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Die
vorliegende Erfindung betrifft eine neue Anwendung eines diagnostischen
in vitro Verfahrens zur Bestimmung von bestimmten vasoaktiven (auf
Gefäße wirkenden;
vasotropen) endogenen Peptiden in Blutproben zur Steuerung der Therapie
von Patienten mit Herzinsuffizienz, indem der Erfolg oder Misserfolg
therapeutischer Interventionen anhand der Veränderung der messbaren Konzentrationen
derartiger Peptide beurteilt wird.
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Von
Herzinsuffizienz (engl. heart failure, HF; cardiac insufficiency)
wird gesprochen, wenn das Herz nicht mehr in der Lage ist, den Körper ausreichend
mit Blut und damit auch mit Sauerstoff zu versorgen. Die Herzinsuffizienz
(Herzleistungsschwäche)
ist keine eigenständige
Krankheit, sondern ein Krankheitsbild mit verschiedenen Ursachen
und mehreren charakteristischen Symptomen. Es werden zur genaueren
Charakterisierung der verschiedenen Formen der Herzinsuffizienz
je nach Ort der Erkrankung, Art der Symptome oder Art der Krankheitsentwicklung
verschiedene Begriffe verwendet, von denen insbesondere zu nennen
sind Rechts- bzw. Linksherzinsuffizienz (je nachdem, ob das rechte
Herz oder das linke Herz erkrankt ist; left ventricular insufficiency
and rightsided heart failure respectively), Globale Herzinsuffizienz
(fortgeschrittene Fälle und/oder
wenn beide Herzkammern primär
betroffen sind; global heart failure), systolische Herzinsuffizienz (der
Herzmuskel ist nicht mehr in der Lage, kräftig zu pumpen; systolic heart
failure), diastolische Herzinsuffizienz (der Herzmuskel kann nicht
mehr richtig entspannen und sich mit Blut füllen; diastolic heart failure),
Vorwärts-
und Rückwärtsversagen
(unzureichende Blutauswurfleistung bzw. Rückstau des Bluts vor dem Herzen; forward
heart failure and backward heart failure respectively), Stauungsinsuffizenz
(dekompensierte Rechtsherzinsuffizienz; congestive heart failure,
CHF), chronische Herzinsuffizienz (die Symptome entwickeln sich langsam über Monate
bis Jahre; eine plötzliche
akute Verschlechterung ist jederzeit möglich; chronic heart failure)
und akute Herzinsuffizienz (Entstehen der Herzinsuffizienz innerhalb
von Minuten oder Stunden, z.B. nach einem Herzinfarkt; akute heart
failure).
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Herzinsuffizienz
ist in 70 % der Fälle
durch eine Pumpschwäche
des Myokards aufgrund einer koronaren Herzkrankheit bedingt. Sie
betrifft vor allem die ältere
Bevölkerung.
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Die
klassischen diagnostischen Maßnahmen
zur Erkennung einer Herzinsuffizienz sind körperliche Untersuchungen von
Herz und Lunge und auf Ödeme,
EKG (auch als Belastungs- und/oder Langzeit-EKG), Blutdruckmessung,
Untraschalluntersuchungen sowie ggf. Röntgenuntersuchungen, Laboruntersuchungen, Lungenfunktionsprüfungen und
Bestimmung der Sauerstoffsättigung
des Bluts. Je nach klinischem und diagnostischem Befund werden potentielle
und erkrankte Herzinsuffizienz-Patienten vier Gruppen zugeordnet,
und zwar in Anlehnung an die Empfehlungen der New York Heart Association
(NYHA) den vier sogenannten NYHA-Stufen I bis IV.
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Für die Zuordnung
zu den einzelnen NYHA-Stufen gilt:
- NYHA I = keine Beschwerden
- NYHA II = Beschwerden bei stärkerer
körperlicher
Belastung (z.B. Luftnot nach 3 Etagen Treppensteigen oder beim zügigen Bergaufgehen)
- NYHA III = Beschwerden bei leichter körperlicher Belastung (z.B.
Luftnot nach 1 Etage Treppensteigen, beim langsamen Bergaufgehen
oder beim zügigen
Gehen in der Ebene)
- NYHA IV = Beschwerden bereits in Ruhe, die unter leichter körperlicher
Belastung zunehmen.
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In
jüngerer
Zeit wurde zu diagnostischen und prognostischen Zwecken zunehmend
auch die Messung von endogenen vasoaktiven Peptiden herangezogen,
deren Konzentrationen bei Herzinsuffizienz gegenüber gesunden Kontrollpersonen
in charakteristischer Weise verändert
sind (sogenannte Kardiovaskulärmarker; vgl.
auch (1)). In diesem Zusammenhang sind in erster Linie zu nennen
die natriuretischen Peptide (ANP, BNP, CNP) sowie des weiteren die
vasoaktiven Peptide Adrenomedullin (ADM), Endothelin-1 (ET-1) und
Vasopressin (Arginin-Vasopressin; AVP), um deren Bestimmung es in
der vorliegenden Anmeldung geht. Die Freisetzung der letztgenannten
drei Peptide wurde erst mit Hilfe von neu entwickelten Assays der
Anmelderin, die weiter unten noch genauer erläutert werden, auf einfache
und valide Weise messbar. Dabei hat sich gezeigt, dass hohe Konzentrationen
von AMP, ET-1 und AVP klare Hinweise auf eine schlechte Prognose
bzw. einen wahrscheinlich tödliche
Ausgang der Erkrankung liefern.
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Zur
Basisterapie einer diagnostizierten chronischen Herzinsuffizienz
gehört
heute vor allem eine Behandlung mit ACE-Hemmern (ACE = angiotensin converting
enzyme), Betablockern sowie insbesondere Diuretika (harntreibenden
Substanzen). Als weitere bei Herzinsuffizienz eingesetzte Therapeutika
sind Angiotensin-II-Rezeptoren-Blocker (ARB), blutverdünnende Mittel,
Calciumkanalblocker, Digitalis-Präparate (Digitalisglykoside
wie z.B. Digitoxin, Digoxin und davon abgeleitete halbsynthetische
Derivate), Vasodilatoren und Maßnahmen wie
die Erhöhung
der Kaliumzufuhr zu nennen. In schweren Fällen (NYHA IV) werden sog.
IV-Diuretika sowie, mit einer geringeren Häufigkeit, Präparate wie
Dobutamin, Dopamin, Milrinon, Nesiritid, Nitroglycerin oder Nitroprussid
angewandt. Bei schweren chronischen oder akuten Verlaufsformen mit
drohenden Komplikationen wie einem Lungenödem oder einem kardiogenen
Schock müssen
die Patienten aufgrund der kritischen Prognose intensivmedizinisch
behandelt werden.
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Ein
großer
Teil der im o.g. Sinne behandelten Patienten reagiert auf die Standardtherapien
jedoch nur suboptimal, mit der Konsequenz der Auftretens von "Ereignissen" wie Re-Hospitalisierung
aufgrund starker Symptome (Atemnot, Kreislaufzusammenbruch) oder
Tod. Es ist bisher nur sehr schwer möglich, den Erfolg oder Misserfolg
einer gewählten
Behandlungsstrategie so frühzeitig
zu erkennen, dass die Therapiemaßnahmen gegebenenfalls im Sinne
einer Therapieumstellung rechtzeitig geändert werden können, bevor
es zu den o.g. "Ereignissen" aufgrund einer Wirkungslosigkeit
der vorrangig gewählten
Therapiemaßnahmen
kommt.
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BNP
wurde und wird für
eine Verwendung zur Therapiekontrolle erprobt, jedoch bislang nicht
mit einem überzeugenden
Erfolg (5).
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Es
ist daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, dem Arzt neue diagnostische
Möglichkeiten
zur Verfügung
zu stellen, die klare und möglichst
frühzeitige
Hinweise auf den Erfolg der zur Behandlung einer Herzinsuffizienz
gewählten
Behandlungsmaßnahmen
liefern.
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Die
genannten "Hinweise" sollten dabei als
klare, direkt den relevanten Zustand eines Patienten widerspiegelnde
Messergebnisse in Zahlenform erhältlich
sein, an denen sich der Arzt direkt orientieren kann, so dass eine "Einstellung des Patienten" im Sinne einer Verbesserung
der genannten Messwerte direkt als vordergründiges Therapieziel angestrebt werden
kann.
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Die
genannte Aufgabe wird gemäß der Erfindung
durch ein Verfahren zur Steuerung der therapeutischen Behandlung
eines Herzinsuffizienz-Patienten gelöst, bei dem man bestimmt, wie
sich die Konzentration mindestens eines der vasoaktiven Peptide
Adrenomedullin (ADM), Endothelin-1 (ET-1) und/oder Vasopressin (AVP)
im Blut des Patienten nach Beginn einer Therapie ändert und
im Falle einer ausbleibenden oder unzureichenden Verminderung der
genannten Konzentration die Therapiemaßnahmen als unbefriedigend
beurteilt und die Therapiemaßnahmen ändert, während man
bei einer ausreichenden Verminderung der genannten Konzentration
von einer erfolgreichen Therapie ausgeht.
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Speziellere
bzw. bevorzugte Ausgestaltungen eines solchen Verfahrens beinhalten
die in den Ansprüchen
2 bis 13 angegebenen Maßnahmen.
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Die
im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens
zu bestimmenden vasoaktiven endogenen Peptide sind solche, deren
Ausschüttung
sich im Falle von Herzinsuffizienz in charakteristischer Weise verändert. Die
vasoaktiven Peptide gehören
dabei sowohl zu endogen gebildeten gefäßerweiternden (vasodilatorischen) oder
gefäßverengenden
(vasokonstriktorischen) physiologisch aktiven Peptiden und sind
insbesondere das vasodilatorische Peptid Adrenomedullin (ADM) sowie
die vasokonstriktorischen Peptide Endothelin-1 (ET-1) und Vasopressin
(AVP). Diese werden vorzugsweise unter Verwendung von Assays der
Anmelderin bestimmt, mit denen die Freisetzung der eigentlichen
vasoaktiven Peptide anhand der Bestimmung von physiologisch inaktiven
Co-Peptiden (MR-proADM, CT-ProET-1,
CT-proAVP bzw. Copeptin), die wie die vasoaktiven Peptide aus einem
jeweiligen Propeptid-Vorläufer
gebildet werden, bestimmt wird.
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Ihre
Bestimmung im Zusammenhang mit der Therapiesteuerung von Herzinsuffizienz-Patienten
kann als auch als Verwendung als kurzfristiger Surrogatmarker für den Erfolg
einer Therapie der Herzinsuffizienz bezeichnet werden.
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Es
ist als Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens anzusehen, wenn
die Bestimmung der o.g. Peptide durch die Bestimmung zusätzlicher
klinischer oder biochemischer Parameter ergänzt wird, beispielsweise dadurch,
dass man zusätzlich
auch noch andere endogene vasoaktive Analyten bestimmt oder mitbestimmt.
Es können
in diesem Zusammenhang beispielhaft ergänzend genannt werden die Peptide
des Renin-Angiotensin-Aldosteron (RAA) Systems, insbesondere das
vasokonstriktorische Peptid Angiotensin II, die sog. Substanz P
(SP), sowie ferner die vasodilatorischen Peptide CGRP1-37,
Amylin (IAPP), Endothelin-3 (ET-3) und das vasoaktive Intestinalpeptid
(VIP). Ferner ist auch eine Mitberücksichtigung von weiteren Nicht-Peptid-Analyten
wie NO (z.B. bestimmbar als Nitrit oder Nitrat) zu nennen.
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Wenn
von einer Bestimmung der jeweiligen Analyten "im Blut" gesprochen wird, umfasst dieser Begriff die
Bestimmung in Vollblut, Serum oder Plasma. Die Bestimmung der Analyten
führt man
vorzugsweise mit Hilfe immundiagnostischer Bestimmungsverfahren
in Form von Immunoassays vom Sandwichtyp durch, z.B. mit einem der
nachfolgend erläuterten
Assays der Anmelderin.
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Die
Konzentration von Adrenomedullin (ADM) wird vorzugsweise als Konzentration
eines midregionalen ProADM-Fragments (MR-proADM) bestimmt, das die Aminosäuren 45-92
des Prä-Proadrenomedullins umfasst.
Ein geeigneter Assay ist beschrieben in
EP 1 488 209 B1 bzw.
WO 2004/090546 bzw. in
(2). Unter Verwendung dieses Assays werden bei gesunden Personen
ADM-Normalkonzentrationen
bestimmt, die im Bereich von 0,2-0,6 nmol/l liegen (die Bereichsobergrenze
stellt einen Schwellenwert dar, an man sich für die Therapieentscheidung
orientiert). Die Einstellung eines Patienten auf eine solche Normalkonzentration
stellt das o.g. vordergründige
Therapieziel der Behandlung einer Herzinsuffizienz dar.
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Die
Konzentration von Endothelin 1 (ET-1) wird vorzugsweise als Konzentration
eines C-terminalen ET-1-Fragments (CT-proET-) bestimmt, das die Aminosäuren 168-212
des Prä-Proendothelins
1 umfasst. Ein geeigneter Assay ist beschrieben in
1 564 558 B1 bzw.
WO 2005/078456 und in
(3). Unter Verwendung dieses Assays werden bei gesunden Personen
ET-1 Normalkonzentrationen bestimmt, die im Bereich von 25-70 pmol/l
liegen (die Bereichsobergrenze stellt einen Schwellenwert dar, an
man sich für
die Therapieentscheidung orientiert). Die Einstellung eines Patienten
auf eine solche Normalkonzentration stellt ebenfalls ein o.g. vordergründiges Therapieziel
der Behandlung einer Herzinsuffizienz dar.
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Für die Bestimmung
der Konzentration von Vasopressin (AVP) ist die Verwendung eines
Assays empfehlenswert, mit dem das Propeptid-Fragment CT-proAVP
(Copeptin) bestimmt wird und der in näheren Einzelheiten beschrieben
wird in der Veröffentlichung
WO 2006/018315 bzw. in
(4). Unter Verwendung dieses Assays werden bei gesunden Personen
AVP-Normalkonzentrationen bestimmt, die unter 13 pmol/l (< 13 pmol/l) liegen
(der genannte Wert stellt einen Schwellenwert dar, an man sich für die Therapieentscheidung
orientiert). Die Einstellung eines Patienten auf eine solche Normalkonzentration
stellt ein weiteres vordergründiges
Therapieziel der Behandlung einer Herzinsuffizienz dar.
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Die
Berücksichtigung
nur eines der o.g. Parameter, d.h. die Einstellung eines Patienten
auf die Normalkonzentration nur eines der o.g. Parameter, liefert,
wie nachfolgend anhand von Messergebnissen in einer Tablle 1 gezeigt
wird, bereits Aussagen von hoher Signifikanz für den Therapieerfolg bzw. Therapiemisserfolg.
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Wie
ebenfalls nachfolgend in einer Tabelle 2 gezeigt, wird ein Behandlungserfolg
jedoch mit einer noch deutlich höheren
Signifikanz angezeigt, wenn es gelingt, bei dem Patienten gleichzeitig
zwei oder vorzugsweise alle drei genannten Parameter in die angegebenen
Normalbereiche zu bringen. Denn obwohl alle Parameter bei Herzinsuffizienz
erhöht
gefunden werden, sind sie voneinander weitgehend unabhängig und
können sich
dadurch ergänzen.
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Die
erfindungsgemäße in vitro
Bestimmung eines oder mehrerer Parameter kann man bei einer klinischen
Routineanwendung in größerem Maßstab zweckmäßiger Weise
auch als Simultanbestimmung mittels einer Chiptechnologie-Messvorrichtung
oder im Rahmen einer sog. Point-of-Care (POC)-Bestimmung mit einer
immunchromatographischen Messvorrichtung durchführen. Die Ermittlung und Auswertung
des komplexen Messergebnisses einer Multiparameter-Bestimmung erfolgt
zweckmäßiger Weise
mit Hilfe eines geeigneten Computerprogramms.
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Wenn
in dieser Anmeldung der Begriff "Konzentration" verwendet wird,
meint dieser Begriff nicht, im Sinne einer einengenden Gleichsetzung,
nur die in der biologischen Probe messbaren stationären Konzentration
des eigentlichen vasoaktiven Peptids.
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Die
wichtigsten im Rahmen der vorliegenden Erfindung diskutierten, pathophysiologisch
freigesetzten vasoaktiven Peptide liegen nur zu einem geringeren
Teil frei bzw. unbehindert messbar in biologischen Flüssigkeiten
vor. Wesentliche Teile der pathophysiologisch freigesetzten vasoaktiven
Peptide werden der biologischen Flüssigkeit durch Bindung an Rezeptoren
und andere Membran- oder Gefäßstrukturen
rasch entzogen und/oder abgebaut.
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Die
Messung von inaktiven, aus den gleichen Vorläufer-Propeptiden gebildeten
Co-Peptiden, wie sie gemäß der vorliegenden
Erfindung unter Verwendung der hierin genannten Assays der Anmelderin
bevorzugt erfolgt, spiegelt, anders als die momentane Konzentration
in einer biologischen Flüssigkeit,
die Freisetzung der vasoaktiven Peptide im Sinne von "Wirkkonzentrationen" über einen längeren Zeitabschnitt wieder
und gestattet eine indirekte Miterfassung auch gebundener oder schnell
abgebauter Anteile des vasoaktiven freigesetzten Peptids. Das führt in Verbindung
mit der höheren
Stabilität
solcher Co-Peptide zu höheren
messbaren Absolutkonzentrationswerten für den zu bestimmenden Analyten
in der biologischen Flüssigkeit,
z.B. in Serum oder Plasma.
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Die
in der vorliegenden Erfindung angesprochenen Konzentrationen sind
jedoch nicht notwendigerweise nur die messbaren Konzentrationen
solcher inaktiver Co-Peptide, sondern können auch die Konzentrationen
anderer messbarer Analyten sein, z.B. kleiner Moleküle wie NO,
die jeweils in einem im wesentlichen proportionalen Verhältnis zu
den für
die genannten inaktiven Co-Peptide messbaren Konzentrationen gebildet werden
bzw. in der biologischen Flüssigkeit
vorhanden sind. Derartige, in einer biologischen Flüssigkeit
(Serum, Plasma) in einem proportionalen Verhältnis zu den vasoaktiven Peptiden
bzw. Co-Peptiden vorhandene Analyten können als "Surrogate vasoaktiver Peptide" angesehen werden,
deren Bestimmung der direkten Bestimmung der vasoaktiven Peptide
oder der entsprechenden Co-Peptide gleichwertig sein kann und in
gleicher Weise Werte liefern kann, die im Rahmen der vorliegenden
Erfindung ggf. die Messwerte für
die Konzentrationen der vasoaktiven Peptide bzw. der Co-Peptide
ersetzen können.
Die indirekte Bestimmung der vasoaktiven Peptide durch Bestimmung
derartiger "Surrogate
vasoaktiver Peptide" soll
vom allgemeinen Begriff "Bestimmung
der Konzentration vasoaktiver Peptide" miterfasst werden.
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Bei
Erkrankungen mit einem eher chronischen Verlauf ohne plötzliche
Verschlechterungen oder Verbesserungen des Zustands des Patienten,
wie es bei einer chronischen Herzinsuffizienz der Fall sein kann, besteht
z.B. eine hohe Wahrscheinlichkeit dafür, dass sich bezüglich der
verschiedenen krankheitsrelevanten Analyten ohne therapeutische
Intervention oder bei einer regelmäßigen, gleichbleibenden therapeutischen
Intervention durch Medikamentenverabreichung ein nur wenig variabler,
sich nur langsam verändernder
stationärer
Gesamtzustand ausbildet. In einem solchen Falle sollten die stationär in der
biologischen Flüssigkeit
des Patienten messbaren Konzentrationen eines aktiven Analyten,
im vorliegenden Falle eines vasoaktiven Peptids, im wesentlichen
proportional zu den über
längere
Zeiträume
pathophysiologisch freigesetzten Mengen des gleichen Analyten sein,
wie sie in Form von physiologisch inaktiven Co-Peptiden mit den
Assays der Anmelderin gemessen werden können. Das bedeutet, dass sich
die bei der bevorzugten Multiparameter-Bestimmung inaktiver Co-Peptide
gemäß der vorliegenden
Erfindung festgestellbaren Abweichungen von den Kontrollwerten Gesunder,
sowie der krankheitstypische Gang dieser Abweichungen, auch in den
in der Regel niedrigeren stationären
Konzentrationen der aktiven Analyten widerspiegeln sollten, so dass
der konkreten Wahl der gemessenen "Analytenkonzentrationen" kein entscheidender
qualitativer Einfluss auf die diagnostische Auswertung zukommen
sollte.
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Die
Erfindung wird nachfolgend im experimentellen Teil unter Bezugnahme
auf zwei Tabellen noch näher
erläutert.
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Die
im experimentellen Teil beschriebenen Messungen von MR-proADM, CT-proAVP
und CT-proET-1 in Patientenplasmen erfolgte mit den weiter oben
erwähnten,
in der dort genannten Literatur beschriebenen Assays der Anmelderin,
die alle ihrem Wesen nach nichtkompetitive immunoluminometrische
Sandwichassays darstellen.
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Auf
die allgemeinen Ausführungen
zur Problematik der Bestimmung von ADM bzw. ET-1 bzw. AVP in Patientenproben
und die Erläuterungen
zur Assaydurchführung
in den genannten Patentschriften bzw. den Publikationen (2, 3, 4)
wird zur Ergänzung
der Ausführungen
in der vorliegenden Anmeldung aus drücklich Bezug genommen.
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Nachfolgend
wird die Erfindung anhand von Messergebnissen für die Marker ADM, ET-1 und
VAP bei Herzinsuffizienz-Patienten noch näher erläutert.
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Experimenteller Teil
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Assaybeschreibung
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Die
Messung von MR-proADM im Plasma erfolgte mit einem immunoluminometrischen
Sandwichassay im wesentlichen so wie im experimentellen Teil der
o.g.
WO 2004/090546 bzw.
in (2) beschrieben wird.
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Die
Messung von CT-proET-1 im Plasma erfolgte mit einem immunoluminometrischen
Sandwichassay im wesentlichen so wie im experimentellen Teil der
o.g.
WO 2005/078456 bzw.
in (3) beschrieben wird.
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Die
Messung von CT-proAVP (Copeptin) zur Bestimmung von freigesetztem
AVP im Plasma erfolgte mit einem immunoluminometrischen Sandwichassay
im wesentlichen so wie im experimentellen Teil der
WO 2006/018315 bzw. in (4) beschrieben
wird.
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Messdatenerhebung:
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Zur
Prüfung
der Frage, ob sich die Bestimmung von ET-1 (als CT-ProET-1), ADM
(als MR-proADM) und Vasopressin (als CT-proAVP) allein oder in Kombination zur
frühzeitigen
Erkennung eines Therapieerfolgs und damit zur Steuerung der Therapie
von Herzinsuffizienz-Patienten eignet, wurde bei allen Patienten
eines Kollektivs von 377 Patienten, die mit dem Leitsymptom Atemnot
in Notfallaufnahmen eingeliefert wurden, unmittelbar nach der Aufnahme
eine erste Blutprobe genommen.
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Noch
am Tag der Notfallaufnahme wurde mit therapeutischen Interventionen
begonnen, und 4 Tage nach Beginn der Intervention erfolgte eine
zweite Blutabnahme.
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Alle
Patienten wurden anschließend über einen
Zeitraum von 12 Monaten observiert, und das Versterben eines Patienten
oder seine Rehospitalisierung aufgrund akuter Herzinsuffizienz wurde
als "Ereignis" erfasst.
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Das
Patientenkollektiv bestand aus insgesamt 377 Personen, 288 männlich und
89 weiblich. Das Durchschnittsalter betrug 67 ± 11 Jahre, wobei das individuelle
Alter der Personen zwischen 42 und 91 Jahren lag. Die Zuordnung
der Patienten zu den o.g. NYHA-Klassen war wie folgt:
NYHA
I = 21 Patienten; NYHA II = 118; NYHA III = 144; NYHA IV = 94.
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Bei
insgesamt 354 der 377 Patienten wurde am Tage der Aufnahme für mindestens
einen der genannten Marker ein Wert gemessen, der oberhalb des genannten
jeweiligen Schwellenwerts bzw. des Normalbereichs für Gesunde
lag.
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Von
diesen 345 Patienten (n = 345) betrug die 12-Monats-Mortalität 17 % (59
Patienten), und die 12-Monats-Rehospitalisierung (einmal oder häufiger)
20 % (70 Patienten). Daraus ergibt sich eine Gesamt-Ereignishäufigkeit
von 38 % (129 Patienten).
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In
der nachfolgenden Tabelle werden die für die einzelnen Marker für Patienten
mit Ereignissen (129 Patienten) erhaltenen Messergebnisse am Tag
der Notaufnahme sowie am vierten Tag danach, d.h. am Tag 4 nach
Beginn der therapeutischen Intervention, wiedergegeben. Tabelle 1
Marker/
Messwertbereiche | Patientenzahl
n | Patienten
mit mindestens 1 Ereignis in 12 Monaten | %
Patienten mit Ereignissen |
MR-proADM | | | |
> 0,6 nmol/l am Tag
der Aufnahme | 340 | 129 | 37,9 |
> 0,6 nmol/l an Tag
4 | 156 | 125 | 80,1 |
< 0,6 nmol/l an Tag
4 | 184 | 4 | 2,2 |
CT-proET-1 | | | |
> 70 pmol/l am Tag der Aufnahme | 331 | 126 | 38,0 |
> 70 pmol/l an Tag 4 | 141 | 120 | 85,1 |
< 70 pmol/l an Tag
4 | 190 | 6 | 3,2 |
CT-proAVP | | | |
> 13 pmol/l am Tag der Aufnahme | 320 | 121 | 37,8 |
> 13 pmol/l an Tag 4 | 155 | 110 | 71,0 |
< 13 pmol/l an Tag
4 | 165 | 11 | 6,7 |
Tabelle
2
Kombinierte
Berücksichtigung
der Messwerte an Tag 4 von | Patientenzahl
n | Patienten
mit mindestens 1 Ereignis in 12 Monaten | %
Patienten mit Ereignissen |
MR-proADM < 0,6 nmol/l plus
CT-proET-1 < 70 pmol/l | 172 | 1 | 0,6 |
zusätzliche
Berücksichtigung
von CT-proAVP < 13 pmol/l | 148 | 0 | 0 |
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Aus
Tabelle 1 (letzte Spalte) ist abzulesen, dass bei Berücksichtigung
nur eines einzelnen Markers bereits eine signifikante Korrelation
zwischen der ereignisfreien 12-Monats-Überlebenszeit
und der Normalisierung der Werte für den jeweiligen Marker nach
4 Tagen erhalten wird (nur 2, 2 bzw. 3, 2 bzw. 6, 7 Ereignisse in
den Gruppen der "einfach
normalisierten Patienten").
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Tabelle
2 ist zu entnehmen, dass die Korrelation noch einmal erheblich,
im Ergebnis überraschend, verbessert
wird, wenn man gleichzeitig die Messergebnisse für MR-proADM sowie für CT-proET-1
berücksichtigt
(nur noch 0,6 Ereignisse in der Gruppe der "doppelt normalisierten Patienten"). Wird zusätzlich als
dritter Marker CT-proAVP berücksichtgt,
wird eine Gruppe "dreifach
normalisierter Patienten" erhalten,
in der es zu keinerlei Ereignissen mehr kam.
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Der
Arzt kann somit als kurzfristiges Therapieziel seiner therapeutischen
Interventionen die Normalisierung oder zumindest Absenkung der gemessenen
Werte für
die genannten Marker betrachten. Er könnte auf diese Weise schnell,
d.h. bereits nach etwa 4 Tagen (der Zeitraum kann auc etwas kürzer oder
auch länger sein),
Responder (die auf die gewählte
Therapie ansprechen) von Non-Respondern (die auf die gewählte Therapie
nicht ansprechen) unterscheiden und bei den Non-Respondern ggf.
ein Umstellung der Therapie einleiten. Eine solche frühzeitige
Anpassung der Therapie bei einem anhand der messbaren Markerkonzentrationen erkennbaren
Ausbleiben des Therapierfolgs kann lebensrettend bzw. lebensverlängernd sein.
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Ist
der Patient therapieresistent und spricht auf keine der gewählten Therapien
an, erleichtert das ggf. die schnelle Entscheidung für schwerwiegendere
Eingriffe z.B. chirurgischer Art.
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Literatur
-
- 1. ALBERTUS BEISHUIZEN, KOEN J. HARTEMINK,
ISTVAN VERMES, AB JOHAN GROENEVELD (2005), Circulating cardiovascular
markers and mediators in acute illness: an update. Clinica Chimica
Acta 354 (2005) 21-34
- 2. NILS G. MORGENTHALER, JOACHIM STRUCK, CHRISTINE ALONSO, ANDREAS
BERGMANN, Measurement of Midregional Proadrenomedullin in Plasma
with an Immunoluminometric Assay, Clinical Chemistry 51:10, 2005,
1823-1829
- 3. JANA PAPASSOTIRIOU, NILS G. MORGENTHALER, JOACHIM STRUCK,
CHRISTINE ALONSO, ANDREAS BERGMANN, Immunoluminometric Assay for
Measurement of the C-Terminal Endothelin-1 Precursor Fragment in
Human Plasma, Clinical Chemistry 52:6, 2006, 1144-1151
- 4. NILS G. MORGENTHALER, JOACHIM STRUCK, CHRISTINE ALONSO, ANDREAS
BERGMANN, Assay for the Measurement of Copeptin, a Stable Peptide
Derived from the Precursor of Vasopressin, Clinical Chemistry 52:1,
2006, 112-119
- 5. VAN CHENG, RADMILA KAZANAGAR, ALEX GARCIA, LESLIE LENERT,
PADMA KRISHNASWAMY, NANCY GARDETTO, PAUL CLOPTON, ALAN MAISEL, A
Rapid Bedside Test for B-Type Peptidre Prdicts Treatment Outcomes
in Patients Admitted for Decompensated Herat Failure: A Pilot Study,
J Am Coll Cardiol 2001; 37:386-391