCl3, ZnCl2, und Lewis-Basen.
  • Eine weitere wichtige 1,2-Addition ist die Hydroacylierung. So gelangt man bei der asymmetrischen intramolekularen Hydroacylierung durch Umsetzung eines ungesättigten Aldehyds zu optisch aktiven cyclischen Ketonen. Bei der asymmetrischen intermolekularen Hydroacylierung gelangt man durch Umsetzung eines prochiralen Olefins mit einem Acylhalogenid in Gegenwart eines chiralen Katalysators, wie zuvor beschrieben, zu chiralen Ketonen. Geeignete Verfahren zur Hydroacylierung sind in J. March, Advanced Organic Chemistry, 4. Aufl., S. 811 beschrieben, worauf hier Bezug genommen wird.
  • Eine weitere wichtige 1,2-Addition ist die Hydroamidierung. So gelangt man durch Umsetzung einer prochiralen Verbindung, die wenigstens eine ethylenisch ungesättigte Doppelbindung enthält, mit Kohlenmonoxid und Ammoniak, einem primären oder einem sekundären Amin in Gegenwart eines chiralen Katalysators, wie zuvor beschrieben, zu chiralen Amiden.
  • Eine weitere wichtige 1,2-Addition ist die Hydroveresterung. So gelangt man durch Umsetzung einer prochiralen Verbindung, die wenigstens eine ethylenisch ungesättigte Doppelbindung enthält, mit Kohlenmonoxid und einem Alkohol in Gegenwart eines chiralen Katalysators, wie zuvor beschrieben, zu chiralen Estern.
  • Eine weitere wichtige 1,2-Addition ist die Hydroborierung. So gelangt man durch Umsetzung einer prochiralen Verbindung, die wenigstens eine ethylenisch ungesättigte Doppelbindung enthält, mit Boran oder einer Boranquelle in Gegenwart eines chiralen Katalysators, wie zuvor beschrieben, zu chiralen Trialkylboranen, die zu primären Alkoholen (z. B. mit NaOH/H2O2) oder zu Carbonsäuren oxidiert werden können. Geeignete Verfahren zur Hydroborierung sind in J. March, Advanced Organic Chemistry, 4. Aufl., S. 783–789 beschrieben, worauf hier Bezug genommen wird.
  • Eine weitere wichtige 1,2-Addition ist die Hydrosilylierung. So gelangt man durch Umsetzung einer prochiralen Verbindung, die wenigstens eine ethylenisch ungesättigte Doppelbindung enthält, mit einem Silan in Gegenwart eines chiralen Katalysators, wie zuvor beschrieben, zu chiralen mit Silylgruppen funktionalisierten Verbindungen. Aus prochiralen Olefinen resultieren chirale mit Silylgruppen funktionalisierte Alkane. Aus prochiralen Ketonen resultieren chirale Silylether oder -alkohole. Bei den Hydrosilylie rungskatalysatoren ist das Übergangsmetall vorzugsweise ausgewählt unter Pt, Pd, Rh, Ru und Ir. Dabei kann es von Vorteil sein, Kombinationen oder Gemische eines der zuvor genannten Katalysatoren mit weiteren Katalysatoren einzusetzen. Zu den geeigneten zusätzlichen Katalysatoren zählt beispielsweise Platin in feinverteilter Form ("Platinmohr"), Platinchlorid und Platinkomplexe wie Hexachloroplatinsäure oder Divinyldisiloxan-Platin-Komplexe, z. B. Tetramethyldivinyldisiloxan-Platin-Komplexe. Geeignete Rhodiumkatalysatoren sind beispielsweise (RhCl(P(C6H5)3)3) und RhCl3. Geeignet sind weiterhin RuCl3 und IrCl3. Geeignete Katalysatoren sind weiterhin Lewis-Säuren wie AlCl3 oder TiCl4 sowie Peroxide.
  • Geeignete Silane sind z. B. halogenierte Silane, wie Trichlorsilan, Methyldichlorsilan, Dimethylchlorsilan und Trimethylsiloxydichlorsilan; Alkoxysilane, wie Trimethoxysilan, Triethoxysilan, Methyldimethoxysilan, Phenyldimethoxysilan, 1,3,3,5,5,7,7-Heptamethyl-1,1-dimethoxytetrasiloxan sowie Acyloxysilane.
  • Die Reaktionstemperatur bei der Silylierung liegt vorzugsweise in einem Bereich von 0 bis 140°C, besonders bevorzugt 40 bis 120°C. Die Reaktion wird üblicherweise unter Normaldruck durchgeführt, kann jedoch auch bei erhöhten Drücken, wie z. B. im Bereich von etwa 1,5 bis 20 bar, oder verringerten Drücken, wie z. B. 200 bis 600 mbar, erfolgen.
  • Die Reaktion kann ohne Lösungsmittel oder in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels erfolgen. Als Lösungsmittel bevorzugt sind beispielsweise Toluol, Tetrahydrofuran und Chloroform.
  • Eine weitere wichtige 1,2-Addition ist die Hydroalkylierung. So gelangt man durch Umsetzung einer prochiralen Verbindung, die wenigstens eine ethylenisch ungesättigte Doppelbindung enthält, mit einem Carbanion-Equivalent wie z. B. Organolithium-, Organomagnesium-, Organozink-, Organobor- oder Organokupfer-Verbindungen in Gegenwart eines chiralen Katalysators, wie zuvor beschrieben, zu chiralen mit Alkylgruppen funktionalisierten Verbindungen. Aus prochiralen Olefinen resultieren chirale mit Alkylgruppen funktionalisierte Alkane. Aus prochiralen Ketonen resultieren chirale Alkohole. Aus prochiralen Iminen resultieren prochirale Amine. Bei den Hydroalkylierungskatalysatoren ist das Übergangsmetall vorzugsweise ausgewählt unter Pt, Pd, Rh, Ru, Ir, Zn und Cu. Dabei kann es von Vorteil sein, Kombinationen oder Gemische eines der zuvor genannten Katalysatoren mit weiteren Katalysatoren einzusetzen.
  • Die Reaktionstemperatur bei der Hydroalkylierung liegt vorzugsweise in einem Bereich von –80°C bis 150°C, besonders bevorzugt –50 bis 120°C. Die Reaktion wird üblicherweise unter Normaldruck durchgeführt, kann jedoch auch bei erhöhten Drücken, wie z. B. im Bereich von etwa 1,5 bis 20 bar, oder verringerten Drücken, wie z. B. 200 bis 600 mbar, erfolgen.
  • Eine weitere wichtige 1,2-Addition ist die Aminolyse (Hydroaminierung). So gelangt man durch Umsetzung einer prochiralen Verbindung, die wenigstens eine ethylenisch ungesättigte Doppelbindung enthält, mit Ammoniak, einem primären oder einem sekundären Amin in Gegenwart eines chiralen Katalysators, wie zuvor beschrieben, zu chiralen primären, sekundären oder tertiären Aminen. Geeignete Verfahren zur Hydroaminierung sind in J. March, Advanced Organic Chemistry, 4. Aufl., S. 768 – 770 beschrieben, worauf hier Bezug genommen wird.
  • Eine weitere wichtige 1,2-Addition ist die Alkoholyse (Hydro-Alkoxy-Addition). So gelangt man durch Umsetzung einer prochiralen Verbindung, die wenigstens eine ethylenisch ungesättigte Doppelbindung enthält, mit Alkoholen in Gegenwart eines chiralen Katalysators, wie zuvor beschrieben, zu chiralen Ethern. Geeignete Verfahren zur Alkoholyse sind in J. March, Advanced Organic Chemistry, 4. Aufl., S. 763–764 beschrieben, worauf hier Bezug genommen wird.
  • Eine weitere wichtige Reaktion ist die Isomerisierung. So gelangt man von einer prochiralen Verbindung, die wenigstens eine ethylenisch ungesättigte Doppelbindung enthält, in Gegenwart eines chiralen Katalysators, wie zuvor beschrieben, zu chiralen Verbindungen.
  • Eine weitere wichtige Reaktion ist die Cyclopropanierung. So gelangt man von einer prochiralen Verbindung, die wenigstens eine ethylenisch ungesättigte Doppelbindung enthält, mit einer Diazoverbindung in Gegenwart eines chiralen Katalysators, wie zuvor beschrieben, zu chiralen Cyclopropanen.
  • Eine weitere wichtige Reaktion ist die Metathese. So gelangt man von einer prochiralen Verbindung, die wenigstens eine ethylenisch ungesättigte Doppelbindung enthält, mit einem weiteren Olefin in Gegenwart eines chiralen Katalysators, wie zuvor beschrieben, zu chiralen Kohlenwasserstoffen.
  • Eine weitere wichtige Reaktion ist die Aldolkondensation. So gelangt man durch Umsetzung eines prochiralen Ketons oder Aldehyds mit einem Silylenolether in Gegenwart eines chiralen Katalysators, wie zuvor beschrieben, zu chiralen Aldolen.
  • Eine weitere wichtige Reaktion ist die allylische Alkylierung. So gelangt man durch Umsetzung eines prochiralen Ketons oder Aldehyds mit einem allylischen Alkylierungsmittel in Gegenwart eines chiralen Katalysators, wie zuvor beschrieben, zu chiralen Kohlenwasserstoffen.
  • Eine weitere wichtige Reaktion ist die [4+2]-Cycloaddition. So gelangt man durch Umsetzung eines Diens mit einem Dienophil, wovon wenigstens eine Verbindung prochiral ist, in Gegenwart eines chiralen Katalysators, wie zuvor beschrieben, zu chiralen Cyclohexen-Verbindungen.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von Katalysatoren, umfassend wenigstens einen Komplex eines Metalls der VIII. Nebengruppe mit wenigstens einem Liganden der Formel I, wie zuvor beschrieben, zur Hydroformylierung, Hydrocyanierung, Carbonylierung, Hydroacylierung, Hydroamidierung, Hydroveresterung, Hydrosilylierung, Hydroborierung, Hydrierung, Aminolyse, Alkoholyse, Isomerisierung, Metathese, Cyclopropanierung oder [4+2]-Cycloaddition.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich zur Herstellung einer Vielzahl nützlicher optisch aktiver Verbindungen. Dabei wird stereoselektiv ein chirales Zentrum erzeugt. Beispielhafte optisch aktive Verbindungen, die sich nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellen lassen sind substituierte und unsubstituierte Alkohole oder Phenole, Amine, Amide, Ester, Carbonsäuren oder Anhydride, Ketone, Olefine, Aldehyde, Nitrile und Kohlenwasserstoffe. Bevorzugt nach dem erfindungsgemäßen asymmetrischen Hydroformylierungsverfahren hergestellte optisch aktive Aldehyde umfassen beispielsweise S-2-(p-isobutylphenyl)propionaldehyd, S-2-(6-methoxynaphthyl)propionaldehyd, S-2-(3-benzoylphenyl)propionaldehyd, S-2-(p-thienoylphenyl)propionaldehyd, S-2-(3-fluoro-4-phenyl)phenylpropionaldehyd, S-2-[4-(1,3-dihydro-I-oxo-2H-isoindol-2-yl)phenyl]propionaldehyd, S-2-(2-methylacetaldehyde)-5-benzoylthiophen, etc. Weitere nach dem erfindungsgemäßen Verfahren (einschließlich einer etwaigen Derivatisierung) herstellbare optisch aktive Verbindungen sind in Kirk-Othmer, Encyclopedia of Chemical Technology, Third Edition, 1984, und The Merck Index, An Encyclopedia of Chemicals, Drugs and Biologicals, Eleventh Edition, 1989, beschrieben, worauf hier Bezug genommen wird.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren erlaubt die Herstellung von optisch aktiven Produkten mit hoher Enantioselektivität und erforderlichenfalls Regioselektivität, z. B. bei der Hydroformylierung. Enantiomere Überschüsse (ee) von mindestens 50%, bevorzugt mindestens 75% und insbesondere mindestens 90% können erzielt werden.
  • Die Isolierung der erhaltenen Produkte gelingt nach üblichen, dem Fachmann bekannten Verfahren. Dazu zählen beispielsweise Lösungsmittelextraktion, Kristallisation, Destillation, Verdampfen z. B. in einem Wischblatt- oder Fallfilmverdampfer, etc.
  • Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen optisch aktiven Verbindungen können einer oder mehreren Folgeumsetzung(en) unterzogen werden. Derartige Ver fahren sind dem Fachmann bekannt. Dazu zählen beispielsweise die Veresterung von Alkoholen, die Oxidation von Alkoholen zu Aldehyden, N-Alkylierung von Amiden, Addition von Aldehyden an Amide, Nitrilreduktion, Acylierung von Ketonen mit Estern, Acylierung von Aminen, etc. Beispielsweise können durch erfindungsgemäße asymmetrische Hydroformylierung erhaltene optisch aktive Aldehyde einer Oxidation zu Carbonsäuren, Reduktion zu Alkoholen, Aldolkondensation zu α,β-ungesättigten Verbindungen, reduktiven Aminierung zu Aminen, Aminierung zu Iminen, etc., unterzogen werden.
  • Eine bevorzugte Derivatisierung umfasst die Oxidation eines nach dem erfindungsgemäßen asymmetrischen Hydroformylierungsverfahren hergestellten Aldehyds zur entsprechenden optisch aktiven Carbonsäure. So können eine Vielzahl pharmazeutisch wichtiger Verbindungen, wie S-Ibuprofen, S-Naproxen, S-Ketoprofen, S-Suprofen, S-Fluorbiprofen, S-Indoprofen, S-Tiaprofensäure etc. hergestellt werden.
  • Einige bevorzugte Derivatisierungen werden in der folgenden Tabelle hinsichtlich Olefinausgangsmaterial, Aldehydzwischenprodukt und Endprodukt aufgezählt:
    Figure 00440001
  • Die Erfindung wird anhand der folgenden nicht einschränkenden Beispiele näher erläutert.
    •
  • Beispiel 1: Z-L-Valyl-L-valin-methylester
    Figure 00450001
  • Eine Lösung von Z-L-Valin (2,50 g, 9,95 mmol) und MeO-L-Val-H·HCl (2,00 g, 11,9 mmol, 1,2 eq.) in CH2Cl2 (35 ml) wurde nacheinander mit NEt3 (1,70 ml, 12,2 mmol, 1,2 eq.) und DCC (2,346 g, 11,37 mmol, 1,1 eq.) versetzt und 72 h bei Raumtemperatur gerührt. Die trübe Reaktionslösung wurde über Kieselgur filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Essigester (100 ml) gelöst, mit wässriger HCl-Lösung (2N, 2 × 50 ml) und ges. wässriger NaHCO3-Lösung (3 × 50 ml) gewaschen und über NaSO4 getrocknet. Nach Einengen im Vakuum und Reinigung per Flash-Chromatographie (PE/EE (Petrolether/Essigester), 3:1) erhielt man die Titelverbindung (3,323 g, 91%, Rf 0,31) als weißen Feststoff.
    Schmelzpunkt: 105–108°C
    1H-NMR (300,064 MHz, CDCl3):
    δ = 0,89 (d, J = 7,3 Hz, 3H, CH3), 0,92 (d, J = 6,9 Hz, 3H, CH3), 0,94 (überlagertes d, J = 6,9 Hz, 3H, CH3), 0,98 (d, J = 6,7 Hz, 3H, CH3), 2,07–2,22 (m, J = 6,9, 4,9 Hz, 2H, 3-H, 9-H), 3,73 (s, 3H, OCH3), 4,03 (dd, J = 8,5, 6,6 Hz, 1H, 8-H), 4,54 (dd, J = 8,7, 4,9 Hz, 1H, 2-H), 5,12 (s, 2H, 14-H2), 5,35 (bd, J = 8,1 Hz, 1H, 8-NH), 6,31 (bd, J = 8,5 Hz, 1H, 2-NH), 7,27–7,40 (m, 5H, ArH).
    13C-NMR (100,620 MHz, CDCl3):
    δ = 17,8, 17,9, 18,9, 19,2 (C4, C5, C10, C11), 31,1, 31,2 (C3, C9), 52,2 (C8), 57,2 (C2), 60,6 (OCH3), 67,1 (C14), 128,1 (1ArC), 128,2 (2ArC), 128,6 (2ArC), 136,4 (1ArC), 154,4 (C13), 171,2, 172,1 (C1, C6).
    (Literatur: Ueda, T.; Saito, M.; Kato, T.; Izumiya, N. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1983, 56, 568–572) Beispiel 2: L-Valyl-L-valin-methylester
    Figure 00460001
  • Eine Lösung von MeO-L-Val-L-Val-Z aus Beispiel 1 (1,782 g, 4,890 mmol) in McOH (20 ml) wurde mit Palladium (10% auf Aktivkohle, 50 mg) versetzt und 15 h bei Raumtemperatur unter H2-Atmosphäre (1 atm) gerührt. Nach vollständiger Reaktion (DC-Kontrolle: PE/EE 1:1) wurde der Katalysator über Kieselgur abfiltriert, mit McOH nachgewaschen und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Trocknen am Hochvakuum lieferte das freie Amin (1,126 g, quant.) in Form eines farblosen, viskosen Öls.
    1H-NMR (300,064 MHz, CDCl3):
    δ = 0,85 (d, J = 6,9 Hz, 3H, CH3), 0,92 (d, J = 6,9 Hz, 3H, CH3), 0,95 (d, J = 6,9 Hz, 3H, CH3), 1,01 (d, J = 7,0 Hz, 3H, CH3), 1,50 (bs, 2H, NH2), 2,19 (qqd, J = 6,9, 6,9, 4,9 Hz, 1H, 3-H), 2,32 (qqd, J = 7,0, 6,9, 3,8 Hz, 1H, 9-H), 3,28 (d, J = 3,8 Hz, 1H, 8-H), 3,74 (s, 3H, OCH3), 4,54 (dd, J = 9,1, 4,9 Hz, 1H, 2-H), 7,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H, 2-NH).
    13C-NMR (100,620 MHz, CDCl3):
    δ = 16,1, 17,8, 19,2, 19,7 (C4, C5, C10, C11), 30,8, 31,2 (C3, C8), 52,1 (C8), 56,8 (C2), 60,3 (OCH3), 172,6 (C1), 174,4 (C7).
    (Literatur: Ueda, T.; Saito, M.; Kato, T.; Izumiya, N. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1983, 56, 568–572) Beispiel 3: 3-(Diphenylphosphanyl)-benzamido-L-valyl-L-valin-methylester
    Figure 00460002
  • Zu einer Lösung von MeO-L-Val-L-Val-H aus Beispiel 2 (1,12 g, 4,89 mmol) in CH2Cl2 (25 ml) gab man meta-(Diphenylphosphino)-benzoesäure (1,648 g, 5,379 mmol, 1,1 eq.). Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur nacheinander mit DMAP (0,598 g, 4,89 mmol, 1,0 eq.) und DCC (1,112 g, 5,379 mmol, 1,1 eq.) versetzt und rührte 19 h bei Raumtemperatur nach. Das ausgefallene Harnstoffderivat wurde über Kieselgur abfiltriert, mit etwas CH2Cl2 nachgewaschen und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Eine säulenchromatographische Reinigung (PE/EE, 2:1) des Rückstandes lieferte den Dipeptidylphosphin-Liganden (2,368 g, 93%, Rf 0,23) als farblosen Schaum.
    Schmelzpunkt: 172°C
    [α]p20 +5.50°(c 0,945, CHCl3)
    1H-NMR (300,064 MHz, CDCl3):
    δ = 0,87 (d, J = 6,9 Hz, 3H, CH3), 0,88 (d, J = 6,9 Hz, 3H, CH3), 0,96 (d, J = 7,8 Hz, 3H, CH3), 0,98 (d, J = 7,0 Hz, 3H, CH3), 2,09–2,23 (m, J = 6,8 Hz, 2H, 3-H, 9-H), 3,74 (s, 3H, OCH3), 4,47–4,53 (m, J = 8,5, 8,2 Hz, 2H, 2-H, 8-H), 6,56 (d, J = 8,7 Hz, 1H, NH), 6,71 (d, J = 8,7 Hz, 1H, NH), 7,26–7,42 (m, 12H, ArH), 7,69–7,80 (m, 2H, ArH).
    13C-NMR (75,451 MHz, CDCl3):
    δ = 17,8, 18,3, 19,0, 19,2 (C4, C5, C10, C11), 31,1, 31,4 (C3, C9), 52,2 (OCH3), 57,4, 58,9 (C2, C8), 127,6 (C6'), 128,7 (d, JC,P = 7,2 Hz, 2ArCmeta), 128,8 (d, JC,P = 7,2 Hz, 2ArCmeta), 128,9 (d, JC,P = 5,5 Hz, C5'), 129,1 (ArCpara), 129,1 (ArCpara), 132,3 (d, JC,P = 23,3 Hz, C2'), 133,8 (d, JC,P = 19,6 Hz, 2ArCortho), 133,9 (d, JC,P = 19,9 Hz, 2ArCortho), 134,5 (d, JC,P = 6,9 Hz, C1'), 136,5 (d, JC,P = 10,9 Hz, ArCipso), 136,6 (d, JC,P = 10,9 Hz, ArCipso), 136,8 (d, JC,P = 15.8 Hz, C4'), 138,6 (d, JC,P = 13.8 Hz, C3'), 167,3 (C1), 171,2 (C13 bzw. C7), 172,1 (C7 bzw. C13).
    31P-NMR (121,468 MHz, CDCl3):
    δ = –5,26 (s).
    CHN-Analyse für C30H35N2O4P (518,58):
    Ber. C 69,48 H 6,80 N 5,40
    Gef. C 69,44 H 7,06 N 5,53
  • Die Herstellung von m-DPPBA erfolgte wie von Gilman, B. J. Am. Chem. Soc. 1945, 67, 824–826; Herd, O.; Heßler, A.; Hingst, M.; Tepper, M.; Stelzer, O. J. Organomet. Chem. 1996, 522, 69–76, beschrieben. Beispiel 4: (6-Diphenylphosphanyl)-2-aminopyridinyl-L-valyl-Fmoc
    Figure 00480001
  • Eine Suspension von Fmoc-L-Valin (0,641 g, 1,89 mmol) in CH2Cl2 (8 ml) wurde mit SOCl2 (1,50 ml, 2,44 g, 20,6 mmol, 11 eq.) versetzt und 1 h bei 55 bis 60°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum bis zur Trockene eingeengt, der Rückstand in CH2Cl2 (5 ml) aufgenommen und erneut im Vakuum eingeengt. Dieser Vorgang wurde dreimal durchgeführt, um restliches SOCl2 zu entfernen und ergab Fmoc-L-Val-Cl (quant.) als weißen Feststoff.
  • Das Aminosäurechlorid (0,676 g, 1,89 mmol) wurde in CH2Cl2 (5 ml) gelöst und zu einer Lösung von 6-Diphenylphosphino-2-aminopyridin (0,500 g, 1,80 mmol, 0.95 eq.) und Pyridin (0,165 g, 2.08 mmol, 1.1 eq.) in CH2Cl2 (3 ml) bei 0°C gegeben. Die gelbe Reaktionslösung wurde nach 23 h Rühren bei Raumtemperatur mit halbges. wässriger KHSO4-Lösung (6 ml) und ges. wässriger NaHCO3-Lösung (6 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Säulenchromatographische Reinigung des Rückstandes (PE/EE, 5:1) lieferte das Monopeptidylphosphin (0,.890 g, 83%, Rf 0,41 mit 2:1) als farblosen Schaum.
    Schmelzpunkt: 93°C
    [α]D 20 –18,53° (c 0,750, CHCl3)
    1H-NMR (300,064 MHz, CDCl3):
    δ = 0,88–1,50 (m, 6H, 4-H3, 5-H3), 2,23 (mc, 1H, 3-H), 4,15–4,25 (m, J = 6,0 Hz, 2H, 2-H, 9-H), 4,43 (mc, J = 8,3 Hz, 2H, 8-H2), 5,34 (bs, 1H, 2-NH), 6,81 (d, J = 7,5 Hz, 1H, 5'-H), 7,25–7,42 (m, 14H, ArH), 7,54–7.63 (m, 3H, 4'-H, FulvenH), 7,75 (d, J = 7,3 Hz, 2H, FulvenH), 8,11 (d, J = 8,2 Hz, 1H, 3'-H), 8,23 (bs, 1H, 2'-NH).
    13C-NMR (75,451 MHz, CDCl3):
    δ = 17,6, 19,4 (C4, C5), 31,3 (C3), 47,3 (C9), 61,2 (C2), 67,2 (C8), 112,9 (C3'), 120,1 (2FulvenC), 124,5 (d, JC,P = 12,7 Hz, C5'), 125,1 (2FulvenC), 127.2 (2FulvenC), 127,8 (2FulvenC), 128.8 (d, JC,P = 7,2 Hz, 4ArCmeta), 129,3 (2ArCpara), 132,2 (d, JC,P = 12,1 Hz, C4'), 134,2 (d, JC,P = 19,9 Hz, 2ArCortho), 135,8 (d, JC,P = 11,3 Hz, 2ArCipso), 138,2 (C2'), 141,4 (2FulvenC), 143,8 (FulvenC), 143,9 (FulvenC), 150,9 (d, JC,P = 14,1 Hz, C6'), 162,4 (C7), 170,3 (C1).
    31P-NMR (121,468 MHz, CDCl3):
    δ = –3,90 (s).
    CHN-Analyse für C37H34N3O3P (599,66):
    Ber. C 74,11 H 5,71 N 7,01
    Gef. C 73,71 H 6,00 N 6,92 Beispiel 5: (6-Diphenylphosphanyl)-2-aminopyridinyl-L-valyl-L-valin-Boc
    Figure 00490001
  • Zu einer Lösung des Fmoc-Peptidylphosphins aus Beispiel 4 (0,150 g, 0,251 mmol) in THF (2 ml) gab man Et2NH (0,50 ml, 0,35 g, 4.8 mmol, 19 eq.) und ließ 2 h bei Raumtemperatur rühren (DC-Kontrolle: PE/EE, 2:1). Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt, in CH2Cl2 (2 ml) aufgenommen und erneut eingeengt. Dieser Vorgang wurde zweimal wiederholt, um Spuren von Base und THF im Rohprodukt zu entfernen. Das freie Amin (quant.) wurde mindestens 0,5 h am Hochvakuum getrocknet und ohne weiterer Aufarbeitung direkt weiter umgesetzt.
  • Das freie Peptidylamin (94 mg, 0,251 mmol) wurde in CH2Cl2 (3 ml) gelöst und bei Raumtemperatur nacheinander mit Boc-L-Val-OH (54 mg, 0,25 mmol, 1,0 eq.), HOBt (34 mg, 0,25 mmol, 1,0 eq.) und DIC (32 mg, 0,25 mmol, 1,0 eq.) versetzt. Die trübe Reaktionsmischung wurde nach 20 h Rühren bei Raumtemperatur im Vakuum eingeengt und säulenchromatographisch gereinigt (Lösungsmittelgradient: CH2Cl2→CH2Cl2/Essigester, 7:1). Man erhielt das Dipeptidylphosphin (115 mg, 80%, Rf 0,52 mit 5:1) als weißen Feststoff.
    Schmelzpunkt: 121°C
    [α]D 20 –27,89° (c 0,875, CHCl3)
    1H-NMR (300,064 MHz, CDCl3):
    δ = 0,90 (d, J = 6.7 Hz, 3H, CH3), 0,91 (d, J = 6,6 Hz, 3H, CH3), 0,95 (d, J = 6,9 Hz, 3H, CH3), 0,98 (d, J = 6,9 Hz, 3H, CH3), 1,42 (s, 9H, t-Bu), 2,04–2,30 (m, J = 6,5 Hz, 2H, 3-H, 9-H), 3,91 (dd, J = 8,4, 6,7 Hz, 1H, 8-H), 4,48 (dd, J = 8,4, 5,9 Hz, 1H, 2-H), 5,10 (bs, 1H, 8-NH), 6,57 (d, J = 8,5 Hz, 1H, 2-NH), 6,79 (d, J = 7,5 Hz, 1H, 5'-H), 7,30–7,40 (m, 10H, PPh2), 7,55 (dd, J = 9,2, 8,4 Hz, 1H, 4'-H), 8,07 (d, J = 8,2 Hz, 1H, 3'-H), 8,39 (bs, 1H, 2'-NH).
    13C-NMR (75,451 MHz, CDCl3):
    δ = 17,8, 18,0, 19,4 (2C) (C4, C5, C10, C11), 28,4 (3C15), 30,5, 31,2 (C3, C9), 59,1 (C8), 60,4 (C2), 80,1 (C14), 112,9 (C3'), 124,5 (d, JC,P = 13,2 Hz, C5'), 128,7 (d, JC,P = 7,2 Hz, 4ArCmeta), 129,2 (2ArCpara), 132,2 (d, JC,P = 15,6 Hz, C4'), 134,2 (2d, JC,P = 19,7 Hz, 4ArCortho), 135,8 (d, JC,P = 10,7 Hz, 2ArCipso), 138,1 (C2'), 151,0 (d, JC,P = 13,8 Hz, C6'), 162,3 (C13), 170,0, 172,1 (C1, C7).
    31P-NMR (121,468 MHz, CDCl3):
    δ = –3,93 (s).
    CHN-Analyse für C32H41N4O4P (576,67):
    Ber. C 66,65 H 7,17 N 9,72
    Gef. C 66,39 H 7,45 N 9,68 Beispiel 6: Platinkomplex: Cl2Pt
    Figure 00500001
  • Eine Lösung von C-Peptid aus Beispiel 3 (15,6 mg, 30,0 μmol, 1,0 eq.) und N-Peptid aus Beispiel 5 (17,3 mg, 30,0 μmol, 1,0 eq.) in CDCl3 (0,6 ml) wurde zu einer Suspension aus PtCl2(COD) (11,2 mg, 30,0 μmol, 1,0 eq.) in CDCl3 (0,2 ml) gegeben. Nach vollständigem Lösen im Ultraschallbad wurde die gelbliche, klare Lösung per 1H- und 31P-NMR untersucht (0.6 ml).
  • Das Heterodimer/Homodimer-Verhältnis (88:6:6) wurde mittels Integration im 31P-NMR bestimmt.
    1H-NMR (300,064 MHz, CDCl3):
    δ = 0.74 (d, J = 6,7 Hz, 3H, CH3), 0,80 (d, J = 6,9 Hz, 3H, CH3), 1,02 (d, J = 7,2 Hz, 3H, CH3), 1,04 (d, J = 7,2 Hz, 3H, CH3), 1,09 (überlagertes d, J = 6,7 Hz, 9H, 3CH3), 1,17 (d, J = 6,7 Hz, 3H, CH3), 1,47 (s, 9H, t-Bu), 2,05–2,30 (m, 3H), 2,59 (mc, 1H), 3,75 (s, 3H, OCH3), 4,08 (dd, J = 7,2, 7,2 Hz, 1H), 4,55 (dd, J = 8,5, 5,5 Hz, 1H), 5,20–5,34 (m, 2H), 6,68 (d, J = 8,7 Hz, 1H, NH), 6,73–6,86 (m, 3H), 6,87–7,49 (m, 18H), 7,57–7,78 (m, 4H), 7,90–8,04 (m, 2H), 8,23 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 8,5 Hz, 1H, NH), 9,46 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 10,56 (s, 1H, NH).
    31P-NMR (121,468 MHz, CDCl3):
    Heterodimer:
    δ = 5,30 (dd, JP-Pt = 3653,1 Hz, JP-P = 16,2 Hz), 15,99 (dd, JP-P = 3880,9 Hz, JP-P = 16,2 Hz).
    Homodimer:
    δ = 14,81 (d, JP-Pt = 3660,4 Hz).
    Homodimer:
    Keine Zuordnung aufgrund schwacher Signalintensitäten möglich.
  • Anwendungbeispiele
  • Rh-kat. asymmetrische Hydroformylierung von Styrol:
  • Beispiel 7: Herstellung von (S)-(+)-2-Phenylpropanal
    Figure 00510001
  • Eine Lösung von Rh(CO)2acac (3,0 mg, 12 μmol, 1,0 eq.), C-Ligand aus Beispiel 9 (9,0 mg, 17 μmol, 1,4 eq.) und N-Ligand aus Beispiel 5 (10,0 mg, 17,4 μmol, 1,4 eq.) in Toluol (2 ml) wurde mit Styrol (0,312 g, 3,00 mmol, 250 eq.) versetzt und in einen Autoklaven überführt. Die gelb-grünliche Reaktionsmischung wurde 24 h unter Synthesegas (10 bar) bei 50°C gerührt.
  • Die Regioselektivität (linear:verzweigt 15:85) und der Umsatz (100%) wurden direkt aus der Reaktionsmischung per 1H-NMR bestimmt.
  • Die Enatioselektivität wurde per chiraler GC untersucht. Hierfür wurde die Reaktionsmischung über etwas Kieselgel filtriert und mit Et2O nachgewaschen.
  • Chirale GC (Hydrodex-β-TBDAc, Säulenofen 95°C, i. D. 200°C, Split 100:1, 2,0 ml/min He):
    tR (min): 10,21 (R), 11,30 (S); 34% ee (S).

Claims (16)

  1. Phosphorverbindungen der allgemeinen Formel I
    Figure 00530001
    worin Y1 für eine zweiwertige verbrückende Gruppe mit einem Brückenatomen zwischen den flankierenden Bindungen steht, Rα und Rβ unabhängig voneinander für Alkyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl oder Hetaryl stehen, wobei die Alkylreste 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten, ausgewählt unter Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Alkoxy, Cycloalkoxy, Heterocycloalkoxy, Aryloxy, Hetaryloxy, Hydroxy, Thiol, Polyalkylenoxid, Polyalkylenimin, COOH, Carboxylat, SO3H, Sulfonat, NE1E2, NE1E2E3X–, Halogen, Nitro, Acyl oder Cyano aufweisen können, worin E1, E2 und E3 jeweils gleiche oder verschiedene Reste, ausgewählt unter Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, oder Aryl bedeuten und X– für ein Anionäquivalent steht, und wobei die Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- und Hetarylreste Rα und Rβ 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten aufweisen können, die ausgewählt sind unter Alkyl und den zuvor für die Alkylreste Rα und Rβ genannten Substituenten, oder Rα und Rβ zusammen mit dem Phosphoratom und, falls vorhanden, den Gruppen X1 und X2, an die sie gebunden sind, für einen 5- bis 8-gliedrigen Heterocyclus stehen, der gegebenenfalls zusätzlich ein-, zwei- oder dreifach mit Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl oder Hetaryl anelliert ist, wobei der Heterocyclus und, falls vorhanden, die anellierten Gruppen unabhängig voneinander je einen, zwei, drei oder vier Substituenten tragen können, die ausgewählt sind unter Alkyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Hydroxy, Thiol, Polyalkylenoxid, Polyalkylenimin, Alkoxy, Halogen, COOH, Carboxylat, SO3H, Sulfonat, NE4E5, NE4E5E6X–, Nitro, Alkoxycarbonyl, Acyl oder Cyano stehen, worin E4, E5 und E6 jeweils gleiche oder verschiedene Reste, ausgewählt unter Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl und Aryl bedeuten und X– für ein Anionäquivalent steht, Rγ für eine Peptidgruppe steht, die wenigstens zwei Aminosäureeinheiten umfasst, X1 und X2 unabhängig voneinander ausgewählt sind unter O, S, SiRεRξ und NRη, worin Rε, Rξ und Rη unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl oder Hetaryl stehen, Z für NRIX oder CRIXRX steht, RI, RII, RIII, RIV, RV, RVI, RVII, RVIII, RIX und RX unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Hydroxy, Thiol, Polyalkylenoxid, Polyalkylenimin, Alkoxy, Halogen, SO3H, Sulfonat, NE7E8, Alkylen-NE7E8, Trifluormethyl, Nitro, Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Acyl oder Cyano stehen, worin E7 und E8 jeweils gleiche oder verschiedene Reste, ausgewählt unter Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl und Aryl bedeuten, wobei jeweils zwei benachbarte Reste, ausgewählt unter den Resten RI, RII, RIV, RVI, RVIII und RIX, auch gemeinsam für den Bindungsanteil einer Doppelbindung zwischen den Ringatomen, die diese Reste tragen, stehen können, wobei der Sechsring maximal drei nicht kumulierte Doppelbindungen aufweisen kann, a, b und c unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen.
  2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin Rα und Rβ unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Gruppen der Formeln II.a bis II.n
    Figure 00540001
    Figure 00550001
    worin Alk eine C1-C4-Alkylgruppe ist und Ra, Rb, Rc und Rd unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Acyl, Halogen, Trifluormethyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl oder Carboxyl stehen.
  3. Verbindungen nach Anspruch 1, worin Rα und Rβ gemeinsam mit dem Phosphoratom und, falls vorhanden, den Gruppen X1 und X2, an das sie gebunden sind, für einen chiralen Heterocyclus stehen.
  4. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin Rγ für eine Peptidgruppe steht, die 2 bis 10 über Peptidbindungen verbundene Aminosäuren enthält.
  5. Verbindungen nach Anspruch 4, worin Rγ für eine Dipeptidgruppe oder ein Salz oder Derivat davon steht.
  6. Verbindungen nach Anspruch 5, worin Rγ für L-Valyl-L-valin oder ein Derivat davon steht.
  7. Katalysator, umfassend wenigstens einen Komplex mit einem Übergangsmetall der als Liganden wenigstens eine Verbindung der Formel I, wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 definiert, enthält.
  8. Katalysator nach Anspruch 7, wobei das Metall ausgewählt ist unter Ruthenium, Rhodium, Iridium, Palladium, Kupfer, Gold und Platin.
  9. Verfahren zur Hydroformylierung von Verbindungen, die wenigstens eine ethylenisch ungesättigte Doppelbindung enthalten, durch Umsetzung mit Kohlenmonoxid und Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie in einem der Ansprüche 7 oder 8 definiert.
  10. Verfahren zur Herstellung chiraler Verbindungen durch Umsetzung einer prochiralen Verbindung, die wenigstens eine ethylenisch ungesättigte Doppelbindung enthält, mit einem Substrat in Gegenwart eines chiralen Katalysators, wie in einem der Ansprüche 7 oder 8 definiert.
  11. Verfahren nach Anspruch 10, wobei die prochirale Verbindung ausgewählt ist unter Olefinen, Aldehyden, Ketonen und Iminen.
  12. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 oder 11, bei dem es sich um eine Hydrierung, Hydroformylierung, Hydrocyanierung, Carbonylierung, Hydroacylierung, Hydroamidierung, Hydroveresterung, Hydrosilylierung, Hydroborierung, Aminoly se, Alkoholyse, Isomerisierung, Metathese, Cyclopropanierung, Aldolkondensation, allylische Alkylierung, Hydroalkylierung oder [4+2]-Cycloaddition handelt.
  13. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 12, bei dem es sich um eine 1,2-Addition, bevorzugt eine 1-Hydro-2-Carbo-Addition, handelt.
  14. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 13, bei dem es sich um eine Hydroformylierung handelt.
  15. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 12, bei dem es sich um eine Hydrierung handelt.
  16. Verwendung eines Katalysators nach einem der Ansprüche 7 oder 8, zur Hydrierung, Hydroformylierung, Hydrocyanierung, Carbonylierung, Hydroacylierung, Hydroamidierung, Hydroveresterung, Hydrosilylierung, Hydroborierung, Aminolyse, Alkoholyse, Isomerisierung, Metathese, Cyclopropanierung, Aldolkondensation, allylische Alkylierung, Hydroalkylierung oder [4+2]-Cycloaddition.
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